CN1289110C - 治疗妇科疾病的胶囊制剂及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明是一种治疗妇科疾病的胶囊制剂及其制备工艺，它用忍冬藤、鸡血藤、狗脊、蒲公英、益母草、车前草等制成胶囊；本发明提供的工艺具有生产工艺简单，产品质量稳定的特点，胶囊剂质量稳定性好，由于方中没有使用辅料，所以在药物有效成分中没有不含药物成分的辅料，这样可以减少服用剂量，便于患者服用；由于不含糖份，所有患者都能够方便使用而不需禁忌；这种剂型更便于服用和携带，产品能够保存、储藏比较长的时间；为盆腔炎患者的治疗提供了更多、更好的选择。

Description

治疗妇科疾病的胶囊制剂及其制备工艺

技术领域：本发明是一种治疗妇科疾病的胶囊制剂及其制备工艺，属于药品的技术领域。

背景技术：盆腔炎是指盆腔内生殖器官及盆腔结缔组织、盆腔腹膜等炎症性病变的总称，为妇科常见疾病之一，在育龄妇女中患病率达40％，农村妇女患病率达60％，近年来生殖疾病日趋增多的趋势使盆腔炎发病率逐渐上升，特殊人群妇女患病率达80％。盆腔炎可分为急性和慢性两种。急性盆腔炎主要由病原体引起，也可无典型急性炎症史，当机体抵抗力较差时，表现急性发作；慢性盆腔炎常为急性盆腔炎未能恰当彻底治疗，患者体质较差，病程迁延所致。临床表现可因炎症的轻重与范围大小而有不同，病人常有高热、寒战、食欲不振和下腹疼痛，月经增多和白带增多，卵巢功能损害时可有月经失调，输卵管粘连阻塞时可致不孕，也可伴有消化系统、泌尿系统症状，严重影响了患者的生活、学习、工作和情绪。

盆腔炎的治疗现主要采用抗生素、免疫增强剂及理疗；单用抗生素等治疗常疗效不甚满意，而且常因病灶增生粘连，局部吸收不良，细菌耐药而使病程延长，副作用多，或引起菌群失调，难以根除病灶；由于盆腔炎发病率极高，市场容量极大。现有技术中有一种专门治疗这类疾病的“盆炎净颗粒”制剂；它对我们所述的疾病有一定的治疗作用；但是它存在一个比较大的问题：就是在制备这种颗粒制剂的时候添加了蔗糖类的辅料，作为含糖的制剂限制了一些患者的使用，特别是糖尿病患者显然就不宜使用这种产品；另外这种产品由于剂型中含有糖份，所以保存的期限也比较短；还容易发生变质的情况；所制备的方法比较复杂、需要解决的问题比较多。

发明目的：本发明的目的在于：提供一种治疗妇科疾病的胶囊制剂及其制备工艺，这种产品能够有效的治疗盆腔炎这类妇科常见疾病、同时提供的制备工艺简单、可靠，生产成本比较低廉；本发明是这样构成的：治疗妇科疾病的胶囊制剂，按照重量组分计算，它主要由忍冬藤1500～2000份，鸡血藤1500～2000份，狗脊1500～2000份；蒲公英500～750份，益母草500～750份，车前草500～750份，赤芍300～500份，川芎300～500份制备而成。准确的配方是：它用忍冬藤1667g  鸡血藤1667g  狗脊1667g  蒲公英666.7g  益母草666.7g、车前草666.7g  赤芍400g  川芎400g制成1000粒胶囊。胶囊制剂的制备工艺：将药材称取后切成适当大小，加水煎煮提取2～4次，每次加6～12倍药材的水量，每次煎煮1.5～3小时，滤过，滤液浓缩至适量，喷雾干燥或减压干燥，得干浸膏，粉碎成细粉，填充胶囊。具体的方法是：将药材切成适当大小，加水煎煮提取2～4次，每次加6～12倍药材的水量，每次煎煮1.5～3小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.30(90℃)，加入乙醇至含醇量为45～75％，搅匀，静置12～48小时，滤取上清液，回收乙醇后浓缩至稠膏，喷雾干燥或减压干燥，粉碎成细粉，填充成胶囊。

