CN100361684C - 治疗龋齿的中药制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是一种治疗龋齿的中药制剂及其制备方法，它由大乌泡、山刺莓、灵香草、竹叶椒根、川莓、木莓、红升麻、薄荷和薄荷脑加适量辅料制备而成；本发明的药品具有清热解毒、消肿止痛之功效，主要用于龋齿痛及牙周炎、牙龈炎等症的治疗。与现有技术相比，本发明具有抗菌、消炎效果好的优点，其为纯中药制剂，不含任何西药成分，无毒副作用；而且其携带、服用方便，通过口腔给药，药物直接到达病变部位，起效快，生物利用度高。

Description

治疗龋齿的中药制剂及其制备方法

技术领域：本发明涉及一种治疗龋齿的中药制剂及其制备方法，属于药品的技术领域。

背景技术：龋齿是常见的口腔疾病之一，有资料表明，我国部分地区青少年因龋齿防治工作滞后导致的牙过早丢失的现象很普遍，三分之二省份的儿童、青少年恒牙填充率低于40％。因此对龋齿的防治、特别是加强青少年龋齿的防治一直是国内外关注的问题。世界卫生组织调查报告显示，现在全球约有50亿人患有龋齿疾病，在亚洲和拉丁美洲已成了一种常见病，涉及60％至90％的学龄儿童和大多数的成年人。龋齿是牙齿在肌体内外环境因素的影响下，逐渐发生硬组织软化和有机溶解，使牙齿组织遭到破坏、缺损的疾病。龋齿不但破坏咀嚼器官妨碍消化功能，而且还会并发牙髓炎、根尖周围炎、牙槽脓肿和颌骨骨髓炎等，进而影响全身健康。

目前通常使用西药来治疗咽喉炎症，但西药的毒副作用较大，且会反复发作；而市场上出现的一些治疗咽喉炎症的中药治疗效果不太理想，而且大多是口服给药，吸收慢，生物利用度较低。

发明内容：本发明的目的在于：在于提供一种治疗龋齿的中药制剂及其制备方法，本发明的药品无毒副作用、治疗效果好，且起效快，生物利用度高，以解决现有技术存在的问题

本发明是这样实现的：按照重量份计算，它由大乌泡100～300份、山刺莓100～200份、灵香草40～70份、竹叶椒根100～300份、川莓90～150份、木莓90～150份、红升麻60～80份、薄荷70～90份和薄荷脑4～7份加适量辅料制备而成。准确的说，按照重量计算，它由大乌泡214g、山刺莓145g、灵香草57g、竹叶椒根214g、川莓107g、木莓107g、红升麻71g、薄荷85g和薄荷脑5g加适量辅料制备而成，其中所用的辅料为蔗糖和淀粉。所述的制剂为口含片、喷雾剂、口含滴丸、口腔泡腾片或吮吸片。

本发明治疗龋齿的中药制剂是这样制备的：称取原料药材大乌泡、山刺莓、灵香草、竹叶椒根、川莓、木莓、红升麻、薄荷和薄荷脑，大乌泡、山刺莓、灵香草、竹叶椒根、川莓、木莓、红升麻和薄荷用水蒸汽蒸馏提取挥发油，药液另器保存；药渣加8～12倍量水煎煮1～3次，每次煎煮1～5小时，滤过，与上述药液合并，减压浓缩至60℃时测相对密度为1.10～1.12的清膏，加乙醇使含醇量达40～90％，静置8～48小时，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至70℃时测相对密度为1.25～1.30的清膏，加入甜味剂蔗糖和粘合剂淀粉，制粒，干燥；取薄荷脑，加乙醇适量使溶解，喷入上述颗粒中并喷入上述提取的挥发油，混匀，密闭1～3小时，即得本发明药物的有效成分，将得到的有效成分加入需要的辅料、按常规方法制备成所需的制剂。

本发明治疗龋齿的中药制剂的口含片是这样制备的：称取原料药材大乌泡214g、山刺莓145g、灵香草57g、竹叶椒根214g、川莓107g、木莓107g、红升麻71g、薄荷85g和薄荷脑5g，大乌泡、山刺莓、灵香草、竹叶椒根、川莓、木莓、红升麻和薄荷用水蒸汽蒸馏提取挥发油，药液另器保存；药渣加10倍量水煎煮2次，第一次5小时、第二次1.5小时，滤过，与上述药液合并，减压浓缩至60℃时测相对密度为1.10～1.12的清膏，加乙醇使含醇量达60％，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至70℃时测相对密度为1.25～1.30的清膏，加入甜味剂蔗糖400g和粘合剂淀粉50g，制粒，干燥；取薄荷脑，加乙醇适量使溶解，喷入上述颗粒中并喷入上述提取的挥发油，混匀，密闭2小时，压制成1000片，即得。

龋齿痛及牙周炎、牙龈炎，多因风火邪毒侵犯，伤及牙体及牙龈肉，邪聚不散，气血滞留，瘀阻脉络而为病；或胃火素盛，又嗜食辛辣，或风热邪毒外犯，引动胃火循经上蒸牙床，伤及龈肉，损及脉络而为病；亦有平素不注意口腔卫生，牙齿污秽，食物残渣滞留牙缝之间，又嗜食高粱厚味，或甘淡食物，湿气乘之郁久生病，遂致牙体蛀蚀，形成蛀洞。故治当以疏风清热、解毒、消肿、止痛。

