CN106074464A - 大麻二酚在制备治疗痛风药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了大麻二酚在制备治疗痛风药物中的应用。发明人首次发现大麻二酚具很强的抗痛风作用，能显著降低高尿酸血症小鼠血清尿酸水平，对正常小鼠血清尿酸水平无显著影响，可显著降抑制由尿酸钠诱导的足趾肿胀，活性优于别嘌呤醇，毒副作用小。本发明还提供了大麻二酚治疗痛风的药物制剂及其相应的药物剂型，以常规的制备方法，即可制成在临床上使用的各种不同剂型的药物，使用方便。

Description

大麻二酚在制备治疗痛风药物中的应用

技术领域

本发明涉及大麻提取物大麻二酚在医学中的新用途，具体地说是涉及大麻二酚在制备治疗痛风药物中的应用。

背景技术

痛风病是体内嘌呤代谢紊乱引起的一类疾病，嘌呤经过一系列代谢变化，最终形成的产物叫尿酸。尿酸在人体里没有什么生理功能，在正常情况下，体内产生的尿酸2/3由肾脏排出，1/3由大肠排出。体内的尿酸是在不断地生成和排泄，因此它在血液中维持一定的浓度。在嘌呤的合成与分解过程中，有多种酶的参与，由于酶的先天性异常代谢发生紊乱，使尿酸的合成增加或排出减少，均可引起高尿酸血症。当血尿酸浓度过高时，尿酸即以钠盐的形式沉积在关节、软组织、软骨和肾脏中，引起组织的异物炎症反应成了引起痛风的祸根。如治疗不彻底可致关节肿大、畸形、僵硬、关节周围瘀斑、结节、并发痛风性肾结石、痛风性肾功能衰竭，痛风性冠心病、高血脂、高血压、泌尿系统结石等脏腑病症威胁患者的生命直致生命的终止。

随着我国人民生活水平的提高、寿命的延长、饮食结构的改变(富含核蛋白的食物增多)、肥胖者的增加，以及对本病的重视程度加强等，痛风已不再是国人的罕见病，其患病率较15年前增长约15～30倍。痛风好发于中老年男性中，但是目前中老年女性和青年男性的发病率也有所上升。发病年龄多在50岁以上(63％)；在老年患者中，女性发病率高于男性，且发病率由60岁前的7％提高至60岁后的29％。中国疾病预防控制中心最新报告显示，我国痛风的发病率高于世界平均水平，全国痛风患者超过七千万人，全球痛风病患者高达1.3亿。

抗痛风药目前品种不多，临床治疗主要以秋水仙碱、非甾体类抗炎药、激素、促进尿酸排泄药(如丙磺舒、磺吡酮及苯溴马隆)和抑制尿酸合成药(如别嘌呤醇)为主。急性发病期主要应用饮水仙碱、非甾体类抗炎药、激素，缓解期主要应用促进尿酸排泄药、抑制尿酸合成药。这些药物在治疗上都有缺陷。疗效差、副作用大成为其临床应用的瓶颈，而且不能长期使用。现在市场上也常见一些中成药制剂来治疗痛凤，但药效较低。所以目前急需研制和开发选择性强，无副作用，高效并且不会使痛风在停药后产生反弹的抗痛风新药。

大麻二酚(CBD)是从大麻花叶中萃取的一种无毒的可用于药品、化妆品、保健食品的高附加值的酚类物质。目前，以色列、美国、英国等发达国家已用其做原料并开发出多种特效药品和化妆品。CBD是大麻中的非成瘾性成分，能阻碍四氢大麻酚(THC)对人体神经系统影响，并具有抗痉挛、抗风湿性关节炎、抗焦虑等药理活性，已知可以用作治疗癫痫、糖尿病、新生儿缺氧缺血性脑病等疾病的药物的活性组分。

