CN104758348A - 一种中药组合物制备用于肿瘤放化疗相关口腔溃疡的用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物领域，具体为一种中药组合物制备用于肿瘤放化疗相关口腔溃疡的用途，其活性成分为八爪金龙、山豆根、蝉蜕、薄荷脑，本发明将其制备得到的制剂用于肿瘤放化疗引起的口腔溃疡效果显著，此外还具有降低肿瘤放化疗导致的口腔溃疡发生率、降低再次放化疗导致的口腔溃疡的继发率、刺激口腔粘膜细胞增殖作用。

Description

一种中药组合物制备用于肿瘤放化疗相关口腔溃疡的用途

技术领域

本发明属于中药技术领域，具体涉及一种中药组合物新的制药用途，该用途包括与肿瘤放化疗引发的口腔溃疡方面的多种用途。

背景技术

放化疗一直是恶性肿瘤的传统治疗方法，其最大的副作用是在杀死正常细胞的同时，也杀伤正常细胞，从而对组织器官造成损害。研究表明，接受大剂量化疗的患者中，口腔溃疡率发生率为100％，其增加了患者的痛苦，又影响肿瘤的治疗和预后，这种口腔溃疡治疗不及时，其溃疡程度会不断加大，而且严重的会引发全身性感染，最终导致治疗的中断或失败，而目前对这类口腔溃疡还没有特效疗法，只能使用常规的局部外用药物减轻疼痛和促进愈合，但效果都不尽如人意，因此临床急需对肿瘤放化疗引发的口腔溃疡具有良好效果的药物。

CN1686185A公开了一种中药组合物，其由八爪金龙、山豆根、蝉蜕制备成喷雾剂，主要用于急慢性咽喉炎、扁桃体炎、咽喉肿痛及口腔炎、口腔溃疡等症，中医认为其功效是清热解毒，消肿止痛。其针对的只是常规的口腔溃疡，而不同口腔溃疡由于诱因的不同，其虽然疾病表象相似，但治疗上差异较大，如口腔溃疡有常规上火导致的、维生素缺乏导致的、妇女经期引起的、消化系统疾病引发的、糖尿病引发的、肿瘤放化疗引发的等，由于病因不同，其对治疗的要求也不同，特别是肿瘤放化疗引发的口腔溃疡，其治疗难度大，对患者的影响也大。

发明内容

本发明涉及一种中药组合物在制备治疗口腔溃疡药物中的用途，该中药组合物由活性成分八爪金龙、山豆根、蝉蜕、薄荷脑制成，各活性成分重量比为八爪金龙：山豆根：蝉蜕：薄荷脑＝200-350：200-350：150-280：0.8-1.2，优选各活性成分重量比为八爪金龙：山豆根：蝉蜕：薄荷脑＝270-350：270-350：220-280：0.8-1.2。其中所述口腔溃疡为肿瘤放化疗导致的口腔溃疡。

本发明还涉及一种中药组合物在制备降低肿瘤放化疗导致的口腔溃疡发生率药物中的用途，该中药组合物由活性成分八爪金龙、山豆根、蝉蜕、薄荷脑制成，各活性成分重量比为八爪金龙：山豆根：蝉蜕：薄荷脑＝200-350：200-350：150-280：0.8-1.2，优选各活性成分重量比为八爪金龙：山豆根：蝉蜕：薄荷脑＝270-350：270-350：220-280：0.8-1.2。该用途是指在肿瘤放化疗后，当口腔初起病变处敏感或出现针尖样大小或稍大的充血区时(即溃疡还未正式形成时)，即开始用药，可以使患者最终产生口腔溃疡的发生率大大降低。进一步其作用还表现为可以降低肿瘤放化疗导致的口腔溃疡程度，使溃疡状况变轻。