本发明根据贵州少数民族民间验方，结合中医治疗龋齿疾患理论组方而成，方中大乌泡，味微苦，性凉。清热解毒，祛风除湿，凉血止血；山刺莓，味微苦，性凉。归脾、肺、肝经。止血活血；灵香草，味辛、甘，性平，归肺、胃经。清热、行气、止痛。用于感冒头痛，牙痛、咽喉肿痛等；竹叶椒根，味辛、微苦，性温。活血止痛。用于乳龋齿痛；川莓，味酸、咸，性凉。祛风，活血，敛疮；木莓，味苦、涩，性凉。解毒。用龋齿等；红升麻，味辛、苦，性温，归脾、肺经。活血，散瘀，止痛。用于牙痛：薄荷，味辛，性凉。归肺、肝经。宣散风热，清头目，透疹。用于风热感冒，热初起，头痛，目赤，喉痹，口疮等；薄荷脑，用于皮肤或黏膜产生清凉感以减轻不适及疼痛。诸药相合，共奏清热解毒、消肿止痛之功。

本发明的药品具有清热解毒、消肿止痛之功效，主要用于龋齿痛及牙周炎、牙龈炎等症的治疗。与现有技术相比，本发明具有抗菌、消炎效果好的优点，其为纯中药制剂，不含任何西药成分，无毒副作用；而且其携带、服用方便，通过口腔给药，药物直接到达病变部位，起效快，生物利用度高。

本发明药物的药理学研究：

(一)本品龋齿宁含片的抗菌作用实验：

试验菌种：金黄色葡萄球菌(26003)；白色葡萄球菌(北京医科大学提供)；枯草杆菌(63501)；大肠杆菌(44102)；绿脓杆菌(10104)；甲型链球菌(贵阳医学院赠)；乙型链球菌A群(贵阳医学院赠)；白色含珠菌(贵阳医学院赠)；新隐球菌(贵阳医学院赠)。

试验方法：1.管碟扩散法：常规制备肉汤琼脂培养基，无菌操作下加入培养16~18小时、1∶10的细菌悬液，每个平皿0.1ml，用L型玻璃棒涂匀，放入钢管，在钢管内加入样品。37℃培养24小时观察结果。

2.二倍稀释法：见《药品微生物学及检验技术》P35。

试验结果：

1.抗菌谱测定结果：见表1。

表1本品龋齿宁含片抑菌环测定  单位：mm

菌种	金黄色葡萄球菌	白色葡萄球菌	甲型链球菌	乙型链球菌	枯草杆菌	绿脓杆菌	大肠杆菌	白色含珠菌	折隐球菌
										抑菌1∶1	22	10	16	16	0	19	14	0	0
环直径1∶4	17	8	13	13	0	15	10	0	0
										1∶8	13	0	8	9	0	12	0	0	0

2.MIC及MBC测定结果：见表2。

表2  本品龋齿宁含片MIC及MBC测定结果

管  号	1	2	3	4	5	6
							药液浓度(mg/ml)	250	125	62.5	31.25	15.6	7.8
金黄色葡萄球菌MICMBC	--	--	-+	++	++	++
							白色葡萄球菌MICMBC	-+	++	++	++	++	++
甲型链球菌MICMBC	--	-+	++	++	++	++
							乙型链球菌MICMBC	--	--	+-	++	++	++
绿脓杆菌MICMBC	-+	-+	++	++	++	++
							大肠杆菌MICMBC	++	++	++	++	++	++

结论：1.本品龋齿宁对革兰氏阳性球菌及阴性杆菌都有一定的抑制。革兰氏阳性杆菌的枯草杆菌未见抑菌作用。

2.龋齿宁对金黄色葡萄球菌的MIC、MBC均为62.5mg/ml。对甲型链球菌的MIC为62.5mg/ml，MBC为250mg/ml。对乙型链球菌和对绿脓杆菌的MIC为125mg/ml，MBC为250mg/ml。

(二)本品龋齿宁含片刺激性、毒性及药效学试验：

1、刺激性及毒性试验：

1.1对眼的刺激性：取白色家兔6只，雌雄各半，体重2.0-2.5kg，每只家兔左眼滴100％本品龋齿宁，右眼滴蒸馏水0.1ml，给药时压住内眦，使药液在眼内停留5min，观察给药后6、24、48小时及7天内眼局部反应情况。结果：滴药时家兔无挣扎，滴药后未见角膜混浊，结合膜充血及分泌物增多现象，表明本品对家兔眼结合膜无刺激性。

