CN101507723B - 一种治疗肺炎和上呼吸道感染的组合药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗肺炎和上呼吸道感染的组合药物及其制备方法，该组合物是由穿琥宁、盐酸林可霉素、磷酸氢二钠、巯基乙酸钠、EDTA-Ca、注射用水配比经过加工制成，其生产方法为：把EDTA-Ca加注射用水溶解加入巯基乙酸钠，测调pH，得备用液；磷酸氢二钠加注射用水溶解，测pH，加入穿琥宁溶解至澄清，测pH，得备用液；盐酸林可霉素加注射用水溶解，测pH，得备用液；把上述各备用液制得混合料液，通氮气、测调pH，加注射用水得新备用液，该新备用液经过滤、充氮、灭菌，制得水针剂；新备用液也可以经除菌过滤，制得冻干粉针剂。按照本发明制成的组合药物稳定性好，工艺简便、成本低廉、经济性好；联合用药效果好，耐受性好，具有巨大的经济和社会效益。

Description

一种治疗肺炎和上呼吸道感染的组合药物及其制备方法

所属技术领域

本发明涉及医药制剂领域，特别是一种治疗肺炎和上呼吸道感染的组合药物及其制备方法。

背景技术

肺炎和上呼吸道感染的诱发病因主要有两种：一种是由于细菌感染引起的，另一种是由于病毒感染引起的。

林可霉素是治疗肺炎和上呼吸道感染的抗细菌药物，而穿琥宁则是治疗肺炎和上呼吸道感染的抗病毒药物，临床应用效果良好。

穿琥宁来源于爵床科植物穿心莲，它是由穿心莲叶中含量最多的穿心莲内脂与琥珀酸酐反应，生成脱水穿心莲内脂琥珀酸半酯后，再成单钾盐而制得，其注射剂系一良好的抗病毒药，具有解热、消炎作用，临床上被广泛用于病毒性肺炎及上呼吸道感染等。

但是由于林可霉素和穿琥宁药物剂型简单，在临床应用中出现的不良反应难以消除。林可霉素注射剂的不良反应有胃肠反应、局部疼痛、肝功能轻微异常等；穿琥宁注射剂的不良反应主要有过敏、血小板和白细胞减少、胃肠道反应、发热、刺激血管等。其主要原因有两个：一是药物本身对人体引发的不良反应，二是药物的水解氧化产物引发的人体不良反应。

发明内容

针对上述情况，为克服现有技术的缺陷，本发明的目的就在于提供一种治疗肺炎和上呼吸道感染的组合药物，联合用药，以提高疗效降低不良反应发生；本发明还提供所述组合药物的制备方法。

为达到上述目的，本发明所述组合药物是由穿琥宁、盐酸林可霉素、磷酸氢二钠、巯基乙酸钠、EDTA-Ca、注射用水经过加工制成的，其中所述穿琥宁、盐酸林可霉素、磷酸氢二钠、巯基乙酸钠、EDTA-Ca、注射用水的重量比为：220～280∶800～1000∶30～50∶20～30∶1.0～1.5∶11000～13500。

本发明所述组合药物的制备方法，其具体步骤如下：

1、把所述重量比的EDTA-Ca加注射用水溶解后加入所述重量比的巯基乙酸钠，溶解至澄清后加入另备的磷酸氢二钠或磷酸二氢钠(磷酸氢二钠或磷酸二氢钠加入量多少以调节PH值至6.0～7.0为准)调PH值为6.0～7.0，得1号备用液；

2、把所述重量比的磷酸氢二钠经过加注射用水溶解，测PH值至9.0～10.0，温度控制在42℃～48℃，在通氮气下不断搅拌，缓慢加入所述重量比的穿琥宁，使其完全溶解至澄清，测PH值为6.0～7.0，得2号备用液；

