CN102133292B - 一种治疗慢性牙周炎的口腔中药制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种治疗慢性牙周炎的口腔中药制剂，所述制剂中各种原料药的重量份数比为：赤芍10～20份，青黛10～20份，丹参10～20份，骨碎补10～20份，三七10～20份，白芷10～20份，羌活10～20份，鸡血藤10～20份，金银花10～20份，蒲公英10～20份，黄芩10～20份，黄柏10～20份，冰片10～20份，墨旱莲10～20份。本发明最大的特点是快速止痛、能对牙科手术病人可起辅助治疗的作用，并且清热解毒，消肿止痛，化腐生肌，收敛止血，对于牙周炎有很好的治疗效果。

Description

一种治疗慢性牙周炎的口腔中药制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及含有来源于植物、动物或矿物组份的医用配制品，特别涉及一种治疗慢性牙周炎的口腔中药制剂及其制备方法。

背景技术

慢性牙周炎也叫成人牙周炎或慢性成人牙周炎。此类牙周炎最常见于成年人，但也可发生于儿童和青少年。本病的进展缓慢，通常难以确定正常的发病年龄。大部分的慢性牙周炎呈缓慢加重，但也可出现间歇性的活动期。本病起病缓慢，患者可有刷牙或进食时的牙龈出血或口腔内异味，但一般无明显不适，不受重视。一般随病程延长、年龄增长而使病情累积、加重。牙龈的炎症表现为鲜红或暗红色，在牙石堆积处有不同程度的炎性肿胀甚至增生，探诊易出血，甚至流脓。少数患者病程较长或曾经接受过不彻底的治疗，其牙龈可能相对致密，颜色较浅，但用探针探入袋内可引发出血，因牙周袋内壁常有上皮溃疡和结缔组织的炎症。牙周附着丧失和牙槽骨吸收发展到一定程度，在多根牙可累及根分叉区，并出现牙松动、病理性移位，甚至发生急性牙周脓肿等，患者常于此晚期才就诊。

牙周炎一般同时侵犯门腔内多个牙，且有一定的对称性。各部位的牙齿患病机会和进展速度也不一致。磨牙和下前牙以及邻面因为菌斑牙石易堆积，较易发病，且病情较重。因此，牙周炎具有牙位特异性和位点特异性。根据附着丧失和骨吸收波及的范围(患牙数)可将慢性牙周炎分为局限型和广泛型。全口牙中有附着丧失和骨吸收的位点数≤30％，为局限型；若＞30％的位点受累，则为广泛型。根据牙周袋深度、结缔组织附着丧失和骨吸收的程度可将慢性牙周炎分为轻、中、重度。以附着丧失为重点。轻度：牙龈有炎症和探诊出血，牙周袋≤4mm，附着丧失1～2mm，X线片显示牙槽骨吸收不超过根长的1/3.可有或无口臭。中度：牙周袋≤6mm，附着丧失3～4mm，X线片显示牙槽骨水平型或角型吸收超过根长的1/3，但不超过根长的1/2.牙齿可能有轻度松动，多根牙的根分叉区可能有轻度病变，牙龈有炎症和探诊出血，也可有脓。重度：牙周袋＞6mm，附着丧失≥5mm，X线片显示牙槽骨吸收超过根长的1/2甚至根尖2/3，多根牙有根分叉病变，牙多有松动。炎症较明显或可发生牙周脓肿。慢性牙周炎患者除有上述主要特征(牙周袋形成、牙龈炎症、牙周附着丧失、牙槽骨吸收)外，晚期常可出现其他伴发病变和症状，如：牙齿移位；由于牙松动、移位和龈乳头退缩，造成食物嵌塞；由于牙周支持组织减少，造成继发性创伤；牙龈退缩使牙根暴露，对温度刺激敏感，甚至发生根面龋齿；深牙周袋内脓液引流不畅时，或身体抵抗力降低时，可发生急性牙周脓肿；深牙周袋接近根尖时，可引起逆行性牙髓炎；牙周袋溢脓和牙间隙内食物嵌塞，可引起口臭。

牙龈腐烂、萎缩、牙齿松动、牙龈发红、牙根发黑、牙疼、口臭等症状都是由牙周炎引起的，目前治疗这些病情的药物只能起到消炎消肿、缓解疼痛的作用，并不能从根本上治愈，要想彻底治疗必须切断神经，再或者把牙齿拔掉来缓解疼痛，如果牙齿发黑就用洗牙机清洗牙齿，以上治疗方法只不过是缓解一下病痛，往往没有多长时间，这些病情就重新复发。