1.2对口腔粘膜、咽喉粘膜刺激性及毒性：Wistar大鼠24只，雌雄各半，体重200～250g，分三组，每组8只，药1组100％本品龋齿宁，药2组，50％本品龋齿宁，3组对照组用蒸馏水。各组按1ml/100g体重灌药，四小时内连续用药10次。将药液灌入口腔内，保留1min自然吞咽。观察24小时全身情况及局部粘膜的变化。然后每组处死一半大鼠，取出口腔粘膜作病理组织检查。另一半大鼠观察7天。结果：药1组、药2组与对照组大鼠口腔粘膜，肉眼观察无充血水肿现象，病理组织学检查无异常发现。另一半大鼠观察7天，均为正常。

1.3小鼠急性毒性试验：小鼠最大耐受量测定：小鼠20只，体重20～22g，雌雄各半，用药前禁食禁水3小时，灌入100％本品龋齿宁液0.3ml/10g，连续用药两次，观察7天。结果用药后小鼠饮食、大小便正常，毛光滑，行为活泼，故小鼠最大耐受量＞60g/kg，本品属无毒性物质。

2、药效学研究：

2.1抗炎作用：

2.1.1对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响：取健康昆明种小鼠40只，体重22～25g。按体重分为4组，药1组、药2组分别用602％、30％本品龋齿宁，3组用0.2％强的松，各组用量0.2ml/10g，对照组用等容量蒸馏水。均不灌胃给药，每天一次，连续用药2天。末次给药皇1小时由尾静脉注射0.5％伊文思兰生理盐水0.1ml/10g，然后于右耳滴二甲苯0.03ml/只，40分钟后将小鼠脱颈椎处死，剪下左、右耳廓，用直径，8mm的打孔器分别在两耳同部位打下圆耳片，用扭力天平称重。左、右耳片重量之差为肿胀度，求肿胀抑制率。然后将耳片放入7∶3丙酮生理盐水中浸泡48小时，以3000rpm离心15分钟，取上清液于721分光光度计600nm波长比色。记录光密度值，结果见表3。实验结果表明各给药组与对照组比较有非常显著性差异，说明本品两种剂量均有抑制二甲苯所致小鼠耳廊肿胀作用。

表3  龋齿宁对二甲苯所致小鼠耳廊肿胀的影响(X±SD)

组别	动物数(只)	肿胀度(mg)	抑制率(％)	光密度值	P值
						药1组	10	6.0±2.88	21	0.014±0.004	＜0.05
药2组	10	5.75±1.70	33.2	0.01±0.028	＜0.01
						强的松组	10	4.33±1.15	50	0.012±0.002	＜0.01
对照组	10	8.60±2.41	--	0.024±0.057	--

2.1.2对蛋清所致大鼠足肿胀的影响：取Wistar雄性大鼠40只，体重150～180g，用软尺测量大鼠右后踝关节周长，随机分4组。药1组、药2组分别用1ml/100g；对照组用等量蒸馏水；均为灌胃给药，给药同时向每鼠右足跖腱膜下向踝关节周围注入蛋清液0.05ml，开始每隔1小时测量一次关节周长，以后隔2小时测量一次，共测三次。以注射蛋清液前的右足踝关节周长为对照，计算并比较给药各组与对照组，在致炎后不同时间足踝关节的平均肿胀率及给药各组的肿胀抑制率。实验结果见表4，结果表明本药对蛋清所致足肿胀有抑制作用。

表4  龋齿宁对蛋清液所致大鼠足肿胀的影响(X±SD)

组别	动物数(只)	致炎后不同时间右足肿胀率		(抑制率％)
					1小时	2小时	3小时
		药1组	10	13.90±3.23※(35.88)				12.04±2.5※(42.55)	12.04±2.5※(40.30)
药2组	10				8.12±4.84※※(82.55)	9.47±3.97※※(66.70 )	4.88±3.89※※(76.90)
		强的松组	10	15.37±2.40※(21.0)				10.75±2.51※(48.70  )	9.24±4.55※(54.18)
对照组	10				21.88±2.08	20.98±2.77	20.l7±2.46

注：※表示药组与对照组比较，经t检验P＜0.05；  ※※表示药组与对照组比较，经t检验P＜0.01。

2.2镇痛作用：

2.2.1热板刺激法：

方法：实验用昆明种雌雄小鼠，体重20～25g，选痛阈在30秒以内的小鼠用于实验。实验设4组，每组10只。药1组、药2组分别用60％、30％本品龋齿宁，3组用可待因100mg/kg，以上各组，均按0.2ml/10g灌胃给药，4组对照组用等容量蒸馏水。给药两次后进行镇痛试验，结果见表5。

表5  龋齿宁对小鼠痛阈值的影响(X±SD)

组别	动物数(只)	药前	不同时间的痛阈值(秒)(痛阈提高百分率％)
						药后1小时	药后2小时	药后3小时
			药1组	10	22.18±6.85				28.00±14.18※(26.35)	39.16±12.07※※(76.71)	37.33±9.22※(68.00)
药2组	10	23.66±3.56				32.66±11.51※(38.04)	37.33±12.81※(57.78)	38.00±11.34※(60.80)
			可待因组	10	23.25±4.03				59.50±1.0※※(156.00)	47.75±14.15※※(105.40)	40.25±13.79※※(73.11)
对照组	10	23.50±4.37				21.50±3.15	19.33±8.07	23.5±2.67