本发明还涉及一种中药组合物在制备降低肿瘤再次放化疗导致的口腔溃疡继发率药物中的用途，该中药组合物由活性成分八爪金龙、山豆根、蝉蜕、薄荷脑制成，各活性成分重量比为八爪金龙：山豆根：蝉蜕：薄荷脑＝200-350：200-350：150-280：0.8-1.2，优选各活性成分重量比为八爪金龙：山豆根：蝉蜕：薄荷脑＝270-350：270-350：220-280：0.8-1.2。该用途是指对于肿瘤放化疗患者产生的口腔溃疡使用本发明药物治疗痊愈后，由于肿瘤放化疗往往需要多疗程持续，而后期继续放化疗发生口腔溃疡概率显著降低。

本发明还涉及一种中药组合物在制备刺激口腔粘膜细胞增殖的药物中的用途，该中药组合物由活性成分八爪金龙、山豆根、蝉蜕、薄荷脑制成，各活性 成分重量比为八爪金龙：山豆根：蝉蜕：薄荷脑＝200-350：200-350：150-280：0.8-1.2，优选各活性成分重量比为八爪金龙：山豆根：蝉蜕：薄荷脑＝270-350：270-350：220-280：0.8-1.2。本发明发现了本发明药物具有刺激口腔粘膜增殖作用，从而避免了放化疗对于口腔粘膜细胞的攻击。

本发明中药组合物由于刺激口腔粘膜细胞增殖，能提高口腔粘膜对肿瘤放化疗的耐受能力。

根据上述技术方案任意一项的用途，其中所述中药组合物制备成喷雾剂。其中所述喷雾剂由八爪金龙313g、山豆根313g、蝉蜕250g、薄荷脑1g制成。

其中所述喷雾剂的制备方法为：八爪金龙、山豆根、蝉蜕三味，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，浓缩至相对密度为1.05～1.10(50℃)的清膏，加入乙醇，使含醇量达80％，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩成相对密度为1.10～1.20(80℃)的浸膏，取薄荷脑1g、苯甲酸钠5.5ml、枸橼酸1g、杨梅香精1g，用95％乙醇20ml搅拌溶解后，加入上述浸膏，加水至1000ml，搅拌均匀，滤过，罐装，即得。

具体实施方式

实施例1

本发明药物处方：

八爪金龙313g、山豆根313g、蝉蜕250g、薄荷脑1g。

制备方法为：八爪金龙、山豆根、蝉蜕三味药材，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，浓缩至相对密度为1.05～1.10(50℃)的清膏，加入乙醇，使含醇量达80％，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩成相对密度为1.10～1.20(80℃)的浸膏，取薄荷脑、苯甲酸钠5.5ml、枸橼酸1g、杨梅香精1g，用乙醇20ml搅拌溶解后，加入上述浸膏，加水至1000ml， 搅拌均匀，滤过，罐装，即得。

临床或药理效果例：

1、对于肿瘤放化疗引发的口腔溃疡的治疗作用

病例来源：将肿瘤放化疗导致口腔溃疡的患者60名(其中急、慢性白血病患者22例、淋巴瘤患者11例、消化道肿瘤19例、肺部肿瘤8例)，随机分成治疗组和对照组。

治疗方法：治疗组以本申请实施例1药物每天喷涂溃疡处5-6次/天，对照组给予口腔溃疡散，5-6次/天，7天为一疗程。

疗效标准：痊愈：口腔溃疡创面愈合，疼痛消失，不影响进食；显效：口腔溃疡面减小，溃疡数目减少，疼痛明显好转，可进流食；无效：溃疡未减少，疼痛症状无明显改善，影响进食。

试验结果见下表：

试验结果表明本申请药物对于肿瘤放化疗已经引发口腔溃疡的患者疗效显著，总有效率达到93.4％，其痊愈率和显效率都显著高于对照药物，与对照组比较P<0.01、P<0.05，表明本申请药物相对于其它常规口腔溃疡药物对于肿瘤放化疗已经引发口腔溃疡有良好治疗作用，而对照药物只起到一般的延缓作用。

