CN1686185A - 治疗口腔、咽喉疾病的中药制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗口腔、咽喉疾病的中药制剂及其制备方法，它由八爪金龙、山豆根和蝉蜕与适当的辅料制备成喷雾制剂，主要用于对急、慢性咽喉炎，扁桃体炎，咽喉肿痛及口腔炎，口腔溃疡等疾病的治疗；与现有技术相比较：本发明具有清热解毒、消肿止痛之功效，能迅速解除咽堵、咽干、咽喉肿痛、牙龈肿痛等咽喉及口腔疾病的症状，尤其对咽痛症状的改善和咽黏膜充血的消退效果明显；产品适用于各种类型的上呼吸道感染和口腔疾病。

Description

治疗口腔、咽喉疾病的中药制剂及其制备方法
技术领域：本发明涉及一种治疗口腔、咽喉疾病的中药制剂及其制备方法，属于中药的技术领域。
技术背景：急慢性咽炎、喉炎及扁桃体炎等上呼吸道感染为临床常见病、多发病。其临床症状有咽痛、咽干、发热、咳嗽、咳痰、异物感、咽堵、声嘶、张口及吞咽困难等，检查咽喉黏膜可见咽后壁淋巴增生、扁桃体肿大、咽黏膜充血等症，在内科、儿科、五官科门诊病人中，发病率极高；对患有急慢性支气管炎、支气管哮喘的病人来说，更易反复发作。牙龈肿痛、口腔溃疡更是口腔科门诊的常见病。此类疾病的特点，给患者带来身心的痛苦和生活的不便。本申请人曾提交过名称为：中药咽喉喷雾剂、专利申请号：95116796.0的专利申请；它是由八爪金龙和蝉蜕两味药材制备而成的；在临床使用过程中，对于急慢性咽炎、喉炎及扁桃体炎等疾病有一定的治疗效果；但是我们发现它的消肿利咽的效果并不特别明显；止痛效果不理想；另外，八爪金龙和蝉蜕两味药材按照3∶1的比例配伍并不科学，反映在其治疗效果上不理想且患者的口感不好，不愿意接受。
发明内容：本发明的目的在于：提供治疗口腔、咽喉疾病的中药制剂及其制备方法，这种制剂以喷雾制剂为主；由八爪金龙、山豆根和蝉蜕配伍制备而成；本发明人在原有发明的基础上，结合中医诊治口腔、咽喉疾病的规律，筛选出对咽喉部肿痛、牙痛有特效的地道药材，再采用先进的制剂工艺和技术，研制出由口腔喷雾给药的治疗咽喉、口腔疾病的良药。本品具有清热解毒、消肿止痛之功效，能迅速解除咽堵、咽干、咽喉肿痛、牙龈肿痛等咽喉及口腔疾病的症状，尤其对咽痛症状的改善和咽黏膜充血的消退效果明显。
本发明是这样构成的：按照重量组分计算：它由：八爪金龙25-45、山豆根25-45和蝉蜕15-40与适当的辅料制备而成。具体的说，本发明按照重量组分计算：用八爪金龙25-45、山豆根25-45和蝉蜕15-40和辅料，包括：冰片0.005-0.015、薄荷脑0.05-0.15、香精0.1-1、柠檬酸0.05-0.2、甜菊素0.1-0.4，吐温-80 0.5-5、甘油0.1-1、苯甲酸钠0.1-0.5和乙醇2-10制备成喷雾制剂。更加具体的是用八爪金龙250g、山豆根250g和蝉蜕200g与辅料冰片0.09g、薄荷脑1g、菠萝香精5.5ml、柠檬酸1g、苯甲酸钠2.5g、甜菊素2.0g、吐温-80 10ml、甘油4ml、乙醇20ml制备成1000ml儿童用喷雾制剂。用八爪金龙313g、山豆根313g和蝉蜕250g与辅料冰片0.09g、薄荷脑1g、杨梅香精5.5ml、柠檬酸1g、苯甲酸钠2.5g、甜菊素2.0g、吐温-8010ml、甘油4ml、乙醇20ml制成1000ml成人用喷雾制剂。本发明人研究时发现：本发明所述中药制剂还可以制备成口含片、口含滴丸、口腔泡腾片和吮吸片。这些制剂均能够有效治疗口腔、咽喉的疾病。
治疗口腔、咽喉疾病的中药制剂的制备方法：取八爪金龙、山豆根和蝉蜕三味药材，加4-16倍药材量的水，煎煮1-4次，每次1-4小，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60-80℃时测相对密度为1.05～1.35的清膏，加入乙醇，使含醇量达50-85％，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至60-80℃时测相对密度为1.10～1.35的清膏；然后添加适当的辅料，用常规方法制备成需要的制剂剂型。具体的制备方法是：取八爪金龙、山豆根和蝉蜕三味药材，加10倍药材量的水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至75℃时测相对密度为1.05～1.10的清膏，加入乙醇，使含醇量达80％，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至80℃时测相对密度为1.10～1.20的清膏；取冰片、薄荷脑、香精、柠檬酸、苯甲酸钠、甜菊素、吐温-80、甘油、乙醇20mL，搅拌溶解后，加入上述清膏中，加水至1000ml，搅拌均匀，滤过，灌装，即得喷雾制剂。