注：※表示药组与对照组比较，经t检验P＜0.05；  ※※表示药组与对照组比较，经t检验P＜0.01。

2.2.2化学刺激法(扭体法)：取健康小鼠40只，体重20～25g，雌雄各半，分4组，给药量给药方法给药次数与1同，末次给药后30分钟，各鼠腹腔注射0.6％冰乙酸0.1ml/10g，观察10分钟内动物产生扭体次数。计算各药组的镇痛百分率。实验结果：药1组、药2组及可待因组，均能提高镇痛百分率，分别为78.84、64、100；说明本品有镇痛作用。

结论：1.本品龋齿宁对家兔眼及大鼠口腔粘膜无刺激性及毒性，小鼠口服最大耐受量为60g/kg，属无毒物质。2.本品龋齿宁对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀及蛋清性所致大鼠足肿胀有明显的抑制作用，故具有抗炎作用。3.本品龋齿宁能明显提高小鼠痛阈值及镇痛百分率，故有镇痛作用。

本品的临床疗效观察：

(一)本品龋齿宁临床疗效观察结果：为观察本品龋齿宁含片对牙龈炎\牙周炎的治疗效果，申请刃进行料临床应用试验，其报告如下：

1、病例选择：从牙周病科门诊中选择牙龈炎、牙周炎患者40例，其中男性21例，女性19例，平均年龄35.9岁。病例中牙周炎患者31例，慢性单纯性龈炎9例。所有被纳入实验的病例在近三个月内均未服用过抗生素，未做过任何的牙周治疗。

2、药物：本品龋齿宁含片。

3、治疗方法：每例患者发给60片本品龋齿宁，嘱病人每次含服两片，每天五次，用药后三天、六天复诊。每例患者检查并记录用药前、后三天、六天的临床主观症状和客观临床指数。4、观察指标：为便于观察、记录和统计，各项指标均折合成分值。

A：临床主观症状：

牙龈出血：“2”自发性出血；“2”刷牙出血；“0”无出血。牙龈红肿：“3”高度红肿；“2”中度红肿；“1”轻度红肿；“0”正常。

牙龈疼痛：“3”剧烈疼痛；“2”中度疼痛；“1”轻微疼痛；“0”无疼痛。

口臭：“3”病人能闻及，医生戴上口罩能闻及；“2”病人能闻及，医生不载口罩能闻及；“1”病人能闻及，医生不载口罩也不能闻及；“0”病人、医生均不能闻及。

B：临床客观指标：PLI(菌斑指数)、GI(牙龈指数)、SBI(龈沟探诊出血指数)。

结果：龋齿宁治疗牙龈炎、牙周炎前后临床主观症状及客观指数的改变见表6、表7。

表6、龋齿宁治疗前后牙周指数的改变

	PLI	GI	SBI
				X±S	X±S	X±S
	基线	3.34±0.77	1.64±0.52				2.17±0.67
3d				3.12±0.73	1.38±0.50*	1.94±0.57
	6d	3.05±0.72	1.31±0.53<sup>**</sup>				1.71±0.57<sup>**</sup>

表6结果表明：用药后三天，GI与治疗前相比较有显著性差异(*P＜0.05)。用药后六天，BI和SBI较治疗前明显下降，具有高度显著性差异(**P＜0.01)。但PLI用药后三天、六天虽有下降，但统计学上无显著性差异。

表7、龋齿宁治疗后临床主观症状的改变

	牙龈出血		牙龈红肿		牙龈疼痛		口臭
									3d	6d	3d	6d	3d	6d	3d	6d
	正常	13	13	6	6	26	26	11									11
无变化									14	10	20	13	7	7	15	10
	下降I°	13	17	14	20	6	4	13									15
下降II°									0	0	0	1	1	3	1	4
	有效率(％)	0.48	0.62	0.41	0.61	0.50	0.50	0.48									0.66

表7说明：用药后三天、六天，临床主观症状均有改善，牙龈出血、红肿、疼痛及口臭改善率在50％以上。本实验未发现有过敏现象。

结论：上述实验结果表明，本品龋齿宁治疗牙龈炎、牙周炎能降低GI、SBI及改善临床症状，具有一定的临床治疗效果。此外，本品的龋齿宁含片对粘膜病有止痛消炎作用，对轻度阿旨它病可作辅助治疗。

(二)本品龋齿宁含片治疗牙周疾病临床初步观察：

对象与方法：用本品龋齿宁治疗各类牙龈炎、牙周炎、冠周炎共计32例。

用药方法与剂量：本品龋齿宁1片/次，6次/日含化，一周为一疗程，分别于治疗后3、7天复查。

观察指标：未经其它用药或手术治疗的龈止血、龈红肿、龈痛、牙周脓肿、口臭等。

临床疗效按痊愈、显效、好转、无效四级评定。其中以痊愈与显效统计有效率。痊愈：症状与体征均恢复正常。显效：症状或体征明显减轻。好转：病情有缓解，但不够明显。无效：用药7天后无病情改变。

结果：临床疗效：牙龈出血，治愈17％，显效80％，有效率97％；龈红肿，治愈34％，显效38％，有效率72％；牙龈及牙周脓肿，有效率86％；牙龈疼痛有效率93％；口臭，有效率82％。不良反应：32例均无不良反应。

