CN109758497B - 用于慢性心力衰竭的中药组合物、药物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于慢性心力衰竭的中药组合物、药物及其制备方法和应用,涉及中医药技术领域。该中药组合物采用黄芪和葶苈子为君药,辅以茯苓皮和桑白皮为臣药,又以防己和香加皮为佐使药形成一个独特的配方,通过将上述诸药配合使用,并经过十几年的反复试验对各组分所用药材以及其用量进行调整,从而得到本发明用于慢性心力衰竭的中药组合物。该中药组合物中黄芪益气升阳、利水消肿,桑白皮、葶苈子泻肺利水、化痰平喘,茯苓皮健脾益气、利水消肿,粉防己、香加皮利水消肿。诸药合用经实践验证,对由慢性心力衰竭所致的心悸气短、咳喘胸闷、倦怠乏力、浮肿尿少,以及舌淡,苔腻,脉滑等症状具有很好的治疗效果。
Description
技术领域
本发明涉及中医药技术领域,尤其是涉及一种用于慢性心力衰竭的中药组合物、药物及其制备方法和应用。
背景技术
心力衰竭是由于心肌梗死、心肌病、血流动力学负荷过重、炎症等任何原因引起的心肌损伤,造成心肌结构和功能的变化,最后导致心室泵血或充盈功能低下。临床主要表现为呼吸困难、乏力和体液潴留。
慢性心力衰竭(CHF)是指持续存在的心力衰竭状态,可以稳定、恶化或失代偿。治疗慢性心力衰竭的目标不仅要改善症状、提高生活质量,而且要针对心肌重构的机制,延缓和防止心肌重构的发展,降低心衰的住院率和死亡率。对于慢性心力衰竭的治疗西医虽然取得了一定的效果,但因副作用明显,临床应用受到了很大的限制。
《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》首次提到了中药治疗心衰的地位。中医认为“气虚水停”是慢性心力衰竭的基本病机。因此,研究开发出一种具有益气升阳、泻肺利水、平喘宁心之功效,对由慢性心力衰竭所致的心悸、咳喘、咳痰、胸闷以及水肿等症状有很好治疗效果的中药组合物,变得十分必要和迫切。
有鉴于此,特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种用于慢性心力衰竭的中药组合物,所述中药组合物采用黄芪和葶苈子为君药,辅以桑白皮和茯苓皮为臣药,又以防己和香加皮为佐使之药形成一个独特的配方,诸药合用既能补脾益气,又能泻肺利水平喘,具有益气升阳、泻肺利水、平喘宁心之功效。经实践验证,对由慢性心力衰竭所致的心悸、胸闷、咳喘、咳痰以及水肿等症状具有很好的治疗效果。
本发明的第二目的在于提供一种由上述用于慢性心力衰竭的中药组合物制备得到的药物。
本发明的第三目的在于提供一种所述药物的制备方法,该方法制备工艺简单,制备过程中不需要复杂的加工设备,易于掌握,方便应用。
本发明的第四目的在于提供一种上述中药组合物或药物在制备治疗由慢性心力衰竭所致的心悸、胸闷、咳喘、咳痰以及水肿等症状的药物中的应用。
本发明提供的一种用于慢性心力衰竭的中药组合物,按照重量份数计,所述组合物包括以下组分:黄芪30~60份、葶苈子15~30份、桑白皮15~30份、茯苓皮15~30份、粉防己5~10份以及香加皮3~5份。
进一步的,按照重量份数计,所述组合物包括以下组分:黄芪40~50份、葶苈子20~25份、桑白皮20~25份、茯苓皮20~25份、粉防己6~9份以及香加皮4~5份。
更进一步的,按照重量份数计,所述组合物包括以下组分:黄芪45份、葶苈子23份、桑白皮23份、茯苓皮23份、粉防己8份以及香加皮4份。
本发明提供的一种所述用于慢性心力衰竭的中药组合物制备而成的药物。
进一步的,所述药物的剂型为口服制剂。
更进一步的,所述口服制剂为煎剂或散剂。
本发明提供的一种所述药物的制备方法,所述煎剂药物的制备方法包括以下步骤:将所述中药组合物用水煎煮浓缩后过滤制得。
进一步的,所述制备方法还包括在煎煮前对中药组合物进行浸泡的步骤;
优选的,所述煎煮时中药组合物与水的质量比为1:5~8。
进一步的,所述散剂药物的制备方法包括以下步骤:将所述的中药组合物干燥并灭菌,随后粉碎为过20~60目筛的颗粒,然后用超临界低温萃取法提取粉碎后颗粒的活性成分并干燥,制得粉末状药物;
优选的,所述中药组合物的干燥和提取活性成分后干燥的干燥温度小于等于45℃;
优选的,所述制得粉末状药物为过200~300目筛的粉末。
本发明提供的一种上述中药组合物或上述药物在制备治疗由慢性心力衰竭所致的心悸气短、咳喘胸闷、倦怠乏力、浮肿尿少等症状的药物中的应用。
与现有技术相比,本发明的有益效果为:
本发明提供的用于慢性心力衰竭的中药组合物,在本发明中药组合物的配伍中,采用黄芪和葶苈子为君药,辅以桑白皮和茯苓皮为臣药,又以防己和香加皮为佐使之药形成一个独特的配方。通过将上述诸药配合使用,并经过十几年的反复试验对各组分所用药材以及其用量进行调整,从而得到本发明用于慢性心力衰竭的中药组合物。该中药组合物黄芪益气升阳、利水消肿,桑白皮、葶苈子泻肺利水、化痰平喘,茯苓皮健脾益气、利水消肿,粉防己、香加皮利水消肿。诸药合用共奏益气升阳、泻肺利水、平喘宁心之功效。经实践验证,对由慢性心力衰竭所致的心悸气短、咳喘胸闷、倦怠乏力、浮肿尿少,以及舌淡,苔腻,脉滑等症状具有很好的治疗效果。
