CN105998192A - 工业大麻火麻素在制备治疗痛风性关节炎药物中的应用 - Google Patents

工业大麻火麻素在制备治疗痛风性关节炎药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种工业大麻火麻素在制备治疗痛风性关节炎药物中的应用。发明人首次发现用工业大麻所制取的火麻素具有显著降低高尿酸血症小鼠血清中肌酐、尿酸的作用，防治高尿酸血症发生。同时调节机体细胞因子，有效抗炎，缓解痛风性关节炎症状，对痛风性关节炎具有明显的治疗和预防作用。本发明还提供了所述工业大麻火麻素治疗痛风性关节炎的药物制剂及其相应的药物剂型，以常规的制备方法，即可制成在临床上使用的各种不同剂型的药物，使用方便。

Description

工业大麻火麻素在制备治疗痛风性关节炎药物中的应用
技术领域
本发明涉及大麻在医学中的新用途，具体地说是涉及一种工业大麻火麻素在制备治疗痛风性关节炎药物中的应用。
背景技术
痛风性关节炎是体内嘌呤代谢紊乱引起的一类疾病。嘌呤经过一系列代谢变化，最终形成的产物叫尿酸。尿酸在人体里没有什么生理功能，在正常情况下，体内产生的尿酸2/3由肾脏排出，1/3由大肠排出。体内的尿酸是在不断地生成和排泄，因此它在血液中维持一定的浓度。在嘌呤的合成与分解过程中，有多种酶的参与，由于酶的先天性异常代谢发生紊乱，使尿酸的合成增加或排出减少，均可引起高尿酸血症。当血尿酸浓度过高时，尿酸即以钠盐的形式沉积在关节、软组织、软骨和肾脏中。尿酸盐晶体在关节腔内会被单核细胞吞噬，激活NALP3复合体，随之NALP3与ASC蛋白结合激活capase1，capase1是一种IL-1β转化酶，可以剪切IL-1β前体使之形成有活性的IL-1β，然后IL-1β与IL-1受体复合物结合，通过MyD88启动NFκB触发继发性的炎性细胞因子转录，最终导致炎症反应，形成痛风性关节炎。如治疗不彻底可致关节肿大、畸形、僵硬、关节周围瘀斑、结节。
目前临床上治疗急性痛风性关节炎的特效药物秋水仙碱其副作用较大，易出现胃肠道症状、骨髓抑制等不良反应，因此，亟需开发一种特效且副作用相对较小的药物。
大麻的种植历史悠久，古代大麻主要用于制作加工绳索、渔网、服装和造纸原料，以及油脂、食品等。随着社会的发展和进步，人们发现大麻中含有一种毒性成分(四氢大麻酚)可使人致幻成瘾，欧美许多国家曾在相当长时期内禁种大麻。由于大麻的经济利用价值高，到20世纪80年代，一些欧洲国家研究培育出了低毒大麻品种并获得推广种植。1990年欧共体率先紧急修订农业政策，废除了禁种大麻的禁令，开始恢复大麻的生产和研究。随后美国、加拿大、澳大利亚等国解除了大麻种植的禁令，全球大麻种植面积和纤维产量有了迅速增长，欧美国家对工业大麻的开发利用再次掀起，国际市场对生态大麻的需求也在迅速增长。根据大麻的经济属性，为充分利用其为人类服务，1988年联合国明确规定不具备提取毒性成分(四氢大麻酚THC)价值或直接作为毒品吸食的，专供工业用途的原料大麻，工业大麻(其生长期大麻花叶中的四氢大麻酚含量小于0.3％)，可以合法进行规模化种植与工业化开发利用。
工业大麻是独具特色、比较优势突出的生物资源。工业大麻与传统有毒大麻具有本质差别，工业大麻是一类无毒化的工业原料产品，具有极高的经济利用价值。到2003年末世界各国先后一共选育出25个工业大麻品种，而且欧盟的法、德、英等七国也都成为工业大麻主要种植生产国，以工业大麻纤维和麻籽及其花、叶、根、茎为原料进行系列产品研发与产业化综合开发，已在工业大麻初级加工主产品麻皮纤维、秆芯纤维、麻籽油脂和籽粕蛋白、药用标准化提取物实现产业化生产的基础上，进一步进行深加工利用，派生出来的产品已达到二万五千种以上，包含了人类的衣、食、住、行、用各大类产品。工业大麻产业的研究、开发和生产主要集中在欧洲、加拿大、美国等技术发达国家。工业大麻产业的发展，首先是从选育无毒或低毒化的工业大麻新品种开始的，并以此为基础实现了规模化的种植和高技术产业化的综合开发利用，形成了一个“新兴绿色产业群”和新型工业经济的快速增长点。
大麻的花叶均供药用。麻叶的药性及药理为：辛；有毒。归肺；膀胱；大肠经。功能主治：止痛，定喘，驱蛔。主治气喘，跌扑疼痛，蛔虫病。麻花的药性及药理为：苦；辛；性温；有毒。功能主治：祛风；活血；生发。主风病肢体麻木；遍身瘙痒；妇女经闭。
发明内容
本发明的目的在于提供工业大麻的新用途，即在制药中的新应用。
实际上，本发明涉及一种工业大麻火麻素在制备治疗或预防痛风性关节炎的药物中的应用；所述的工业大麻火麻素由以下方法制备得到：
(1)取工业大麻的花、叶、麻糠或三者的混合物，经烘干、除杂、粉碎至10～60目；
(2)将上述粉碎好的工业大麻原料投入超临界二氧化碳萃取装置的萃取釜中，调节萃取温度40～50℃，萃取时间30～90min，萃取压力25～35Mpa，二氧化碳流量40kg/h，分离釜出口收集萃取物；
(3)萃取物用0.2～10倍体积的95％～100％(V/V)的乙醇洗脱，洗脱次数为1～3次；
(4)收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，粉碎后即得工业大麻火麻素。
本发明还涉及所述工业大麻火麻素在制备降血尿酸药物中的应用。
本发明还涉及所述工业大麻火麻素在制备治疗或预防高尿酸血症药物中的应用。
所述的工业大麻的花、叶、麻糠三者混合物的优选配比为1:3:2。
