CN1739686A - 一种清热解毒中药注射制剂的制备方法及其制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种清热解毒中药注射制剂的制备方法及其制剂。本发明注射制剂以金银花、大青叶、蒲公英、鱼腥草为原料，按1∶1∶1∶1的重量配比经提取纯化制备成注射制剂，采用本发明工艺制备的注射制剂质量好，稳定性显著提高，药理实验结果表明本发明注射制剂具有更好的药理作用。

Description

一种清热解毒中药注射制剂的制备方法及其制剂

所属技术领域

本发明属中药制药技术领域，具体涉及一种清热解毒中药注射制剂的制备方法及其制剂。

背景技术

感染性疾病在临床中的比例很高，目前临床治疗的西医手段主要是应用抗菌药，由于抗菌药物引起的不良反应的增加以及耐药菌株的出现，在临床治疗中会出现病程延长、治疗无效等问题。而中药抗感染的作用机制不是直接抑菌杀菌，而主要是提高血中嗜中性粒细胞体外吞噬指数及血清总补体水平，从而增强机体非特异性免疫功能，增强机体防御和抗感染能力，从而减轻因细菌引起的炎症反应，也就是“消炎”。因此中药能起到标本兼治的目的。

专利(申请号00114304.2)公开了一种清热解毒抗感染中成药的制备方法，该发明将金银花、大青叶、蒲公英、鱼腥草经提取制备成颗粒剂，有清热解毒抗感染作用，具有抗菌、抗病毒、抗内毒素、解热、抗炎、调节免疫等特点，对于风温肺热证如感冒、流行性感冒和急性呼吸道感染有一定作用，但是对于急性感染性疾病而言颗粒剂起效慢，生物利用度低，因而组方的药效得不到全部发挥；70年代有人将忍冬藤、大青叶、蒲公英、鱼腥草四味药制备成“抗炎6号注射液“，由于制备工艺比较简单，制备得到的注射液稳定性差，无法达到中药注射液的相关质量要求，因而最终没有成为正式的上市产品。

发明内容

基于上述原因，为了克服上述缺陷，本发明研究人员根据原料药的相关成分和性质，经大量实验研究，确定了本发明注射制剂的制备方法，通过对提取纯化方法的改进，使得提取物中有效成分纯度显著提高，杂质显著减少，使制备得到的注射制剂质量和稳定性提高，药理实验表明本发明注射制剂具有更好的清热解毒抗感染作用。

本发明的目的是公开一种本发明清热解毒中药注射制剂的制备方法。

本发明还公开了根据本发明方法得到的注射制剂，包括水针剂和粉针剂。

本发明通过以下技术方案实现。

一、制备工艺

(1)原料药重量份组成：金银花∶大青叶∶蒲公英∶鱼腥草为1∶1∶1∶1；

(2)取鱼腥草，水蒸汽蒸馏，收集鱼腥草重量4-6倍量初馏液，重蒸馏，收集鱼腥草重量1倍量重蒸馏液，另存，备用；

(3)金银花、大青叶、蒲公英洗净，加水煎煮2-3次，每次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至约为将制得的成品制剂体积的1/5，放冷，用乙醇沉淀处理三次，第一次加乙醇至溶液含乙醇量为60-65％，第二次加乙醇至溶液含乙醇量为75-80％，第三次加乙醇至溶液含乙醇量为85-90％，每次醇沉前药液浓缩为相对密度为1.15-1.20(50℃)，醇沉后在15℃以下静置24-48小时，滤过，经三次醇沉处理后的滤液减压浓缩至约为将制得的成品制剂体积的1/20，再加注射用水至约为将制得的成品制剂体积的1/4，冷藏24-48小时，滤过，滤液通过其体积0.2-1倍重量的732型阳离子交换树脂，流出液用20％氢氧化钠调节pH值至3.5-4.0，加0.1％活性炭，置80-90℃水浴上加热搅拌20-40分钟，放冷，冷藏24-48小时，滤过，滤液再加0.1％活性炭处理一次，立即滤过，得滤液，备用；