牙周炎是发生在牙周组织的感染性疾病，可疑致病菌以牙菌斑的形式生活在龈下环境中。菌斑微生物是牙周炎发生发展的始动因子，因此消除牙菌斑和防止或减少牙菌斑的再堆积，是治疗牙周炎并防止复发的主要措施。治疗牙周病，必须先对牙周组织的状况及破坏程度先作一番了解与评估，通常藉由全口牙根尖X光片及牙周囊袋深度测量来达成，评估完后才能拟定治疗计划。基础治疗将口腔内所有脏东西尽量去除，包括患者本身口腔卫生清洁的完全配合，牙刷及牙线等，清洁工具的正确使用。而后以全口超音波洗牙，牙周囊袋深部结石的刮除及牙根整平术，去除不良膺复物、咬合干扰等。机械方法去除菌斑、牙石，发病率高，疗程长，疗效差，后果严重。治疗很棘手，多数人不能接受较长时间服用西药。化学制剂的慢性毒副反应，常使患者半途而废，因而疗效较差。因此，充分发挥西药起效迅速、中药作用持久的优势，取长补短，互惠互利已达到最佳治疗效果。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，提供一种快速止痛、对牙科手术病人可起辅助治疗的作用，清热解毒，消肿止痛，化腐生肌，收敛止血，对于牙周炎有很好的治疗效果的中药制剂。临床上机械方法去除菌斑、牙石，发病率高，疗程长，疗效差，后果严重。治疗很棘手，多数人不能接受较长时间服用西药。化学制剂的慢性毒副反应，常使患者半途而废，因而疗效较差。因此，充分发挥西药起效迅速、中药作用持久的优势。本发明运用不同中药特性，研究出一种能清热解毒，消肿止痛，化腐生肌，收敛止血，对于牙周炎有很好的治疗效果的中药制剂。

为解决上述技术问题，本发明提供了一种治疗慢性牙周炎的口腔中药制剂，所述制剂中各种原料药的重量份数比为：赤芍10～20份，青黛10～20份，丹参10～20份，骨碎补10～20份，三七10～20份，白芷10～20份，羌活10～20份，鸡血藤10～20份，金银花10～20份，蒲公英10～20份，黄芩10～20份，黄柏10～20份，冰片10～20份，墨旱莲10～20份。

所述治疗慢性牙周炎的口腔中药制剂，所述制剂中各种原料药的重量份数比可以为：赤芍10～15份，青黛10～15份，丹参10～15份，骨碎补10～15份，三七10～15份，白芷10～15份，羌活10～20份，鸡血藤10～20份，金银花10～20份，蒲公英10～20份，黄芩10～20份，黄柏10～20份，冰片10～20份，墨旱莲10～20份。

所述治疗慢性牙周炎的口腔中药制剂，所述制剂中各种原料药的重量份数比为：赤芍10～20份，青黛10～20份，丹参10～20份，骨碎补10～20份，三七10～20份，白芷10～20份，羌活10～15份，鸡血藤10～15份，金银花10～15份，蒲公英10～15份，黄芩10～15份，黄柏10～15份，冰片10～15份，墨旱莲10～15份。

所述治疗慢性牙周炎的口腔中药制剂，所述的口腔制剂剂型可以为：口含液、口含片、喷雾剂、散剂、漱口液、滴剂、泡腾片或搽剂。

为解决上述技术问题，本发明还提供一种治疗慢性牙周炎的口腔中药制剂的制备方法，当所述制剂的剂型为口含剂，其制备方法包括以下步骤：

a.取各原料药材，拣选，用水洗涤，干燥，制成净药材备用；

b.取各味净药材加水煎煮三次，减压浓缩；

c.将浓缩液照射消毒。

所述制备过程步骤b中，可以取各味净药材加水煎煮三次，每一次6～10倍量水，浸泡，煎煮，滤过，第二次加3～7倍量水，煎煮，滤过，第三次加2～6倍量水，煎煮，滤过，废弃药渣，合并滤液，减压蒸发浓缩至相对密度为60～70℃时1.10～1.15的浸膏，加入95％乙醇使含醇量为70％，静置24小时，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度为60～70℃时1.15～1.18浓缩液；

所述制备过程步骤c中，可以将浓缩液用CO60灭菌，辐照剂量8k，然后真空冷冻密封即得。

为解决上述技术问题，本发明也提供一种治疗慢性牙周炎的口腔中药制剂的制备方法，当所述制剂的剂型为散剂的制备方法包括：先将所述原料药除冰片外粉碎成粗粉，再进一步粉碎，过120目筛，使能通过120目筛的细粉量在达到30％，收集通过120目筛的细粉得细粉a；再将不能通过120目筛的粗粉投入多功能提取罐提取两次，第一次加8-10倍量水煎煮1-2小时，第二次加4-8倍量水煎煮1-2小时，合并两次煎液，过滤得滤液；加热浓缩至糊状，放入烘箱80℃烘干后冷却，研磨成细粉b，将a与b混合后再加入粉碎后的冰片成散剂。

为解决上述技术问题，本发明再提供一种治疗慢性牙周炎的口腔中药制剂的制备方法，当所述制剂剂型为喷雾剂，其制备包括以下步骤：

将所述原料药加5-7倍量的水浸泡30分钟至45分钟，加热煮30～40分钟，过滤，滤液备用；滤渣加5-7倍量的水第二次加热，煮沸30～40分钟，过滤，滤液备用；滤渣再加5-10倍量的水，第三次加热煮沸40～50分钟，过滤；合并三次的煎煮液，浓缩至相对密度为1.08的浓缩液；过滤、静置24小时后与10倍量的乙醇混和浸泡10天，装入医用喷雾器中。

为解决上述技术问题，本发明还提供一种治疗慢性牙周炎的口腔中药制剂的使用方法，使用时可以可直接将本发明散剂放入牙膏中使用，也可将散剂冲水后含在口中；擦剂直接涂抹牙龈处，每天3-5次，连续涂擦7天为一个疗程；经口含液含漱三日，一日漱四次，每次10ml，含漱3分钟吐去。