讨论：本品齿宁含片在口腔中对炎症及损伤的疗效作用时间长，药效浓度稳定。对牙周疾病有较好的消炎、止痛、止血、除臭功能，且无毒副作用，患者服用方便，易于接受。

(三)本品龋齿宁含片临床验证：

1、临床资料：符合龋齿、牙周炎、牙龈炎诊断的病人23例，随机分为治疗组15例，对照组8例。治疗组中男性6例，女性9例，年龄最小的6岁，最大的58岁。其中牙周炎6例，牙龈炎4例，龋齿5例。对照组中男性4例，女性4例，年龄最小的20岁，最大的60岁。其中牙周炎2例，牙龈炎3例，龋齿3例。

2、治疗方法：

治疗组：本品龋齿宁含片，口含首次4片，以后每小时1片，3天一疗程。

对照组：华素片，口含每次1片，每日3～4片，3天一疗程。

在治疗观察期间验证不使用其它消炎、止痛的中西药及不使用其它药物处理。

3、疗效判定标准：

3.1、临床痊愈：用药1疗程内，症状减轻，10天内临床症状及体征消失。

3.2、显效：用药二个疗程以内症状减轻，10天内临床及大部分体征消失。

3.3、有效：用药二个疗程以内症状减轻，10天内临床及部分体征消失。

3.4、无效：用药二个疗程以内症状无明显减轻，体征无明显改善。

4、结果：治疗组15例中，显效2例占25％，有效3例占37.5％，无效3例占37.5％，总有效率为62.5％。

5、小结：本品龋齿宁含片是纯中药成分，临床前毒理药理研究表明为完全无毒，无刺激性药物。通过对15例患者的临床验证，显效12例，有效3例，无效为0，总有效率达100％；对照组8例使用华素片，临床治疗中显效2例，有效3例，无效3例，总有效率为62.5％。结果表明，本品龋齿宁含片效果明显优于华素片，且对粘膜无刺激性。

(四)本品龋齿宁含片临床验证：

验证药：本品龋齿宁含片；对照药：华素片。

观察病例：治疗组15例；对照组8例。

对10例龋病，5例牙龈炎、牙周炎的病人，用本品龋齿宁进行疗效观察，在龋病组10例病人中9例显示“显效”，1例有效，5例牙龈病人中，4例显效1例有效。总有效率100％。

在对照组，华素片治疗8例病例中(其中牙龈炎和龋病病人各四例)，同时进行对照治疗观察，在观察期内无明显疗效。

典型病例：李志，干部，因右下后牙牙龈肿病二天检查发现：半包性阴生，牙龈红肿，牙周袋深，有脓性分泌物，探痛，当即作局部引流。医嘱病人口含本品龋齿宁4片，观察90分钟，疼痛消失，2天后复诊，红肿消退，疼痛基本消失。

综上所述，本品龋齿宁药闻效显著，无毒副作用，病人使用方便，无异常怪味。

(五)本品龋齿宁含片临床验证总结：

一般资料：验证及对照组病例均为门诊病人，验证组中男性16人，女性14人，年龄最小者6岁，最大年龄58岁，其中牙周炎8例、牙龈炎10例，龋病11例，其它牙病1例。对照组中男性9例，女性7例，均为成人，年龄最小20岁，最大80岁。其中牙周炎4例，牙龈炎7例，龋病5例。

验证方法：将上述三病种的门诊病人随机分为验证组及对照组，验证组含本品服龋齿宁，首含4片，以后每小时含服1片，3天一疗程。对照组口服华素片，每次1片，每日3～4片，3天一疗程。二组病例在观察期间均不用其它中西药物。

治疗结果：见表8、9、10。

表8验证组及对照组疗效观察结果

	显效	有效	无效	合计
					验证组	25(83.3％)	5(16.7％)	0	30
对照组	2(12.5％)	3(18.7％)	11(68.8％)	16

表9验证组30例病人含服本品龋齿宁后起效时间

时间(分)	30	60	90	120
					例数	12	12	5	1
％	40％	40％	16.7％	3.3％

表10牙痛主要症状变化

	龋病			牙龈炎			牙周炎
													疼痛	诱因	龋洞	疼痛	色泽	分泌物	出血	疼痛	色泽	分泌物	出血
减轻/转正常	11	8	0	3	4	7	5	7	6	7	4
												无改变	0	0	11	0	0	0	0	0	0	0	0

讨论：1、本品龋齿宁含片对三种牙病疼痛有明显的止痛作用，40％患者在30分钟止痛，80％病人1小时内止痛；该制剂能使红肿牙龈消肿，色泽正常，减轻牙龈出血，减少牙周分泌物，咽而具有明显的清热解毒，消炎止痛之功效，主治龋齿，牙龈炎、牙周炎之消炎止痛，显效率80％以上，有效率100％。2、本品龋齿宁含片为局部用药，首次2～4片含服量仅为该方口服量的1/30以上，首次口含2片以病重者加倍，以后每小时含1片，安全无毒，未发现任何副作用及不良反应。3、本品对龋洞、齿斑无明显改变。