(4)水针剂的制备：将上述滤液与重蒸馏液合并混匀，滤过，滤液用20％氢氧化钠溶液调节pH值至8.5-9.0，加注射用水稀释至全量，滤过，灌注于20ml安瓶中，封口，灭菌，即得；

粉针剂的制备：分取重蒸馏液中的挥发油，将收集的挥发油缓慢加入到挥发油体积10-40倍重量的HP-β-CD饱和水溶液中，50℃-60℃保温条件下搅拌2-4小时，室温下继续搅拌3小时，冷藏过夜，过滤，干燥，得到鱼腥草挥发油包合物，将上述滤液浓缩至相对密度为1.10-1.20(50℃)，加入鱼腥草挥发油包合物、冻干赋形剂，加注射用水稀释至所需浓度，用20％氢氧化钠溶液调节pH值至8.5-9.0，滤过，分装，冷冻干燥，即得。

本发明将金银花、大青叶、蒲公英水提后醇沉三次，醇沉液再水沉滤过，滤液用732阳离子交换树脂进行纯化，采用本发明纯化方法得到的药液除掉了大量杂质，总固体物量显著减少，与抗炎6号注射液比较固体物减少约60％，有效成分纯度大大提高，与抗炎6号注射液比较各成分的含量无显著变化，制备得到的注射制剂质量和稳定性显著提高，且药理作用显著增强，充分说明本发明的制备方法具有实际意义。

本发明注射制剂与现有技术相比较具有明显的优点是：质量稳定：用本方法生产的产品，对其性状、鉴别、薄层、pH值、异常毒性、热原检查、溶血及凝血、不溶性微粒等指标进行检查，其结果均符合规定，合格率达100％，特别是容易引起过敏反应的不溶性微粒数目显著减少。使用方便：用本方法制备的产品，临床使用时可静脉滴注，尤其对于急性感染性疾病，具有疗效迅速显著的特点。

二、检测分析

“抗炎6号”注射液(根据“抗炎6号”注射液的方法制备，由广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)；本发明注射制剂(根据本发明工艺方法制备，，由广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)。

分别测定在生药量相同的情况下制备得到的上述制剂的主要成分甲基正壬酮、绿原酸、靛玉红的含量并计算，同时测定制剂中的总固体量并计算，结果见表1。

表1制剂含量测定

	抗炎6号注射液	本发明注射制剂
			甲基正壬酮(μg/ml)绿原酸(mg/ml)靛玉红(mg/ml)总固体量(mg/ml)	1.554.250.056100.5	1.524.280.05540.2

以上实验结果表明本发明注射制剂有效成分含量与“抗炎6号”注射液比较相当，而总固体量显著减少，表明采用本发明方法制备的注射制剂纯度显著提高。

三、工艺优选

1.醇沉的优选

根据各药所含化学成分的性质，我们在实验中对醇沉的次数和乙醇浓度进行了优选。实验一：醇沉1次，加醇使含醇量达60％；实验二：醇沉1次，加醇使含醇量达75％；实验三：醇沉1次，加醇使含醇量达85％；实验四：醇沉2次，加醇使含醇量分别达60％、80％；实验五：醇沉3次，加醇使含醇量达60％、75％、85％；分别检测醇沉后的蛋白质反应，同时测定醇沉前后的绿原酸、靛玉红含量和总固体量并计算，结果见表2。

表2醇沉试验比较

试验号	绿原酸转移率(％)	靛玉红转移率(％)	总固体量降低(％)	蛋白质反应
					实验一实验二实验三实验四实验五	76.375.876.074.274.5	82.582.181.480.279.7	14.315.715.527.635.5	++++++++-

实验结果表明醇沉三次既可以较好降低总固体量、除掉提取液中的蛋白质，同时有效成分保留率与醇沉一、二次相差不大。进一步研究表明三次醇沉加醇使含醇量分别为60％-65％，75-80％，85-90％时效果相差不大，而研究表明醇沉前药液浓缩为相对密度为1.15-1.20(50℃)沉淀效果较好。