本发明提供的药物由用于慢性心力衰竭的中药组合物制备而成,因此,该药物也相应的具备上述中药组合物对由慢性心力衰竭所致的心悸气短、咳喘胸闷、倦怠乏力、浮肿尿少,以及舌淡,苔腻,脉滑等症状具有很好的治疗效果。
本发明提供的所述药物的制备方法,该方法制备工艺简单,制备过程中不需要复杂的加工设备,易于掌握,方便应用。
本发明提供的上述中药组合物或上述药物可以广泛应用于治疗由慢性心力衰竭所致的心悸气短、咳喘胸闷、倦怠乏力、浮肿尿少,以及舌淡,苔腻,脉滑等症状。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案,下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图是本发明的一些实施方式,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实验例2提供的斑马鱼心脏面积和静脉瘀血面积各组别的对比影像图;
图2为本发明实验例2提供的中药煎剂对心衰斑马鱼心脏扩大面积的改善示意图;
图3为本发明实验例2提供的中药煎剂对心衰斑马鱼心脏扩大面积的改善比率示意图;
图4为本发明实验例2提供的中药煎剂对心衰斑马鱼静脉淤血面积的改善示意图;
图5为本发明实验例2提供的中药煎剂对心衰斑马鱼静脉淤血面积的改善比率示意图;
图6为本发明实验例2提供的中药煎剂对心衰斑马鱼心脏血流输出量的改善示意图;
图7为本发明实验例2提供的中药煎剂对心衰斑马鱼心脏血流输出量的改善比率示意图;
图8为本发明实验例2提供的中药煎剂对心衰斑马鱼血流速度的改善示意图;
图9为本发明实验例2提供的中药煎剂对心衰斑马鱼血流速度的改善比率示意图;
图10为本发明实验例2提供的中药煎剂对心衰斑马鱼心率的改善示意图;
图11为本发明实验例2提供的中药煎剂对心衰斑马鱼心率的改善比率示意图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
根据本发明的一个方面,一种用于慢性心力衰竭的中药组合物,按照重量份数计,所述组合物包括以下组分:黄芪30~60份、葶苈子15~30份、桑白皮15~30份、茯苓皮15~30份、粉防己5~10份以及香加皮3~5份。
本发明提供的用于慢性心力衰竭的中药组合物,在本发明中药组合物的配伍中,采用黄芪和葶苈子为君药,辅以桑白皮和茯苓皮为臣药,又以防己和香加皮为佐使之药形成一个独特的配方,其中:
黄芪作为君药,具有补气升阳、固表止汗、托疮生肌、利水退肿的功效。同时药理学研究得到,黄芪富含皂苷、多糖、黄酮等化学成分,其中,总皂苷对自由基所致的心肌损伤可以起到一定的修复作用,通过减少LDH的释放,修复心肌梗死和减轻缺血心机损伤;黄酮类可以通过减少心肌缺血再灌注损伤组织心律失常发作次数;黄芪多糖与心肌局部血管紧张素Ⅱ生成的减少有关,可对胶原合成和代谢也产生影响,通过舒张血管和刺激微血管来起到改善血流动力学的作用。因此,黄芪在心血管系统方面具备很好的综合性的药理作用。
葶苈子为君药,具有止咳平喘、泻肺降痰、行水消肿之功,与桑白皮合用不仅可泻肺气行水,还可除胸中痰饮,化痰平喘利水。同时药理学研究表明,葶苈子富含毒毛旋花子配基、伊夫单苷、葶苈苷、伊夫双苷和糖芥苷等成分,这些化学成分具有很好的强心的作用。
桑白皮为臣药,具有泻肺平喘、利水消肿之功效,对于慢性心力衰竭所致的咳喘、咳痰和胸闷有很好的治疗效果。同时,研究表明桑白皮提取物对离体蛙心有抑制作用,可使离体大鼠心房收缩频率及收缩力明显增加,随后轻度抑制,水提取物则产生轻度的抑制作用。
茯苓皮为臣药,在本发明中起到健脾利水的功效,对慢性心力衰竭所致的胸闷水肿有较好的效果。
防己为佐使之药,具有祛风止痛,利水消肿的功效,防己对心血管系统存在降压、抗心律失调和抗心肌缺血及再灌注损伤的药理活性,具备改善左心室舒张的功能,对高血压患者可以起到明显降压的效果,同时可以降低肺动脉压并减轻肺血管的阻力,发挥提高心输出量和氧搬运能力的作用。
香加皮为佐使之药,具有利水消肿,祛风湿,强筋骨的功效。同时,经药理学研究证明,香加皮能显著升高离体心脏的左心室收缩压,增加左心室压力最大上升和下降速率,降低左心室舒张末压,可以改善大鼠心功能,具有强心作用。
通过将上述诸药配合使用,并经过十几年的反复试验对各组分所用药材以及其用量进行调整,从而得到本发明用于慢性心力衰竭的中药组合物。该中药组合物黄芪益气升阳、利水消肿,桑白皮、葶苈子泻肺利水、化痰平喘,茯苓皮健脾益气、利水消肿,粉防己、香加皮利水消肿。诸药合用共奏益气升阳、泻肺利水、平喘宁心之功效。经实践验证,对由慢性心力衰竭所致的心悸气短、咳喘胸闷、倦怠乏力、浮肿尿少,以及舌淡,苔腻,脉滑等症状具有很好的治疗效果。