普通的麻叶、麻花均具有毒性(含有四氢大麻酚THC—毒品大麻的至幻物质)。为排除原料药的毒性，本发明优选采用云南生长的工业大麻品种——“云麻1号”的花、叶、麻糠作为原料。按我国相关法律文件规定，“云麻1号”只能在云南境内种植，并且其花、叶、麻糠只能在云南境内加工。
本发明的工业大麻火麻素可进一步制成不同的药物制剂，包括口服剂和针剂，其中口服剂包括胶囊剂、口服液、片剂、滴丸、颗粒剂等，针剂包括注射液剂型及注射用冻干粉针剂型等。在制备口服制剂时可选用的辅型剂可以是淀粉、糊精或环糊精、蔗糖、硬脂酸盐等常规充填剂。冻干粉针剂可以通过无菌喷雾干燥、低温真空干燥、冷冻干燥等方法制备。各制剂的后期制备工艺及设备均属制药领域的常规技术，本发明对此不作限定，故在此不予详述。
从以上结果可以知晓，本发明的优点在于：
1、本发明发掘了工业大麻新的医疗用途，开拓了一个新的应用领域。
2、通过系列实验证明所制备的工业大麻火麻素可以显著降低高尿酸血症小鼠血清中肌酐、尿酸水平，防治高尿酸血症发生。同时调节机体细胞因子，有效抗炎，缓解痛风性关节炎症状。本发明的工业大麻火麻素具有明显的治疗和预防痛风性关节炎的作用。
3、本发明的工业大麻火麻素安全无毒，药理作用强，预示着很好的药用前景。
4、本发明的产品原料来源丰富、价廉、未见毒副作用，制备工艺简单，并可做成口服剂型、注射剂型、片剂等，使用方便，注射液能作肌肉注射和静脉注射。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步的详细说明，但实施例并不是对本发明技术方案的限定。
实施例1
采用云南生长的工业大麻品种——“云麻1号”的花、叶、麻糠作为原料。将花、叶、麻糠按1:3:2的质量比混合后，经烘干、除杂、粉碎至10～60目；超临界二氧化碳萃取：将上述粉碎好的工业大麻原料投入超临界二氧化碳萃取装置中，控制萃取温度40～50℃，萃取时间30～90min，萃取压力25～35Mpa，二氧化碳流量40kg/h，分离釜出口收集萃取物；萃取物用0.2～10倍体积的95％～100％(V/V)的乙醇洗脱，洗脱次数为1～3次；收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，粉碎后获得工业大麻火麻素。
实施例2
重复实施例1，有以下不同点：取工业大麻的花、叶、麻糠1:1:1质量比的混合物作为工业大麻火麻素的提取原料。
实施例3
重复实施例1，有以下不同点：取工业大麻的花、叶、麻糠3:2:1质量比的混合物作为工业大麻火麻素的提取原料。
实施例4
重复实施例1，有以下不同点：以工业大麻的叶作为工业大麻火麻素的提取原料。
实施例5
重复实施例1，有以下不同点：以工业大麻的花作为工业大麻火麻素的提取原料。
实施例6
重复实施例1，有以下不同点：以工业大麻的麻糠作为工业大麻火麻素的提取原料。
实施例7
取实施例1所得工业大麻火麻素100克(过80目筛)，加入60克微晶纤维素，过80目筛三遍，混合均匀，喷入95％乙醇溶液，制软材，过40目筛制粒，60℃干燥半小时，分装于3#胶囊中，铝塑复合包装，制得工业大麻火麻素胶囊剂。
实施例8
取实施例3所得工业大麻火麻素粉末，加入物料量5～20％的干淀粉及1～5％的硬脂酸镁，经混合，制粒，干燥，压片，制得工业大麻火麻素片剂。
实施例9
取实施例4所得工业大麻火麻素粉末，加入蔗糖水及常规量的防腐剂，稳定剂等辅料。过滤、灭菌，分装入10mL瓶中，制成工业大麻火麻素口服液。
实施例10
取实施例6所得工业大麻火麻素粉末，加入注射用水溶解，加入2.0‰活性炭，搅拌，过滤，继以用0.45μm、0.22μm微孔滤膜分级过滤，补充注射用水，分装于西林瓶中，冷冻干燥，回充高纯度氮气，加塞，压盖，包装，制得工业大麻火麻素注射液。
应用实施例1
为了更好地理解本发明的实质，下面用所述工业大麻火麻素的药理实验及结果来说明其在制药领域中的新用途。
1、工业大麻火麻素对诱导大鼠痛风性关节炎的影响。
选取体重180～220gWistar雄性大鼠50只，随机分为5组，每组10只，即正常对照组、模型组、工业大麻火麻素大、中、小(60mg/kg、30mg/kg、15mg/kg)剂量组。取250mg尿酸钠结晶加0.9％氯化钠注射溶液45ml，再加5ml吐温80，加热搅拌，配制成50尿酸钠注射悬液。除正常组外，其余各组大鼠均用戊巴比妥钠麻醉，仰卧位固定，大鼠右踝关节外侧后方穿刺，向关节腔内注入0.2ml尿酸钠混悬液，诱导痛风性关节炎模型，正常组关节腔内注射等体积生理盐水。于造模当天开始给药，连续给药6天。第7天停止给药，早晨内毗取血，离心取血清，检测血清中肌酐、尿酸含量。用0.9％氯化钠注射液0.5ml冲洗，获得动物患膝的关节冲洗液，测定炎症因子含量。
(1)取血清，检测血清中肌酐、尿酸含量。
表1工业大麻火麻素对痛风性关节炎大鼠血清中肌酐、尿酸含量和黄嘌呤氧化酶活性的影响
注：与模型组相比，**P＜0.01。
(2)取冲洗液，检测冲洗液IL-1β、IL-6、PGE2含量。
表2工业大麻火麻素对痛风性关节炎大鼠关节冲洗液IL-1β、IL-6、PGE2含量的影响
注：与模型组相比，*P＜0.05。
实验结果显示：本发明的工业大麻火麻素可以降低高尿酸血症小鼠血清中肌酐、尿酸水平，防治高尿酸血症发生。同时调节机体细胞因子，有效抗炎，缓解痛风性关节炎症状。对痛风性关节炎具有防治作用。

