CN101904835B - 姜黄素-锌化合物在制备抑菌镇痛药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了姜黄素-锌化合物在制备抑菌镇痛药物中的应用。本发明发现姜黄素-锌化合物具有良好的抑菌镇痛作用，能用于治疗细菌感染、疼痛、糖尿病并发症引起的视网膜病、皮肤溃疡等常见疾病，在治疗各种老年性疾病中疗效显著，用途广泛。姜黄素-锌化合物能用于制备药物也能用于制备各种保健品。它克服了现有老年性疾病治疗中普遍存在药物适用症单一、疗效不尽理想的问题。姜黄素-锌化合物该药物的制备方法简单，应用前景广阔。

Description

姜黄素-锌化合物在制备抑菌镇痛药物中的应用

技术领域

本发明涉及医药组合物领域，具体涉及姜黄素-锌化合物在抑菌镇痛方面的医药及保健用途。 

背景技术

总姜黄素[包括姜黄素(curcumin)、去甲氧基姜黄素(demethoxycurcumin)、双去甲氧基姜黄素(bisdemethoxycurcumin)]，主要活性成分是姜黄素(curcumin)，具有很好的清除自由基、抗氧化、抗突变、延缓衰老、防辐射、抗病毒、防癌抗癌、降血脂和降胆固醇、抗动脉粥样硬化、治疗抑郁等多种保健及药理作用。 

姜黄素与铜离子可形成1∶1和1∶2比例的金属配合物。Cu(II)-curcumin金属配合物具有比姜黄素更强的清除γ射线和镉诱导产生的自由基及模拟SOD抗氧化能力。姜黄素镁配合物作为神经保护剂对血管型痴呆比姜黄素具有更好的清除清除自由基作用。姜黄素钒配合物(VO(cur)₂)比姜黄素、金属钒具有更强的抗肿瘤活性。姜黄素、双去甲基姜黄素通过β-羰基与铁离子金属配合物[FeH₂CU(OH)₂]临床用于去除铁超载。 

由于生活水平的提高和医疗保健的不断进步，人均寿命越来越长，使世界人口老龄化的趋势越来越明显。据中国老年协会专家指出，我国老年人口迅速增长，我国已成为“老年型”国家，随着老年人口增加，对老年性疾病的防治问题也越来越突出。因此，研制开发新的抗衰老及防治常见老年性疾病的新药，已成为当今医药学界的一个研究热点。 

锌为体内多种酶的重要组成成份，具有抗菌，促进伤口愈合、提高免疫功能、抗氧化等作用，缺锌可引起的生长发育迟缓，营养不良，厌食症、异食癖以及口腔溃疡。 

细菌感染、疼痛等是常见的老年性疾病，而且许多情况下是多种病症同时出现于同一病人身上。但是，现有的治疗这些疾病的药物普通存在着适用症单一、疗效不尽理想的问题。因此，能否研究开发一种对上述多种老年性疾病具有良好综合治疗效果的药物，这对方便老年性疾病的防治、保证老年人健康将具有十分重要的意义。 

发明内容

本发明的目的是针对现有老年性疾病治疗中普遍存在药物适用症单一、疗效不尽理想的问题，提供姜黄素-锌化合物在制备抑菌镇痛药物或保健品中的应用。 

本发明发现姜黄素-锌化合物具有良好的抑菌镇痛效果，所述姜黄素-锌化合物的结构式如(I)所示： 

Me：代表CH₃。所述姜黄素-锌化合物已经在申请号为200710032500.3，名称为：《姜黄素一锌化合物及其固体分散体的制备方法与应用》的中国发明专利中公开了。 

本发明的姜黄素-锌化合物可与普通常规的药用辅料(例如：聚乙烯吡咯烷酮、二烷基硫酸钠(SDS)、微晶纤维素、硬酯酸镁等)配合，经常规方法而制得；可根据需要制成适当的剂型，如针剂、输液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液、漱口液、糖浆剂、膏剂、滴眼剂、喷涂剂、贴剂或栓剂等。以姜黄素-锌(式I化合物)为活性成份的药物，通常以口服方式使用，当然也可以采用其它给药方式；每天使用剂量一般为约1～1000毫克，常用量为每天20～900毫克，最常用剂量为50～700毫克。每天一次或分数次使用。 