上述黄芪典型但非限制性的优选实施方案为:30份、32份、34份、36份、38份、40份、42份、44份、46份、48份、50份、52份、54份、56份、58份和60份;上述葶苈子典型但非限制性的优选实施方案为:15份、18份、20份、22份、25份、28份和30份;上述桑白皮典型但非限制性的优选实施方案为:15份、18份、20份、22份、25份、28份和30份;上述茯苓皮典型但非限制性的优选实施方案为:15份、18份、20份、22份、25份、28份和30份;上述粉防己典型但非限制性的优选实施方案为:5份、6份、7份、8份、9份和10份;上述香加皮典型但非限制性的优选实施方案为:3份、3.5份、4份、4.5份和5份。
在本发明的一种优选实施方式中,按照重量份数计,所述组合物包括以下组分:黄芪40~50份、葶苈子20~25份、桑白皮20~25份、茯苓皮20~25份、粉防己6~9份以及香加皮4~5份。
在上述优选实施方式中,按照重量份数计,所述组合物包括以下组分:黄芪45份、葶苈子23份、桑白皮23份、茯苓皮23份、粉防己8份以及香加皮4份。
本发明中,通过对各组分原料用量比例的进一步调整和优化,从而进一步优化了本发明用于慢性心力衰竭的中药组合物的药效。
根据本发明的一个方面,一种所述用于慢性心力衰竭的中药组合物制备而成的药物。
本发明提供的药物由用于慢性心力衰竭的中药组合物制备而成,因此,该药物也相应的具备上述中药组合物对由慢性心力衰竭所致的心悸气短、咳喘胸闷、倦怠乏力、浮肿尿少,以及舌淡,苔腻,脉滑等症状具有很好的治疗效果。
在本发明的一种优选实施方式中,所述药物的剂型为口服制剂。
在上述优选实施方式中,所述口服制剂为煎剂或散剂。
根据本发明的一个方面,一种所述药物的制备方法,所述煎剂药物的制备方法包括以下步骤:将所述中药组合物用水煎煮浓缩后分离制得。
本发明提供的所述药物的制备方法,该方法制备工艺简单,制备过程中不需要复杂的加工设备,易于掌握,方便应用。
在本发明的一种优选实施方式中,所述制备方法还包括在煎煮前对中药组合物进行浸泡的步骤;
优选的,所述煎煮时中药组合物与水的质量比为1:5~8。
优选的,煎煮时上述中药组合物与水的质量比典型但非限制性的实施方案为:1:5;1:6;1:7或1:8。
在本发明的一种优选实施方式中,所述散剂药物的制备方法包括以下步骤:将所述的中药组合物干燥并灭菌,随后粉碎为过20~60目筛的颗粒,然后用超临界低温萃取法提取粉碎后颗粒的活性成分并干燥,制得粉末状药物;
优选的,所述中药组合物的干燥和提取活性成分后干燥的干燥温度小于等于45℃。上述干燥是指利用温度低于45℃的干燥介质去除物料湿分的干燥。该干燥方法最大程度的保留了上述中药组合物的有效成分,尤其适合于粘度稍高和对热敏感的中药,干燥后产品外观良好,能很好的保持产品批量的稳定性和一致性。
优选的,所述制得粉末状药物为过200~300目筛的粉末。将药物制备为过200~300目筛的粉末这种较小的颗粒利于药物在人体的吸收且不易引起过敏反应,同时,在后续其他药物剂型的制备过程中更易于药学上可接受的辅料均匀的混合。
根据本发明的一个方面,一种上述中药组合物或上述药物在制备治疗由慢性心力衰竭所致的心悸气短、咳喘胸闷、倦怠乏力、浮肿尿少,以及舌淡,苔腻,脉滑等症状的药物中的应用。
本发明提供的上述中药组合物或上述药物可以广泛应用于治疗由慢性心力衰竭所致的心悸、胸闷、咳喘、咳痰以及水肿症状的药物中。
下面将结合实施例和对比例对本发明的技术方案进行进一步地说明。
实施例1
一种用于慢性心力衰竭的中药组合物,按照重量份数计,所述组合物包括以下组分:黄芪30份、葶苈子15份、桑白皮15份、茯苓皮15份、粉防己5份以及香加皮3份。
一种由上述用于慢性心力衰竭的中药组合物制备得到的煎剂药物,所述药物的制备方法具体包括以下步骤:首先按上述质量份数称取中药组合物并浸泡于1600ml纯净水中0.5小时;随后用浸泡液对中药组合物进行煎煮,先武火煮沸,后文火沸煎1小时,随后用100目筛的滤网过滤,得到约400ml口服药液。
实施例2
一种用于慢性心力衰竭的中药组合物,按照重量份数计,所述组合物包括以下组分:黄芪60份、葶苈子30份、桑白皮30份、茯苓皮30份、粉防己10份以及香加皮5份。
一种由上述用于慢性心力衰竭的中药组合物制备得到的煎剂药物,所述药物的制备方法同实施例1。
实施例3
一种用于慢性心力衰竭的中药组合物,按照重量份数计,所述组合物包括以下组分:黄芪40份、葶苈子20份、桑白皮20份、茯苓皮20份、粉防己6份以及香加皮4份。
一种由上述用于慢性心力衰竭的中药组合物制备得到的散剂药物,所述药物的制备方法具体包括以下步骤:将上述中药组合物在30℃下干燥并在双扉灭菌柜中灭菌,随后粉碎为过20目筛的颗粒,然后用超临界低温萃取法提取粉碎后颗粒的活性成分并在40℃下干燥,将干燥后的药物粉碎过200目筛,制得粉末状药物。
