CN103239505A

CN103239505A - 一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的香丹药物注射制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN103239505A
Application number: CN2013101919305A
Authority: CN
Inventors: 陈开军; 郭成辉; 廖远征; 黄筱萍; 毛长兴
Original assignee: SICHUAN SUNNYHOPE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SICHUAN SUNNYHOPE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2013-05-22
Filing date: 2013-05-22
Publication date: 2013-08-14
Anticipated expiration: 2033-05-22
Also published as: CN103239505B

Abstract

本发明公开了一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的香丹药物注射制剂及其制备方法。该香丹药物注射制剂主要由丹参提取物、降香提取物和用于提高注射液澄明度的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯溶于注射用水制成的供注射用药物，所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的用量为1.5g～2.0g/100ml。本发明的香丹药物注射制剂在高温和贮存过程中能够稳定的保持注射液的可见异物检测符合药品质量标准的规定，提高香丹药物注射制剂的澄明度，解决丹参注射液在贮存和高温灭菌过程中易出现沉淀、浑浊等问题的同时，并且具有主要成分稳定性好及过敏性低等优点。

Description

一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的香丹药物注射制剂及其制备方法

技术领域

本发明于医药技术领域，具体地，涉及一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的香丹药物注射制剂及其制备方法。

背景技术

香丹注射液标准收载于卫生部颁药品标准(WS3-B-3289-98，中药成方制剂)，原料药材为丹参、降香。香丹注射液具有扩张血管，增进冠状动脉血流量的功效。临床用于治疗心绞痛，亦可用于心肌梗塞等。根据香丹注射液质量标准制法获得的主要成分丹参提取物、降香提取物的成分复杂，且含有难溶于水的降香挥发油，致使香丹注射液在贮存和高温灭菌过程中易出现小白点、沉淀和溶液浑浊等问题。目前，香丹注射液中使用聚山梨酯80作为助溶剂，但聚山梨酯80在贮存和高温灭菌过程中容易酸败，导致杂质含量高，容易与药物成分发生化学变化，产品在贮存过程中仍有少量小白点、沉淀和溶液浑浊的问题出现，导致产品的可见异物检查不符合药品质量标准的规定，给临床用药和推广带来不便。

专利文献CN101884667A公开了一种香丹注射液及其制备方法，主要由丹参500-1000重量份、降香50-1500重量份制成，为解决本品在存放过程中沉淀和溶液浑浊的问题，采用在注射液中加入聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯作增溶剂，一定程度上解决了主药成分中的丹参酮和降香油水溶性很差的技术问题，但注射液中其他主要成分如丹参素、丹酚酸B及反式苦橙油醇等稳定性较差，一定时间储存会影响香丹注射液的药效。故采用以上方法获得注射液仍不能满意的解决香丹注射液在放置过程中沉淀、浑浊及稳定性的问题，不能满足临床实际需要。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的香丹药物注射制剂及其制备方法，令人满意地解决丹参注射液在贮存和高温灭菌过程中易出现沉淀、浑浊等问题的同时，并且具有主要成分稳定性好及过敏性低等优点。

本发明解决上述问题所采用的技术方案是：一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的香丹药物注射制剂，主要由丹参提取物、降香提取物和聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯溶于注射用水制成；所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的用量为1.5g～2.0g/100ml，优选为1.6g～1.8g/100ml。

所述香丹药物注射制剂剂型为注射液或冻干粉针。所述香丹药物注射制剂剂型可以制成注射液、冻干粉针等药学上可接受的常规剂型。

一种上述含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的香丹药物注射制剂的制备方法，包括下述步骤：

(1) 取原料药材丹参800～1200 重量份、降香800～1200重量份；聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯15.0～20.0重量份；

(2)降香加水浸润，进行水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，冷藏，分去油层，水溶液另器收集；丹参经水提醇沉后，经活性炭吸附后再次醇沉，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.5～6.0，再经活性炭吸附后，将pH值调节至6.4～6.6，加入降香蒸馏液和聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯，混匀，加注射用水；