结论：本品龋齿宁含片具有清热解毒、消炎止痛作用，对龋齿、牙龈炎、牙周炎有明显的止痛消炎作用，首次含服2片，病重者可加倍至4片，以后每小时1片，2～3天一疗程。未发现任何毒副作用。

工艺研究：

1、提取工艺研究：

1.1因素水平表确立：根据经验，影响煎煮的因素主要有以下几个方面：药材粉碎度、加水量、浸泡时间、煎煮时间、煎煮次数等。由于本品药材为中药饮片，符合中药煎煮要求，无需考查药材粉碎度情况，故本次试验采用正交试验法，以其中成分挥发油、岩白菜素为指标，对浸泡时间、加水量、煎煮时间、煎煮次数四因素进行考察，以确定煎煮的工艺。正交试验的因素水平表见表11：

表11煎煮工艺研究因素水平表

因素水平	A浸泡时间(h)	B加水量(倍)	C煎煮时间(h)	D煎煮次数(次)
					1	0	6	1.0	1
2	1	8	1.5	2
					3	2	10	5.0	3

1.2样品制备：分别按本品处方比例共取药材100g，按表12工艺要求进行煎煮，合并煎煮液，浓缩至100ml备用。

1.3指标考查结果：

表12正交试验表及结果

因素序号	A浸泡时间(h)	B加水量(倍)	C煎煮时间(h)	D煎煮次数(次)	岩白菜素含量(％)	挥发油提取量(ml)
							1	1	1	1	1	0.066	0.106
2	1	2	2	2	0.105	0.127
							3	1	3	3	3	0.134	0.202
4	2	1	2	3	0.110	0.147
							5	2	2	3	1	0.112	0.198
6	2	3	1	2	0.089	0.134

7	3	1	3	2	0.1 38	0.216
							8	3	2	1	3	0.122	0.154
9	3	3	2	1	0.126	0.128
							I	0.0280	0.0236	0.0205	0.0177
II	0.0274	0.0246	0.0249	0.0312
							III	0.0206	0.0278	0.0268	0.0271
R	0.0074	0.0042	0.0101	0.0135

由直观法分析可知，对岩白菜素提取量影响的因素从大到小依次为D＞C＞A＞B，各因素的水平间大小依次为：A₁＞A₂＞A₃，B₃＞B₂＞B₁，C₃≥C₂＞C₁，D₂＞D₃＞D₁，因此，最佳煎煮工艺可确定为A₁B₃C₃D₂，即药材加10倍量水煎煮二次，而煎煮时间为第一次5小时、第二次1.5小时。

1.4煎煮工艺的验证：

1.4.1样品制备：取本品处方量药材1000g，各三份，加10倍量水煎煮煎煮二次，第一次5小时、第二次1.5小时，合并煎煮液并浓缩至1000ml，备用。

1.4.2指标考查方法：

(1)挥发油提取量：

(2)膏得率的测定：分别精密量取上述样品10ml置干燥恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，于105℃下干燥3小时，称重，计算干膏得率，试验结果见表15。

(3)岩白菜素含量的测定：

表13验证试验样品测定结果

样品	投料量(g )	挥发油量(ml)	干膏得率(％)	岩白菜素提取量(％)
					1	1000	2.6	18.24	0.690
2	1000	2.8	19.18	0.686
					3	1000	2.5	18.60	0.694

试验结果表明：该煎煮工艺是稳定的，其中有效成分转移率为60％。

1.5醇沉试验：取上述煎煮浓缩后的样品五份，每份100ml，按表5要求加乙醇沉淀，并使含醇量达到规定要求，静置，过滤，滤液水浴蒸干，同上测定干膏得率和岩白菜素提取量，试验结果见表14。

表14不同醇沉浓度对工艺的影响

序号	取样量(ml)	含醇量(％)	干膏得率(％)	岩白菜素提取量(mg)
					1	100	0	18.42	152

2	100	50	13.16	148
					3	100	60	8.40	144
4	100	70	6.81	102
					5	100	80	6.38	98

试验结果表明：随醇沉浓度的增加，干膏得率明显降低，而有效成分也随之不同程度的降低。相比之下，60％乙醇沉淀后，干膏得率降低较多，而岩白菜素含量下降不明显，故选此醇沉浓度。

1.6不同密度的药液对醇沉的影响：取本品处方量药材1000g，加10倍量水煎煮煎煮二次，第一次5小时、第二次1.5小时，合并煎煮液，备用。将煎煮液平均分成5份，分别浓缩至规定密度，加入乙醇使含醇量达80％。静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10～1.20(80℃)的清膏；取清膏，同上测定干膏得率和岩白菜素提取量，试验结果见表l5。

表15不同密度的药液对醇沉的影响

序号	药液密度	含醇量(％)	干膏得率(％)	岩白菜素提取量(mg)
					1	1.10	60	8.38	148
2	1.12	60	8.26	144
					3	1.15	60	8.04	129
4	1.20	60	7.10	114
					5	1.25	60	6.29	106