这种胶囊制剂的制备工艺还可以：将药材切成适当大小或粉碎成粗粉，用45～75％乙醇渗漉，收集渗漉液，回收乙醇后浓缩至稠膏，喷雾干燥或减压干燥，粉碎成细粉，填充成胶囊。具体的讲：将药材切成适当大小，加45～75％乙醇回流提取2～4次，每次1～2小时，滤过，滤液回收乙醇后浓缩至稠膏，喷雾干燥或减压干燥，粉碎成细粉，填充成胶囊。

本发明中采用减压真空干燥，其技术条件为：真空度0.07～0.08Mpa，70～75℃，24小时。

本方所治诸证，乃因湿毒瘀热蕴积下焦，客于胞中，与气血相搏，致使气血凝滞，冲任变损，迁延失治因而发病，久病连绵，伤及肝肾；邪正交争，营卫不和，邪毒壅盛，故见月经不调，恶寒发热，头痛无汗，或微汗；瘀热互结下焦，则下腹疼痛拒按；湿浊下注，致带下量多，色黄或白，或赤白相兼；肝肾受损，则腰痛倦怠；热毒内盛则烦渴便秘溲赤，舌红苔黄腻，脉滑数或洪数；久病连绵，伤阴气短则苔淡，脉细。治宜清热利湿，和血通络，调经止带，化瘀止痛。方中忍冬藤、蒲公英、车前草清热除湿，排毒利尿；鸡血藤、川芎、益母草补血活血，行气通经，调经止带；狗脊、赤勺补肝肾，清解凉血，散瘀、解痉、止痛。诸药合用，共奏清热利湿、补血活血，调经止带，散瘀止痛之功；适于各种急慢性妇科炎症。

本发明提供的药品以八味纯中药配制，配方结构严谨，方中既有清热消炎、散瘀解痉、行气活血、调经止带的中药，又有益气扶正、清热利湿之品。车前草、忍冬藤、蒲公英、赤勺已经药理实验和临床实践证明为广谱抗菌中药，对引起盆腔炎的主要病原体，如金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、溶血性链球菌等具有较强的抑制作用；忍冬藤、赤勺具有较强的抗炎作用，减少毛细血管的通透性和炎症渗出；药理学已证明：活血化瘀中药具有改善盆腔血循环及组织营养状态，提高新陈代谢，促进炎症吸收，消除结缔组织粘连的作用。对急、慢性盆腔炎及盆腔炎引起的高热、寒战、食欲不振、下腹疼痛、月经失调、月经增多、白带增多以及输卵管粘连阻塞时可致不孕均有较好的疗效。本品组方无毒性成分，无中药十八反、十五畏的配伍禁忌。本发明提供的工艺具有生产工艺简单，产品质量稳定，有利于产品质量控制的特点。本发明提供的胶囊剂质量稳定性好，由于方中没有使用辅料，所以在药物有效成分中没有不含药物成分的辅料，这样可以减少服用剂量，便于患者服用；由于没有糖份，所有患者都能够方便使用而不需禁忌；这种剂型更便于服用和携带，产品能够保存、储藏比较长的时间；为盆腔炎患者的治疗提供了更多、更好的选择。本发明能充分发挥胶囊剂生物利用度高、生产工艺较为简单、产品质量容易控制、生产成本较低的特点，增加了治疗妇科疾病的药物品种，丰富了医药市场，便于患者选择，满足适用人群服用胶囊剂的习惯。