本发明最大的特点是快速止痛、能对牙科手术病人可起辅助治疗的作用，并且清热解毒，消肿止痛，化腐生肌，收敛止血，对于牙周炎有很好的治疗效果的中药制剂。临床上机械方法去除菌斑、牙石，发病率高，疗程长，疗效差，后果严重。治疗很棘手，多数人不能接受较长时间服用西药。化学制剂的慢性毒副反应，常使患者半途而废，因而疗效较差。因此，充分发挥西药起效迅速、中药作用持久的优势。本发明运用不同中药特性，研究出一种能清热解毒，消肿止痛，化腐生肌，收敛止血，对于牙周炎有很好的治疗效果的中药制剂。

具体实施方式

祖国医学认为“齿为骨之余”，肾主骨，失齿脱落者，多由肾气虚弱，气血不能荣润，骨失所养，所以牙齿动摇松动；若经脉虚弱，风热所袭，则致肿痒，甚至与龈间津液相搏，化为脓汁或出血，其病因与肾、胃有关，病机为肾亏虚，气滞血瘀，因而选用滋阴补肾、活血行气、清热凉血药物。

中医认为牙周炎的病机主要是胃腑积热，阳明火炽，湿热熏蒸于上而形成牙宣；肾元虚损，肾主骨，齿为骨之余，肾精亏损，不能上达，齿失濡养，引起牙齿松动，牙龈萎缩；气血亏虚，齿龈失养，病邪入侵，客于齿间而导致牙龈出血、萎缩、牙根显露、松动。所以中医辨证对其病因的认识归纳为口腔不洁、胃肠积热、气血虚弱和肾气亏损，很早就认识了肾虚能引起牙周炎：《诸病源候论》中说“齿者肾之所终，髓之所养”；清代张景岳在《景岳全书》中认为“肾衰则齿堕，精同则齿坚”；清代武之望称“下抵齿痛，多属手足阳明二经，胃热火旺之故”。

治疗本病应以清热解毒、养阴生津为主，佐以活血化瘀。白芷既能清热凉血，又能滋养阴液，标本兼顾；赤芍清热凉血，活血散瘀，可增强金银花、蒲公英解毒消痈散结之功；丹参，活血凉血消痈安神；黄芩，能引火下行，以泻上蒸之火；墨旱莲，益气补中、清热解毒、缓急止痛，调和诸药。现代研究证明：丹参能抑制自由基反应，减少LPO生成作用，抑制金黄色葡萄球菌、幽门螺旋杆菌，骨碎补能抗病毒和双向调节机体免疫力。羌活与冰片芳香开窍，止痛散瘀。

赤芍入肝、脾经，养血柔肝，缓中止痛，敛阴收汗。治胸腹胁肋疼痛，泻痢腹痛，自汗盗汗，阴虚发热，月经不调，崩漏，带下，妇人血闭不通，消瘀血，能蚀脓，益女子血。《日华子本草》：治风、补劳，主女人一切病，并产前后诸疾，通月水，退热，除烦，益气，天行热疾，瘟瘴，惊狂，妇人血运，及肠风，泻血，痔瘘。发背，疮疥，头痛，明目，目赤努肉。赤色者多补气，白者治血。

黄芩有清热燥湿，凉血安胎，解毒功效。主治温热病、上呼吸道感染、肺热咳嗽、湿热黄胆、肺炎、痢疾、咳血、目赤、胎动不安、高血压、痈肿疖疮等症。黄芩的临床应用抗菌比黄连还好，而且不产生抗药性。我们借助广谱抗菌作用强的特点，用在真菌培养杂菌感染特厉害，用黄芩提取液效果很好。《本草经疏》：黄芩，其性清肃，所以除邪：味苦所以燥湿；阴寒所以胜热，故主诸热。诸热者，邪热与遍热也，黄疸、肠僻、泄痢，皆湿热胜之病也，析其本，则诸病自瘳矣。苦寒能除湿热，所以小肠利而水自逐，源清则流洁也。血闭者，实热在血分，即热人血室，令人经闭不通，湿热解，则荣气清而自行也。恶疮疽蚀者，血热则留结，而为痈肿渍烂也：火疡者，火气伤血也，凉血除热，则自愈也。黄芩有抗变态反应及抗炎作用：黄芩所含黄芩甙与黄芩素能明显抑制致敏豚鼠离体小肠与离体气管对抗原所产生的过敏性收缩反应，对豚鼠与小鼠的被动全身性变态反应以及豚鼠被动性皮肤变态反应，黄芩甙与黄芩素亦有抑制作用。黄芩有解热作用，多数试验证明，黄芩的有效成份黄芩甙元有解热作用。黄芩有解毒作用，黄芩甙有明显的解毒作用，这可能是由于在β-葡萄糖醛酸甙酶的作用下，黄芩甙分解出葡萄糖醛酸，并与多种毒物结合所致。黄芩甙10毫克能提高士的宁的LD 50达2.5倍，并且使四氯化碳中毒小鼠的肝糖原含量增多。

丹参苦，微寒。归心、肝经。祛瘀止痛，活血通经，清心除烦。用于月经不调，经闭痛经，症瘕积聚，胸腹刺痛，热痹疼痛，疮疡肿痛，心烦不眠。用于胸肋胁痛，风湿痹痛，症瘕结块，疮疡肿痛，跌仆伤痛，月经不调，经闭痛经，产后瘀痛等。治疗胸肋疼痛、症瘕结块，以及月经不调、经闭经痛具有良效。.《纲目》载：丹参，按《妇人明理论》云，四物汤治妇人病，不问产前产后，经水多少，皆可通用，惟一味丹参散，主治与之相同。盖丹参能破宿血，补新血，安生胎，落死胎，止崩中滞下，调经脉。丹参主要成分丹参酮有扩张血管、改善循环、解除血管内凝血等作用，具有活血化痕之功效，并能促进肝脏血液循环。

