CN101152545A - 黄姜水溶性皂苷脂质体及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及黄姜水溶性皂苷脂质体及其制备方法和用途,属于医药领域。它是含有下述重量配比的组分制备而成的:黄姜水溶性皂苷1份、磷脂5~20份、脂类1~35份,表面活性剂60~100份。可以由薄膜法、逆相蒸发法、熔融法、注入法、冷冻干燥法、表面活性剂法、复乳法、钙融合法、超声法、溶剂扩散法或高压乳匀法中等方法制备,本发明脂质体形态均一,粒径150~1800nm,包封率高,渗漏率低,符合药典对脂质体制剂的各项要求。本发明脂质体既可以作为制剂直接使用,也可以作为其他制剂的原料应用,如本发明脂质体可以为吸入剂、口服制剂、气雾剂的原料,应用于制备治疗心肌缺血、胸痹、高脂血症、冠心病、心绞痛等疾病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及黄姜水溶性皂苷脂质体及其制备方法和用途,属于医药领域。
背景技术
心脑血管疾病是影响我国人口寿命的第二大因素,随着人们生活水平的提高,工作压力的增大,心脑血管疾病的患病呈年轻化,患病人数呈上升的趋势。目前,可供选择的药物大多为西药品种,而中药品种少,且中药制剂多为传统剂型或普通剂型。黄姜,学名盾叶薯蓣Dioscorea zing iberensis C.H.Wright又名火头根,为我国特有的薯蓣品种,其根茎内薯蓣皂素的含量最高达16.15%,是合成避孕药、甾体激素类药物的重要起始原料,被誉为“药用黄金”。广泛应用于抗炎、镇痛、麻醉、避孕、杀虫、冠心病等症状。其水溶性甾体皂苷成分具有增加冠脉流量,降低心肌耗氧量,血液流变学改变的作用,对心肌缺血、胸痹、高脂血症等具有明显治疗作用。
黄姜水溶性皂苷水溶性极大,在胃肠道黏膜的透过性差,同时胃的强酸环境对药物有降解作用,因此导致了黄姜水溶性皂苷的生物利用度很低。
在药物载体输送系统中,微乳、纳米粒、脂质体等亚微粒的研究,已经成为药物新剂型研究中非常活跃的领域。将药物包封于这些亚微粒中可,可改变药物在体内的分布,增加药物在靶器官的分布量,从而提高疗效,减轻毒副作用。脂质体具有良好的生物相容性,制备工艺简单,药物包封于脂质体中,能降低药物毒性,增强药理作用,而且能够降低药物的消除速率,延长药物作用,增加药物的体内外稳定性。由于药物本身性质不同,对同一种脂质体选用不同的膜材不同的制备方法包封率会有很大的差距,因而在制备时针对包封药物要在膜材和制备方法上多做筛选,同时还要解决产品稳定性及被包药物泄露的问题。因此制备脂质体的瓶颈在于如何寻找合适的辅料及辅料用量,寻找合适的药脂比,使其在包封率、载药量、稳定性方面均适应临床需要。
目前,尚无将黄姜水溶性皂苷制成脂质体的相关报道。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种黄姜水溶性皂苷的新剂型,以黄姜水溶性皂苷为活性成分,加入脂类物质、磷脂和表面活性剂制备而得的脂质体,可提高药物通过胃肠道的稳定性,减少药物刺激性和毒性,提高药物的口服生物利用度,并能改善患者用药的顺应性。
本发明脂质体是含有下述重量配比的组分制备而成的:黄姜水溶性皂苷1份、磷脂5~20份、脂类1~35份,表面活性剂60~100份;可以由薄膜法、逆相蒸发法、熔融法、注入法、冷冻干燥法、表面活性剂法、复乳法、钙融合法、超声法、溶剂扩散法或高压乳匀法中任一种方法制备而得,制备而得的脂质体形态均一,粒径为150~1800nm,包封率高,渗漏率低,符合药典对脂质体制剂的各项要求。本发明脂质体既可以作为制剂直接使用,也可以作为其他制剂的原料应用,如本发明脂质体可以为吸入剂、口服制剂、气雾剂或喷雾剂的原料。
具体实施方式
本发明黄姜水溶性皂苷脂质体,它是含有下述重量配比的组分制备而成的:
黄姜水溶性皂苷1份、磷脂5~20份、脂类1~35份,表面活性剂60~100份;