方解：1、忍冬藤：具有清热解毒，疏风通络的功效。用于瘟病发热，热毒血痢，痈肿疮疡，风湿热痹，关节红肿热痛。临床用于治疗细菌性痢疾及肠炎。

2、鸡血藤：具有补血，活血，通络的功能。用于月经不调，血虚萎黄，麻木瘫痪，风湿痹痛等证。

3、狗脊：具有补肝肾，强腰膝，祛风湿的功能。用于腰膝酸软，下肢无力，风湿痹痛等证。

4、蒲公英：具有清热解毒，利尿散结的功能。用于急性乳腺炎、淋巴腺炎、疔毒疮肿、急性结膜炎、感冒发热，急性扁桃体炎、肝炎、胆囊炎、尿路感染等疾病；蒲公英制剂在一定程度上似可代替抗生素使用，对某些疾病还表现出广谱抗生素的作用；从治疗病毒性感冒、肝炎等的效果来看，可能还有抗病毒作用。

5、益母草：益母草具有活血调经，祛瘀生新，利尿消肿的功能。用于月经不调，痛经，产后瘀血腹痛，肾炎浮肿，小便不利，疮疡肿毒，跌打损伤。

6、车前草：具有清热利尿，凉血，解毒的功能。用于热结膀胱，小便不利，淋浊带下，暑湿泻痢，尿血，衄血，肝热目赤，咽喉肿痛，痈肿疮毒。

7、赤勺：具有清热凉血，散瘀止痛的功能。用于温毒发斑，吐血衄血，目赤肿痛，肝郁胁痛，经闭痛经，跌大损伤等证。

8、川芎：具有行气活血。祛风止痛的功能。临床疗效：

在用氧氟沙星胶囊作为对照。用本发明提供的胶囊治疗的40例观察中，慢性盆腔炎治疗一个疗程(8天)总有效率为90.0％，显效率为65.0％，症状好转快，疗效满意，显著优于单用抗生素组，单用盆炎净胶囊治疗的病人，在用药期间未发现大便次数增多、咽干、咽痛、呕吐等不良反应。

盆炎净胶囊治疗湿热内蕴，气滞血瘀型慢性盆腔炎30例，同期与千金片作对照，经临床观察治疗结果表明：治疗组治疗后，无论是临床主要症状，体症及实验室检查均有较明显的改善。对慢性盆腔炎属湿热内蕴、气滞血瘀型的临床症状：腰酸痛、带下异常，治疗有效率在80.00％以上。对临床子宫及附件区压痛有效率达82％以上。而对白带常规、血白分、血沉检查有异常的治疗后有效率达85％以上，其中尤以降低白计数作用明显，达100％。但对因慢性炎症组织增生粘连所致的附件区增厚，临床治疗效果有效率达12.5％，这也符合疾病治疗发展的客观规律，本产品治疗慢性盆腔炎有效率达93.33％，典型病例：(1)王某，34岁，机械厂职工。体征：寒颤高热，热度为39.5℃，腹痛拒按，呈急性病容，黄带增多，似脓秽臭，腰脊酸痛，头痛，恶心呕吐，小便赤黄，舌苔黄腻，脉滑数。妇科检查：子宫略大，有压痛。实验室检查：白细胞为15×10⁹/L；B超显示，盆腔内有炎性渗出。诊断为急性盆腔炎。使用本产品治疗8天，3粒/次，一日3次，第一、二天配合使用氧氟沙星胶囊，第三天体温降至正常，疼痛减轻；第五天基本痊愈，白细胞降至正常，巩固使用本产品3天，出院。

(2)倪某，28岁，某机关职工。体征：自述反复下腹疼痛，肛门坠胀，白带增多，常在劳累后加剧，常低热至38.5℃，倦怠乏力，经期延后。妇科检查：子宫后位，欠活动，左侧附件增厚，轻度压痛；实验室检查：白细胞12×10⁵/L，B超见炎性快状物，有边沿不清，实质不均的暗区，内有较密的光点；腹腔镜检见有明显的炎症、粘连。诊断为慢性盆腔炎。使用本产品治疗30天，3粒/次，一日3次，体征恢复正常，脸色红匀，经期正常。