3、把所述重量比的盐酸林可霉素加注射用水溶解，测PH值至5.0～7.0，得3号备用液；

4、把步骤1制得的1号备用液缓慢加入步骤2制得的2号备用液中得混合料液，加入步骤3制得的3号备用液搅拌至澄清，料液继续通氮气搅拌至灌装封口完毕，测PH值，用另备的磷酸氢二钠或磷酸二氢钠调节PH值至6.3～6.7(磷酸氢二钠或磷酸二氢钠加入量多少以调节PH值至6.3～6.7为准)，加注射用水定容至制备量(所说的制备量以含穿琥宁和盐酸林可霉素为准，每10L穿琥宁注射液含有200g穿琥宁、600g林可霉素)；加活性炭吸附脱色后过滤除炭，测PH值为6.3～6.7、穿琥宁含量为19mg/ml～21mg/ml，林可霉素含量为55mg/ml～65mg/ml，得4号备用液；

5、4号备用液经过滤，澄明度合格后灌装入安瓿封口，安瓿在灌装封口前后均充氮保护，高压灭菌100℃30分钟，冷水迅速降温，灯检包装，制得水针剂；

6、4号备用液也可以经除菌过滤，澄明度合格后灌装入西林瓶冻干、充氮、压塞，灯检、包装，制得冻干粉针剂。

穿琥宁、盐酸林可霉素的含量测定和有关物质分析使用高效液相色谱法(HPLC)分析。

其中巯基乙酸钠为稳定剂和抗氧剂，磷酸氢二钠为碱化和缓冲剂。所述的穿琥宁采用符合国家药品标准的高纯度原料，含量在99.0％以上；盐酸林可霉素采用符合国家药品标准的高纯度原料，林可霉素含量在90.0％以上，林可霉素B组分含量在2.0％以下；磷酸氢二钠、磷酸二氢钠采用药用注射级原料；巯基乙酸钠、EDTA-Ca采用分析纯级试剂。

按照本发明制成的组合药物稳定性好，工艺简便、生产效率高，成本低廉、经济性好。联合用药效果好，耐受性好，具有巨大的经济和社会效益。

具体实施方式

本发明所述组合药物是由穿琥宁、盐酸林可霉素、磷酸氢二钠、巯基乙酸钠、EDTA-Ca、注射用水经过加工制成的，其中所述穿琥宁、盐酸林可霉素、磷酸氢二钠、巯基乙酸钠、EDTA-Ca、注射用水的重量比为：220～280∶800～1000∶30～50∶20～30∶1.0～1.5∶11000～13500。

本发明所述组合药物的制备方法，其具体步骤如下：

1、把所述重量比的EDTA-Ca加注射用水溶解后加入所述重量比的巯基乙酸钠，溶解至澄清后加入另备的磷酸氢二钠或磷酸二氢钠(磷酸氢二钠或磷酸二氢钠加入量多少以调节PH值至6.0～7.0为准)调PH值为6.0～7.0，得1号备用液；

2、所述重量比的磷酸氢二钠经过加注射用水溶解，测PH值至9.0～10.0，温度控制在42℃～48℃，在通氮气下不断搅拌，缓慢加入所述重量比的穿琥宁，使其完全溶解至澄清，测PH值为6.0～7.0，得2号备用液；

3、把所述重量比的盐酸林可霉素加注射用水溶解，测PH值至5.0～7.0，得3号备用液；

4、把步骤1制得的1号备用液缓慢加入步骤2制得的2号备用液中得混合料液，加入步骤3制得的3号备用液搅拌至澄清，料液继续通氮气搅拌至灌装封口完毕，测PH值，用另备的磷酸氢二钠或磷酸二氢钠调节PH值至6.3～6.7(磷酸氢二钠或磷酸二氢钠加入量多少以调节PH值至6.3～6.7为准)，加注射用水定容至制备量(所说的制备量以含穿琥宁和盐酸林可霉素为准，每10L穿琥宁注射液含有200g穿琥宁、600g林可霉素)；加活性炭吸附脱色后过滤除炭，测PH值为6.3～6.7、穿琥宁含量为19mg/ml～21mg/ml，林可霉素含量为55mg/ml～65mg/ml，得4号备用液；