(3) 用10％氢氧化钠溶液调节pH 值至6.0～6.2，溶液经微孔滤膜滤过，灌封，灭菌，即得。

更进一步优选地，所述步骤(2)为：降香加水浸润，进行水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，冷藏，分去油层，水溶液另器收集；丹参加水煎煮三次，第一次加8倍量水，煎煮2小时；第二、三次各加6倍、5倍量水，每次煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，浓缩，加入乙醇使含醇量达75％，静置40小时，滤过，滤液回收乙醇，再加入乙醇使含醇量达85％，静置40小时，于溶液中按体积加入1％活性炭，搅拌1小时，滤过，滤液回收乙醇，加入注射用水，静置16小时，滤过，浓缩滤液，加乙醇使含醇量达80％，静置24小时，滤过，滤液浓缩，加注射用水，用10％氢氧化钠溶液调节pH 值至6.5～6.0，煮沸1小时，于溶液中按体积加入1％活性炭，煮沸15分钟，滤过，滤液再用10％氢氧化钠溶液调节pH 值至6.4～6.6，加注射用水，加入降香蒸馏液和聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯，混匀，加注射用水。

更进一步优选地，采用原料药材丹参1000g、降香1000g；聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯17.0g；

本发明通过实验研究意外发现，制备过程中通过调节注射液的pH值，可使聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的用量为1.5g～2.0g/100ml时对香丹注射液成分具有很好的溶解效果，并且上述剂量范围内的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯可极大提高注射制剂中的主要成分的稳定性及更好的降低其过敏反应，从而保证了药物储存后的疗效。

综上所述，本发明的有益效果是：本发明的含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的香丹药物注射制剂中，在高温和贮存过程中能够稳定的保持注射液的可见异物检测符合药品质量标准的规定，提高香丹药物注射制剂的澄明度，解决了香丹药物注射制剂中药物成分容易发生化学变化，产品在贮存过程中仍有少量小白点、白块、溶液浑浊的问题出现，可以保证产品的可见异物检查符合药品质量标准的规定，便于临床用药和推广。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但本发明的实施方式不限于此。

实施例 1

精密称取丹参800g和降香800g；降香加水浸润，进行水蒸气蒸馏，收集蒸馏液约500ml，冷藏24小时，分去油层，水溶液另器收集。丹参加水煎煮三次，第一次加8 倍量水，煎煮2 小时；第二、三次各加6 倍、5 倍量水，每次煎煮1.5 小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至670～760ml，加入乙醇使含醇量达75％，静置40 小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至约330ml，再加入乙醇使含醇量达85％，静置40 小时，于溶液中按体积加入1％活性炭，搅拌1 小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至200～300ml，加入注射用水1000～1650ml，静置16小时，滤过，滤液浓缩至约330ml，加乙醇使含醇量达80％，静置24小时，滤过，滤液浓缩至约330ml，加注射用水至约500ml，用10％氢氧化钠溶液调节pH 值至6.5～ 6.0，煮沸1 小时，于溶液中按体积加入1％活性炭，煮沸15分钟，滤过，滤液再用10％氢氧化钠溶液调节pH 值至6.4～6.6，加注射用水至约500ml，加入降香蒸馏液和聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯15.0g，混匀，加注射用水配成1000ml。用10％氢氧化钠溶液调节pH 值至6.0～6.2，溶液经微孔滤膜滤过，灌封，灭菌，即得。

实施例 2

精密称取丹参800g和降香1200g；降香加水浸润，进行水蒸气蒸馏，收集蒸馏液约500ml，冷藏24小时，分去油层，水溶液另器收集。丹参加水煎煮三次，第一次加8倍量水，煎煮2小时；第二、三次各加6倍、5倍量水，每次煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至670～760ml，加入乙醇使含醇量达75％，静置40小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至约330ml，再加入乙醇使含醇量达85％，静置40小时，于溶液中按体积加入1％活性炭，搅拌1小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至200～300ml，加入注射用水1000～1650ml，静置16小时，滤过，滤液浓缩至约330ml，加乙醇使含醇量达80％，静置24 小时，滤过，滤液浓缩至约330ml，加注射用水至约500ml，用10％氢氧化钠溶液调节pH 值至6.5～6.0，煮沸1 小时，于溶液中按体积加入1％活性炭，煮沸15 分钟，滤过，滤液再用10％氢氧化钠溶液调节pH 值至6.4～6.6，加注射用水至约500ml，加入降香蒸馏液和聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯20.0g，混匀，加注射用水配成1000ml。用10％氢氧化钠溶液调节pH 值至6.0～6.2，溶液经微孔滤膜滤过，灌封，灭菌，即得。