实施例4
一种用于慢性心力衰竭的中药组合物,按照重量份数计,所述组合物包括以下组分:黄芪50份、葶苈子25份、桑白皮25份、茯苓皮25份、粉防己9份以及香加皮5份。
一种由上述用于慢性心力衰竭的中药组合物制备得到的散剂药物,所述药物的制备方法同实施例3。
实施例5
一种用于慢性心力衰竭的中药组合物,按照重量份数计,所述组合物包括以下组分:黄芪45份、葶苈子23份、桑白皮23份、茯苓皮23份、粉防己8份以及香加皮4份。
一种由上述用于慢性心力衰竭的中药组合物制备得到的散剂药物,所述药物的制备方法同实施例3。
实施例6
一种用于慢性心力衰竭的中药组合物,按照重量份数计,所述组合物包括以下组分:黄芪45份、葶苈子23份、桑白皮23份、茯苓皮23份、粉防己8份以及香加皮4份。
一种由上述用于慢性心力衰竭的中药组合物制备得到的煎剂药物,所述药物的制备方法同实施例3。
对比例1
一种用于慢性心力衰竭的中药组合物,按照重量份数计,所述组合物包括以下组分:黄芪20份、葶苈子40份、桑白皮23份、茯苓皮23份、粉防己8份以及香加皮4份。
一种由上述用于慢性心力衰竭的中药组合物制备得到的散剂药物,所述药物的制备方法同实施例3。
本对比例与实施例5的不同点在于黄芪和葶苈子的组分含量不在本发明的配伍范围内。
对比例2
一种用于慢性心力衰竭的中药组合物,按照重量份数计,所述组合物包括以下组分:黄芪45份、葶苈子23份、桑白皮35份、茯苓皮10份、粉防己8份以及香加皮4份。
一种由上述用于慢性心力衰竭的中药组合物制备得到的散剂药物,所述药物的制备方法同实施例3。
本对比例与实施例5的不同点在于桑白皮和茯苓皮的组份含量不在本发明的配伍范围内。
对比例3
一种用于慢性心力衰竭的中药组合物,按照重量份数计,所述组合物包括以下组分:黄芪45份、葶苈子23份、桑白皮23份、茯苓皮23份以及粉防己8份。
一种由上述用于慢性心力衰竭的中药组合物制备得到的散剂药物,所述药物的制备方法同实施例3。
本对比例与实施例5的不同点在于香加皮不在本发明的组成范围内。
实验例1
为了表明本发明中药组合物及其制备的药物对慢性心力衰竭具有很好的治疗作用,申请人对实施例3~5以及对比例1~3制备得到的药物对心力衰竭模型大鼠进行了动物实验,具体实验过程如下:
1、制备异丙基肾上腺素充血性心力衰竭大鼠模型:
选取体重280~300g的Wistar大鼠100,只并随机分为2组,其中:
造模组90只,皮下注射异丙基肾上腺素(ISO,170mg/kg,分2次,间隔24h);
空白组10只,皮下注射生理盐水(NS)0.25ml;
造模5周后,应用彩色超声监测仪以二维成像模式在左室短轴切面位于乳头肌水平测量相关指标,测定值均为5个心动周期测定的均值。左室射血分数(LVEF)≤45%即为造模成功。造模成功大鼠86只,造模成功率为97%。
2、分组给药实验
选取造模成功大鼠80只,随机分为8组,每组10只。各组分别给予下述治疗药物:
实验组1:灌胃给予实施例3制备的散剂药物0.5g/kg/天;
实验组2:灌胃给予实施例4制备的散剂药物0.5g/kg/天;
实验组3:灌胃给予实施例5制备的散剂药物0.5g/kg/天;
实验组4:灌胃给予对比例1制备的散剂药物0.5g/kg/天;
实验组5:灌胃给予对比例2制备的散剂药物0.5g/kg/天;
实验组6:灌胃给予对比例3制备的散剂药物0.5g/kg/天;
实验组7:作为地高辛对照组,灌胃给予地高辛0.4mg/kg/天;
实验组8:作为空白对照组,灌胃给予同体积生理盐水。
对各给药组大鼠同室常规饲养20周,饲养环境(22±2)℃,自由饮水,常规饲料喂养。
3、效果监测
1)血流动力学检测
20周实验结束,腹腔注射戊巴比妥钠45mg/kg使大鼠麻醉后,应用左心导管插入左心室,通过压力换能器输人BL-410生物机能实验系统,并由软件处理获得左心室舒张末压力(LVEDP)、左心室压力上升和下降的最大速率(±dp/dt max)、心率(HR)。
2)脏器指数检测
血流动力学检测完毕后迅速打开胸腔摘取心脏,肉眼观察后,剪去周围大血管,在冰0.9%氯化钠溶液中洗净血液,滤纸吸干,沿房室交界处去除左右心房,再剪去右心室游离壁,保留左心室及室间隔,称取左心室重量(LVW),计算左心室重量指LVWI(LVW/BW)。
4、结果
各组血流动力学和脏器指数检测结果见表1,具体为左心室舒张末压力(LVEDP)、左心室压力上升和下降的最大速率(±dp/dt max)、心率(HR)、左心室重量指数LVWI(LVW/BW)的检测结果。
表1各组血流动力学和脏器指数检测结果
注:*与空白对照组比较,P<0.05,**与空白对照组比较,P<0.01。