本发明的功能主治：清热解毒、消肿止痛。用于急、慢性咽喉炎，扁桃体炎，咽喉肿痛，口腔炎，口腔溃疡，口干口苦以及牙龈肿痛，复发性口疮见上述证候者。本发明喷雾制剂的用法用量：喷患处，每次适量，一日数次。本发明的方解：本品适应症为急、慢性咽喉炎，扁桃体炎，咽喉肿痛，口腔炎，口腔溃疡，口干口苦以及牙龈肿痛，复发性口疮。上述诸症，多因风、热、湿邪侵袭咽喉，或因饮食不节，过食辛辣，风、热、湿邪内犯于肺，心脾积热，热毒上蒸，阻滞脉络，气血运行不畅，火毒内盛伤络则渗血，伤肌膜则化腐成脓，结聚不散则致肿，故而产生疼痛；伤津则口渴、口臭；若邪与风毒、热毒、湿毒相搏在表，则可致恶寒发热等症。中医尚有“无热不成火，无火不成炎，无炎则不痛；火盛成炎，血肉腐而成脓”之说。故治当以清热解毒，消肿止痛。方中八爪金龙其味苦辛，性凉，具有清热解毒，散瘀止痛的功效，是为君药；山豆根清热解毒，消肿利咽；蝉蜕散风除热，利咽；诸药相合，协同增效、共奏清热解毒，消肿利咽止痛之功。
本发明的应用范围：本药剂用于急、慢性咽喉炎，扁桃体炎，咽喉肿痛，口腔炎，口腔溃疡，口干口苦以及牙龈肿痛，复发性口疮见上述证候者。
与现有技术相比较：本发明具有清热解毒、消肿止痛之功效，能迅速解除咽堵、咽干、咽喉肿痛、牙龈肿痛等咽喉及口腔疾病的症状，尤其对咽痛症状的改善和咽黏膜充血的消退效果明显；产品的优点是：抗菌、消炎效果肯定，适用于各种类型的上呼吸道感染和口腔疾病；所提供的喷雾制剂剂型新颖，使用方便，易于携带和保存；口腔喷雾给药，药物直接到达病变部位，起效快，生物利用度高；可以根据患者个体情况，可频繁多次给药，迅速解除疾病痛苦；改变给药途径，无痛苦，口感好，病人易于接受。儿童易于接受，也给大人带来了方便；纯中药制剂，不含任何西药成分，无毒副作用；达到了发明的目的。
本申请人进行了一系列实验研究，以证明本发明的效果；
药理学研究
(一)、与功能主治有关的药效学试验
1、对二甲苯所致小鼠耳廓炎症的影响：选体重20-52g的小鼠，随机分成2组，一组给NS，一组给治疗药品，连续3天灌胃，每日1次，于第三日给后1小时。各小鼠左耳背滴二甲苯，30分钟后动物断颈处死，剪下左右两耳，用直径9mm打孔器分别在同一部位打下左右耳片称重。以两耳片重之差作为炎性肿胀程度指标，进行组间t值检验，结果见表1。
              表1  对二甲苯所致小鼠耳廓炎症的影响试验结果
组别   动物数(只) 剂量   左右耳片重量差mg(x±SD)   肿胀抑制率(％) P值
  NS   20   0.2ml/10g   15.6±2.3
  治疗药   20   0.12g/10g   10.3±3.0   31.6   0.05
结果表明，本品有显著抑制二甲苯所致小鼠耳廓炎症的做用(p＜0.05)。
2、镇痛试验：本品对醋酸刺激致扭体反应的影响，取健康、体重在20g雄性小鼠30只，均分3组，分别灌胃受试药物或淀粉液，1小时后腹注0.3％醋酸0.2ml/只，观察15分钟内小鼠的扭体次数。试验结果表2。
          表2  灌胃对醋酸引起小鼠疼痛的影响(n＝10)
  组别   扭体反应次数(x±SD)   扭体反应抑制率(％)
  对照   3.2±1.0   -
  药物140mg/10g   1.56±0.9   52.4
  药物280mg/10g   0.96±0.3   76.5
由此可见，灌胃本药后，扭体次数明显减少，在所用的140mg/10g和280mg/10g剂量下，均有明显的抑制作用，其抑制率分别为52.4％和76.5％，表明本品有较强的镇痛作用。