实施例 3

精密称取丹参1000g和降香1000g；以上二味，降香加水浸润，进行水蒸气蒸馏，收集蒸馏液约500ml，冷藏24小时，分去油层，水溶液另器收集。丹参加水煎煮三次，第一次加8倍量水，煎煮2小时；第二、三次各加6倍、5倍量水，每次煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至670～760ml，加入乙醇使含醇量达75％，静置40小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至约330ml，再加入乙醇使含醇量达85％，静置40小时，于溶液中按体积加入1％活性炭，搅拌1小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至200～300ml，加入注射用水1000～1650ml，静置16小时，滤过，滤液浓缩至约330ml，加乙醇使含醇量达80％，静置24 小时，滤过，滤液浓缩至约330ml，加注射用水至约500ml，用10％氢氧化钠溶液调节pH 值至6.5～6.0，煮沸1 小时，于溶液中按体积加入1％活性炭，煮沸15 分钟，滤过，滤液再用10％氢氧化钠溶液调节pH 值至6.4～6.6，加注射用水至约500ml，加入降香蒸馏液和聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯17.0g，混匀，加注射用水配成1000ml。用10％氢氧化钠溶液调节pH 值至6.0～6.2，溶液经微孔滤膜滤过，灌封，灭菌，即得。

实施例 4

精密称取丹参1200g和降香800g；以上二味，降香加水浸润，进行水蒸气蒸馏，收集蒸馏液约500ml，冷藏24小时，分去油层，水溶液另器收集。丹参加水煎煮三次，第一次加8倍量水，煎煮2小时；第二、三次各加6倍、5倍量水，每次煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至670～760ml，加入乙醇使含醇量达75％，静置40小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至约330ml，再加入乙醇使含醇量达85％，静置40小时，于溶液中按体积加入1％活性炭，搅拌1小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至200～300ml，加入注射用水1000～1650ml，静置16小时，滤过，滤液浓缩至约330ml，加乙醇使含醇量达80％，静置24 小时，滤过，滤液浓缩至约330ml，加注射用水至约500ml，用10％氢氧化钠溶液调节pH 值至6.5～6.0，煮沸1 小时，于溶液中按体积加入1％活性炭，煮沸15分钟，滤过，滤液再用10％氢氧化钠溶液调节pH 值至6.4～6.6，加注射用水至约500ml，加入降香蒸馏液和聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯18.0g，混匀，加注射用水配制成一定体积的溶液。用10％氢氧化钠溶液调节pH 值至6.0～6.2，溶液经微孔滤膜滤过，分装，冷冻干燥，即得。

实施例 5

精密称取丹参1200g和降香1200g；以上二味，降香加水浸润，进行水蒸气蒸馏，收集蒸馏液约500ml，冷藏24小时，分去油层，水溶液另器收集。丹参加水煎煮三次，第一次加8倍量水，煎煮2小时；第二、三次各加6倍、5倍量水，每次煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至670～760ml，加入乙醇使含醇量达75％，静置40小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至约330ml，再加入乙醇使含醇量达85％，静置40小时，于溶液中按体积加入1％活性炭，搅拌1小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至200～300ml，加入注射用水1000～1650ml，静置16小时，滤过，滤液浓缩至约330ml，加乙醇使含醇量达80％，静置24 小时，滤过，滤液浓缩至约330ml，加注射用水至约500ml，用10％氢氧化钠溶液调节pH 值至6.5～6.0，煮沸1 小时，于溶液中按体积加入1％活性炭，煮沸15 分钟，滤过，滤液再用10％氢氧化钠溶液调节pH 值至6.4～6.6，加注射用水至约500ml，加入降香蒸馏液和聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯15.0g，混匀，加注射用水配成1000ml。用10％氢氧化钠溶液调节pH 值至6.0～6.2，溶液经微孔滤膜滤过，灌封，灭菌，即得。

实施例 6

采用本发明实施例1-3制备的香丹注射液按照中国药典2010版版二部附录XI XC 药物制剂稳定性试验指导原则的相关要求，分别考察了在25℃放置36个月、60℃放置60天的药物稳定性。采用HPLC法测定注射液中原儿茶醛、丹参素和丹酚酸B的含量，采用GC法测定反式苦橙油醇的含量。以CN101884667A的说明书中实施例1的技术方案作为对比例1，具体结果如下：