墨旱莲滋补肝肾，凉血止血。用于牙齿松动、须发早白、眩晕耳鸣、腰膝酸、阴虚血热、吐血、血衄、尿血、血痢、崩漏下血、外伤出血。对肝脏的作用实验表明：预先给予墨旱莲提取物的雌性豚鼠对四氯化碳诱发的急性肝损伤有明显的保护作用.给药组动物24小时死亡率(22.2％)明显低于对照组(77.7％).给药组动物的血清天冬氨酸转氨酶、血清丙氨酸转氨酶、碱性磷酸酶的活性显著降低；肝实质细胞的小叶中心坏死、水样变性及脂肪变性等也显著减轻。

青黛性热，温中，止痛，理气，燥湿，治呕逆吞酸，厥阴头痛，脏寒吐泻，脘腹胀痛，经行腹痛，五更泄泻，高血压症，脚气，疝气，口疮溃疡，齿痛，真菌性皮肤病。味辛、苦，散寒止痛，入肝、脾、胃、大肠、肾经。外用具有比较明显的止痛与治疗效果。《雷公炮制药性解》：温中，止痛，理气，燥湿。《本经》载：主温中下气，止痛，咳逆寒热，除湿血痹，逐风邪，开腠理，是外用消肿的良药。

骨碎补苦，温。归肾、肝经。补肾强骨，续伤止痛。用于肾虚腰痛，耳鸣耳聋，牙齿松动，跌扑闪挫，筋骨折伤；外治斑秃，白癜风。补肾，活血，止血。治肾虚久泻及腰痛，风湿痹痛，齿痛，耳鸣，跌打闪挫、骨伤，阑尾炎，斑秃，鸡眼。《药性论》：″主骨中毒气，风血疼痛，五劳六极，手不收，上热下冷。″《本草正》：″疗骨中邪毒，风热疼痛，或外感风湿，以致两足痿弱疼痛。

羌活性辛、味苦，温。归膀胱、肾经。功能主治散寒，祛风，除湿，止痛。用于风寒感冒头痛，风湿痹痛，肩背酸痛。用于风寒感冒，头痛身疼。本品辛温，气雄而散，发表力强，主散太阳经风邪及寒湿之邪，有散寒祛风、胜湿止痛之功，故善治风寒湿邪袭表，恶寒发热、肌表无汗、头痛项强、肢体酸痛者，常与桃仁、羌活、威灵仙、川芎等药同用，如九味羌活汤；若寒湿偏重，头痛身重者，可配伍独活、稿本、川芎等药，如羌活胜湿汤。羌活气味浓烈是制造滴丸剂良好的挥发油。

三七性甘味微苦，性温，归肝、胃经以根、根状茎入药。是名贵中药材，生用可止血化瘀、消肿止痛，具有良好的止血功效、显著的造血功能；能加强和改善冠脉微循环，三七入药历史悠久，作用奇特被历代医家视为药中之宝，故有“金不换”之说法。三七“味微甘而苦，颇似人参之味。”“凡杖扑伤损，瘀血淋漓者，随即嚼烂罨之即止，青肿者即消散。若受杖时，先服一、二钱，则血不冲心，杖后尤宜服之，产后服亦良。大抵此药气温，味甘微苦，及阳明、厥阴血分之药，故能治一切血病”。《本草求真》记载：“三七，世人仅知功能止血止痛。殊不知痛因血瘀而疼作，血因敷散而血止。三七气味苦温，能于血分化其血瘀。”

金银花清热散毒，《本草纲目》载“金银花，善于化毒，故治痈疽、肿毒、疮癣......”。自古以来，金银花常用于清热解毒，治疗温病发热，热毒血痢，痈疡等症。现代药理研究表明，金银花具有抑菌、抗病毒、抗炎、解热、调节免疫等作用中医认为，金银花性寒、味甘、气平，具有清热解毒之功效，可以治疗热毒肿疡、痈疽疔疮等症。且兼有宣散作用。金银花清热解毒作用颇强，在外科中为常用之品。

黄柏主治清热燥湿，泻火除蒸，解毒疗疮。《中国药典》介绍黄柏清热燥湿之力，与黄芩、黄连相似，但以除下焦之湿热为佳，是治湿热疮疡的良药。

蒲公英是一味常用的中药，其药用价值早已载入各种医书。它全草入药，含蒲公英甾醇、蒲公英赛醇、蒲公英苦素、咖啡酸、胆碱、菊糖等成分。性平味甘微苦。可清热解毒，消肿散结。《本草纲目》记载：“解食毒，散滞气，清热毒，化食毒，消恶肿、结核、疔肿。”。蒲公英昧甘平，其性无毒。当是入肝入胃，解热凉血之要药。

冰片用于目赤肿痛，喉痹口疮。冰片苦寒，有清热止痛、消肿之功，为五官科常用药。治疗咽喉肿痛、口舌生疮，常与硼砂、朱砂、玄明粉共研细末，吹敷患处，如冰硼散。治疗风热喉痹，用于疮疡肿痛，溃后不敛。本品亦有清热解毒、防腐生肌作用。是外用治疗口腔溃疡的良药佳品。

