CN101032471A

CN101032471A - 一种穿琥宁脂质体冻干粉制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN101032471A
Application number: CN 200610022665
Authority: CN
Inventors: 张志荣; 龚涛
Original assignee: Sichuan University
Current assignee: Sichuan University
Priority date: 2006-12-27
Filing date: 2006-12-27
Publication date: 2007-09-12
Anticipated expiration: 2026-12-27
Also published as: CN100563649C

Abstract

本发明涉及含有穿琥宁的脂质体冻干粉制剂及其制备方法。该制剂以穿琥宁为有效成分并含有作为脂质成份的磷脂、乳化剂、冻干保护剂和辅料组成。其中，穿琥宁与磷脂类物质的重量比为1∶1～200份，0.0001～50份乳化剂；按1份磷脂加入0.1～30份冻干保护剂和适量辅料的比例制成冻干制剂，既能显著提高药物的贮存稳定性，又能使穿琥宁脂质体冻干粉在加入注射用水再分散后，能以任意比例与注射用水稀释给药而不产生沉淀和降解产物。冻干制剂的包封率为50％～100％，粒径为40nm～1000nm。本发明可制成针剂、口服剂和医药上允许的剂型，适合工业化生产，具有成本低，疗效好，副作用少，制造工艺简单等优点。

Description

一种穿琥宁脂质体冻干粉制剂及其制备方法

技术领域

本发明属医药技术领域的药物剂型，尤其涉及一种穿琥宁脂质体冻干粉制剂及其制备方法。

背景技术

穿琥宁(Potassium Dehydroandrographolide Succinate)是由中药穿心莲叶中提取的有效成分穿心莲内酯(Andrographolide)与琥珀酸酐反应所制得的脱水穿心莲琥珀酸半酯单钾盐(C₂₈H₃₅KO₁₀)，是良好的抗病毒药，具有抗菌、解热、消炎作用，临床上常用于治疗外感高热、急性感染性疾病、尿路感染等(袁淑杰.注射用穿琥宁应用进展.黑龙江医药.2002，15(5)，388)。

但目前临床上使用的注射剂，所报道的副作用较多。其中，过敏性休克，发生于首次用药2～4min内，表现为呼吸急促，大汗淋漓，四肢冷，面色苍白，血压下降，甚至呼吸心跳停，部分患者伴有恶心、呕吐、发热、皮疹等表现。张春霞报道(中国误诊学杂志，2004，4(2)：3051)患者于感染时给予穿琥宁注射液400mg加入葡萄糖氯化钠注射液250mL，静滴，约30min后有喉部阻塞感，手背散在丘疹，轻度瘙痒，给予抗过敏治疗后患者症状缓解。申军报道静脉滴注穿琥宁注射液引起血小板减少，表现为可逆性血小板减少，经停药采用辅助和对症治疗，多在1周内症状消失，血小板计数恢复正常。姚凤报道(海峡药学2006 18(2))穿琥宁静滴3～4d后发生白细胞显著减少，由用药前的(718-11.2)×109/L减到(213-218)×109/L，经停药对症治疗5-7d恢复正常。此外，有报道的穿琥宁制剂还包括穿琥宁口服乳剂(刘艳等)，但他存在制剂工业化生产较低且稳定性差。未见其他静脉注射剂型报道。

本品为酯类结构，在水中易水解、开环、异构化和树脂化而影响制剂的质量。传统的穿琥宁注射液需经高温高压灭菌，此过程易使药物发生降解，对药物稳定性产生影响。

发明内容

本发明的目的是要发明一种能克服上述缺点的成本低、制备方法简单、疗效好、副作用少，更加安全的穿琥宁脂质体冻干粉制剂。

本发明是以脂质体为穿琥宁药物载体，药物被嵌入脂质双分子层，即脂质体为药物提供了一个保护膜，故药物在制剂中的稳定性得以提高，也缓和药物的急性毒性。同时还可实现药物传递的靶向性，控制药物体内释放，提高患者适应性。

此外，粒子平均粒径在50～200nm左右形成一种微粒体分散系统，具有控制释放，可静脉给药的特点。若需静脉注射用穿琥宁脂质体，可以通过滤过灭菌而无须高温高压灭菌，从而也减少了药物的降解。因此，通过抑制穿琥宁降解可以缓和降解产物带来的急性毒性。此外，穿琥宁脂质体通过冷冻干燥制备成冻干粉末，由于体系中水分含量极少，故也进一步增加了药物的稳定性。