试验结果表明：随药液密度的增加，干膏得率明显降低，而有效成分也随之不同程度的降低。相比之下，密度为1.10和1.12的药液进行醇沉处理后，干膏得率降低较少，岩白菜素含量下降不明显，故选择浓缩液的密度为1.10～1.12。

2、制剂成型工艺研究：

2.1辅料的选择：

(1)本品为中药提取物，口感均较差，极苦，而且为口腔用药制剂，由于本品处方中主药含大量生物碱，味苦，口感差，患者不易接受，为了制成口感好的药剂，使患者易于接受，所以需要加入一些矫味剂，通过试验研究筛选出最佳的矫味剂及其用量如下。

表16  冰片和甜菊素处方量筛选结果

序号	蔗糖量(g)	试用人数	结果
				12345	O(原处方)100200300400	3030303030	苦麻，口感差(100％)差(100％)差(84％)一般(28％)好(96％)

根据以上筛选结果，选择5号方案重新配制三批样品，其测试结果为：口感好，故最终选择蔗糖的处方量分别为400g。

(2)粘合剂：为提高产品质量，本品中选用粘合剂防止药片松片。通过大量试验筛选，确定选用淀粉作为本品粘合剂，同时通过3个月稳定性考察，产品质量稳定，结果满意。试验筛选结果见表17。

表17淀粉用量选择结果

序号	淀粉用量(ml)	松散度
						0月	1月	2月	3月
		12345	O(原处方)30405060	好好好好好	轻微松片轻微松片好好好					松片轻微松片轻微松片好好	严重松片轻微松片好好

根据以上试验结果，4号和5号方案制备的样品松散度均较满意，稳定性也好，而且两组间无明显差异，但考虑到材料成本，故最终选择淀粉处方量为50g。以4号方案制备三批样品观察，结果均较满意，而且重现性也好。

3、中试：取10倍处方量药材，按所制订的工艺路线进行中试生产，对生产工艺指标进行全面考核，对药材和成品进行质量评定，对各主要有效成分进行跟踪检测，结果见表18。

表18中试试验结果

批    号	050718	0050722	0050727
				药材投料量(kg)	10.0	10.0	10.0
药材含量(岩白菜素)(％)	2.63	2.63	2.63
				理论产量(粒)	10000	10000	10000
实际产量(粒)	9890	9780	9870

成品率(％)	98.9	97.8	98.7
				成品含量(岩白菜素)(mg/片)	1.48	1.52	1.46

具体实施方式：

本发明的实施例1：称取原料药材大乌泡214g、山刺莓145g、灵香草57g、竹叶椒根214g、川莓107g、木莓107g、红升麻71g、薄荷85g和薄荷脑5g，大乌泡、山刺莓、灵香草、竹叶椒根、川莓、木莓、红升麻和薄荷用水蒸汽蒸馏提取挥发油，药液另器保存；药渣加10倍量水煎煮2次，第一次5小时、第二次1.5小时，滤过，与上述药液合并，减压浓缩至60℃时测相对密度为1.10～1.12的清膏，加乙醇使含醇量达60％，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至70℃时测相对密度为1.25～1.30的清膏，加入甜味剂蔗糖400g和粘合剂淀粉50g，制粒，干燥；取薄荷脑，加乙醇适量使溶解，喷入上述颗粒中并喷入上述提取的挥发油，混匀，密闭2小时，压制成1000片，即得本发明的口含片。本品每片重0.5g，含服，一次1～2片，一小时1次，一日5～6次。

本发明的实施例2：称取原料药材大乌泡100g、山刺莓100g、灵香草40g、竹叶椒根100g、川莓90g、木莓90g、红升麻60g、薄荷70g和薄荷脑4g，大乌泡、山刺莓、灵香草、竹叶椒根、川莓、木莓、红升麻和薄荷用水蒸汽蒸馏提取挥发油，药液另器保存；药渣加8倍量水煎煮1，每次煎煮5小时，滤过，与上述药液合并，减压浓缩至60℃时测相对密度为1.10～1.12的清膏，加乙醇使含醇量达40％，静置8小时，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至70℃时测相对密度为1.25～1.30的清膏，加入甜味剂蔗糖100g和粘合剂淀粉20g，制粒，干燥；取薄荷脑，加乙醇适量使溶解，喷入上述颗粒中并喷入上述提取的挥发油，混匀，密闭1小时，加入蜂房蒸馏液，搅匀，真空抽滤、检验，分装即得本发明的喷雾剂。

本发明的实施例3：称取原料药材大乌泡300g、山刺莓200g、灵香草70g、竹叶椒根300g、川莓150g、木莓150g、红升麻80g、薄荷90g和薄荷脑7g，大乌泡、山刺莓、灵香草、竹叶椒根、川莓、木莓、红升麻和薄荷用水蒸汽蒸馏提取挥发油，药液另器保存；药渣加12倍量水煎煮3次，第一次5小时，第二次3小时，第三次1小时，滤过，与上述药液合并，减压浓缩至60℃时测相对密度为1.10～1.12的清膏，加乙醇使含醇量达90％，静置48小时，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至70℃时测相对密度为1.25～1.30的清膏，加入甜味剂蔗糖600g和粘合剂淀粉80g，制粒，干燥；取薄荷脑，加乙醇适量使溶解，喷入上述颗粒中并喷入上述提取的挥发油，混匀，密闭3小时，加入熔融的聚乙二醇中，搅匀，滴入甲基硅油中，取出滴丸，吸除冷凝剂，干燥，即得本发明的口含滴丸。