由表1检测结果可以看出,各组心率(HR)无明显差异(P>0.05)。与空白对照组比较,本发明实施例3~5制备得到的药物组以及地高辛组左室舒张末期压(LVEDP)降低明显(P<0.01),左心室压力上升速率明显上升(P<0.01),下降的速率(-dp/dt)明显降低,而不再本发明组分含量范围内的对比例1~3制备得到的药物降低并不明显,同时与空白对照组比较,本发明的药物各组和地高辛组实验大鼠的左心室重量均出现明显下降(P<0.01,P<0.05),其中以本发明中实施例5制得的实验组3下降的更为显著,且优于地高辛组。以上均说明本发明所述的中药组合物对治疗慢性心力衰竭具有较好的疗效。
实验例2
为了进一步表明本发明中药组合物及其制备的药物对慢性心力衰竭具有很好的治疗作用,申请人对实施例6制备得到的药物对心衰斑马鱼动物模型的心脏扩大面积、静脉瘀血面积和心率的改善作用进行评价实验,具体实验过程如下:
(一)实验准备
(1)实验动物
野生型AB品系斑马鱼,以自然成对交配繁殖方式进行。共270尾,年龄为受精后2天(2dpf),用于中药煎剂对心衰斑马鱼心脏扩大面积、静脉瘀血面积和心率的改善作用评价实验。
野生型AB品系斑马鱼,以自然成对交配繁殖方式进行。共660尾,年龄为受精后3天(3dpf),用于中药煎剂最大耐受浓度(MTC)摸索和对心衰斑马鱼心输出量和血流速度的改善作用评价实验。
以上斑马鱼均饲养于28℃的养鱼用水中(水质:每1L反渗透水中加入200mg速溶海盐,电导作用为480~510μS/cm;pH为6.9~7.2;硬度为53.7~71.6mg/L CaCO3),由本公司养鱼中心繁殖提供,实验动物使用许可证号为:SYXK(浙)2012-0171。饲养管理符合国际AAALAC认证的要求。
(2)实验药物
中药煎剂:本发明实施例6制备得到的煎剂药物,4℃冷藏储存,直接使用。
盐酸维拉帕米:白色粉末,批号为K1417048,购自阿拉丁,临用时用超纯水配制浓度为20mM母液用于斑马鱼心衰模型诱导。
地高辛:白色粉末,批号为L1303078,购自阿拉丁,临用时用DMSO配制浓度为8mg/mL母液。
(3)所用仪器和试剂
解剖显微镜(SZX7,OLYMPUS,Japan);与显微镜相连的相机(VISTAR);心跳血流分析系统(Zebralab3.3(PB2084C),ViewPoint Life Sciences,France);6孔板(FisherScientific,China);精密电子天平(CP214,OHAUS,America);二甲基亚砜(DMSO,Sigma,批号BCBV2983);甲基纤维素(Aladdin,Shanghai,批号079K0054V)。
(二)确定斑马鱼模型对实施例6中药煎剂的最大耐受浓度(MTC)
随机选取野生型AB品系斑马鱼分别放于6孔板,每孔(即每浓度组)30尾,每孔容量为3mL。分别水溶中药煎剂C/16、C/8、C/4、C/2、C(C为原液浓度);同时设置正常对照组(即养鱼用水处理斑马鱼)和模型对照组,置于28℃培养箱中培养4小时后,用维拉帕米诱导建立斑马鱼心衰模型。供试品处理结束后,统计各实验组斑马鱼死亡情况和毒性反应情况,得到中药煎剂的MTC。
检测结果:中药煎剂在C/2浓度时有7尾斑马鱼心率减慢,卵黄囊发黑,原液C浓度的时候斑马鱼心率减慢和卵黄囊发黑率为100%,C/4浓度时斑马鱼状态正常,因此中药煎剂的最大给药浓度为C/4。具体检测数据详见表2。
表2:中药煎剂在检测浓度下斑马鱼死亡数量统计(n=30)
(三)评价实施例6中药煎剂对斑马鱼模型的心脏功能改善作用
随机选取野生型AB品系斑马鱼分别放于6孔板,每孔(即每浓度组)30尾,每孔容量为3mL。分别水溶给予中药煎剂C/36、C/12、C/4(C为原液浓度);阳性对照药物组地高辛0.1μg/mL浓度;同时设置正常对照组(即养鱼用水处理斑马鱼)和模型对照组,置于28℃培养箱中培养4小时后,用维拉帕米诱导建立斑马鱼心衰模型。
药物与维拉帕米共同处理结束后,
(1)每组随机挑选15尾斑马鱼置于解剖显微镜下拍照(放大倍数为5.6倍),分析斑马鱼心脏扩大面积和静脉瘀血面积;
(2)每组随机挑选12尾斑马鱼计数斑马鱼每分钟心跳次数,计算斑马鱼心率;
(3)每组随机挑选12尾斑马鱼置于心跳血流分析系统下录制斑马鱼血流视频,分析斑马鱼心输出量和血流速度。以心脏扩大面积、静脉瘀血面积、心输出量、血流速度和心率定量评价中药煎剂对维拉帕米诱发的斑马鱼心衰的心脏功能改善作用。
具体检测结果如下:
(a)如图1所示,模型对照组斑马鱼心脏面积(13344像素)、静脉瘀血面积(9097像素)、心输出量(0.12μL/s)、血流速度(784mm/s)、心率(104次/min)与正常对照组心脏面积(8683像素)、静脉瘀血面积(2035像素)、心输出量(0.23μL/s)、血流速度(1235mm/s)、心率(164次/min)比较p<0.001&p<0.001&p<0.001&p<0.001&p<0.001,表明模型建立成功。