白芷性温，味辛功能主治祛风湿，活血排脓，生肌止痛。用于头痛、牙痛、鼻渊、肠风痔漏、赤白带下、痈疽疮疡、皮肤瘙痒。解热镇痛作用：用蛋白胨皮下注射于大白兔背部造成的高热动物模型，1g白芷或杭白芷煎剂15g/kg，有明显的解热作用。小鼠灌胃白芷或杭白芷煎剂8g/kg，对腹腔注射1％醋酸(0.1/kg)所致的小鼠扭体次数明显减少，作用与氨基比林8mg/kg类似，P＜0.001。小白鼠热板法试验，给药前痛阈在30分钟以内者，灌胃给于白芷或杭白芷8g/kg，给药后60分钟，白芷及抗白芷对痛阈值明显提高，与生理盐水组比较P＜0.001和0.01。《药性论》：治心腹血刺痛，除风邪，主女人血崩及呕逆，明目、止泪出，疗妇人沥血、腰腹痛；能蚀脓。

本发明口含剂的制作过程为：取各原料药材，赤芍1000g，青黛1000g，丹参1000g，骨碎补1000g，三七1000g，白芷1000g，羌活1000g，鸡血藤1000g，金银花1000g，蒲公英1000g，黄芩1000g，黄柏1000g，冰片1000g，墨旱莲1000g。拣选，用水洗涤，干燥，制成净药材备用；取各味净药材加水煎煮三次，每一次6～10倍量水，浸泡，煎煮，滤过，第二次加3～7倍量水，煎煮，滤过，第三次加2～6倍量水，煎煮，滤过，废弃药渣，合并滤液，减压蒸发浓缩至相对密度为60～70℃时1.10～1.15的浸膏，加入95％乙醇使含醇量为70％，静置24小时，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度为60～70℃时1.15～1.18浓缩液；将浓缩液用CO60灭菌，辐照剂量8k，然后真空冷冻密封即得。

本发明散剂制备过程：取赤芍1500g，青黛1500g，丹参1500g，骨碎补1500g，三七1500g，白芷1500g，羌活1500g，鸡血藤1500g，金银花1500g，蒲公英1500g，黄芩1500g，黄柏1500g，墨旱莲1500g粉碎成粗粉，再进一步粉碎，过120目筛，使能通过120目筛的细粉量在达到30％，收集通过120目筛的细粉得细粉a；再将不能通过120目筛的粗粉投入多功能提取罐提取两次，第一次加8-10倍量水煎煮1-2小时，第二次加4-8倍量水煎煮1-2小时，合并两次煎液，过滤得滤液；加热浓缩至糊状，放入烘箱80℃烘干后冷却，研磨成细粉b，将a与b混合后再加入粉碎后的冰片1500g成散剂。

本发明喷雾剂的制备方法包括：将所述原料药赤芍1000g，青黛1000g，丹参1000g，骨碎补1000g，三七1000g，白芷1000g，羌活1000g，鸡血藤1000g，金银花1000g，蒲公英1000g，黄芩1000g，黄柏1000g，冰片1000g，墨旱莲1000g加5-7倍量的水浸泡30分钟至45分钟，加热煮30～40分钟，过滤，滤液备用；滤渣加5-7倍量的水第二次加热，煮沸30～40分钟，过滤，滤液备用；滤渣再加5-10倍量的水，第三次加热煮沸40～50分钟，过滤；合并三次的煎煮液，浓缩至相对密度为1.08的浓缩液；过滤、静置24小时后与10倍量的乙醇混和浸泡10天，装入医用喷雾器中。

药理学毒性试验

急性毒性实验资料

一、试验材料：

动物：昆明种小鼠，体重21-24g，雌雄各半，山东大学生物试验室育种。药物：本发明散剂剂，含0.365g生药/10g。

二、方法：

1、LD 50计算：采用改良寇氏法，将小鼠随机分成5组，每组10只，雌雄各半，将散剂加蒸馏水溶解，配成最大浓度，按小鼠最大允许容量给药，所给剂量按生药量依次为18，14.4，11.5，9.2，7.4(g.kg-1)，在动物禁食(不禁水)18小时后，一日内分两次给药(间隔半小时)，每次0.5ml，观察动物死亡情况。

2、最大耐受剂量测定(MTD值)：取小鼠20只，雌雄各10只。将散剂加蒸馏水溶解，配成最高浓度，按动物的最大耐受量，以注射灌喂器能抽动为准。在动物禁食(不禁水)18小时后，一日内分两次给药(间隔半小时)，每次0.5ml(每ml含生药0.36g)，总药量为18g生药/kg.d，相当临床成人50Kg体重用量的300倍。给药后连续观察7天。

三、试验结果：

在LD50计算中当用最大允许浓度和最大允许容量给予小鼠时(18g/Kg.d)，未见小鼠死亡，即未测出LD50，只可求最大耐受剂量，在7天观察期中，动物其食欲、活动、毛色、精神状态等皆正常，发育正常，未见有死亡。即选用相当于临床剂量的300倍药量，并无不良反应发生，表明急性毒性极小，MTD＞18g/Kg.d。