附图说明：图1是本发明的药粉吸湿率曲线示意图，图2是本发明吸湿曲线的示意图，表中的吸湿百分率为纵坐标，相对湿度为横坐标。

具体实施方式：

本发明的实施例1：它主要由忍冬藤1500公斤，鸡血藤1500公斤，狗脊1500公斤；蒲公英500公斤，益母草500公斤，车前草500公斤，赤芍300公斤，川芎300制备而成。将药材称取后切成适当大小，加水煎煮提取2次，每次加6倍药材的水量，每次煎煮1.5小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.30(90℃)，加入乙醇至含醇量为45％，搅匀，静置12小时，滤取上清液，回收乙醇后浓缩至稠膏，喷雾干燥，粉碎成细粉，填充成胶囊。

本发明的实施例2：它主要由忍冬藤2000公斤，鸡血藤2000公斤，狗脊2000公斤，蒲公英750公斤，益母草750公斤，车前草750公斤，赤芍500公斤，川芎500公斤制备而成。将药材称取后切成适当大小，加水煎煮提取4次，每次加12倍药材的水量，每次煎煮3小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.30(90℃)，加入乙醇至含醇量为75％，搅匀，静置48小时，滤取上清液，回收乙醇后浓缩至稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，填充成胶囊。

本发明的实施例3：它主要由忍冬藤1900克，鸡血藤1600克，狗脊1600克，蒲公英500克，益母草650克，车前草650克，赤芍350克，川芎400克制备而成。将药材切成适当大小或粉碎成粗粉，加75％乙醇回流提取4次，每次2小时，滤过，滤液回收乙醇后浓缩至稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，填充成胶囊。

本发明的实施例4：它主要由忍冬藤1800公斤，鸡血藤1900公斤，狗脊1800公斤；蒲公英600公斤，益母草600公斤，车前草650公斤，赤芍400公斤，川芎400公斤制备而成。将药材切成适当大小或粉碎成粗粉，加45％乙醇回流提取2次，每次1小时，滤过，滤液回收乙醇后浓缩至稠膏，喷雾干燥，粉碎成细粉，填充成胶囊。

本发明的实施例5：忍冬藤1667g、鸡血藤1667g、狗脊1667g、蒲公英666.7g、益母草666.7g、车前草666.7g、赤芍400g、川芎400g，加水煎煮3次，每次加10倍量水(第一次加水时增加药材量的1.4倍)，每次煎煮2小时，第一次煎煮时先浸泡2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20(90℃)，加乙醇使含醇量为65％，搅匀，静置12小时，滤取上清液，回收乙醇后浓缩至稠膏，减压干燥(真空度0.07～0.08Mpa)，粉碎成细粉，填充成1000粒胶囊，即得。

为了本药物的生产，本申请人进行了一系列的工艺试验

(一)原药材的切碎：考虑到现代生产都用多功能提取罐提取，罐内压力较大，药材有效成分易于煎出，但也易于煮烂，因此，药材过细虽能提高提取率，但造成过滤困难，不利于滤过等工序操作，故将药材适度切小提取，投料以净药材量计。鸡血藤、狗脊、赤芍、川芎切片，忍冬藤、益母草切成小段，蒲公英、车前草适当切小备用。

(二)水提醇沉条件选择

本品主要功能为清热利湿，和血通络，调经止带。用于湿热下注，白带过多，盆腔炎见以上的证候者。主要提取工艺为水提、醇沉工艺，组分中所含的水溶性成分应主要为苷类、有机酸、水溶性生物碱等成分。由于组分中有些成分难以测定或为两种及两种以上组分所共有，难以确定有效成分的转移情况，故在提取工艺考查中，拟以固形物(干膏)提取量和赤勺中有效成分芍药苷的提取量作为评价指标，进行实验考察。