磷脂采用卵磷脂、双肉豆蔻磷脂酰胆碱、双肉豆蔻磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰胆碱中的至少一种;其中优选卵磷脂为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂。
脂类采用甘油脂、脂肪酸、类固醇、蜡脂中的至少一种。脂类中的甘油脂采用单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、双棕榈酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、单二十二酸甘油酯、双二十二酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三油酸甘油酯中的至少一种;脂肪酸采用硬脂酸、棕桐酸、二十二碳烷酸、癸酸中的至少一种;类固醇采用胆固醇;蜡脂采用鲸蜡醇棕榈酸酯、鲸蜡醇十六酸酯、微晶石蜡中的至少一种。
表面活性剂采用磷脂类物质、胆酸盐、脱氧胆酸盐、短链醇、泊洛沙姆、聚山梨醇酯-80、山梨糖醇甘油酸酯、聚乙烯醇(PVA)、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇中的至少一种。
根据组分筛选实验黄姜水溶性皂苷脂质体优选如下重量配比的组分制备而成的:
黄姜水溶性皂苷1份、磷脂8~15份、脂类3~15份,表面活性剂60~100份。
本发明黄姜水溶性皂苷脂质体,由薄膜法、逆相蒸发法、熔融法、注入法、冷冻干燥法、表面活性剂法、复乳法、钙融合法、超声法、溶剂扩散法或高压乳匀法中任一种方法制备而得。优选薄膜法、逆相蒸发法和冷冻干燥法制备。
本发明脂质体还可以采用溶剂扩散法、超声法、高压乳匀法等方法制备为固体脂质纳米粒即固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles,SLN)。
本发明脂质体既可以作为制剂直接使用,也可以作为其他制剂的原料应用,如本发明脂质体可以为口服制剂、吸入剂、气雾剂或喷雾剂的原料。
通过下列实施例说明本发明的具体实施方式,但本发明的保护范围,不局限于此。
实施例1 薄膜法制备黄姜水溶性皂苷脂质体
取大豆卵磷脂2.5克,胆固醇0.6克用100毫升乙醚溶解于500ml梨形瓶中,在旋转蒸发仪上减压蒸发出去乙醚,脂质在瓶壁上成一薄膜,加30ml黄姜水溶性皂苷磷酸盐缓冲液(含黄姜水溶性皂苷0.3g)旋转水化得到黄姜水溶性皂苷脂质体。
实施例2 逆相蒸发法制备黄姜水溶性皂苷脂质体
取大豆卵磷脂3克,胆固醇1.5克用150ml乙醚溶解于500ml梨形瓶中,再加入30ml黄姜水溶性皂苷磷酸盐缓冲液(含黄姜水溶性皂苷0.4g),水浴超声使成为均一的单相体系,减压蒸发除去乙醚至凝胶形成,继续减压蒸发15分钟,得到黄姜水溶性皂苷脂质体。
实施例3 冷冻干燥法制备黄姜水溶性皂苷脂质体
取大豆卵磷脂2.5克,胆固醇0.6克用100毫升乙醚溶解于500ml梨形瓶中,在旋转蒸发仪上减压蒸发出去乙醚,脂质在瓶壁上成一薄膜,加30ml磷酸盐缓冲液旋转水化得到空白脂质体,加适量海藻糖,混匀,在真空中冷冻干燥,随即用黄姜水溶性皂苷磷酸盐缓冲液(含黄姜水溶性皂苷0.3g)振摇进行分散,得到黄姜水溶性皂苷脂质体。
实施例4 注入法制备黄姜水溶性皂苷脂质体
取大豆卵磷脂3克,胆固醇3克,用120ml乙醚溶解,黄姜水溶性皂苷磷酸盐缓冲液(含黄姜水溶性皂苷0.35g)保温在60℃恒温振荡水浴中,用微量注射器将乙醚脂质溶液缓缓注入缓冲溶液中,并通氮气去除残余乙醚蒸气,得到黄姜水溶性皂苷脂质体。
实施例5 溶剂扩散法制备黄姜水溶性皂苷固体脂质纳米粒
取单硬脂酸甘油脂400mg,黄姜水溶性皂苷25mg(先溶解在1ml蒸馏水中)。置6ml丙酮和18ml乙醇的混合溶剂中,水浴70℃使溶解,并超声混匀。在机械搅拌条件下,将所得的混合物溶液加入到240ml含1%PVA(w/v)的溶液中,室温搅拌8min,得SLN分散液。SLN分散液用20000rpm,离心30min,所得沉淀用适量蒸馏水超声分散。