长期毒性实验资料

1、实验方法

将豚鼠随机份成4组，每组15只。在豚鼠背部脊柱两侧将脱毛剂均匀涂上，使其脱毛范围约40平方厘米。洗净脱毛剂，观察24小时后每组豚鼠分别涂本发明散剂0.2、0.4和0.8ml，分别含生药92、184和368mg，另一组涂溶媒0.8ml每日二次，连续30天，观察豚鼠的一般情况，实验结束后处死动物进行血液学、血液生化及病理学检查。

2、结果

上述三组用药豚鼠躯干去毛区，未见局部皮肤有水肿、充血、红斑、出血点及溃疡。用药组与对照组动物毛发色泽、摄食、四肢活动等对照组无明显差异，血液生化检查，用药组与对照组均在正常范围。病理组织学检查，实验各组心、肝、肾及局部皮肤均未见明显病变。提示，本发明中药制剂长期用药对局部皮肤及全身重要脏器均未见明显的毒性作用。试验结果表明：本发明中药制剂实验安全。

实验例3：累积毒性实验：

本发明中药口含剂对小鼠按7.69、19.18和43.21g生药/kg连续用药15周(1.0ml/100g体重，每天2次)及停药3周后，结果表明：本发明中药制剂对大鼠的毛发、行为、大小便、体重、脏器重量、血象、肝肾功能、血糖、血脂等指标均无明显影响，脏器肉眼没有发现异样变化和组织学检查结果表明，用药15周及停药3周后，大鼠各脏器均无明显改变。说明本发明中药制剂内服胶囊剂对大鼠长期用药后毒性小，停药后也没有异样反应，应用安全。

皮肤及体内刺激性试验：

1.取家兔剃毛，用本发明药剂口含剂为例，进行诱导和激发接触试验，在24小时和48小时后观察试验家兔，均不见皮肤有红斑及水肿等现象，与阴性对照组无差异。结果表明，该口含剂对皮肤反应强度近于零，即无皮肤变态反应。

2.口腔粘膜刺激试验

将本发明口含液涂于大鼠口腔粘膜，每天4次，连续给药4天，两个给药组剂量分别为40ml/kg.d(相当于生药量10g/kg.d)、20ml/kg.d(相当于生药量5g/kg.d)，给药后4天无一只动物死亡，大鼠饮食、活动及大小便均正常，处死动物后检查：口腔粘膜未发现充血、肿胀，肝、肾、肺、胃肠亦未发现异常。病理组织学检查，高剂量药组与对照组口腔粘膜比较无明显差异。说明本发明口含液对大鼠口腔粘膜无刺激性。

药理学实验说明：

药效试验

1、抗炎作用

(1)对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响

方法：取小鼠50只，山东大学生物系提供。按体重及性别随机分5组，每组10只，本发明口含液设高、中、低3个剂量组，分别为7.5g/kg(30ml/kg)、5g/kg(20ml/kg)、2.5g/kg(10ml/kg)，阳性对照组(强的松20mg/kg)及空白对照组(蒸馏水)。各组均灌胃给药，每日1次，连续给药3天，末次给药后1小时由小鼠尾静脉注射0.5％伊文思兰生理盐水0.1ml/10g体重，即刻腹腔注射0.6％冰乙酸0.1ml/10g体重，20分钟后颈椎脱臼处死动物，用2ml生理盐水冲洗腹腔2次，合并洗液于3000转/分离心10分钟，取上清液于721分光光度计590μm比色，记录光密度值(OD值)，实验结果见表1。

表1本发明口含液对小鼠腹腔毛细管的影响X±SD

组别	动物数(只)	剂量(g/kg)	OD值	P值
					对照组	10	-	0.22±0.03
强的松组	10	0.02	0.12±0.04	＜0.01
					高剂量组	10	7.5	0.13±0.03	＜0.01
中剂量组	10	5.0	0.16±0.04	＜0.01
					低剂量组	10	2.5	0.21±0.03	＞0.05

从表1可见本药的高、中剂量组与空白对照组比较有非常显著性差异(P＜0.01)。

(2)对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响

实验动物、动物数、分组、用药剂量及给药天数同上实验。不同之处是末次给药后1小时由小鼠尾静脉注射0.5％伊文思兰生理盐水0.1ml/10g体重，立即于每鼠右耳廓滴二甲苯0.02ml，20分钟后颈椎脱臼处死小鼠，剪下右耳廓，以9mm打孔器双耳同部位等面积切下，用分析天平称耳重，以右耳重减去左耳重为肿胀度，并将每鼠两耳片剪碎后浸泡于7∶3丙酮生量盐水中48小时，按上实验方法比色，结果见表2。

表2本发明口含液对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响X±SD

结果表明：本发明含液高、中剂量组与空白对照组比较有非常显著性差异。

2、镇痛作用

(1)热板刺激法，室温17℃，热板刺激恒温55±0.5℃，以小鼠舔后肢为疼痛指标，分组前测小鼠痛阈值2次，挑选痛阈值在30秒内的雌性小鼠50只，按体重及痛阈值随机分5组：本发明口含液设3个剂量组同上，阳性对照组(阿斯匹林)及空白对照组，灌胃给药剂量见表3，每日1次，连续给药3天，每次给药后1小时、2小时3小时各测小鼠痛阈值1次。实验结果见表3。

表3本发明口含液对小鼠痛阈值的影响X±SD

注：药组与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。从表3可知，本药各组与空白对照组比较均有非常显著性差异(P＜0.01或P＜0.05)。