本发明的技术方案提供了一种穿琥宁脂质体冻干粉制剂，它包含作为药用活性成分的穿琥宁，加上作为脂质体组成成分的磷脂，以及药用的乳化剂、冻干保护剂和其他辅料。其中，脂质体的粒径分布范围在40～1000nm，平均粒径为50～200nm。

本发明所述的脂质体制剂为静脉注射脂质体冻干粉针、口服脂质体制剂及药学上可以制造的其他制剂。

本发明的静脉注射针剂为稳定的粉针形式，它包括作为药用活性成分的穿琥宁。综合以上所述，本发明的组合物使穿琥宁注射液的副作用大大降低，且使其静脉注射的生物利用度得以提高。

本发明所述作为脂质体组成成分的磷脂及其衍生物是指我们通过选择合适的磷脂构建了脂质体，该磷脂用于形成类脂双分子层，从而使药物包封于类脂双分子层中。典型的用于构建脂质体的磷脂包括：大豆磷脂、卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、琥珀酸胆固醇酯、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺的一种或其混合物。本发明优选的磷脂为大豆磷脂、卵磷脂的一种或其两种的混合物。

本发明所述的乳化剂是指我们通过选择合适的乳化剂构建了脂质体，它有助于使脂质体微粒以较小的粒径均匀分散于水相中，而配制成稳定的注射剂。本发明所述的乳化剂包括PVA、普朗尼克F68、脂肪酸磺酸钠、蔗糖单脂肪酸酯、吐温20、吐温80、聚氧乙烯甲基蓖麻油醚等及药学上可接受的乳化剂中的一种或它们的混合物。其中，优选的乳化剂为普朗尼克F68。

本发明所述的作为冻干支架剂的冻干保护剂，包括：葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、半乳糖、甘露糖、海藻糖、甘氨酸、右旋糖酐中的一种或它们的混合物。优选的冻干保护剂包括葡萄糖、蔗糖以及麦芽糖。

按照本发明，穿琥宁、磷脂、乳化剂、冻干保护剂、辅料的重量比为1∶1～200∶0.0001～50∶0.1～30∶适量，更优选1∶1～20∶0.0001～20∶0.1～5∶适量。

本发明可通过混和所述组分来制备。本发明制剂在接触水性介质时自动分散形成脂质体混悬液。

本发明的脂质体可以采用旋转蒸发法、逆相蒸发法、乙醇注入法、高压匀化法、以及上述结合使用的方法制备。

本发明所述的其他辅料可为抗氧化剂、防腐剂、pH调节剂等。

本发明穿琥宁脂质体的单位体积中的穿琥宁含量高，表明了本发明的配方与工艺既可以使脂质体达到高的包封率，又有稳定的载药量。脂质体中的药物持续释放，显著提高了血药浓度，延长药物在血液中的循环时间。本发明临床适用的穿琥宁脂质体冻干粉针，既能显著提高贮存稳定性，又使穿琥宁脂质体冻干粉在加入药学适用的注射用水后重新溶散，能以任意比例与输液稀释给药而不产生沉淀和降解产物，尤其是在给药剂量较大情况下，从而最大限度的减少临床用药的不安全因素。其包封率为50％～100％，最佳为80％～100％。

本发明还解决了所述穿琥宁脂质体冻干粉制剂的可工业化生产的制备方法。其具体制备步骤如下：

1)按重量比取1份穿琥宁，磷脂1～200份，溶于酸化的乙醇和/或甲醇溶剂中，得含药类脂液；

2)在高速磁力搅拌条件下，向pH3～5的磷酸盐缓冲液中注入上述含药类脂溶液；

3)50℃～70℃下，减压蒸发除去体系中的乙醇，并补加损失的水份，得脂质悬液；

4)按重量体积比取0％～10％的乳化剂，加入脂质悬液中，水浴超声使溶解；

5)将上述脂质悬液转移至高压乳匀器中，500～20000Psi压力下，乳匀3～10次；

6)加入冻干保护剂和适量辅料，充分溶解；过滤灭菌，分装；40℃预冻4h，然后冷冻干燥(-50℃，24h)。

以下通过实施例的具体实施方式，对本发明的上述内容再作出进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明的上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

附图说明

图1冻干穿琥宁脂质体再分散粒径分布图

具体实施方式

实施例1：静脉注射用穿琥宁冻干脂质体的制备

将穿琥宁40mg，大豆磷脂400mg，溶解于适量酸化无水乙醇中。采用乙醇注入法制备大单室脂质体。室温下，将上述含药乙醇液在高速搅拌下注入pH3.5左右缓冲溶液中。将所得类脂溶液于60℃减压干燥，除去乙醇，并补足蒸发的水分。将50mg普朗尼克F68溶解于此粗制脂质体中，并转移至高压乳匀器中，5000Psi压力下，高压乳匀(Avestin)3-8次。将该脂质体冷却至室温。