3、解热作用：取体重在150±16.8g，体温37.5±0.43℃雄性大鼠30只，随机均分3组，每天灌胃本品1.4g/100g和2.8g/100g及同体积淀粉液，连续2天，于末次给药前0.5小时尾静脉注射伤寒、副伤寒三联菌苗1.5ml/kg致热，分别于致热后1、2、4、6、8小时测肛温，结果发现，本品2.8g/100g能明显抑制三联菌苗引起大鼠体温的升高，表明本品具有解热作用，试验结果见表3。
                                     表3  对大鼠的解热试验结果(n＝10)
  时间(h)   体温(℃)
  对照组   小剂量组(1.4g/100g)   大剂量组(2.8g/100g)
  测值   增减值   测值   增减值   测值   增减值
  0   37.4±0.10   -   37.4±0.15   -   37.6±0.15   -
  1   37.9±0.10   1.87±0.10   37.7±0.15   0.36±0.12   37.2±0.27   0.36±0.20
  2   39.1±0.20   1.40±0.30   38.2±0.20   0.81±0.72   38.3±0.24   0.76±0.74
  4   38.8±0.20   0.31±0.10   38.3±0.18   0.83±0.16   37.7±0.42   0.51±0.13
  6   38.8±0.13   1.31±0.13   38.6±0.20   1.23±0.22   38.3±0.17   0.54±0.16
  8   37.7±0.05   0.52±0.13   37.6±0.11   0.33±0.16   37.7±0.17   0.20±0.10
4、体外抗病毒试验：血细胞凝集试验，取已测定EID50大于2的甲型流感病毒甲1/贵防83-12株和甲3/贵防83-30株1ml分别与等量的试验药液混合，另取二组病毒分别与等量生理盐水1ml混合，作为对照，各管均放置在37℃水浴中孵育1小时，取出后用生理盐水稀释，其稀释度从10-1-10-5，每个稀释度接种4只鸡胚，置34℃孵育72小时后，用1％鸡红细胞测定血浆，按Reed和Muench氏方法计算EID50，根据EID50的大小来判断药物对病毒作用的强弱，以降低病毒滴度2个对数计量为有效。结果发现，本试验药物对甲型流感病毒甲1/贵防83-12株和甲3/贵防83-30株的EID50均小于或等于0.5，而其病毒感染的对照组EID50则分别为3.77和2.53，可见本试验药物具有明显的抑制甲型流感病毒的作用，重复实验得相似结果。
5、体外抗菌试验：革兰氏阳性和革兰氏阴性菌；该试验使用肉汤琼脂培养基，采用琼脂平皿稀释法。以10cfu/ml(菌落)接种在平皿上，37℃培养箱中温孵18小时，测试验药物抑制细菌生长的速度。结果表明，试验药物对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌均有广泛的抑制作用。在1.4g/ml时，完全抑制金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、枯草杆菌、变形杆菌、沙门氏菌属、绿脓杆菌。试验结果见表4。
                             表4  体外抑菌试验结果
菌种   样品浓度与结果
  原液   1/2   1/4   1/8   1/16   1/32   1/64   1/128
  金黄色葡萄球菌   +   +   +   +   +   +   -   -
  表皮葡萄球菌   +   +   +   +   +   +   +   -
  枯草杆菌   +   +   +   +   +   +   +   -
  变形杆菌   +   +   +   +   +   +   +   -
  绿脓杆菌   +   +   +   +   +   +   +   -
  白色念球菌   +   +   +   +   +   +   +   -
药效学试验总结：该药能明显抑制革兰氏阳性和革兰氏阴性菌的生长，具有明显的抑制甲型流感病毒和抗炎、镇痛、解热作用。
(二)毒性试验