在使用于对糖尿病导致的复发性口腔溃疡中，研究发现本申请药物的有效率为50％，与现有技术其它常规药物比较没有显著意义，进一步表明本申请对于肿瘤放化疗引发的难治性口腔溃疡的良好治疗作用是出乎本领域的常规认识范围的，该效果属于预料不到的效果。

2、对于降低肿瘤放化疗引发的口腔溃疡发生率的作用

病例来源：将正在进行肿瘤放化疗的患者22名(其中急、慢性白血病患者13例、淋巴瘤患者5例、消化道肿瘤4例)，随机分成治疗组和对照组。

效果评估方法：当口腔初起病变处敏感或出现针尖样大小或稍大的充血区时(即溃疡还未正式形成时)，即使用本申请实施例1药物与对照药物(口腔溃疡散)，实施例1药物每天喷涂充血口腔粘膜处5-6次/天，对照组给予口腔溃疡散，5-6次/天，观察时间为7天。

试验结果见下表：

结果表明，当放化疗开始影响口腔粘膜，但口腔溃疡还没正式形成即开始使用本申请药物，能使部分患者口腔粘膜不会进一步恶化发生溃疡，而对照药物没有产生阻止溃疡发生的作用，表明本申请药物对降低口腔溃疡发生转化率效果明显；且本申请药物组产生口腔溃疡的患者中4人只产生了I度溃疡、2人达到II度溃疡，而对照组中所有患者都随着化疗的进行，开始溃疡恶化，其中7人达到II度溃疡，4人达到III度溃疡，后期(使用药物4-5天后)随着药物的使用则溃疡才有所好转，即本申请药物可显著抑制溃疡发生程度。

3、对于降低肿瘤再次放化疗引发的口腔溃疡继发率的作用

为了进一步观察药物的影响，本研究对于效果例1的患者在使用7天药物后本申请药物治疗组和对照组继续用本申请药物、对照药物治疗喷涂口腔7天，此时该阶段放化疗也结束。由于肿瘤放化疗需要按照疗程进行多次，因此继续观察的目的是考察药物对后续治疗过程的影响，观察对象是那些再次治疗前口 腔溃疡已痊愈的患者。经过治疗或者由于放化疗的间歇停止，在再次观察前，治疗组中26人参与实验，对照组中23人参与实验(在停歇治疗后口腔溃疡也逐渐恢复正常)。观察时间为再次放化疗开始后的5天，即本次放化疗开始的前5天不使用治疗口腔溃疡的药物。

试验结果见下表：

一般情况下，大剂量放化疗3-5天即开始出现口腔溃疡，对照组23例中22例在第5天后均再次发生口腔溃疡症状，而本申请药物组患者再次化疗后26例中仅有17例再次发生口腔溃疡，与对照组比较，其对于肿瘤放化疗引发的口腔溃疡继发率降低30％，效果显著，而对照药物基本没有降低上述继发率的作用。

后续研究表明，其原因可能与本申请药物能刺激口腔粘膜细胞增殖，而使用药物后口腔粘膜细胞对于放化疗作用引起的损伤起保护作用。

4、对于刺激口腔粘膜细胞增殖的作用

口腔粘膜细胞的收集和处理：患者分2组，每组8人，均为肿瘤放化疗导致口腔溃疡的患者；治疗组使用本申请实施例1药物3天、每天5次；对照组只用生理盐水漱口，每天5次。第4天早晨，两组都用生理盐水漱口后，将医用棉签在病人双侧颊粘膜擦拭后，放入约15ml生理盐水中轻微震荡，溶液用500目筛过滤，滤液经过800r/min离心5分钟，沉淀用80％乙醇固定，零下20度保存，同样的方法也收集8名口腔粘膜正常的人的口腔粘膜细胞。