5、4号备用液经过滤，澄明度合格后灌装入安瓿封口，安瓿在灌装封口前后均充氮保护，高压灭菌100℃30分钟，冷水迅速降温，灯检包装，制得水针剂；

6、4号备用液也可以经除菌过滤，澄明度合格后灌装入西林瓶冻干、充氮、压塞，灯检、包装，制得冻干粉针剂。

以下根据实际情况和实施例对本发明的具体实施方式作进一步说明。但本发明不止局限于这些实施例。

实施例1

本发明制成的组合药物是由穿琥宁220g、盐酸林可霉素800g、磷酸氢二钠30g、巯基乙酸钠20g、EDTA-Ca1.0g，用注射用水加至11L制成。

本发明所述组合药物的制备方法，其具体步骤如下：

1、取EDTA-Ca1.0g加注射用水1L溶解后加入巯基乙酸钠20g，溶解至澄清后加入另备的磷酸氢二钠或磷酸二氢钠(磷酸氢二钠或磷酸二氢钠加入量多少以调节PH值至6.0～7.0为准)调PH值为6.0～7.0，得1号备用液；

2、取磷酸氢二钠30g经过加注射用水溶解，测PH值至9.0～10.0，温度控制在42℃～48℃，在通氮气下不断搅拌，缓慢加入穿琥宁220g，使其完全溶解至澄清，测PH值为6.0～7.0，得2号备用液；

3、把800g盐酸林可霉素加注射用水溶解，测PH值至5.0～7.0，得3号备用液；

4、把步骤1制得的1号备用液缓慢加入步骤2制得的2号备用液中得混合料液，加入步骤3制得的3号备用液搅拌至澄清，料液继续通氮气搅拌至灌装封口完毕，测PH值，用另备的磷酸氢二钠或磷酸二氢钠调节PH值至6.3～6.7(磷酸氢二钠或磷酸二氢钠加入量多少以调节PH值至6.3～6.7为准)，加注射用水定容至11L；加活性炭10g吸附脱色后过滤除炭，测PH值为6.3～6.7、穿琥宁含量为19mg/ml～21mg/ml，林可霉素含量为55mg/ml～65mg/ml，得4号备用液；

5、4号备用液经过滤，澄明度合格后灌装入安瓿封口，安瓿在灌装封口前后均充氮保护，高压灭菌100℃30分钟，冷水迅速降温，灯检包装，制得水针剂；

6、4号备用液也可以经除菌过滤，澄明度合格后灌装入西林瓶冻干、充氮、压塞，灯检、包装，制得冻干粉针剂。

药效学试验验证如下：

以健康小鼠感染肺炎链球菌和病毒(流感病毒AI型)共同引发肺炎小鼠为试验动物，体重(19±2.0)g，所用药物剂量为穿琥宁40mg/kg、林可霉素120mg/kg，静脉注射给药，治疗8天，试验分组，每组50只，雌雄各半，统计死亡率，并设市售某厂家同规格产品、本发明产品和不给药组为6个对照组。

试验结果如下：

实施例2

本发明制成的组合药物还可由穿琥宁250g、盐酸林可霉素900g、磷酸氢二钠40g、巯基乙酸钠25g、EDTA-Ca1.2g，用注射用水加至12L制成。

本发明所述组合药物的制备方法，其具体步骤如下：

1、取EDTA-Ca1.2g加1.2L注射用水溶解后加入巯基乙酸钠25g，溶解至澄清后加入另备的磷酸氢二钠或磷酸二氢钠(磷酸氢二钠或磷酸二氢钠加入量多少以调节PH值至6.0～7.0为准)调PH值为6.0～7.0，得1号备用液；

2、取磷酸氢二钠40g经过加注射用水溶解，测PH值至9.0～10.0，温度控制在42℃～48℃，在通氮气下不断搅拌，缓慢加入穿琥宁250g，使其完全溶解至澄清，测PH值为6.0～7.0，得2号备用液；

3、把900g盐酸林可霉素加注射用水溶解，测PH值至5.0～7.0，得3号备用液；

4、把步骤1制得的1号备用液缓慢加入步骤2制得的2号备用液中得混合料液，加入步骤3制得的3号备用液搅拌至澄清，料液继续通氮气搅拌至灌装封口完毕，测PH值，用另备的磷酸氢二钠或磷酸二氢钠调节PH值至6.3～6.7(磷酸氢二钠或磷酸二氢钠加入量多少以调节PH值至6.3～6.7为准)，加注射用水定容至12L；加活性炭10g吸附脱色后过滤除炭，测PH值为6.3～6.7、穿琥宁含量为19mg/ml～21mg/ml，林可霉素含量为55mg/ml～65mg/ml，得4号备用液；