1、急性毒性试验：取健康小鼠进行预试验后另取40只小白鼠进行正式试验，试验前将动物禁食16小时，不限制饮水，给药剂量为0.2ml/10g，受试物一次口服给药，观察7天，正常饮食，饮水，观察指标为动物死亡数。结果，该浓度一次给药28g/kg(小鼠)观察7天，无一小鼠死亡。
2、连续给药毒性试验：取健康小鼠80只，随机均分成4组，试验药小剂量组每天给药1次；中剂量组每天给药2次；大剂量组每天给药4次；空白对照组给等量N.S；根据急性口服毒性试验，试验药小、中、大剂量组给药量均为0.2ml/10g，连续给药14天，正常饮食饮水，连续观察14天，对照组同。观察指标为动物体重增长情况、动物活动情况、饮食情况、粪便情况、死亡情况。结果，各组小鼠均无中毒情况，活动、饮食饮水、粪便情况均正常，无一小鼠死亡，体重情况以空白对照组进行统计学处理，p值均大于0.05，无显著性差异。试验结果见表5。
               表5  连续给药毒性试验结果
组别   给药前   给药后 p
  X(平均)   X(平均)
  空白对照组   19.8g   22.47g   ＞0.05
  试验药小剂量组   19.6g   22.50g   ＞0.05
  试验药中剂量组   19.5g   22.23g   ＞0.05
  试验药大剂量组   19.3g   22.18g   ＞0.05
试验总结：试验表明本品无毒。
临床研究
1、采用试验药物治疗急慢性咽炎、喉炎、扁桃体炎，共观察30例。其中急性咽炎10例，慢性咽炎15例，急性喉炎1例，急性扁桃体炎2例及慢性咽炎急性发作2例。治法：用试验药物每次喷2下，一日喷4-5次，将喷嘴尽量伸入舌根部，并稍压舌根，作吸气动作时给药。急性期患者7天为一疗程，慢性期患者2周至3周为一疗程。结果：急性咽炎10例，治愈7例，显效2例，好转1例；慢性咽炎15例，显效9例，好转5例，无效1例；急性咽喉炎显效1例；急性扁桃体炎治愈2例；慢性咽炎急性发作显效2例。
2、采用试验药物治疗急性咽炎、急性扁桃体炎共105例，对照组35例。治法：用试验药物对着咽部粘膜或扁桃体等患处每次喷2-3下，一日喷5次，以3天为一疗程，对照组以市售药品“西瓜霜”喷咽部，方法同上。试验结果见表6、7、8。
                 表6  治疗组与对照组的疗效
  组别   例数   显效   有效   无效   有效率
  治疗组   105   56   39   10   90.5％
  对照组   35   16   14   5   85.7％
                          表7  病种疗效分析
  病种   组别   例数   显效   有效   无效   有效率
急性咽炎   治疗组   59   40   16   3   94.5％
  对照组   28   19   6   3   89.2％
急性扁桃体炎   治疗组   45   15   23   7   84.4％
  对照组   7   3   2   2   71.4％
扁周围炎   治疗组   1   1   0   0   100％
  对照组   0   0   0   0   0
                        表8  主症疗效分析
  症状与体征   组别   治疗前例数   治疗后有效例数   有效率
咽痛   治疗组   96   81   84.4％
  对照组   32   25   78.1％
发热   治疗组   34   23   67.6％
  对照组   8   5   62.5％
咽粘膜充血   治疗组   93   78   83.8％
  对照组   22   15   68.2％
  颌下淋巴结肿痛   治疗组   37   20   54.1％
  对照组   12   4   33.3％
3、采用试验药物治疗小儿口腔溃疡共30例，对照组30例。60例患儿中疱疹性口炎25例，复发性口疮8例，鹅口疮9例，其它感染性口腔炎18例。治法：两组中有感染中毒症状的如发热、外周血白细胞总数或中性粒细胞增多的使用病毒唑或克拉霉素，鹅口疮及复发性口疮不使用抗生素，对照组局部使用市售药品：锡类散、华素片或溃疡药膜等，治疗组仅采用本试验药物，每3小时喷患处一次，直至痊愈。结果：治疗前后两组比较，经统计学处理(x±s)，(1)口腔溃疡痊愈时间，治疗组3.0±0.6，对照组3.5±1.0，p＜0.05；(2)口腔溃疡疼痛缓解时间，治疗组1.0±0.5，对照组1.5±0.8，p＜0.01。由此可见治疗组病例使用该试验药物在溃疡愈合时间及口腔溃疡疼痛缓解时间上明显快于对照组。