2.树脂用量的选择

按本发明工艺，取经醇沉处理的药液250ml，分别过下述量的732型阳离子交换树脂柱(柱的高直径比为10∶1)，分别测定过柱前后的绿原酸、靛玉红和总固体量并计算，结果见表3。

表3树脂用量的选择

树脂用量	绿原酸转移率(％)	靛玉红转移率(％)	总固体量降低率(％)
				25g50g100g200g250g300g	85.283.782.582.180.762.5	80.778.978.578.077.655.3	20.165.366.266.565.970.2

结果表明树脂用量为药液0.1倍量时虽然含量转移率高，但总固体量降低较少，达不到纯化效果，1.2倍量时总固体量与0.2-1倍量相差不大，但有效成分含量降低较多，而0.2-1重量时效果较好，既最大程度保留了有效成分，又使总固体量显著降低。

四、制剂不溶性微粒的检查

注射液的不溶性微粒是控制注射制剂质量的重要方面，也是目前中药注射制剂临床中引起过敏反应等副作用的主要原因，因此我们对本发明注射制剂和按照“抗炎6号“注射液的方法制备的注射液进行了比较。

“抗炎6号“注射液(参照“抗炎6号“注射液的注射液制备，由广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)；本发明注射制剂(按本发明制备工艺制备，由广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)。

测定方法：参照《中华人民共和国药典》2005版一部附录不溶性微粒检查法的光阻法进行检查，结果见表1。

表4不溶性微粒的检查结果(粒/支)

	抗炎6号注射液(粒/支)			本发明注射制剂(粒/支)
							1	2	3	1	2	3
	10μm以上微粒25μm以上微粒	7100680	5200510	6400620	120080	1100110							1400120

由比较结果知道，本发明注射制剂与抗炎6号注射液比较不溶性微粒显著减少，而参照抗炎6号注射液制备的注射液不溶性微粒达不到药典的相关规定，说明本发明制备工艺更加合理科学。

五、制剂稳定性试验

试药：抗炎6号注射液(参照“抗炎6号“注射液的工艺制备，由广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)；本发明注射制剂(按本发明的工艺制备，广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)。

为了进一步比较制剂的稳定性，我们对常温下放置的不同时间抗炎6号注射液和本发明注射制剂分别进行了考察，测定了制剂中相对不稳定成分绿原酸和甲基正壬酮含量，含量测定结果以0月为100％表示，结果见表5。

表5制剂稳定性试验结果

	抗炎6号注射液		本发明注射液		本发明粉针剂
							时间	绿原酸含量	甲基正壬酮含量	绿原酸含量	甲基正壬酮含量	绿原酸含量	甲基正壬酮含量
0月3月6月12月18月24月	100％98.3％95.6％91.0％87.5％82.4％	100％96.1％94.0％90.7％86.3％81.9％	100％100.1％99.7％99.2％98.7％98.4％	100％99.7％98.8％99.0％98.2％97.9％	100％99.8％99.8％99.4％98.6％98.6％	100％99.5％98.7％98.6％98.0％97.6％

试验结果表明在贮藏过程中抗炎6号注射液的绿原酸和甲基正壬酮含量下降明显，而本发明注射制剂两者含量变化较小。抗炎6号注射液在放置过程中澄清度明显变差，半年后注射液有明显浑浊或絮状沉淀。同时按照注射液的检查法对注射液的鞣质、树脂、蛋白质进行检查，本发明注射制剂都符合规定，而抗炎6号注射液检查时以上三项不合格比率较高。实验结果说明本发明注射制剂的制备方法显著提高了制剂的质量和稳定性，具有重要的实际意义。