(b)如图2、3所示,中药煎剂C/36、C/12、C/4处理组心脏面积分别为12931、12274、9653像素,与模型对照组(13344像素)比较,中药煎剂C/36、C/12组p均>0.05,中药煎剂C/4组p<0.001,心脏扩大改善作用分别为9%、23%、79%;阳性对照药物地高辛组心脏面积为10249像素,与模型对照组比较p<0.001,心脏扩大改善作用66%,具体检测数据详见表3。
所述对心衰引起的心包水肿的治疗作用计算公式如下:
表3:中药煎剂对心衰斑马鱼心脏扩大的改善作用(n=15)
与模型对照组比较,***p<0.001
(c)如图4、5所示,中药煎剂C/36、C/12、C/4处理组静脉瘀血面积分别为9617、7786、6229像素,与模型对照组(9097像素)比较,中药煎剂C/36、C/12组p>0.05,中药煎剂C/4组p<0.001,静脉瘀血改善作用分别为-7%、19%、41%;阳性对照药物地高辛组静脉瘀血面积为5835像素,与模型对照组比较p<0.001,静脉瘀血改善作用46%,具体检测数据详见表4。
所述对心衰引起的静脉瘀血的改善的计算公式如下:
表4:中药煎剂对心衰斑马鱼静脉瘀血的改善作用(n=15)
与模型对照组比较,***p<0.001
(d)如图6、7所示,中药煎剂C/36、C/12、C/4处理组心输出量分别为0.20、0.22、0.21μL/s,与模型对照组(0.12μL/s)比较,中药煎剂C/36、C/12、C/4组p<0.001,心输出量增加作用分别为73%、91%、82%;阳性对照药物地高辛组心输出量为0.19μL/s,与模型对照组比较p<0.001,心输出量增加作用64%,具体检测数据详见表5。
所述对心输出量影响的计算公式为:
表5:中药煎剂对心衰斑马鱼心输出量的改善作用(n=12)
与模型对照组比较,*p<0.05,***p<0.001
(e)如图8、9所示,中药煎剂C/36、C/12、C/4处理组血流速度分别为989、998、1087mm/s,与模型对照组(784mm/s)比较,中药煎剂C/36、C/12组p均<0.01,中药煎剂C/4组p<0.001,血流速度增加作用分别为46%、48%、67%;阳性对照药物地高辛组血流速度为1041mm/s,与模型对照组比较p<0.001,血流速度增加作用57%,具体检测数据详见表6。
所述对血流速度影响的计算公式:
表6.中药煎剂对心衰斑马鱼血流速度的改善作用(n=12)
与模型对照组比较,*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001
(f)如图10、11所示,中药煎剂C/36、C/12、C/4处理组心率分别为115、116、122次/min,与模型对照组(104次/min)比较,中药煎剂C/4组p<0.001、中药煎剂C/36组p<0.05,中药煎剂C/12组p<0.01,心率增加作用分别为19%、21%、30%;阳性对照药物地高辛组心率为124次/min,与模型对照组比较p<0.001,心率增加作用33%,具体检测数据详见表7。
所述对心率影响的计算公式:
表7.中药煎剂对心衰斑马鱼心率的改善作用(n=12)
与模型对照组比较,**p<0.01,***p<0.001
综上所述,通过本发明上述实验例可知,本发明中药煎剂对维拉帕米诱发的斑马鱼心衰均具有很好的心脏功能改善作用。
治疗实例1盛某,男,38岁
主诉:劳力性胸憋气促2年加重1月。患者2年前因活动后气促反复于当地医院就诊,确诊为“扩张型心肌病慢性心力衰竭”,规律服用ACEI类药物、β受体阻滞剂、利尿剂、阿司匹林等药物,然而活动耐量未见明显改善。1月前患者受凉后胸憋、气促症状较前加重,活动耐量下降明显,欲行中医诊治,遂求医于许心如教授。
2011年12月26日患者就诊时症状见:胸憋气短,动则加重,可平卧,夜间时有憋醒。无心前区闷痛,无发热恶寒。乏力,时有自汗出,时有咳嗽咳白痰,口干,纳差,眠欠安,小便量少,大便偏干。查体:心率:70次/分,血压:120/70mmHg。神志清楚,精神尚可。双肺呼吸音粗,两下肺可闻及少量细湿啰音。心律齐,心界大,心音弱,各瓣膜听诊区未闻及杂音及额外心音。双下肢轻度水肿。舌暗红,苔薄白,脉弦细。
超声心动提示:符合扩张型心肌病超声改变;左心增大;左室壁运动普遍减低;左心功能减低;(左室舒张末径:64mm;左房前后径:40mm;室间隔厚度:6.8mm;EF:20%)。西医诊断:扩张型心肌病,慢性心力衰竭心功能III级(NYHA分级);中医诊断:喘证;辨证:气阴两虚,水饮内停证;治法:益气养阴,泻肺利水。
使用本发明实施例6中的中药组合物(黄芪45份、葶苈子23份、桑白皮23份、茯苓皮23份、粉防己8份以及香加皮4份),并依照患者兼有的肺热咳痰等病情,加入浙贝10g、连翘20g、防风10g三味药材,共服用21剂。每剂浓煎300mL,每日早晚各150mL。余西医治疗方案同前。