实施例6 超声法制备黄姜水溶性皂苷固体脂质纳米粒
精密称取1.5g硬脂酸,1.0g豆磷脂和黄姜水溶性皂苷75mg,在70℃水浴中溶解于10ml无水乙醇中,形成有机相溶液,量取5mlTween-80分散于75ml蒸馏水中形成水相。将水相置于恒温磁力搅拌器上,温度为80℃,将有机相注入水相中,搅拌3h,使成乳白色混悬液,形成初乳。初乳超声处理300s,搅拌至室温,用0.45μm微孔滤膜过滤除去超声探头释放的钛颗粒等杂质,得SLN水分散体,4℃密封保存。
实施例7 高压乳匀法制备黄姜水溶性皂苷固体脂质纳米粒
称取1.5g硬脂酸,1.0g豆磷脂和黄姜水溶性皂苷75mg,在70℃水浴中溶解于10ml无水乙醇中,形成有机相溶液,量取45ml甘油分散于75ml蒸馏水中形成水相。将水相置于恒温磁力搅拌器上,温度为80℃,将有机相注入水相中,搅拌3h,使成乳白色混悬液,形成初乳。在高压乳匀机上50MPa乳匀5次,即得SLN,4℃密封保存。
实施例8 黄姜水溶性皂苷脂质体质量检查
1、皂苷脂质体的粒径及其形态
形态观察
取黄姜水溶性皂苷脂质体(按照实施例1~7制备)混悬液适量,加磷酸盐缓冲液稀释后,然后滴加在覆盖碳膜的铜网上,经磷钨酸负染后,在透射电镜下观察纳米粒形态并拍摄照片。并取适量经稀释后,置于光学显微镜下观察其形态和分布。
电镜下观察纳米粒呈类球形实体粒子,无聚集粘联现象发生。
黄姜水溶性皂苷脂质体为单室脂质体,圆形或椭圆形,外形圆整光滑,且粒径均匀。
粒径测定
另取黄姜水溶性皂苷脂质体样品,适量经磷酸盐缓冲液稀释后,用Zeta电位测定样品zeta电位。
用粒度测定仪测定其静置1日后和静置15日粒径大小变化。平均粒径为150~1746.5nm。
表1不同粒径黄姜水溶性皂苷脂质体的制备
Zeta电位(mV) | 静置1日 | 静置15日 | |||
Mean diameter(nm) | PI | Mean diameter(nm) | PI | ||
实施例1 | -14.1±1.1 | 1446±124 | 1492±102 | ||
实施例2 | -15.4±1.3 | 1368±201 | 1489±192 | ||
实施例3 | -12.1±1.6 | 1501±210 | 1578±187 | ||
实施例4 | -12.3±1.5 | 1472±184 | 1511±209 | ||
实施例5 | -22.1±1.3 | 421.7±15.0 | 0.285 | 415.8±14.7 | 0.271 |
实施例6 | -24.11±2.12 | 171.2±12.5 | 0.237 | 189.2±14.1 | 0.229 |
实施例7 | -30.99±2.54 | 158.5±13.5 | 0.219 | 173.9±12.9 | 0.212 |
黄姜水溶性皂苷在以口服途径给药过程中,药物体内分布主要面临肝脏首过效应,对脂质体而言,肝脏首过效应主要表现在对于200nm以上的脂质体肝脏网状内皮细胞能过滤去90%的脂质体,导致体内其它部位药物分布浓度低,采取本专利中实施例中6,7制备成的脂质体,由于其粒径小,可有效避免肝脏的首过效应。而当药物主要靶向为肝脏时可采取本专利中1-5方法所制备的脂质体,利用其脂质体粒径大导致的肝脏首过效应达到被动肝脏导向作用,极大提高药物在肝脏中的分布。
2、包封率测定
取黄姜水溶性皂苷脂质体混悬液适量,置低温高速离心机中,4℃,20000g,30min离心,取上清液20μL,用磷酸盐缓冲液稀释至5ml,摇匀。RP-HPLC法测定游离的水溶性皂苷的峰面积为A游,同法将脂质体混悬液稀释后测得水溶性皂苷的峰面积为A总,按下式计算包封率:
包封率(%)=(1-A游/A总)*100%
3、脂质体体外泄漏