六、药理实施例

试药与动物：专利文件颗粒(按专利申请号00114304.2的方法制备的颗粒，由广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)；抗炎6号注射液(参照“抗炎6号“注射液的工艺制备，由广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)；本发明注射制剂(按本发明的工艺制备，广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)；甲型流感病毒、乙型流感病毒，广东省防疫站提供；实验动物：新西兰大耳白兔，体重2.0-2.5kg；Wistar大鼠，180-220g；昆明系小鼠，体重18-22g。

1.抗菌实验

滤纸片法测定抑菌作用：取直径6mm的滤纸片，放入配制成含相同生药量浓度(1g生药/ml)的药物溶液中浸泡16h，120℃下湿热灭菌备用，将上述供试菌液各取0.5ml与相应固体培养基，在超净工作台内制成含菌平板，取含浸出汁的滤纸片贴在含菌平板上，每皿贴5片，每菌做3次重复，细菌置37℃生化培养箱内培养48h，测定24h、48h后滤纸片的抑菌圈大小，比较抑菌效果，结果见表6。

表6对供试菌种的抑制效果

供试菌种	专利文件颗粒		抗炎6号注射液		本发明注射制剂
							抑菌直径(mm)		抑菌直径(mm)		抑菌直径(mm)
	24h	48h	24h	48h	24h	48h
							金黄葡萄球菌乙型链球菌克氏肺炎杆菌绿脓杆菌伤寒杆菌表皮葡萄球菌奇异变形杆菌	9.58.58.06.07.07.56.5	10.08.08.06.57.07.06.0	9.58.58.26.07.07.06.0	10.08.18.06.57.07.06.0	10.59.59.06.57.57.56.5	10.09.08.57.07.07.06.5

上述药理实验表明，本发明注射制剂与专利文件颗粒、抗炎6号注射液比较具有更好的抗菌作用。

2.抗病毒作用

实验分生理盐水组、专利文件颗粒组、抗炎6号注射液组和本发明注射制剂组，其中专利文件颗粒、抗炎6号注射液与本发注射制剂配置成相同生药量浓度(1g生药/ml)，将药物分别与病毒直接作用，立即接种于鸡胚尿囊腔中，用石蜡封接种孔，置37℃孵箱培养48h，收取每胚之尿液，用0.5％鸡红血球凝集试验，判断药物的抗病毒活性，结果见表7。

表7对流感病毒的作用比较

组别	甲型流感病毒	乙型流感病毒
			生理盐水组专利文件颗粒组抗炎6号注射液组本发明注射制剂组	+++++-	++++--

注：-代表无病霉生长，+代表少量病霉生，++代表较多病毒生长，+++代表大量病毒生长

上述抗病毒药理实验表明，本发明注射制剂具有更好的抗病毒药理作用。

3.解热作用

取新西兰大耳白兔40只，体重2.0±0.2kg，雌雄兼用，随机分为3组，每组10只。禁食不禁水12h。在20±1℃室温下，固定家兔，待安静后，用PD-u型数字温度计(丹麦产)连续测2次肛温，实验前均经标准温度计(上海医用仪表厂产)校正。每次隔30min，求平均值作为正常体温。正常体温确定后，各组动物按1.0ml/kg静注伤寒副伤寒甲乙三联菌液。60min时，按上述方法测定致热后体温变化。然后，生理盐水组耳静脉注射生理盐水0.2ml，专利文件颗粒组灌胃给药，给药剂量为20g生药/kg；抗炎6号注射液组耳静脉注射注射液，给药剂量为5g生药/kg；本发明注射制剂组耳静脉注射注射液液，给药剂量为5g生药/kg；给药后依次测定0.5h、1h、3h、5h时的体温，并将各组动物的正常体温与该组动物致热后给药前的体温进行配对t检验，求其正常体温与致热后体温的统计学意义。同时将给药动物组体温与对照组进行组间t检验，分别计算比较致热后的体温变化。结果见表8。

表8解热作用实验结果(℃)