发明内容

本发明的目的在于提供大麻二酚的新用途，即在制药中的新应用。

实际上，本发明涉及大麻二酚在制备治疗或预防痛风的药物中的应用。

本发明还涉及大麻二酚在制备降血尿酸药物中的应用。

本发明还涉及大麻二酚在制备治疗或预防高尿酸血症药物中的应用。

为了更好地理解本发明的实质，下面用大麻二酚的药理实验及结果来说明其在制药领域中的新用途。

1、制备大麻二酚，但所用的大麻二酚并不局限于下述制备方法得到。

取大麻花、叶、麻糠或三者混合物，经除杂、烘干、粉碎后，CO2超临萃取，除杂后乙醇再溶解，溶解液经层析分离后戊烷洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，粉碎，得大麻二酚。

2、取大麻二酚粉末，用氯化钠稀释后备用。

3、用常规药理试验观察大麻二酚对高尿酸血症小鼠尿酸的影响。

(1)选取体重18～22g昆明种小鼠60只，雌雄各半，随机分为6组，每组10只，即正常对照组、模型组、阳性药别嘌醇片(40mg/kg)组、大麻二酚大、中、小(60mg/kg、30mg/kg、15mg/kg)剂量组。灌胃给药，1次/d，正常对照组和模型组灌胃给予等容量蒸馏水，连续12d。末次给药1h后腹腔注射次黄嘌呤10mg/kg，1h后眼球取血，3000r/min离心10min，取上清液测血清尿酸含量。

实验结果表明，与正常对照组比较，模型组小鼠血清尿酸含量明显升高，有显著性差异(P＜0.05)，提示造模成功。给予大麻二酚后，与模型组比较，大麻二酚大、中、小剂量组均能显著降低小鼠血清尿酸含量，差异具有显著性(P＜0.05～0.01)；与别嘌呤片组比较，大麻二酚大、中、小剂量组降小鼠血清尿酸含量效果均好于别嘌呤片组，差异具有显著性(P＜0.05)。提示，大麻二酚对次黄嘌呤所致的小鼠血尿酸有显著降低作用，效果好于别嘌呤片。结果见表1。

表1 大麻二酚对次黄嘌呤诱导的高尿酸血症小鼠尿酸的影响

注：与正常对照样比较，^△P＜0.05，与模型组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01，与别嘌醇片组，比较^#P＜0.05。

(2)大麻二酚对正常小鼠尿酸的影响

选取体重18～22g昆明种小鼠40只，雌雄各半，随机分为4组，每组10只，即正常对照组，大麻二酚各大、中、小(60mg/kg、30mg/kg、15mg/kg)剂量组。灌胃给药，1次/d，正常对照组和模型组灌胃给予等容量蒸馏水，连续12d。末次给药1h眼球取血，3000r/min离心10min，取上清液测血清尿酸含量。

实验结果表明，与正常对照组比较，给予大麻二酚后，各剂量组对小鼠血清尿酸含量均无差异(P＞0.05)。提示，大麻二酚对正常小鼠血尿酸无显著影响。结果见表2。

表2 大麻二酚对正常小鼠尿酸的影响

(3)大麻二酚对微晶型尿酸钠结晶(MSU)致大鼠足跖肿胀的影响。

MSU的制备：将5g尿酸置1000mL沸水中，用NaOH调pH至7.4，加热至95℃。放室温条件冷却并轻轻搅拌，过滤即得MSU，将MSU置于200℃高温灭菌，临用时用无菌生理盐水配成100mg/mL的混悬液备用。

选取体重180～220gWistar雄性大鼠60只，随机分为6组，每组10只，即正常对照组、模型组、阳性药别嘌醇片组(40mg/kg)、大麻二酚各大、中、小(60mg/kg、30mg/kg、15mg/kg)剂量组。灌胃给药，1次/d，正常对照组和模型组灌胃给予等容量蒸馏水，连续15d。末次给药1h后，于大鼠右后足跖皮下注射0.15mLMSU(100mg/mL)致炎，分别于致炎前后测定右后足跖周径。观察和测定注射后第1h、2h、3h、5h、7h不同时刻大鼠右后足跖肿胀情况及其周径，计算其肿胀度。足跖肿胀度＝(t时间周径-t₀时间周径)/t₀时间周径×100％。