4、不同处方、配比的临床疗效对比：采用试验药物治疗急慢性咽炎、喉炎、扁桃体炎，共观察60例。试验结果见下表。
                     不同处方、配比的临床疗效对比结果
  组别   例数   显效   有效   无效   有效率
  八爪金龙∶山豆根∶蝉蜕(3.13∶3.13∶2.5)   20   8   11   1   95％
  八爪金龙∶山豆根∶蝉蜕(2.5∶2.5∶2.0)   20   12   7   1   95％
  八爪金龙∶蝉蜕(3∶1)   20   4   9   7   65％
从以上结果表明：本品处方及配比按八爪金龙∶山豆根∶蝉蜕(3.13∶3.13∶2.5)或八爪金龙∶山豆根∶蝉蜕(2.5∶2.5∶2.0)的临床疗效均优于八爪金龙∶蝉蜕(3∶1)。同时通过体外抑菌试验表明：本品处方及配比按八爪金龙∶山豆根∶蝉蜕(3.13∶3.13∶2.5)或八爪金龙∶山豆根∶蝉蜕(2.5∶2.5∶2.0)的抑菌效果均优于八爪金龙∶蝉蜕(3∶1)。
本发明工艺的研究
1、提取工艺研究
1.1因素水平表确立
根据经验，影响煎煮的因素主要有以下几个方面：药材粉碎度、加水量、浸泡时间、煎煮时间、煎煮次数等。由于本品药材为中药饮片，符合中药煎煮要求，无需考查药材粉碎度情况，故本次试验采用正交试验法，以其中成分苦参碱为指标，对浸泡时间、加水量、煎煮时间、煎煮次数四因素进行考察，以确定煎煮的工艺。正交试验的因素水平表见表1：
表1  煎煮工艺研究因素水平表
1.2样品制备
分别按本品处方比例共取药材100g，按表2工艺要求进行煎煮，合并煎煮液，浓缩至100ml备用。
1.3指标考查方法
分别精密量取上述9个样品各精密量取20ml，置100ml具塞锥形瓶中，蒸干，放冷，精密加入浓氨溶液与甲醇(1∶10)的混合液20ml，称定重量，超声处理1小时，放至室温，再称定重量，用甲醇补足减失重量，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另精密称取经五氧化二磷干燥24小时的苦参碱对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.6mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2000年版一部附录VI B)试验，吸取供试品6μl，对照品2μl与4μl，分别交叉点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯(4∶1)为展开剂，氨蒸汽预饱和30分钟，展开，取出，晾干，喷以稀碘化铋钾溶液。在薄层板上覆盖同样大小的玻璃板，周围用胶布固定，照薄层色谱法(《中国药典》2000年版一部附录VI B薄层扫描法)进行扫描，波长：λS＝520nm，λR＝650nm，测量供试品吸收度积分值与对照品吸收度积分值，计算，计算药材中苦参碱提取量，试验结果见表2。
表2  正交试验表及结果
由直观法分析可知，对苦参碱提取量影响的因素从大到小依次为D＞C＞A＞B，各因素的水平间大小依次为：A1＞A2＞A3，B3＞B2＞B1，C3≥C2＞C1，D2＞D3＞D1，因此，最佳煎煮工艺可确定为A1B3C3D2，即药材加10倍量水煎煮二次，而煎煮时间为第一次2小时、第二次1小时。
1.4煎煮工艺的验证
1.4.1样品制备
取本品处方量药材700g，各三份，加10倍量水煎煮煎煮二次，第一次2小时、第二次1小时，合并煎煮液并浓缩至700ml，备用。
1.4.2指标考查方法
(1)膏得率的测定
分别精密量取上述样品10ml置干燥恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，于105℃下干燥3小时，称重，计算干膏得率，试验结果见表5。
(2)苦参碱含量的测定
分别精密量取上述样品1ml置25ml量瓶中，加水稀释至刻度，同上测定苦参碱提取量，试验结果见表3。