组别	正常体温	致热后体温	给药后体温
							0.5h	1h	3h	5h
			生理盐水组专利文件颗粒组抗炎6号注射液组本发明注射制剂组	38.2±0.538.4±0.238.3±0.238.3±0.1	40.4±0.640.5±0.340.3±0.340.5±0.2	40.6±0.540.5±0.540.4±0.540.2±0.3					40.6±0.439.7±0.639.5±0.638.7±0.1	40.3±0.639.5±0.239.3±0.238.7±0.3*	39.9±0.339.3±0.339.1±0.338.5±0.1*

以上实验结果表明本发明注射制剂具有更显著的解热作用。

4.抗炎试验

4.1对角叉菜胶致大鼠足趾肿胀的影响

分别取大鼠40只，雌雄各半，分成生理盐水组、专利文件颗粒组、抗炎6号注射液组及本发明注射制剂组，每组10只，空白对照组0.2ml生理盐水腹腔注射，专利文件颗粒灌胃给药，给药剂量为30g生药/kg；抗炎6号注射液和本发明注射制剂尾静脉注射0.2ml(相当于7.5g生药/kg)，给药后立即向大鼠足趾注射0.1ml 1％的角叉菜胶溶液，1小时后测定大鼠足趾肿胀体积，并计算抑制肿胀体积百分率，结果见表9。

表9  对角叉菜胶致大鼠足趾肿胀的影响

组别	抑制率
		生理盐水组专利文件颗粒组抗炎6号注射液组本发明注射制剂组	3.20±0.935.8±4.5**41.2±4.2**57.0±5.3**△

注：与生理盐水组比较**P＜0.01，与阳性对照组比较△P＜0.05

4.2对小鼠耳二甲苯致炎的影响：

取小鼠40只，雌雄各半，分成生理盐水组、专利文件颗粒组、抗炎6号注射液组及本发明注射制剂组，每组10只，空白对照组0.2ml生理盐水腹腔注射，专利文件颗粒灌胃给药，给药剂量为40g生药/kg；抗炎6号注射液和本发明注射制剂尾静脉注射0.2ml(相当于10g生药/kg)，每天给药1次，连续给药3天，于末次给药后30min，将二甲苯0.02ml涂于小鼠左耳，1h后脱臼处死小鼠，剪下二耳，打孔称重，以左耳与右耳片重量差值为肿胀度，结果见表10。

表10  对小鼠耳二甲苯致炎的影响

组别	肿胀度差值(mg)	抑制率(％)
			生理盐水组专利文件颗粒组抗炎6号注射液组本发明注射制剂组	7.9±1.74.2±1.53.8±1.33.0±1.0	46.2±4.5**51.9±4.8**62.0±5.2**△

注：与生理盐水组比较：**P＜0.01，与阳性对照组组比较△P＜0.05

结果表明本发明注射制剂抗炎作用明显提高。

5.对腹腔巨噬细胞的吞噬功能

分别取大鼠50只，雌雄各半，分成生理盐水组、环磷酰胺组(CTX)组，专利文件颗粒组、抗炎6号注射液组及本发明注射制剂组，每组10只，参照文献方法(药理实验方法学，人民卫生出版社，第三版)，空白组外的其它各组腹腔注射环磷酰胺建立免疫抑制模型，空白对照组0.2ml生理盐水尾静脉注射，专利文件颗粒灌胃给药，给药剂量为30g生药/kg；抗炎6号注射液和本发明注射制剂尾静脉注射0.2ml(相当于7.5g生药/kg)，观察给药后腹腔巨噬细胞的吞噬率和吞噬指数，结果见表11。

表11 对腹腔巨噬细胞的吞噬功能的影响

组别	吞噬率	吞噬指数
			生理盐水组环磷酰胺组专利文件颗粒组抗炎6号注射液组本发明注射制剂组	61.50±18.7236.25±9.1664.56±10.2367.90±10.5175.27±10.86	3.52±0.913.53±0.785.12±0.86**5.34±1.12**6.49±1.59**△