2012年1月30日二诊:胸憋、气促不适较前好转,自觉活动耐量提高,无咳嗽咳痰,仍乏力,纳差,眠欠安,二便尚可。舌暗红,苔薄白,脉弦细略滑。2012年1月29日超声心动:左室舒张末径:61mm;左房前后径:45mm;EF:44%。原方去浙贝、连翘、防风;加陈皮10g、炒白术15g、山药10g。间断于当地抄方共60余剂。
2012年4月10日三诊:胸憋、气促明显缓解,已上班工作,乏力、口干、纳差亦较前缓解。现睡眠欠佳,梦多易醒。舌暗红,苔薄白,脉弦细。双下肢未及水肿。2012年3月29日超声心动:左室舒张末径:60mm;左房前后径:44mm;EF:42%.原方去陈皮、炒白术、山药;加炒枣仁20g、合欢皮30g。间断抄方共60余剂。
2012年6月19日四诊:未诉明显胸憋气促,可行一般生活运动,睡眠较前好转,时有头晕,二便尚可。舌暗红,苔薄白,脉弦细。2012年6月18日超声心动:左室舒张末径:55mm;左房前后径:33mm;EF:55%。原方去炒枣仁,加升麻10g、白蒺藜20g。间断抄方共90余剂。
2012年9月4日五诊:患者曾因工作劳累出现胸憋气短,经休息后好转,中西医用药未间断。就诊时未诉明显气促憋闷,略感乏力,无头晕,纳眠尚可,二便可。舌暗红,苔薄白,脉弦细。2012年9月4日超声心动:左室舒张末径:54mm;左房前后径:32mm;EF:56%。原方去白蒺藜、升麻;加当归10g、川芎20g。间断抄方共120余剂。
2013年1月29日六诊:未诉明显胸闷憋气,长期正常工作,纳眠可,二便调。舌暗红,苔薄白,脉弦细。2013年1月28日超声心动(如图2):左室舒张末径:55mm;左房前后径:35mm;室间隔厚度:10mm;EF:55%。原方去合欢皮,加枸杞子30g。调治半年,诸症悉平。超声心动未见明显变化。门诊随诊,病情稳定。
治疗实例2金某,男,61岁
主诉:间断胸闷气促4周。患者4周前静息时出现胸闷气促,完善心电图、心肌酶及相关理化检查,考虑急性非ST段抬高型心肌梗死,并于北京中医医院导管室行冠状动脉造影,造影提示:左前降支可见弥漫斑块,第一对角支发出后狭窄最重约90%;左回旋支可见弥漫斑块,中段狭窄最重约80%;右冠状动脉可见弥漫斑块形成,可见钙化影,第二屈膝部狭窄最重约80%,左室后侧支开口狭窄最重约90%,未行介入治疗。
后患者于2017年9月15日于手术室行左前降支心脏不停跳切口搭桥手术,将左乳内动脉末端与前降支中段行端侧吻合,手术过程顺利。2017年9月22日行左回旋支及右冠状动脉行冠脉介入治疗,左冠状动脉植入支架2枚,右冠状动脉植入支架2枚。术后患者心前区不适较前显著减轻,仍时有胸闷气促等不适。
现症见:患者时有胸闷、气短伴咳嗽咳痰,行走100米即感倦怠乏力,夜间时有憋醒,时有口干口苦,面部浮肿,纳可眠安,大便干,小便少。查体:血压:153/88mmHg,心率:86次/分,神清,精神可,全身皮肤可见多处脱屑皮损,色红,粘膜颜色正常。双肺呼吸音略粗,双肺可闻及散在细湿罗音,未闻及干鸣音及胸膜摩擦音,心律齐,心音弱,各瓣膜听诊区未闻及异常声音及心包摩擦音。腹部膨隆,无压痛及反跳痛,肝脾未及明显肿大,双下肢轻度水肿,舌暗红有瘀斑,脉沉。辅助检查:冠状动脉CTA提示原桥血管和冠脉支架血流通常。超声心动:左心功能减低,左室舒张末径:59mm;左房前后径:38mm;EF:35%。西医诊断:冠状动脉粥样硬化性心脏病--不稳定性心绞痛--主动脉冠状动脉搭桥术后状态--冠状动脉支架植入状态--陈旧性心肌梗死--心功能II级(NYHA分级);2型糖尿病伴血糖控制不佳;银屑病;高脂血症;反流性食管炎。中医诊断:心衰病,辨证:气虚血瘀、水饮内停证。
使用本发明实施例6中的中药组合物,并依照患者兼有的倦怠乏力,夜不能眠等病情,加入红参30g、山药30g、莲子10g三味药材,共服用14剂。每剂浓煎300mL,每日早晚各150mL。忌食辛辣油腻。西医治疗方面:继续给予抗血小板聚集、降脂稳斑、控制血糖、控制血压、保护胃黏膜等治疗。
2017年10月8日2诊:患者前方服用14付,胸闷、气短较前好转,活动耐量较前提高,时有胃脘部胀满,大便干,2日一行。舌暗红有瘀斑,脉沉。血压:145/80mmHg,心率80次/分,上方去山药、莲子,加用玄参30g、桃仁10g、鹅枳实10g。水煎服,每日一剂。共14付,其余中医西医诊疗方案同前。
2017年10月22日3诊:患者前方服用14付后效果满意,续服14付后,胸闷气短明显好转,缓慢行走约1000米未出现心前区不适,胃脘部胀满缓解,二便调。舌暗红,脉沉。血压143/80mmHg,心率78次/分,去鹅枳实,继服用上方7剂后,胸闷痛明显缓解,乏力气短等症基本消失,夜间可平卧。复查超声心动:左室舒张末径:55mm;左房前后径:36mm;EF:50%。嘱患者保持舒畅心情,劳逸结合,低脂低盐低糖饮食,监测血压、心率,定期复查血脂、血糖、肝功。继续门诊随诊。
治疗实例3王某,男,23岁