本发明与现有技术相比，具有如下有益效果： 

本发明发现姜黄素-锌化合物具有良好的抑菌镇痛作用，能用于治疗细菌感染、疼痛等常见疾病，在治疗各种老年性疾病中疗效显著，用途广泛。姜黄素-锌化合物能用于制备药物也能用于制备各种保健品。它克服了现有老年性疾病治疗中普遍存在药物适用症单一、疗效不尽理想的问题。姜黄素-锌化合物该药物制备方法简单，应用前景广阔。 

具体实施方式

实施例1姜黄素-锌化合物的制备 

姜黄素，99.6％纯度，由中山大学生命科学学院中药与海洋药物实验室提供。二水合乙酸锌(简称：乙酸锌)，分析纯，由广州化学试剂批发部提供。 

将4.8克姜黄素溶于300ml无水乙醇中，2.9克乙酸锌溶于150ml无水乙醇中，将乙酸锌乙醇溶液滴加到姜黄素乙醇溶液中，边滴加边搅拌，回流加热3小时，至沉淀完全，抽滤收集沉淀物，重新用300ml 5℃无水乙醇震荡悬浮沉淀物，5000rpm离心5min，收集沉淀物，再用300ml无水乙醇震荡悬浮，5000rpm离心5min，得4.9克姜黄素-锌化合物。 

实施例2姜黄素固体分散体、姜黄素-锌化合物固体分散体的制备 

姜黄素(Curcumin)，姜黄素-锌化合物，纯度为99.6％，由中山大学生命科学学院中药与海洋药物实验室提供。聚乙烯吡咯烷酮PVP-k30(简称PVP)，进口分装，由广州化学试剂批发部提供。 

将10.0克姜黄素溶于400ml含有80.0克PVP的无水乙醇溶液中，通氮气保护，经高压均质机均质，喷雾干燥得姜黄素-锌固体分散体86.7克。 

将10.0克姜黄素-锌化合物溶于400ml含有80.0克PVP的无水乙醇溶液中，通氮气保护，经高压均质机均质，喷雾干燥得姜黄素-锌固体分散体86.2克。 

实施例3对多种传染性细菌的抑制作用 

一、实验样品 

大肠杆菌M421C1 ST、卡他球菌、志贺氏菌、绿脓杆菌、重白喉杆菌38009、肺炎双球菌31108、甲链球菌32213、乙链球菌32204、金黄色葡萄球菌26112，由中山大学基础医学院微生物研究室鉴定并提供。阿莫西林胶囊，珠海联邦制药股份有限公司中山分公司，批准文号：国药准字H20003263；硫酸庆大霉素注射液，天津药业焦作有限公司，批准文号：国药准字H41020609；注射用氨苄西林钠，华北制药股份有限公司，批准文号：国药准字H13020652；姜黄素-锌固体分散体(姜黄素-锌∶PVP，质量比为1∶8)，姜黄素固体分散体(姜黄素∶PVP，质量比为1∶8)，制备方法同实施例2，由中山大学生命科学学院中药与海洋药物实验室提供。 

二、实验方法 

配制姜黄素-锌固体分散体(含姜黄素锌5mg/ml、2.5mg/ml、1.25mg/ml、0.625mg/ml)，姜黄素固体分散体(姜黄素5mg/ml、2.5mg/ml、1.25mg/ml、0.625mg/ml)，庆大霉素(G-的阳性对照)/氨苄西林钠(金黄色葡萄球菌和重白喉杆菌的阳性对照)和阿莫西林溶液(甲链球菌、乙链球菌、肺炎双球菌的阳性对照)。菌液稀释方法同上，取10-1菌液100ul加入已干燥培养皿中，加入融化并冷却恒温至50℃左右的MH琼脂10mL(或0.5mL脱纤维绵羊血+9.5mLMH琼脂)，摇匀制成混菌培养基本板，待充分冷却后备用。取灭菌过的牛津杯立于混菌平板上，每杯加入50ul的药液，每个样品重复3次，37℃培养箱培养18-24h，观察细菌生长情况，测量抑菌环直径。(抑菌圈的大小反映检测菌对测定药物的敏感程度，并与该药的最低抑菌浓度(MIC)呈负相关，即抑菌圈越大，MIC越小，其抗菌作用越强。) 