注：与环磷酰胺组比较**P＜0.01，与专利文件颗粒、抗炎6号注射液比较△P＜0.05

实验结果表明本发明注射制剂组对腹腔巨噬细胞的吞噬率和吞噬指数明显提高。

结论：以上各药理实验证明，本发明注射制剂具有更好的药理作用。

七、制备实施例

实施例1：

(1)原料药重量份组成为：金银花、大青叶、蒲公英、鱼腥草各250g；

(2)取鱼腥草，水蒸气蒸馏，收集初馏液1300ml，再重蒸馏，收集重蒸馏液250ml，另存，备用；

(3)金银花、大青叶、蒲公英洗净，加水煎煮2次，每次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至约200ml，放棱，用乙醇沉淀处理三次，第一次溶液中含乙醇量为60％，第二次为80％，第三次为85％，每次醇沉前药液浓缩为相对密度为1.15-1.20(50℃)，醇沉后在15℃以下静置48小时，滤过，经三次醇沉后的滤液减压浓缩至约50ml，加注射用水至250ml，冷藏24小时，滤过，滤液通过50g732型阳离子交换树脂，流出液用20％氢氧化钠调节pH值至3.5-4.0，加0.1％活性炭，置80-90℃水浴上加热搅拌30分钟，放冷，冷藏24小时，滤过，滤液再加0.1％活性炭处理一次，立即滤过，滤液备用；

(4)取上述滤液和重蒸馏液，合并滤过，用20％氢氧化钠溶液调节pH值至8.5-9.0，加注射用水稀释至1000ml，滤过，灌注于20ml安瓶中，封口，灭菌，即得。

实施例2：

(1)原料药重量份组成为：金银花、大青叶、蒲公英、鱼腥草各250g；

(2)取鱼腥草，水蒸气蒸馏，收集初馏液1000ml，再重蒸馏，收集重蒸馏液250ml，另存，备用；

(3)金银花、大青叶、蒲公英洗净，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至约200ml，放棱，用乙醇沉淀处理三次，第一次溶液中含乙醇量为65％，第二次为80％，第三次为90％，每次醇沉前药液浓缩为相对密度为1.15-1.20(50℃)，醇沉后在15℃以下静置48小时，滤过，经三次醇沉后的滤液减压浓缩至约50ml，加注射用水至250ml，冷藏24小时，滤过，滤液通过100g732型阳离子交换树脂，流出液用20％氢氧化钠调节pH值至3.5-4.0，加0.1％活性炭，置80-90℃水浴上加热搅拌20分钟，放冷，冷藏24小时，滤过，滤液再加0.1％活性炭处理一次，立即滤过，滤液备用；

(4)取上述滤液和重蒸馏液，合并滤过，用20％氢氧化钠溶液调节pH值至8.5-9.0，加注射用水稀释至1000ml，滤过，灌注于20ml安瓶中，封口，灭菌，即得。

实施例3：

(1)原料药重量份组成为：金银花、大青叶、蒲公英、鱼腥草各250g；

(2)取鱼腥草，水蒸气蒸馏，收集初馏液1500ml，再重蒸馏，收集重蒸馏液250ml，另存，备用；

(3)金银花、大青叶、蒲公英洗净，加水煎煮2次，每次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至约200ml，放棱，用乙醇沉淀处理三次，第一次溶液中含乙醇量为60％，第二次为75％，第三次为85％，每次醇沉前药液浓缩为相对密度为1.15-1.20(50℃)，醇沉后在15℃以下静置24小时，滤过，经三次醇沉后的滤液减压浓缩至约50ml，加注射用水至250ml，冷藏48小时，滤过，滤液通过125g732型阳离子交换树脂，流出液用20％氢氧化钠调节pH值至3.5-4.0，加0.1％活性炭，置80-90℃水浴上加热搅拌40分钟，放冷，冷藏48小时，滤过，滤液再加0.1％活性炭处理一次，立即滤过，滤液备用；

(4)取上述滤液和重蒸馏液，合并滤过，用20％氢氧化钠溶液调节pH值至8.5-9.0，加注射用水稀释至1000ml，滤过，灌注于20ml安瓶中，封口，灭菌，即得。