5、4号备用液经过滤，澄明度合格后灌装入安瓿封口，安瓿在灌装封口前后均充氮保护，高压灭菌100℃30分钟，冷水迅速降温，灯检包装，制得水针剂；

6、4号备用液也可以经除菌过滤，澄明度合格后灌装入西林瓶冻干、充氮、压塞，灯检、包装，制得冻干粉针剂。

药效学试验验证如下：

以健康小鼠感染肺炎链球菌和病毒(流感病毒AI型)共同引发肺炎小鼠为试验动物，体重(19±2.0)g，所用药物剂量为穿琥宁40mg/kg、林可霉素120mg/kg，静脉注射给药，治疗8天，试验分组，每组50只，雌雄各半，统计死亡率，并设市售某厂家同规格产品、本发明产品和不给药组为6个对照组。

试验结果如下：

实施例3

本发明制成的组合药物还可由穿琥宁280g、盐酸林可霉素1000g、磷酸氢二钠50g、巯基乙酸钠30g、EDTA-Ca1.5g，用注射用水加至13.5L制成。

本发明所述组合药物的制备方法，其具体步骤如下：

1、取EDTA-Ca1.5g加1.11注射用水溶解后加入巯基乙酸钠30g，溶解至澄清后加入另备的磷酸氢二钠或磷酸二氢钠(磷酸氢二钠或磷酸二氢钠加入量多少以调节PH值至6.0～7.0为准)调PH值为6.0～7.0，得1号备用液；

2、取磷酸氢二钠50g经过加注射用水溶解，测PH值至9.0～10.0，温度控制在42℃～48℃，在通氮气下不断搅拌，缓慢加入穿琥宁280g，使其完全溶解至澄清，测PH值为6.0～7.0，得2号备用液；

3、把1000g盐酸林可霉素加注射用水溶解，测PH值至5.0～7.0，得3号备用液；

4、把步骤1制得的1号备用液缓慢加入步骤2制得的2号备用液中得混合料液，加入3号备用液搅拌至澄清，料液继续通氮气搅拌至灌装封口完毕，测PH值，用另备的磷酸氢二钠或磷酸二氢钠调节PH值至6.3～6.7(磷酸氢二钠或磷酸二氢钠加入量多少以调节PH值至6.3～6.7为准)，加注射用水定容至13.5L；加活性炭吸附脱色后过滤除炭，测PH值为6.3～6.7、穿琥宁含量为19mg/ml～21mg/ml，林可霉素含量为55mg/ml～65mg/ml，得4号备用液；

5、4号备用液经过滤，澄明度合格后灌装入安瓿封口，安瓿在灌装封口前后均充氮保护，高压灭菌100℃30分钟，冷水迅速降温，灯检包装，制得水针剂；

6、4号备用液也可以经除菌过滤，澄明度合格后灌装入西林瓶冻干、充氮、压塞，灯检、包装，制得冻干粉针剂。

药效学试验验证如下：

以健康小鼠感染肺炎链球菌和病毒(流感病毒AI型)共同引发肺炎小鼠为试验动物，体重(19±2.0)g，所用药物剂量为穿琥宁40mg/kg、林可霉素120mg/kg，静脉注射给药，治疗8天，试验分组，每组50只，雌雄各半，统计死亡率，并设市售某厂家同规格产品、本发明产品和不给药组为6个对照组。

试验结果如下：

本发明经过实验表明，通过处方和方法的创新，使用新型药用辅料和工艺，解决了穿琥宁和林可霉素注射剂的不稳定问题，制备出一种稳定性好、临床疗效好、副作用低的组合药物注射剂，联合用药效果好，耐受性好；以巯基乙酸钠为稳定剂和抗氧剂，磷酸氢二钠为碱化和缓冲剂，在特定的工艺条件下形成了一个保持有效成分穿琥宁、盐酸林可霉素稳定的水溶液和冻干粉针体系，保证了穿琥宁、盐酸林可霉素注射剂在生产、贮存、使用过程中的稳定性和临床疗效，同时大大减少临床副作应发生率，提高了患者适应性，具有巨大的经济和社会效益。