测定结果： 

表1姜黄素-锌化合物对革兰氏阳性菌的抑菌环直径(mm)的影响 

与阴性对照比，***p＜0.001；与同剂量姜黄素组比较：###p＜0.001； 

表.2姜黄素-锌化合物对革兰氏阴性菌的抑菌环直径(mm)的影响 

与阴性对照比，***p＜0.001；与同剂量姜黄素组比较：###p＜0.001； 

5mg/ml姜黄素-锌化合物对革兰氏阳性菌如甲链球菌、乙链球菌、丙链球菌、肺炎双球菌、重白喉杆菌、金黄色葡萄球菌和革兰氏阴性菌卡他球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、志贺氏菌等十种菌株都有很好的抑制作用，其中对革兰氏阳性菌中的甲链球菌、乙链球菌、肺炎双球菌、重白喉杆菌的抑菌环直径几乎均可大15mm以上，而姜黄素只对G⁺中的白喉杆菌和丙链球菌、G^-中的大肠杆菌、卡他球菌有一定的抑制作用，且抑菌圈直径明显小于同浓度姜黄素-锌化合物。结果表明姜黄素-锌化合物比姜黄素的抗菌谱广，抑菌效果更好。 

实施例4镇痛(小鼠扭体法) 

一、实验材料 

1.1动物：NIH小鼠，18-22g，雄性，由广东省医学实验动物中心提供。 

1.2姜黄素-锌固体分散体(姜黄素-锌∶PVP，质量比为1∶8)，姜黄素固体分散体(姜黄素∶PVP，质量比为1∶8)，制备方法同实施例2，由中山大学生命科学学院中药与海洋药物实验室提供。聚乙烯吡咯烷酮PVP k30(简称PVP)，进口分装，由广州化学试剂批发部提供。使用时样品溶于水中分别用灌胃给药。扶他林，北 京诺华制药有限公司生产，批准文号：国药准字H11021640。 

二、实验方法 

选取健康昆明小鼠，雄性，体重18～22g，随机分为6组，每组12只：模型组、姜黄素-锌固体分散体高、中、低剂量组、姜黄素组，阳性扶他林组。动物分组后，姜黄素-锌固体分散体高、中、低剂量组分别灌胃给予含姜黄素-锌(80mg/kg、40mg/kg、20mg/kg)制剂，姜黄素组灌胃给予含姜黄素80mg/kg制剂，扶他林组按8.67mg/kg剂量灌胃，空白组给予与姜黄素-锌高剂量组等量的PVP。连续灌胃7d，末次给药后30min，腹腔注射0.6％的醋酸溶液0.1ml/10g，以小鼠腹部内凹，躯干与四肢伸张，臀部高起等行为反应为准，观察15min之内的扭体次数，计算抑制率。抑制率＝(空白组扭体次数-试药组扭体次数)/空白组扭体次数*100％ 

表3姜黄素-锌对醋酸致小鼠疼痛的影响 

与阴性模型组比，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001；姜黄素-锌与同剂量姜黄素相比，###p＜0.001 

在腹腔注射醋酸后观察小鼠的扭体时间及扭体次数，模型组的第一次扭体时间和扭体次数分别为258.63s及16.36次，而姜黄素-锌化合物各给药组都可延长第一次扭体时间并减少扭体次数，表现出较好的镇痛效果。口服20mg/kg、40mg/kg、80mg/kg姜黄素-锌，第一次扭体时间可分别延长2.62s、15.80s、76.25s，扭体次数分别减少4.36次、6.23次、9.98次，抑制率分别为26.67％、38.13％、61.04％，与模型组的第一次扭体时间和扭体次数经过统计，具有显著性差异；口服80mg/kg的姜黄素，第一次扭体时间和扭体次数与模型组并无显著性差异，说明姜黄素在扭体试验中并未表现出镇痛作用，姜黄素与锌形成的新化合物姜黄素-锌化合物，发挥姜黄素与锌的协同作用，增强了抑制外周神经痛的效果。 

Claims (1)

1.姜黄素-锌化合物在制备用于抑菌镇痛药物中的应用，所述姜黄素-锌化合物的结构式如(I)所示：

Me：代表CH₃。