表1 25℃下稳定性的考察结果

Figure 2013101919305100002DEST_PATH_IMAGE002

表2 60℃下稳定性的考察结果

由表1和表2的结果可知，对比例1的性状、可见异物及原儿茶醛的含量方面稳定性较好，但是其他主要成分丹酚酸B、丹参素及反式苦橙油醇在25℃考察36个月后和60℃考察30天后，其含量有大幅降低。而本发明实施例1-3制备的注射液其在相关考察项目下稳定性均较好。高浓度的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯没有影响注射液的澄清度，反而大幅提高了注射液中主要活性成分的稳定性。在现行的香丹注射液质量标准中仅采用原儿茶醛含量作为指控标准，但是香丹注射液中还含有其他活性成分的稳定性也十分重要。丹酚酸B、丹参素及反式苦橙油醇等活性成分的稳定性不好会直接影响注射液的药效。另外，实施4-5制备同样具有与实施例1-3相似的稳定性，数据不一一列出。

实施例 7

为证明丹酚酸B、丹参素及反式苦橙油醇等有效成分的稳定性对香丹注射液的影响，采用比格犬的心肌缺血模型进行药效试验，具体方法如下：比格犬30只，体重8-10kg，随机分为（每组5只）：假手术组、模型组、实施例1组、实施例2组、实施例3组和对比例1组；结扎左冠状动脉前降支30min后通过静脉恒流泵恒速给药，每组给药剂量为0.05ml/kg，所有给药组的注射液取自实施例5中25℃放置36个月的产品。给药120min后，取血测定血中LDH和CK含量，取比格犬心脏进行TTC染色测定犬心肌梗死面积。结果如下：

表3

^**表示与假手术组相比P<0.01；^##表示与模型组相比P<0.01；^▲▲表示与实施例组相比P<0.01。

结果表明，注射液储存36个月后，实施例1-3仍然具有良好的疗效，而对比例1虽然可降低LDH和CK值，但梗死面积与模型组没有显著性差异。

另外，采用25℃放置18个月的注射液进行相同试验，结果表明，实施例1-3的效果仍然明显优于对比例1，而放置0个月的注射液两者疗效相近，数据不一一例出。说明本发明制备的香丹注射液的有效成分稳定性明显优于对比例1，从而更好的保护了药物的疗效。

实施例 8

测定注射液25℃放置36个月后的过敏反应，方法参见中国药典2010版二部附录XI K。对实施例1-3组和对比例1组，每组各30个样本进行检测。结果表明，实施例1-3组的样本的过敏反应均为阴性，而对比例1组的样本中有15例出现竖毛、发抖、步态不稳或二便失禁等症状，还有1例样本致动物死亡。

虽然以上以本发明的优选实施方式详细描述了本发明，但是应当理解，在不背离所附权利要求限定的本发明的精神和范围的情况下，本领域技术人员做出的各种变形和更改同样在本发明的保护范围内。

Claims

1.一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的香丹药物注射制剂，主要由丹参提取物、降香提取物和聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯溶于注射用水制成；所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的用量为1.5g～2.0g/100ml。

2.根据权利要求1所述的香丹药物注射制剂，其特征在于：所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的用量为1.6g～1.8g/100ml。

3.根据权利要求1或2所述的香丹药物注射制剂，其特征在于：所述香丹药物注射制剂剂型以制成注射液或冻干粉针。

4.一种权利要求1所述的含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的香丹药物注射制剂的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：

5.根据权利要求4所述的香丹药物注射制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)为：降香加水浸润，进行水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，冷藏，分去油层，水溶液另器收集；丹参加水煎煮三次，第一次加8倍量水，煎煮2小时；第二、三次各加6倍、5倍量水，每次煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，浓缩，加入乙醇使含醇量达75％，静置40小时，滤过，滤液回收乙醇，再加入乙醇使含醇量达85％，静置40小时，于溶液中按体积加入1％活性炭，搅拌1小时，滤过，滤液回收乙醇，加入注射用水，静置16小时，滤过，浓缩滤液，加乙醇使含醇量达80％，静置24小时，滤过，滤液浓缩，加注射用水，用10％氢氧化钠溶液调节pH 值至6.5～6.0，煮沸1小时，于溶液中按体积加入1％活性炭，煮沸15分钟，滤过，滤液再用10％氢氧化钠溶液调节pH 值至6.4～6.6，加注射用水，加入降香蒸馏液和聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯，混匀，加注射用水。

6.根据权利要求4或5所述的香丹药物注射制剂的制备方法，其特征在于：所述原料药材丹参为1000 重量份、降香为1000 重量份，聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯为17重量份。