临床资料：

1资料和方法

1.1一般资料本组120例均为门诊病人，男52例，女68例；年龄20岁～68岁，平均年龄44±12岁，病程最短3个月，最长5年。随机分成两组，每组60例，两组患者性别、年龄及一般临床资料无差别，具有可比性。

1.2诊断标准全部病例患牙均有中等或大量牙石、菌斑，牙龈呈现不同程度的慢性炎症，缓慢起病，逐渐加重，颜色暗红或鲜红，质地松软，点彩消失，牙龈水肿，边缘圆钝，牙周袋均大于4mm，探诊袋壁易出血，甚至有脓，刷牙或进食时出血，咀嚼无力或疼痛，口臭口苦，喜冷饮，胃脘嘈杂，尿黄，大便秘结，舌质红，苔黄厚，脉洪大或滑数。

1.3治疗方法对照组：常规洁牙去除菌斑、牙结石，3％双氧水、生理盐水反复交替冲洗牙周袋，并涂布1％碘甘油，甲硝唑片(郑州环科药业有限公司生产，0.2g/片，国药准字H41020109)400mg口服，3次/d，1周为1疗程，共3个疗程。治疗组在常规治疗的基础上使用本发明散剂徐徐咽下或口含数分钟咽下。以5d为1个疗程，休息2d，进行下一个疗程，共治疗3个疗程。

1.4记录项目记录全口牙菌斑指数(Quigley-heinplaqueindx，PLI)、牙周探诊深度(probing depth，PPD)、牙周附着水平测定(attachment level，PAL)，按每6个位点记录，确定基线。服药前上午抽取空腹血，应用全自动生化分析仪检查血总钙(Ca)、无机磷(P)等。

1.5疗效标准治愈：牙龈充血红肿消失，牙周袋消失，牙齿稳固，恢复咀嚼功能，X线片显示牙槽骨吸停止，出现硬骨板；好转：牙龈充血肿胀消失，牙周袋消失，牙齿松动度减轻，咀嚼功能有改善，X线片显示牙槽骨吸收停止；无效：经治疗症状仍存在，牙周袋存在或牙周溢服，牙松动，X线片显示牙槽骨继续吸收。

1.6统计学方法采用SPSS12.0统计学软件，计数资料采用卡方检验，以p＜0.05为差异有意义。

2结果

2.1对照组和治疗组疗效对比见表1。

表1两组疗效比较(n＝60)

注：和西医组比较，p＜0.05

2.2两组治疗前后牙周情况及生化指标比较，详见表2。

表2两组治疗前后牙周情况及生化指标比较(n＝60，±s)

注：和治疗前比较，*p＜0.01，和对照组比较，※p＜0.05。

讨论：牙周炎是发生在牙周组织的感染性疾病，可疑致病菌以牙菌斑的形式生活在龈下环境中。菌斑微生物是牙周炎发生发展的始动因子，因此消除牙菌斑和防止或减少牙菌斑的再堆积，是治疗牙周炎并防止复发的主要措施。治疗牙周病，必须先对牙周组织的状况及破坏程度先作一番了解与评估，通常藉由全口牙根尖X光片及牙周囊袋深度测量来达成，评估完后才能拟定治疗计划。基础治疗将口腔内所有脏东西尽量去除，包括患者本身口腔卫生清洁的完全配合，牙刷及牙线等，清洁工具的正确使用。而后以全口超音波洗牙，牙周囊袋深部结石的刮除及牙根整平术，去除不良膺复物、咬合干扰等。机械方法去除菌斑、牙石，发病率高，疗程长，疗效差，后果严重。治疗很棘手，多数人不能接受较长时间服用西药。化学制剂的慢性毒副反应，常使患者半途而废，因而疗效较差。因此，充分发挥西药起效迅速、中药作用持久的优势，取长补短，互惠互利已达到最佳治疗效果。

具体实施例1、冯某，男，40岁，经常性牙龈发炎、疼痛，刷牙时出血，求治，检查见牙龈肿胀，呈紫红色，触及易出血，触痛明显。诊断：慢性牙周炎。曾用多种药物含漱均无明显效果。方用：赤芍10g，青黛10g，丹参15g，骨碎补15g，三七15g，白芷10g，羌活10g，鸡血藤10g，金银花15g，蒲公英15g，黄芩15g，黄柏10g，冰片10g，墨旱莲10g制成口含液，经口含液含漱三日(一日漱四次，每次10ml，含漱3分钟吐去)牙龈肿胀明显消退，刷牙时出血减少。经口含液含漱5日，自觉刷牙时牙龈不出血，牙龈不疼痛，检查见牙龈恢复正常。

具体实施例2、吴某，女，45岁，牙龈有炎症和探诊出血，牙周袋≤4mm，附着丧失1～2mm，X线片显示牙槽骨吸收不超过根长的1/3.可口臭，发作时疼痛，尤以进食时为重，严重时影响睡觉。诊断：慢性牙周炎。曾用过口溃散，冰硼散等药均无明显效果。方用：赤芍15g，青黛10g，丹参10g，骨碎补10g，三七15g，白芷10g，羌活10g，鸡血藤10g，金银花15g，蒲公英15g，黄芩15g，黄柏10g，冰片15g，墨旱莲10g，经用口含液三日，溃阳明显缩小，疼痛减轻，口臭消除。经用口含液五日，自觉无疼痛。检查舌尖，舌下粘膜正常。