                  表3  验证试验样品测定结果
样品   投料量(g)   苦参碱含量(％)   干膏得率(％)   苦参碱提取量(％)
  123   700700700   0.2280.2280.228   24.1223.6623.70   0.3200.3160.317
试验结果表明：该煎煮工艺是稳定的，其中有效成分转移率为60％。
1.5醇沉试验
取上述煎煮浓缩后的样品四份，每份100ml，按表5要求加乙醇沉淀，并使含醇量达到规定要求，静置，过滤，滤液水浴蒸干，同上测定干膏得率和苦参碱提取量，试验结果见表4。
               表4  不同醇沉浓度对工艺的影响
  序号   取样量(ml)   含醇量(％)   干膏得率(％)   苦参碱提取量(％)
  1   100   0   24.12   0.288
  2   100   50   16.16   0.281
  3   100   60   14.96   0.275
  4   100   70   13.71   0.270
  5   100   80   12.47   0.268
  6   100   85   12.33   0.266
试验结果表明：随醇沉浓度的增加，干膏得率明显降低，而有效成分也随之不同程度的降低。相比之下，80％乙醇沉淀后，干膏得率降低较多，而苦参碱含量下降不明显，故选此醇沉浓度。同时采用此法制备的药液作成制剂，其澄明度最好。
1.6不同密度的药液对醇沉的影响
取本品处方量药材700g，加10倍量水煎煮煎煮二次，第一次2小时、第二次1小时，合并煎煮液，备用。将煎煮液平均分成7份，分别浓缩至规定密度，加入乙醇使含醇量达80％。静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10～1.20(80℃)的清膏；取清膏，同上测定干膏得率和苦参碱提取量，试验结果见表5。
                  表5不同密度的药液对醇沉的影响
  序号   药液密度   含醇量(％)   干膏得率(％)   苦参碱提取量(％)
  1   1.05   80   12.66   0.291
  2   1.10   80   12.54   0.286
  3   1.15   80   11.81   0.241
  4   1.20   80   11.43   0.231
  5   1.25   80   11.17   0.225
  6   1.30   80   10.33   0.209
  7   1.35   80   10.05   0.204
试验结果表明：随药液密度的增加，干膏得率明显降低，而有效成分也随之不同程度的降低。相比之下，密度为1.05和1.10的药液进行醇沉处理后，干膏得率降低较少，苦参碱含量下降不明显，故选择浓缩液的密度为1.05-1.10。
2、制剂成型工艺研究
2.1辅料的选择
(1)本品为中药提取物，口感均较差，极苦，而且为口腔用药制剂，由于本品处方中主药含大量生物碱，味苦，口感差，患者不易接受，为了制成口感好的药剂，使患者易于接受，所以需要加入一些矫味剂，通过试验研究筛选出最佳的矫味剂及其用量如下。
冰片0.09g  薄荷脑1g  香精5.5ml  柠檬酸1g  甜菊素2.0g
试验举例：
                 表6  冰片和甜菊素处方量筛选结果
  序号   冰片量(g)  甜菊素量(g)   试用人数   结果
  123456   0(原处方)0.010.050.080.090.10   0(原处方)0.51.01.52.02.5   505050505050   苦麻，口感差(100％)差(100％)差(84％)一般(28％)好(96％)冰片味及甜味均较重
根据以上筛选结果，选择5号方案重新配制三批样品，其测试结果为：口感均比原产品好。故最终选择冰片和甜菊素的处方量分别为0.09g和2g
(2)添加助溶剂和稳定剂：为提高产品质量，本次申请转正标准的处方中增加吐温-80、甘油分别作为助溶剂和稳定剂。在执行原试行标准中，发现制成品不稳定，容易产生沉淀，澄明度差。通过大量试验筛选，确定选用吐温-80、甘油分别作为助溶剂和稳定剂来改善本品澄明度，同时通过3个月稳定性考察，产品质量稳定，结果满意。选择依据是两种物质均为法定标准(中国药典2000年版二部)，毒副作用小；而且两种物质与处方主药不会产生化学反应。试验筛选结果见表7。