Claims (8)

1.一种治疗肺炎和上呼吸道感染的组合药物，其特征在于所述组合药物是由穿琥宁、盐酸林可霉素、磷酸氢二钠、巯基乙酸钠、EDTA-Ca、注射用水经过加工制成的，其中所述穿琥宁、盐酸林可霉素、磷酸氢二钠、巯基乙酸钠、EDTA-Ca、注射用水的重量比为：220～280∶800～1000∶30～50∶20～30∶1.0～1.5∶11000～13500。

2.根据权利要求1所述治疗肺炎和上呼吸道感染的组合药物，其特征在于所述组合药物是由穿琥宁220g、盐酸林可霉素800g、磷酸氢二钠30g、巯基乙酸钠20g、EDTA-Ca1.0g、注射用水加至11L制成的。

3.根据权利要求1所述治疗肺炎和上呼吸道感染的组合药物，其特征在于所述组合药物是由穿琥宁250g、盐酸林可霉素900g、磷酸氢二钠40g、巯基乙酸钠25g、EDTA-Ca1.2g、注射用水加至12L制成的。

4.根据权利要求1所述治疗肺炎和上呼吸道感染的组合药物，其特征在于所述组合药物是由穿琥宁280g、盐酸林可霉素1000g、磷酸氢二钠50g、巯基乙酸钠30g、EDTA-Ca1.5g、注射用水加至13.5L制成的。

5.一种如权利要求1所述的治疗肺炎和上呼吸道感染的组合药物的制备方法，其特征在于该制备方法由以下步骤实现的：

a、把所述重量比的EDTA-Ca加注射用水溶解后加入所述重量比的巯基乙酸钠，溶解至澄清后加入另备的磷酸氢二钠或磷酸二氢钠调PH值为6.0～7.0，得1号备用液；

b、把所述重量比的磷酸氢二钠经过加注射用水溶解，测PH值至9.0～10.0，温度控制在42℃～48℃，在通氮气下不断搅拌，缓慢加入所述重量比的穿琥宁，使其完全溶解至澄清，测PH值为6.0～7.0，得2号备用液；

c、把所述重量比的盐酸林可霉素加注射用水溶解，测PH值至5.0～7.0，得3号备用液；

d、把步骤1制得的1号备用液缓慢加入步骤2制得的2号备用液中得混合料液，加入步骤3制得的3号备用液搅拌至澄清，料液继续通氮气搅拌至灌装封口完毕，测PH值，用另备的磷酸氢二钠或磷酸二氢钠调节PH值至6.3～6.7，加注射用水定容至制备量；加活性炭吸附脱色后过滤除炭，测PH值为6.3～6.7、穿琥宁含量为19mg/ml～21mg/ml，林可霉素含量为55mg/ml～65mg/ml，得4号备用液；

e、4号备用液经过滤，澄明度合格后灌装入安瓿封口，安瓿在灌装封口前后均充氮保护，高压灭菌100℃30分钟，冷水迅速降温，灯检包装，制得水针剂；

f、4号备用液也可以经除菌过滤，澄明度合格后灌装入西林瓶冻干、充氮、压塞，灯检、包装，制得冻干粉针剂。

6.根据权利要求5所述的组合药物的制备方法，其特征在于该制备方法由以下步骤实现的：

a、取EDTA-Ca1.0g加注射用水1L溶解后加入巯基乙酸钠20g，溶解至澄清后加入另备的磷酸氢二钠或磷酸二氢钠调PH值为6.0～7.0，得1号备用液；

b、取磷酸氢二钠30g经过加注射用水溶解，测PH值至9.0～10.0，温度控制在42℃～48℃，在通氮气下不断搅拌，缓慢加入穿琥宁220g，使其完全溶解至澄清，测PH值为6.0～7.0，得2号备用液；