实施例4

(1)原料药重量份组成为：金银花、大青叶、蒲公英、鱼腥草各250g；

(2)取鱼腥草，水蒸气蒸馏，收集初馏液1300ml，再重蒸馏，收集重蒸馏液250ml，另存，备用；

(3)金银花、大青叶、蒲公英洗净，加水煎煮2次，每次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至约200ml，放棱，用乙醇沉淀处理三次，第一次溶液中含乙醇量为60％，第二次为80％，第三次为85％，每次醇沉前药液浓缩为相对密度为1.15-1.20(50℃)，醇沉后在15℃以下静置48小时，滤过，经三次醇沉后的滤液减压浓缩至约50ml，加注射用水至250ml，冷藏24小时，滤过，滤液通过150g732型阳离子交换树脂，流出液用20％氢氧化钠调节pH值至3.5-4.0，加0.1％活性炭，置80-90℃水浴上加热搅拌30分钟，放冷，冷藏24小时，滤过，滤液再加0.1％活性炭处理一次，立即滤过，滤液备用；

(4)分取重蒸馏液中的挥发油，将收集的挥发油缓慢加入到挥发油体积10倍重量的HP-β-CD饱和水溶液中，50℃-60℃保温条件下搅拌2小时，室温下继续搅拌3小时，冷藏过夜，过滤，干燥，得到鱼腥草挥发油包合物，将上述滤液浓缩至相对密度为1.10-1.20(50℃)，加入鱼腥草挥发油包合物、乳糖10g，加注射用水稀释至250ml，用20％氢氧化钠溶液调节pH值至8.5-9.0，滤过，分装(每瓶相当于生药20g)，冷冻干燥，即得。

实施例5

(1)原料药重量份组成为：金银花、大青叶、蒲公英、鱼腥草各250g；

(2)取鱼腥草，水蒸气蒸馏，收集初馏液1000ml，再重蒸馏，收集重蒸馏液250ml，另存，备用；

(3)金银花、大青叶、蒲公英洗净，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至约200ml，放棱，用乙醇沉淀处理三次，第一次溶液中含乙醇量为65％，第二次为80％，第三次为90％，每次醇沉前药液浓缩为相对密度为1.15-1.20(50℃)，醇沉后在15℃以下静置48小时，滤过，经三次醇沉后的滤液减压浓缩至约50ml，加注射用水至250ml，冷藏24小时，滤过，滤液通过200g732型阳离子交换树脂，流出液用20％氢氧化钠调节pH值至3.5-4.0，加0.1％活性炭，置80-90℃水浴上加热搅拌20分钟，放冷，冷藏24小时，滤过，滤液再加0.1％活性炭处理一次，立即滤过，滤液备用；

(4)分取重蒸馏液中的挥发油，将收集的挥发油缓慢加入到挥发油体积20倍重量的HP-β-CD饱和水溶液中，50℃-60℃保温条件下搅拌3小时，室温下继续搅拌3小时，冷藏过夜，过滤，干燥，得到鱼腥草挥发油包合物，将上述滤液浓缩至相对密度为1.10-1.20(50℃)，加入鱼腥草挥发油包合物、甘露醇10g，加注射用水稀释250ml，用20％氢氧化钠溶液调节pH值至8.5-9.0，滤过，分装(每瓶相当于生药20g)，冷冻干燥，即得。

实施例6

(1)原料药重量份组成为：金银花、大青叶、蒲公英、鱼腥草各250g；

(2)取鱼腥草，水蒸气蒸馏，收集初馏液1500ml，再重蒸馏，收集重蒸馏液250ml，另存，备用；

(3)金银花、大青叶、蒲公英洗净，加水煎煮2次，每次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至约200ml，放棱，用乙醇沉淀处理三次，第一次溶液中含乙醇量为60％，第二次为75％，第三次为85％，每次醇沉前药液浓缩为相对密度为1.15-1.20(50℃)，醇沉后在15℃以下静置24小时，滤过，经三次醇沉后的滤液减压浓缩至约50ml，加注射用水至250ml，冷藏48小时，滤过，滤液通过250g732型阳离子交换树脂，流出液用20％氢氧化钠调节pH值至3.5-4.0，加0.1％活性炭，置80-90℃水浴上加热搅拌40分钟，放冷，冷藏48小时，滤过，滤液再加0.1％活性炭处理一次，立即滤过，滤液备用；