参照现有技术测定细胞增殖率的方法：取已经固定的口腔粘膜细胞(5╳10⁵/ml)800r/min离心5分钟，弃去上清，PBS洗涤细胞2次，经2.5g/L Triton  X-100处理5分钟后，PBS洗涤2次，与10g/L BSA稀释的鼠抗人Ki-67单克隆抗体(用于检测细胞增殖的核增殖抗原)4℃孵育过夜。PBS洗涤后，与10g/L BSA稀释的FITC标记羊抗鼠IgG抗体室温下孵育30分钟，洗涤细胞后，用10mg/L碘化丙啶和1.0g/L RnaseA避光室温染色20分钟。应用流式细胞技术检测细胞发射的荧光，用Cellquest软件对细胞的双参数荧光强度进行分析，阴性对照为同质特异性鼠抗人IgG单克隆抗体。

测定结果：本申请药物组口腔粘膜细胞平均增殖率为15.22％，而对照组口腔粘膜细胞平均增殖率为6.15％，健康组口腔粘膜细胞平均增殖率为7.26％，表明本申请的药物能显著刺激口腔粘膜细胞生长与增殖，由于快速增殖作用起到了保护或减轻口腔粘膜细胞免受放化疗损伤的效果，对照组口腔粘膜受到放化疗的损伤，其增殖作用也受到影响，从而导致口腔粘膜一直处于溃烂状态，进而形成复发顽固型口腔溃疡，这也是肿瘤放化疗引起的口腔溃疡患者往往难以很快愈合的原因。

本申请制剂用于该用途有效解决了现有技术的缺陷。

Claims (8)

1.一种中药组合物在制备治疗口腔溃疡药物中的用途，该中药组合物由活性成分八爪金龙、山豆根、蝉蜕、薄荷脑制成，各活性成分重量比为八爪金龙：山豆根：蝉蜕：薄荷脑＝200-350：200-350：150-280：0.8-1.2。

2.根据权利要求1的用途，其中所述口腔溃疡为肿瘤放化疗导致的口腔溃疡。

3.一种中药组合物在制备降低肿瘤放化疗导致的口腔溃疡发生率药物中的用途，该中药组合物由活性成分八爪金龙、山豆根、蝉蜕、薄荷脑制成，各活性成分重量比为八爪金龙：山豆根：蝉蜕：薄荷脑＝200-350：200-350：150-280：0.8-1.2。

4.一种中药组合物在制备降低肿瘤再次放化疗导致的口腔溃疡继发率药物中的用途，该中药组合物由活性成分八爪金龙、山豆根、蝉蜕、薄荷脑制成，各活性成分重量比为八爪金龙：山豆根：蝉蜕：薄荷脑＝200-350：200-350：150-280：0.8-1.2。

5.一种中药组合物在制备刺激口腔粘膜细胞增殖的药物中的用途，该中药组合物由活性成分八爪金龙、山豆根、蝉蜕、薄荷脑制成，各活性成分重量比为八爪金龙：山豆根：蝉蜕：薄荷脑＝200-350：200-350：150-280：0.8-1.2。

6.根据权利要求1-5任意一项的用途，其中所述中药组合物制备成喷雾剂。

7.根据权利要求6任意一项的用途，其中所述喷雾剂活性成分由八爪金龙：山豆根：蝉蜕：薄荷脑重量比为270-350：270-350：220-280：0.8-1.2组成，优选由八爪金龙313g、山豆根313g、蝉蜕250g、薄荷脑1g组成。

8.根据权利要求7的用途，其中所述喷雾剂的制备方法为：八爪金龙、山豆根、蝉蜕三味，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，浓缩至相对密度为1.05～1.10(50℃)的清膏，加入乙醇，使含醇量达80％，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩成相对密度为1.10～1.20(80℃)的浸膏，取薄荷脑、苯甲酸钠5.5ml、枸橼酸1g、杨梅香精1g，用95％乙醇20ml搅拌溶解后，加入上述浸膏，加水至1000ml，搅拌均匀，滤过，罐装，即得。