结果表明，与正常对照组比较，模型组大鼠足跖肿胀度明显升高，有显著性差异(P＜0.01)，提示造模成功。大麻二酚与模型组比较，各组均能显著抑制大鼠足跖肿胀，差异具有显著性(P＜0.05，P＜0.01)，与别嘌呤片组比较，大麻二酚组抑制大鼠足跖肿胀好于别嘌呤片组，差异具有显著性(P＜0.05)。提示，大麻二酚对MSU所致大鼠足跖肿胀的程度有明显的抑制作用，效果好于别嘌呤片。结果见表3。

表3 大麻二酚对大鼠足跖肿胀率的影响

注：与正常对照样比较，^△△P＜0.05，与模型组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01，与别嘌醇片组，比较^#P＜0.05。

本发明提供了以大麻二酚为活性成分，用于治疗痛风的药物制剂。该药物制剂是以大麻二酚为有效活性成分，并包括了药剂学上可接受的其他辅料组分。所述的药物制剂包括口服剂和针剂，其中口服剂包括胶囊剂、口服液、片剂、滴丸、颗粒剂等，注射剂型包括注射液剂型及注射用冻干粉针剂型等。在制备口服制剂时可选用的辅型剂可以是淀粉、糊精或环糊精、蔗糖、硬脂酸盐等常规充填剂。冻干粉针剂可以通过无菌喷雾干燥、低温真空干燥、冷冻干燥等方法制备。各制剂的后期制备工艺及设备均属制药领域的常规技术，本发明对此不作限定，故在此不予详述。

从以上结果可以知晓，本发明的优点在于：

1、本发明对已知化合物大麻二酚发掘了新的医疗用途，开拓了一个新的应用领域。

2、通过系列实验证明大麻二酚具有很强的抗痛风作用，能显著降低高尿酸血症小鼠血清尿酸水平，对正常小鼠血清尿酸水平无显著影响，可显著降抑制由尿酸钠诱导的足趾肿胀，活性和别嘌呤醇相当，毒副作用小。大麻二酚具有明显的治疗和预防痛风的作用。

3、本发明的大麻二酚安全无毒，药理作用强，预示着很好的药用前景。

4、本发明的产品原料来源丰富、价廉、未见毒副作用，制备工艺简单，并可做成口服剂型、注射剂型、片剂等，使用方便，注射液能作肌肉注射和静脉注射。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明作进一步的详细说明，但实施例并不是对本发明技术方案的限定。

实施例1

取大麻花、叶，经除杂、烘干、粉碎后，CO2超临萃取，除杂后乙醇再溶解，溶解液经层析分离后戊烷洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，粉碎，得大麻二酚。

取大麻二酚100克(过80目筛)，加入60克微晶纤维素，过80目筛三遍，混合均匀，喷入95％乙醇溶液，制软材，过40目筛制粒，60℃干燥半小时，分装于3#胶囊中，铝塑复合包装，制成胶囊剂。

实施例2

取大麻花、叶、麻糠的混合物，经除杂、烘干、粉碎后，CO2超临萃取，除杂后乙醇再溶解，溶解液经层析分离后戊烷洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，粉碎，得大麻二酚。

取大麻二酚粉末，加入物料量5～20％的干淀粉及1～5％的硬脂酸镁，经混合，制粒，干燥，压片，制成片剂。

实施例3

重复实施例2，有以下不同点：取大麻二酚粉末，加入蔗糖水及常规量的防腐剂，稳定剂等辅料。过滤、灭菌，分装入10mL瓶中，制成口服液。

实施例4

重复实施例2，有以下不同点：取大麻二酚粉末，加入注射用水溶解，加入2.0‰活性炭，搅拌，过滤，继以用0.45μm、0.22μm微孔滤膜分级过滤，补充注射用水，分装于西林瓶中，冷冻干燥，回充高纯度氮气，加塞，压盖，包装，制成注射液。

Claims (3)

1.大麻二酚在制备治疗或预防痛风的药物中的应用。

2.大麻二酚在制备降血尿酸药物中的应用。

3.大麻二酚在制备治疗或预防高尿酸血症药物中的应用。