(4)分取重蒸馏液中的挥发油，将收集的挥发油缓慢加入到挥发油体积40倍重量的HP-β-CD饱和水溶液中，50℃-60℃保温条件下搅拌4小时，室温下继续搅拌3小时，冷藏过夜，过滤，干燥，得到鱼腥草挥发油包合物，将上述滤液浓缩至相对密度为1.10-1.20(50℃)，加入鱼腥草挥发油包合物、葡萄糖20g，加注射用水稀释至300ml，用20％氢氧化钠溶液调节pH值至8.5-9.0，滤过，分装(每瓶相当于生药20g)，冷冻干燥，即得。

水针剂用法与用量：静脉滴注，每日200ml，以5％葡萄糖注射液500ml稀释后使用。静脉注射，一次20-60ml，一日2次。

粉针剂用法与用量：静脉滴注，每日10瓶，以5％葡萄糖注射液500ml稀释后使用。静脉注射，一次1-3瓶，一日2次。

Claims (2)

1.一种清热解毒中药注射制剂的制备方法，它是以金银花、大青叶、蒲公英、鱼腥草为原料，按1∶1∶1∶1的重量配比制成注射液，其特征在于所述注射制剂的制备方法为：

(1)取鱼腥草，水蒸汽蒸馏，收集鱼腥草重量4-6倍量初馏液，重蒸馏，收集鱼腥草重量1倍量重蒸馏液，另存，备用；

(2)金银花、大青叶、蒲公英洗净，加水煎煮2-3次，每次1小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至约为将制得的成品制剂体积的1/5，放冷，用乙醇沉淀处理三次，第一次加乙醇至溶液含乙醇量为60-65％，第二次加乙醇至溶液含乙醇量为75-80％，第三次加乙醇至溶液含乙醇量为85-90％，每次醇沉前药液浓缩为50℃测定相对密度为1.15-1.20，醇沉后在15℃以下静置24-48小时，滤过，经三次醇沉处理后的滤液减压浓缩至约为将制得的成品制剂体积的1/20，再加注射用水至约为将制得的成品制剂体积的1/4，冷藏24-48小时，滤过，滤液通过其体积0.2-1倍重量的732型阳离子交换树脂，流出液用20％氢氧化钠调节pH值至3.5-4.0，加0.1％活性炭，置80-90℃水浴上加热搅拌20-40分钟，放冷，冷藏24-48小时，滤过，滤液再加0.1％活性炭处理一次，立即滤过，得滤液，备用；

(3)水针剂的制备：将上述滤液与重蒸馏液合并混匀，滤过，滤液用20％氢氧化钠溶液调节pH值至8.5-9.0，加注射用水稀释至全量，滤过，灌注于20ml安瓶中，封口，灭菌，即得；

粉针剂的制备：分取重蒸馏液中的挥发油，将收集的挥发油缓慢加入到挥发油体积10-40倍重量的HP-β-CD饱和水溶液中，50℃-60℃保温条件下搅拌2-4小时，室温下继续搅拌3小时，冷藏过夜，过滤，干燥，得到鱼腥草挥发油包合物，将上述滤液浓缩至50℃测定相对密度为1.10-1.20，加入鱼腥草挥发油包合物、冻干赋形剂，加注射用水稀释至所需浓度，用20％氢氧化钠溶液调节pH值至8.5-9.0，滤过，分装，冷冻干燥，即得。

2.根据权利要求1的一种清热解毒中药注射制剂的制备方法制备得到的注射制剂。