(1)、仪器与试剂

高效液相色谱仪：岛津LC-10A_TVP，SPD-6A_VP紫外可见检测器，CLASS-_VP(ver6.12)色谱工作站；CTO-10AS_VP色谱柱恒温箱

岛津AY120型(分度值0.1mg)电子天平，岛津AUW220型(分度值0.01mg)电子天平；

CH-250型超声波清洗器(北京创新德超声电子研究所)；800型台式离心机(上海手术器械厂)。电热恒温水浴锅(天津市泰斯特仪器有限公司)；

甲醇、乙腈为色谱纯，水为重蒸馏水；其余试剂为分析纯

芍药苷对照品(供含量测定用)：购于中国药品生物制品检定所，批号0736-200116

(2)、吸水率测定

取给定的配方、比例称取药材加10倍量水，浸泡，每隔30分钟观察1次，至药材全部透心，结果时间为90分钟，滤过至尽，称湿药渣重量。药材吸水率通过如下公式计算为：

药材吸水率为140.5％。

(3)、水提工艺条件的考察

我们拟采用正交试验对水提工艺中的用水量、煎煮次数、煎煮时间、第一次提取时的浸泡时间等工艺参数进行考察。

分别按配方比例称取药材9份，每份117g(忍冬藤25g、鸡血藤25g、狗脊25g、蒲公英10g、益母草10g、车前草10g、赤勺6g、川芎6g，其中赤勺中含芍药苷91.2mg)，进行正交试验(其中每个试验第一次加水量应考虑药材吸水率，既增加药材量的1.405倍量水)。正交试验因素表及结果如下：

                                      因素水平表

水平	因素
					A：加水量(倍量)	B：煎煮次数	C：煎煮时间(小时)	D：第一次煎煮浸泡时间(小时)
	1	8	2	1					0
2					10	3	2	1.5
	3	12	4	3					2.5

                                                      正交试验设计表及结果

编号	因素				评价指标
									A	B	C	D	固形物		芍药苷提取量(mg)
	固形物量(g)	固形物得率(％)	100ml中的浓度(mg/ml)	平均提取量(mg)
					1	1	1	1					1	14.9692	12.794	0.500	50.0
2	1	2	2	2					21.2688	18.178	0.613	61.3
					3	1	3	3					3	25.2488	21.580	0.577	57.7
4	2	1	2	3					18.4036	15.729	0.586	58.6
					5	2	2	3					1	18.2942	15.636	0.511	51.1
6	2	3	1	2					22.2720	19.035	0.595	59.5
					7	3	1	3					2	18.2644	15.610	0.541	54.1
8	3	2	1	3					20.2102	17.273	0.634	63.4
					9	3	3	2					1	22.7626	19.455	0.576	57.6
K1	52.552	44.133	49.102	47.885					ΣY＝55.29CT＝2679.4426
					K2	50.400	51.087	53.362					52.823
K3	52.338	60.070	52.826	54.582
					R	2.152	15.937	4.260					6.697
SS	0.9370	42.5601	3.5893	8.0365
					K1	169.0	162.7	172.9					158.7			ΣY＝513.3CT＝29275.21
K2	169.2	175.8	177.5	174.9
					K3	175.1	174.6	162.9	179.7
R	6.1	13.1	14.6	21
					SS	8.0067	12.1533	37.1467	80.72

注：固形物测定及芍药苷测定

固形物测定：提取液浓缩至小体积，然后定容于100ml容量瓶中，摇匀，精密吸取50ml置已恒重的蒸发皿中，水浴挥干，于105℃干燥5小时，称重，按下式计算固形物量及固形物得率。

固形物量(g)＝(称得的重量-蒸发皿重量)×2

芍药苷的测定：参照《中国药典》2000年版一部第125页“赤勺”、第402页“牛黄降压丸”含量测定项下的条件进行测定。

色谱条件：色谱柱：Hypersil C(ODS₂)柱，5μm，250×4.6mm，柱号：2108265(大连依利特科学仪器公司)；检测波长：230nm；柱温：30℃；流动相：乙腈—水(12∶88)，流速：1.0ml/min。