分别考察脂质体在(25-0.5)℃和(37+0.5)℃恒温水浴中持续振荡5天的体外释放状况。将脂质体适量置于透析袋内,释放介质为磷酸盐缓冲液,振荡频率为80r/min,持续振荡5天,分别于1d、2d、3d、4d、5d取透析液1ml,并同时补充同温新鲜磷酸盐缓冲液1ml,RP-HPLC测定透析液中游离的水溶性皂苷。透析完成后,剪破透析袋,收集袋内的脂质体并用10%TritonX-100破坏,作为时间无穷大时的药物泄漏量。计算其累积释放量,评价脂质体的体外稳定性。
体外释放实验结果表明脂质体在25℃和37℃介质中药物释放缓慢,37℃5天的体外累积释放量占时间无穷大时脂质体释放量的2.67%,25℃5天的体外累计释放量占时间无穷大时脂质体释放量的0.71%,脂质体在体外的稳定性较好。
Claims (10)
1.黄姜水溶性皂苷脂质体,其特征在于,它是含有下述重量配比的组分制备而成的:
黄姜水溶性皂苷1份、磷脂5~20份、脂类1~35份,表面活性剂60~100份;
其中,所述脂类为甘油脂、脂肪酸、类固醇、蜡脂中的至少一种;
所述表面活性剂为磷脂类物质、胆酸盐、脱氧胆酸盐、短链醇、泊洛沙姆、聚山梨醇酯80、山梨糖醇甘油酸酯、聚乙烯醇、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的黄姜水溶性皂苷脂质体,其特征在于,所述磷脂为卵磷脂、双肉豆蔻磷脂酰胆碱、双肉豆蔻磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰胆碱中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的黄姜水溶性皂苷脂质体,其特征在于,所述卵磷脂为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的黄姜水溶性皂苷脂质体,其特征在于,所述脂类中的甘油脂为单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、双棕桐酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、单二十二酸甘油酯、双二十二酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三油酸甘油酯中的至少一种;
脂肪酸为硬脂酸、棕榈酸、二十二碳烷酸、癸酸中的至少一种;
类固醇为胆固醇;
蜡脂为鲸蜡醇棕榈酸酯、鲸蜡醇十六酸酯、微晶石蜡中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的黄姜水溶性皂苷脂质体,其特征在于,它是含有下述重量配比的组分制备而成的:
黄姜水溶性皂苷1份、磷脂8~15份、脂类3~15份,表面活性剂60~100份。
6.根据权利要求1~5任一项所述的黄姜水溶性皂苷脂质体,其特征在于,由薄膜法、逆相蒸发法、熔融法、注入法、冷冻干燥法、表面活性剂法、复乳法、钙融合法、超声法、溶剂扩散法或高压乳匀法中任一种方法制备而得。
7.以权利要求1~5任一项所述的黄姜水溶性皂苷脂质体制备而得的制剂,其特征在于,所述制剂为口服制剂、吸入剂、气雾剂或喷雾剂。
8.权利要求1~5任一项所述的黄姜水溶性皂苷脂质体的制备方法,它包括如下步骤:
A、称取下述重量配比的组分:黄姜水溶性皂苷1份、磷脂5~20份、脂类1~35份,表面活性剂60~100份;
B、按照薄膜法、逆相蒸发法、熔融法、注入法、冷冻干燥法、表面活性剂法、复乳法、钙融合法、超声法、溶剂扩散法或高压乳匀法中任一种方法制备,即得。
9.权利要求1~5任一项所述的黄姜水溶性皂苷脂质体在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用,其特征在于,所述心脑血管疾病为心肌缺血、胸瘁、高脂血症、冠心病或心绞痛。
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