           表7  吐温-80和甘油用量选择结果
  序号   吐温-80用量(ml)   甘油用量(ml)   澄明度
  0月   1月   2月   3月
 12345   0(原处方)251015   0(原处方)2345   澄明澄明澄明澄明澄明   产生沉淀产生沉淀澄明澄明澄明   增加增加产生沉淀澄明澄明   增加增加增加澄明澄明
根据以上试验结果，4号和5号方案制备的样品澄明度均较满意，稳定性也好，而且两组间无明显差异，但考虑到材料成本，故最终选择吐温-80和甘油处方量分别为10ml和4ml。以4号方案制备三批样品观察，结果均较满意，而且重现性也好。
(3)本品为液体制剂，为了防止药品滋生微生物，影响药品质量，故加入一定防腐剂，提高产品质量稳定性。通过试验筛选得最佳防腐剂种类及其用量：苯甲酸钠2.5g乙醇20ml。
3、中试
取10倍处方量药材，按所制订的工艺路线进行中试生产，对生产工艺指标进行全面考核，对药材和成品进行质量评定，对各主要有效成分进行跟踪检测，结果见表8。
                      表8  中试试验结果
  批号   041213   041217   041221
  药材投料量(kg)   7.0   7.0   7.0
  药材含量(苦参碱)(％)   0.18   0.18   0.18
  灌装量(ml/瓶)   10   10   10
  理论产量(瓶)   1000   1000   1000
  实际产量(瓶)   972   967   970
  成品率(％)   97.2   96.7   97.0
  成品含量(苦参碱)(mg/ml)   0.284   0.292   0.288
具体实施方式：
本发明的实施例1：用八爪金龙250g、山豆根250g和蝉蜕200g与辅料冰片0.09g、薄荷脑1g、菠萝香精5.5ml、柠檬酸1g、苯甲酸钠2.5g、甜菊素2.0g、吐温-80 10ml、甘油4ml、  乙醇20ml制备成1000ml儿童用喷雾制剂。取八爪金龙、山豆根和蝉蜕三味药材，加10倍药材量的水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至75℃时测相对密度为1.05～1.10的清膏，加入乙醇，使含醇量达80％，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至80℃时测相对密度为1.10～1.20的清膏；取冰片、薄荷脑、香精、柠檬酸、苯甲酸钠、甜菊素、吐温-80、甘油、乙醇20mL，搅拌溶解后，加入上述清膏中，加水至1000ml，搅拌均匀，滤过，灌装，即得喷雾制剂。
本发明的实施例2：用八爪金龙313g、山豆根313g和蝉蜕250g与辅料冰片0.09g、薄荷脑1g、杨梅香精5.5ml、柠檬酸1g、苯甲酸钠2.5g、甜菊素2.0g、吐温-8010ml、甘油4ml、乙醇20ml制成1000ml成人用喷雾制剂。取八爪金龙、山豆根和蝉蜕三味药材，加16倍药材量的水，煎煮4次，每次4小，合并煎液，滤过，滤液浓缩至80℃时测相对密度为1.05～1.35的清膏，加入乙醇，使含醇量达85％，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至80℃时测相对密度为1.10～1.35的清膏；然后取冰片、薄荷脑、香精、柠檬酸、苯甲酸钠、甜菊素、吐温-80、甘油、乙醇20mL，搅拌溶解后，加入上述清膏中，加水至1000ml，搅拌均匀，滤过，灌装，即得喷雾制剂。
本发明的实施例3：八爪金龙25、山豆根25和蝉蜕15，取八爪金龙、山豆根和蝉蜕三味药材，加4倍药材量的水，煎煮1次，每次1小，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时测相对密度为1.05～1.35的清膏，加入乙醇，使含醇量达50％，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至60-℃时测相对密度为1.10～1.35的清膏；然后添加蔗糖、淀粉等适当的辅料，用常规方法制备成口含片。