Claims (5)

1.一种工业大麻火麻素在制备治疗或预防痛风性关节炎的药物中的应用；所述的工业大麻火麻素由以下方法制备得到：
(1)取工业大麻的花、叶、麻糠或三者的混合物，经烘干、除杂、粉碎至10～60目；
(2)将上述粉碎好的工业大麻原料投入超临界二氧化碳萃取装置的萃取釜中，调节萃取温度40～50℃，萃取时间30～90min，萃取压力25～35Mpa，二氧化碳流量40kg/h，分离釜出口收集萃取物；
(3)萃取物用0.2～10倍体积的95％～100％(V/V)的乙醇洗脱，洗脱次数为1～3次；
(4)收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，粉碎后即得工业大麻火麻素。
2.一种工业大麻火麻素在制备降血尿酸药物中的应用；所述的工业大麻火麻素由以下方法制备得到：
(1)取工业大麻的花、叶、麻糠或三者的混合物，经烘干、除杂、粉碎至10～60目；
(2)将上述粉碎好的工业大麻原料投入超临界二氧化碳萃取装置的萃取釜中，调节萃取温度40～50℃，萃取时间30～90min，萃取压力25～35Mpa，二氧化碳流量40kg/h，分离釜出口收集萃取物；
(3)萃取物用0.2～10倍体积的95％～100％(V/V)的乙醇洗脱，洗脱次数为1～3次；
(4)收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，粉碎后即得工业大麻火麻素。
3.一种工业大麻火麻素在制备治疗或预防高尿酸血症药物中的应用；所述的工业大麻火麻素由以下方法制备得到：
(1)取工业大麻的花、叶、麻糠或三者的混合物，经烘干、除杂、粉碎至10～60目；
(2)将上述粉碎好的工业大麻原料投入超临界二氧化碳萃取装置的萃取釜中，调节萃取温度40～50℃，萃取时间30～90min，萃取压力25～35Mpa，二氧化碳流量40kg/h，分离釜出口收集萃取物；
(3)萃取物用0.2～10倍体积的95％～100％(V/V)的乙醇洗脱，洗脱次数为1～3次；
(4)收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，粉碎后即得工业大麻火麻素。
4.根据权利要求1或2或3所述的应用，其特征在于：所述的工业大麻的花、叶、麻糠三者混合物的优选配比为1∶3∶2。
5.根据权利要求1或2或3所述的应用，其特征在于：所述的工业大麻的品种优选为″云麻1号″。
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