本发明的实施例4：称取原料药材大乌泡150g份、山刺莓110g、灵香草50g、竹叶椒根150g、川莓100g、木莓100g、红升麻70g、薄荷80g和薄荷脑5g，大乌泡、山刺莓、灵香草、竹叶椒根、川莓、木莓、红升麻和薄荷用水蒸汽蒸馏提取挥发油，药液另器保存；药渣加9倍量水煎煮2次，每次煎煮3小时，滤过，与上述药液合并，减压浓缩至60℃时测相对密度为1.10～1.12的清膏，加乙醇使含醇量达60％，静置12小时，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至70℃时测相对密度为1.25～1.30的清膏，加入甜味剂蔗糖300g和粘合剂淀粉40g，制粒，干燥；取薄荷脑，加乙醇适量使溶解，喷入上述颗粒中并喷入上述提取的挥发油，混匀，密闭1.5小时，压片，即得本发明的口腔泡腾片。

本发明的实施例5：称取原料药材大乌泡250g、山刺莓150g、灵香草60g、竹叶椒根250g、川莓130g、木莓130g、红升麻70g、薄荷80g和薄荷脑6g，大乌泡、山刺莓、灵香草、竹叶椒根、川莓、木莓、红升麻和薄荷用水蒸汽蒸馏提取挥发油，药液另器保存；药渣加11倍量水煎煮2次，第一次4小时，第二次2小时，滤过，与上述药液合并，减压浓缩至60℃时测相对密度为1.10～1.12的清膏，加乙醇使含醇量达85％，静置36小时，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至70℃时测相对密度为1.25～1.30的清膏，加入蔗糖500g和淀粉70g，制粒，干燥；取薄荷脑，加乙醇适量使溶解，喷入上述颗粒中并喷入上述提取的挥发油，混匀，密闭2.5小时，加入粘合剂黄原胶，压片，即得到本发明的吮吸片。

Claims (5)

1.一种治疗龋齿的中药制剂，其特征在于：按照重量份计算，它由大乌泡100～300份、山刺莓100～200份、灵香草40～70份、竹叶椒根100～300份、川莓90～150份、木莓90～150份、红升麻60～80份、薄荷70～90份和薄荷脑4～7份加适量辅料制备而成。

2.按照权利要求1所述的治疗龋齿的中药制剂，其特征在于：按照重量计算，它由大乌泡214g、山刺莓145g、灵香草57g、竹叶椒根214g、川莓107g、木莓107g、红升麻71g、薄荷85g和薄荷脑5g加适量辅料制备而成。

3.按照权利要求1或2所述的治疗龋齿的中药制剂，其特征在于：所述的制剂为口含片、喷雾剂、口含滴丸、口腔泡腾片或吮吸片。

4.如权利要求1、2或3所述治疗龋齿的中药制剂的制备方法，其特征在于：称取原料药材大乌泡、山刺莓、灵香草、竹叶椒根、川莓、木莓、红升麻、薄荷和薄荷脑，大乌泡、山刺莓、灵香草、竹叶椒根、川莓、木莓、红升麻和薄荷用水蒸汽蒸馏提取挥发油，药液另器保存；药渣加8～12倍量水煎煮1～3次，每次煎煮1～5小时，滤过，与上述药液合并，减压浓缩至60℃时测相对密度为1.10～1.12的清膏，加乙醇使含醇量达40～90％，静置8～48小时，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至70℃时测相对密度为1.25～1.30的清膏，加入甜味剂蔗糖和粘合剂淀粉，制粒，干燥；取薄荷脑，加乙醇适量使溶解，喷入上述颗粒中并喷入上述提取的挥发油，混匀，密闭1～3小时，即得本发明药物的有效成分，将得到的有效成分加入需要的辅料、按常规方法制备成所需的制剂。

5.按照权利要求4所述治疗龋齿的中药制剂的制备方法，其特征在于：称取原料药材大乌泡214g、山刺莓145g、灵香草57g、竹叶椒根214g、川莓107g、木莓107g、红升麻71g、薄荷85g和薄荷脑5g，大乌泡、山刺莓、灵香草、竹叶椒根、川莓、木莓、红升麻和薄荷用水蒸发汽蒸馏提取挥发油，药液另器保存；药渣加10倍量水煎煮2次，第一次5小时、第二次1.5小时，滤过，与上述药液合并，减压浓缩至60℃时测相对密度为1.10～1.12的清膏，加乙醇使含醇量达60％，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至70℃时测相对密度为1.25～1.30的清膏，加入甜味剂蔗糖400g和粘合剂淀粉50g，制粒，干燥；取薄荷脑，加乙醇适量使溶解，喷入上述颗粒中并喷入上述提取的挥发油，混匀，密闭2小时，压制成1000片，即得本发明的口含片。