主诉:间断喘憋3月。现病史:患者3月前外感后出现咳嗽,无发热恶寒,无胸闷痛,无头晕头痛,无心悸黑曚,时有夜间端坐呼吸,间断于301、302医院就诊,行超声心动提示:全心扩大,二、三尖瓣中量反流,EF:14%,BNP:9600pg/mL。考虑扩张型心肌病,心功能不全。予托拉塞米口服利尿、倍他乐克缓释片联合沙库巴曲缬沙坦及螺内酯口服改善心室重塑、地高辛口服强心改善心衰症状、氯化钾及潘南金口服调节电解质水平。经治疗患者仍时有喘憋,活动耐量进行性下降,为求进一步诊治于我院门诊急诊。
现症见:时有喘憋,气促,夜间时有憋醒,无胸痛及肩背放射痛,无头晕头痛,无心悸黑曚,时有口干口渴伴乏力气短,纳差,眠欠安,大便可,小便量少。查体:BP:90/60mmHg,神清,精神弱。双肺呼吸音粗,双下肺可闻及散在细湿啰音。HR:88次/分,律齐,二尖瓣听诊区可闻及3/6级收缩期吹风样杂音。腹软,无压痛及反跳痛。双下肢轻度水肿。舌暗,苔白,脉沉。既往史否认高血压、冠心病、高脂血症等病史。中医诊断:心衰病;辨证:气虚水停、瘀血内阻证;西医诊断:扩张型心肌病、慢性心力衰竭、心功能III级(NYHA分级)。
使用本发明实施例6中的中药组合物,并依照患者兼有的口干乏力,纳差等症状,加入娑罗子15g、郁金10g、麦冬15g三味药材,共服用7剂。每剂浓煎300mL,每日早晚各150mL。余西医治疗方案同前。
二诊,患者喘憋症状较前缓解,活动耐量较前提高,可开展一般生活工作,无心悸、无胸闷痛,乏力气短较前改善。查体:BP:100/60mmHg,HR:70次/分。双肺啰音较前减轻。双下肢未及水肿。舌暗,苔白,脉弦。上方去娑罗子,加云芝10g、鸡血藤30g,14付。
三诊,患者未诉明显喘憋,无胸闷痛,无心悸,无头晕头痛。查体:BP:110/70mmHg,HR:64次/分,双肺未闻及明显干湿啰音。双下肢未及明显水肿。其余查体内容同前。舌淡红,苔白,脉弦。辅助检查:超声心动:左房前后径40mm,左室舒末径60mm,EF:34%,二尖瓣、三尖瓣反流。BNP:670pg/mL。原方基础上去麦冬加桂枝,继服14付。患者目前病情稳定,心功能较前恢复,继续目前门诊随诊。
最后应说明的是:以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案,而非对其限制;尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明,本领域的普通技术人员应当理解:其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换;而这些修改或者替换,并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (13)
1.一种用于慢性心力衰竭的中药组合物,其特征在于,按照重量份数计,所述组合物由以下组分组成:黄芪30~60份、葶苈子15~30份、桑白皮15~30份、茯苓皮15~30份、粉防己5~10份以及香加皮3~5份。
2.根据权利要求1所述的用于慢性心力衰竭的中药组合物,其特征在于,按照重量份数计,所述组合物由以下组分组成:黄芪40~50份、葶苈子20~25份、桑白皮20~25份、茯苓皮20~25份、粉防己6~9份以及香加皮4~5份。
3.根据权利要求1所述的用于慢性心力衰竭的中药组合物,其特征在于,按照重量份数计,所述组合物由以下组分组成:黄芪45份、葶苈子23份、桑白皮23份、茯苓皮23份、粉防己8份以及香加皮4份。
4.一种根据权利要求1~3任一项所述的用于慢性心力衰竭的中药组合物制备而成的药物。
5.根据权利要求4所述的药物,其特征在于,所述药物的剂型为口服制剂。
6.根据权利要求5所述的药物,其特征在于,所述口服制剂为煎剂或散剂。
7.一种根据权利要求6所述药物的制备方法,其特征在于,所述煎剂药物的制备方法包括以下步骤:将所述中药组合物用水煎煮浓缩后分离制得。
8.根据权利要求7所述的药物的制备方法,其特征在于,所述制备方法还包括在煎煮前对中药组合物进行浸泡的步骤。
9.根据权利要求8所述的药物的制备方法,其特征在于,所述煎煮时中药组合物与水的质量比为1:5~8。
10.根据权利要求6所述药物的制备方法,其特征在于,所述散剂药物的制备方法包括以下步骤:将所述的中药组合物干燥并灭菌,随后粉碎为过20~60目筛的颗粒,然后用超临界低温萃取法提取粉碎后颗粒的活性成分并干燥,制得粉末状药物。
11.根据权利要求10所述的药物的制备方法,其特征在于,所述中药组合物的干燥和提取活性成分后干燥的干燥温度小于等于45℃。
12.根据权利要求10所述的药物的制备方法,其特征在于,所述制得粉末状药物为过200~300目筛的粉末。
13.一种根据权利要求1~3任一项所述的中药组合物或权利要求4~6任一项所述的药物在制备治疗慢性心力衰竭药物中的应用。
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