本发明的实施例4：取八爪金龙45、山豆根45和蝉蜕40，将八爪金龙、山豆根和蝉蜕三味药材，加8倍药材量的水，煎煮3次，每次3小，合并煎液，滤过，滤液浓缩至70℃时测相对密度为1.05～1.35的清膏，加入乙醇，使含醇量达70％，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至70℃时测相对密度为1.10～1.35的清膏；然后添加适当的辅料，用常规方法制备成滴丸、口腔泡腾片或吮吸片制剂。
本发明的实施例5：将八爪金龙25-45g、山豆根25-45g和蝉蜕15-40g提取出有效成分后再和：冰片0.005-0.015g、薄荷脑0.05-0.15g、香精0.1-1g、柠檬酸0.05-0.2g、甜菊素0.1-0.4g，吐温-80 0.5-5g、甘油0.1-1g、苯甲酸钠0.1-0.5g和乙醇2-10g按照常规方法制备成喷雾制剂。

Claims (7)

1、一种治疗口腔、咽喉疾病的中药制剂，其特征在于：按照重量组分计算：它由：八爪金龙25-45、山豆根25-45和蝉蜕15-40与适当的辅料制备而成。
2、按照权利要求1所述治疗口腔、咽喉疾病的中药制剂，其特征在于：按照重量组分计算：用八爪金龙25 45、山豆根25-45和蝉蜕15-40和辅料，包括：冰片0.005-0.015、薄荷脑0.05-0.15、香精0.1-1、柠檬酸0.05-0.2、甜菊素0.1-0.4，吐温-80 0.5-5、甘油0.1-1、苯甲酸钠0.1-0.5和乙醇2-10制备成喷雾制剂。
3、按照权利要求1或2所述治疗口腔、咽喉疾病的中药制剂，其特征在于：用八爪金龙250g、山豆根250g和蝉蜕200g与辅料冰片0.09g、薄荷脑1g、菠萝香精5.5ml、柠檬酸1g、苯甲酸钠2.5g、甜菊素2.0g、吐温-80 10ml、甘油4ml、乙醇20ml制备成1000ml儿童用喷雾制剂。
4、按照权利要求1或2所述治疗口腔、咽喉疾病的中药制剂，其特征在于：用八爪金龙313g、山豆根313g和蝉蜕250g与辅料冰片0.09g、薄荷脑1g、杨梅香精5.5ml、柠檬酸1g、苯甲酸钠2.5g、甜菊素2.0g、吐温-80 10ml、甘油4ml、乙醇20ml制成1000ml成人用喷雾制剂。
5、按照权利要求1所述治疗口腔、咽喉疾病的中药制剂，其特征在于：所述中药制剂还包括口含片、口含滴丸、口腔泡腾片和吮吸片。
6、如权利要求1所述治疗口腔、咽喉疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于：取八爪金龙、山豆根和蝉蜕三味药材，加4-16倍药材量的水，煎煮1-4次，每次1-4小，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60-80℃时测相对密度为1.05～1.35的清膏，加入乙醇，使含醇量达50-85％，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至60-80℃时测相对密度为1.10～1.35的清膏；然后添加适当的辅料，用常规方法制备成需要的制剂剂型。
7、按照权利要求6所述治疗口腔、咽喉疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于：取八爪金龙、山豆根和蝉蜕三味药材，加10倍药材量的水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至75℃时测相对密度为1.05～1.10的清膏，加入乙醇，使含醇量达80％，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至80℃时测相对密度为1.10～1.20的清膏；取冰片、薄荷脑、香精、柠檬酸、苯甲酸钠、甜菊素、吐温-80、甘油、乙醇20mL，搅拌溶解后，加入上述清膏中，加水至1000ml，搅拌均匀，滤过，灌装，即得喷雾制剂。
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