c、把800g盐酸林可霉素加注射用水溶解，测PH值至5.0～7.0，得3号备用液；

d、把步骤1制得的1号备用液缓慢加入步骤2制得的2号备用液中得混合料液，加入步骤3制得的3号备用液搅拌至澄清，料液继续通氮气搅拌至灌装封口完毕，测PH值，用另备的磷酸氢二钠或磷酸二氢钠调节PH值至6.3～6.7，加注射用水定容至11L；加活性炭10g吸附脱色后过滤除炭，测PH值为6.3～6.7、穿琥宁含量为19mg/ml～21mg/ml，林可霉素含量为55mg/ml～65mg/ml，得4号备用液；

e、4号备用液经过滤，澄明度合格后灌装入安瓿封口，安瓿在灌装封口前后均充氮保护，高压灭菌100℃30分钟，冷水迅速降温，灯检包装，制得水针剂；

f、4号备用液也可以经除菌过滤，澄明度合格后灌装入西林瓶冻干、充氮、压塞，灯检、包装，制得冻干粉针剂。

7.根据权利要求5所述的组合药物的制备方法，其特征在于该制备方法由以下步骤实现的：

a、取EDTA-Ca1.2g加1.2L注射用水溶解后加入巯基乙酸钠25g，溶解至澄清后加入另备的磷酸氢二钠或磷酸二氢钠调PH值为6.0～7.0，得1号备用液；

b、取磷酸氢二钠40g经过加注射用水溶解，测PH值至9.0～10.0，温度控制在42℃～48℃，在通氮气下不断搅拌，缓慢加入穿琥宁250g，使其完全溶解至澄清，测PH值为6.0～7.0，得2号备用液；

c、把900g盐酸林可霉素加注射用水溶解，测PH值至5.0～7.0，得3号备用液；

d、把步骤1制得的1号备用液缓慢加入步骤2制得的2号备用液中得混合料液，加入步骤3制得的3号备用液搅拌至澄清，料液继续通氮气搅拌至灌装封口完毕，测PH值，用另备的磷酸氢二钠或磷酸二氢钠调节PH值至6.3～6.7，加注射用水定容至12L；加活性炭10g吸附脱色后过滤除炭，测PH值为6.3～6.7、穿琥宁含量为19mg/ml～21mg/ml，林可霉素含量为55mg/ml～65mg/ml，得4号备用液；

e、4号备用液经过滤，澄明度合格后灌装入安瓿封口，安瓿在灌装封口前后均充氮保护，高压灭菌100℃30分钟，冷水迅速降温，灯检包装，制得水针剂；

f、4号备用液也可以经除菌过滤，澄明度合格后灌装入西林瓶冻干、充氮、压塞，灯检、包装，制得冻干粉针剂。

8.根据权利要求5所述的组合药物的制备方法，其特征在于该制备方法由以下步骤实现的：

a、取EDTA-Ca1.5g加1.1L注射用水溶解后加入巯基乙酸钠30g，溶解至澄清后加入另备的磷酸氢二钠或磷酸二氢钠调PH值为6.0～7.0，得1号备用液；

b、取磷酸氢二钠50g经过加注射用水溶解，测PH值至9.0～10.0，温度控制在42℃～48℃，在通氮气下不断搅拌，缓慢加入穿琥宁280g，使其完全溶解至澄清，测PH值为6.0～7.0，得2号备用液；

c、把1000g盐酸林可霉素加注射用水溶解，测PH值至5.0～7.0，得3号备用液；

d、把步骤1制得的1号备用液缓慢加入步骤2制得的2号备用液中得混合料液，加入步骤3制得的3号备用液搅拌至澄清，料液继续通氮气搅拌至灌装封口完毕，测PH值，用另备的磷酸氢二钠或磷酸二氢钠调节PH值至6.3～6.7，加注射用水定容至13.5L；加活性炭10g吸附脱色后过滤除炭，测PH值为6.3～6.7、穿琥宁含量为19mg/ml～21mg/ml，林可霉素含量为55mg/ml～65mg/ml，得4号备用液；

e、4号备用液经过滤，澄明度合格后灌装入安瓿封口，安瓿在灌装封口前后均充氮保护，高压灭菌100℃30分钟，冷水迅速降温，灯检包装，制得水针剂；

f、4号备用液也可以经除菌过滤，澄明度合格后灌装入西林瓶冻干、充氮、压塞，灯检、包装，制得冻干粉针剂。