通过膜滤器(0.2μm)无菌过滤，装入安瓿中，以10％葡萄糖作为冻干保护剂，并冷冻干燥。

取冻干成品，加入适量注射用水，脂质体再分散性良好，测得包封率在80％-95％，平均粒径130nm(PDI＜0.2)。以0.5％葡萄糖溶液或生理盐水稀释，放置10h内无沉淀产生。

实施例2：穿琥宁脂质体的制备

将穿琥宁120mg，合成磷脂(DMPC，纯度＞93％磷脂酰胆碱)1000mg，溶解于适量酸化无水乙醇中。60℃-70℃下，将上述含药乙醇液与pH3.5左右的Na₂HPO₄水溶液混合。采用探头超声法制备脂质体(150w，每次10s，3-10次)。将所得类脂溶液于60℃减压干燥，除去乙醇，并补足蒸发的水分。测得包封率在60％-90％，平均粒径160nm(PDI＜0.2)。以0.5％葡萄糖溶液或生理盐水稀释，放置10h内无沉淀产生。

实施例3：包封率测定

用超滤法进行测定。分别吸取0.1ml穿琥宁脂质体，加入pH3.5缓冲液0.4ml，5000rpm，15min超滤。取下层清液10μl进样，计算游离穿琥宁峰面积A₁。另取穿琥宁脂质体0.1ml，用甲醇定容至10ml，取10μl进样，计算总穿琥宁峰面积A₀。

根据下式计算包封率(EE％)：

EE％＝(1-A₁/A₀)×100％

计算所得包封率在80％-99.8％之间。

Claims

1.一种穿琥宁脂质体冻干粉制剂，其特征在于冻干粉制剂中以穿琥宁作为有效成分，并含有作为脂质体成分的磷脂和药用乳化剂，冻干保护剂及其他辅料。

2.根据权利要求1所述的穿琥宁脂质体冻干粉制剂，其特征在于所述磷脂为大豆磷脂、卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、琥珀酸胆固醇酯、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺的一种或其混合物；其优选的磷脂为大豆磷脂、卵磷脂中的一种或两种混合。

3.根据权利要求1所述的穿琥宁脂质体冻干粉制剂，其特征在于所述的乳化剂选自PVA，普朗尼克F68，和药学上可接受的乳化剂，脂肪酸磺酸钠，蔗糖单脂肪酸酯，吐温20，吐温80，聚氧乙烯甲基蓖麻油醚及药学上可接受的乳化剂中的一种或它们的混合物，其优选的乳化剂为普朗尼克F68。

4.根据权利要求1所述的穿琥宁脂质体冻干粉制剂，其特征在于冻干保护剂为：葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、半乳糖、甘露糖、海藻糖、甘氨酸、右旋糖酐中的一种或它们的混合物；其优选的冻干保护剂为葡萄糖、蔗糖、麦芽糖中的一种或它们的混合物。

5.根据权利要求1所述的穿琥宁脂质体冻干粉制剂，其特征在于：穿琥宁、磷脂、乳化剂、冻干保护剂、辅料的重量比为1∶1～200∶0.0001～50∶0.1～30∶适量；优选1∶1～20∶0.0001～20∶0.1～5∶适量。

6.根据权利要求1所述的穿琥宁脂质体冻干粉制剂，其特征在于脂质体粒径分布范围为40～10000nm，平均粒径为50～200nm。

7.根据权利要求1所述的穿琥宁脂质体冻干粉制剂，其特征在于所述其他辅料为药学上可接受的抗氧化剂，防腐剂，pH调节剂。

8.根据权利要求1所述的穿琥宁脂质体冻干粉制剂，其特征在于任意比与输液稀释后，其包封率为50％-100％，最佳为80～100％。

9.一种穿琥宁脂质体冻干粉制剂的制备方法，其特征在于：经下述步骤制备，

2)在高速磁力搅拌条件下，向pH 3～5的磷酸盐缓冲液中注入上述含药类脂溶液；

4)按重量体积比取0％～10％的乳化剂，加入脂质悬液中；

6)加入冻干保护剂和适量辅料，充分溶解；过滤灭菌，分装，冷冻干燥。

10.根据权利要求1和10所述的穿琥宁脂质体冻干粉制剂，其特征在于穿琥宁脂质体冻干粉制剂可制成针剂，口服剂及医药上可以制造的剂型。