具体实施例3：潘某，女，39岁，自述经常性牙龈出血，检查牙周袋≤6mm，附着丧失3～4mm，X线片显示牙槽骨水平型或角型吸收超过根长的1/3.牙齿可能有轻度松动，多根牙的根分叉区可能有轻度病变，牙龈有炎症和探诊出血，也可有脓。方用：赤芍10g，青黛15g，丹参10g，骨碎补10g，三七15g，白芷10g，羌活15g，鸡血藤15g，金银花15g，蒲公英15g，黄芩15g，黄柏10g，冰片15g，墨旱莲10g，制成散剂，含口中，牙膏中也使用。三日后，牙龈出血止住，脓肿消失，继续使用一周，牙周炎症消失！

具体实施例4、邓某，男，47岁，自述牙疼2周以上，服用冰硼散等药均无明显效果。检查发现牙周袋＞6mm，附着丧失≥5mm，X线片显示牙槽骨吸收超过根长的1/2甚至根尖2/3，多根牙有根分叉病变，牙多有松动。炎症较明显或可发生牙周脓肿。方用：赤芍15g，青黛15g，丹参15g，骨碎补10g，三七15g，白芷15g，羌活15g，鸡血藤15g，金银花15g，蒲公英15g，黄芩15g，黄柏15g，冰片15g，墨旱莲10g，制成散剂，含口中，牙膏中也使用。三日后，牙疼改善，脓肿消失，继续使用一周，牙周脓肿消失，牙疼也彻底止住。

Claims (8)

1.一种治疗慢性牙周炎的口腔中药制剂，其特征在于，所述制剂中各种原料药的重量份数比为：赤芍10～20份，青黛10～20份，丹参10～20份，骨碎补10～20份，三七10～20份，白芷10～20份，羌活10～20份，鸡血藤10～20份，金银花10～20份，蒲公英10～20份，黄芩10～20份，黄柏10～20份，冰片10～20份，墨旱莲10～20份。

2.根据权利要求1所述治疗慢性牙周炎的口腔中药制剂，其特征在于，所述制剂中各种原料药的重量份数比为：赤芍10～15份，青黛10～15份，丹参10～15份，骨碎补10～15份，三七10～15份，白芷10～15份，羌活10～20份，鸡血藤10～20份，金银花10～20份，蒲公英10～20份，黄芩10～20份，黄柏10～20份，冰片10～20份，墨旱莲10～20份。

3.根据权利要求1所述治疗慢性牙周炎的口腔中药制剂，其特征在于，所述制剂中各种原料药的重量份数比为：赤芍10～20份，青黛10～20份，丹参10～20份，骨碎补10～20份，三七10～20份，白芷10～20份，羌活10～15份，鸡血藤10～15份，金银花10～15份，蒲公英10～15份，黄芩10～15份，黄柏10～15份，冰片10～15份，墨旱莲10～15份。

4.一种如权利要求1～3中任一项所述治疗慢性牙周炎的口腔中药制剂的制备方法，其特征在于，所述中药制剂的剂型为口含剂，其制备方法包括以下步骤：

a.取所述原料药，拣选，用水洗涤，干燥，制成净药材备用；

b.取各味净药材加水煎煮三次，减压浓缩；

c.将浓缩液照射消毒。

5.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述步骤b中，取各味净药材加水煎煮三次，第一次6～10倍量水，浸泡，煎煮，滤过，第二次加3～7倍量水，煎煮，滤过，第三次加2～6倍量水，煎煮，滤过，废弃药渣，合并滤液，减压蒸发浓缩至相对密度为60～70℃时1.10～1.15的浸膏，加入95％乙醇使含醇量为70％，静置24小时，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度为60～70℃时1.15～1.18浓缩液。

6.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述制备过程中，步骤c中浓缩液用CO 60灭菌，辐照剂量8k，然后真空冷冻密封即得。 

7.一种如权利要求1～3中任一项所述治疗慢性牙周炎的口腔中药制剂的制备方法，其特征在于，所述中药制剂的剂型为散剂，其制备方法包括：先将所述原料药除冰片外粉碎成粗粉，再进一步粉碎，过120目筛，使能通过120目筛的细粉量在达到30％以上，收集通过120目筛的细粉得细粉a；再将不能通过120目筛的粗粉投入多功能提取罐提取两次，第一次加8-10倍量水煎煮1-2小时，第二次加4-8倍量水煎煮1-2小时，合并两次煎液，过滤得滤液；加热浓缩至糊状，放入烘箱80℃烘干后冷却，研磨成细粉b，将a与b混合后再加入粉碎后的冰片成散剂。

8.一种如权利要求1～3中任一项所述治疗慢性牙周炎的口腔中药制剂的制备方法，其特征在于，所述制剂剂型为喷雾剂，其制备包括以下步骤：

将所述原料药加5-7倍量的水浸泡30分钟至45分钟，加热煮30～40分钟，过滤，滤液备用；滤渣加5-7倍量的水第二次加热，煮沸30～40分钟，过滤，滤液备用；滤渣再加5-10倍量的水，第三次加热煮沸40～50分钟，过滤；合并三次的煎煮液，浓缩至相对密度为1.08的浓缩液；过滤、静置24小时后与10倍量的乙醇混和浸泡10天，装入医用喷雾器中。