对照品溶液的制备：取经五氧化二磷干燥至恒重的芍药苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含芍药苷36.8μg的溶液，即得。

供试品溶液的制备：精密吸取定容于100ml中的提取液2ml，加甲醇定容于25ml容量瓶中，摇匀，用0.45μm的滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液。

测定法  分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入高效液相色谱仪，测定，以下式计算提取量(mg)：

                    固形物含量方差分析

误差来源	SS	F	F	P
					B	42.5601	2	45.4215	＜0.05
C	3.5893	3.8305	＞0.05
				D	8.0365	8.5773		＞0.05
误差(A)	0.9370

^*F_0.05(2，2)＝19.00：F_0.01(2，2)＝99.00

芍药苷提取量方差分析

误差来源	SS	F	F	P
					B	12.1533	2	1.5789	＞0.05
C	37.1467	4.6395	＞0.05
				D	80.72	10.082		＞0.05
误差(A)	8.0067

^*F_0.05(2，2)＝19.00；F_0.01(2，2)＝99.00

结果表明：以固形物量为指标，各因素作用的主次为B＞D＞C＞A，因素B有显著性影响，以A₁B₃C₂D₃工艺为佳，因素A的1、2、3水平影响的相差不大；因素B的K₃值明显高于K₁、K₂；因素C、D的2、3水平影响相当；以芍药苷为指标，各因素作用的主次为D＞C＞B＞A，因素A、B、C、D均无显著性影响，以A₂B₂C₂D₃工艺为佳。

(4)、醇沉工艺条件的考察

取1.5倍处方量药材351g(忍冬藤75g、鸡血藤75g、狗脊75g、蒲公英30g、益母草30g、车前草30g、赤芍18g、川芎18g)按上述水提工艺A₂B₂C₂D₃试验，水提液浓缩后定容于500ml。分别取水提液4份，每份100ml，浓缩至不同的相对密度，加入乙醇，使含醇量为65％，搅拌，静置过夜，滤过，滤液挥去乙醇后转移至已恒重的蒸发皿中，水浴挥干，于105℃干燥5小时，称重，安下式计算固形物量及固形物得率：

         固形物量(g)＝(称得的重量-蒸发皿重量)×5

芍药苷含量测定：取干燥的固形物0.2g，精密称重，置50ml锥形瓶中，加甲醇25ml，称重，超声处理1小时，取出，放冷，用甲醇补足减失的重量，摇匀，用0.45μm滤膜滤过，取续滤液进样测定，按下式计算：

          提取量(mg)＝含量(％)×固形物量

结果如下：

编号	相对密度	固形物		芍药苷
						固形物量(g)	固形物得率(％)	芍药苷含量(％)	芍药苷提取量(mg)
		1	1.15	19.2045	5.471					0.6012	115.46
2	1.20					19.0225	5.420	0.6391	121.59
		3	1.25	17.4538	4.9725					0.6257	109.21
4	1.30					16.4062	4.674	0.5718	93.81

根据以上结果，以水提液浓缩至相对密度为1.20，加入乙醇至含醇量为65％效果最好。相对密度低使水提液得体积较大，消耗乙醇量大，成本增加；相对密度高时，水提液过稠，醇沉效果不好。

(三)制剂成型工艺研究

1、规格的确定：根据以上试验，提取工艺的干浸膏(固形物)收得率为5.4％左右。按处方量计算(药材共计234g，制成10袋颗粒)，水提醇沉后得到的干浸膏应约为12.636g；可制成30粒胶囊，每粒为0.4212g，考虑中药材质量的波动性，确定本发明提供的产品规格为每粒0.4g(每粒相当于原药材7.8g)，一次服用3粒。

2、干膏粉的制备

按上述选定的提取工艺，取50倍处方量药材(共计11700g)，其中忍冬藤2500g、鸡血藤2500g、狗脊2500g、蒲公英1000g、益母草1000g、车前草1000g、赤勺600g、川芎600g，进行水提醇沉，浓缩至稠膏，减压干燥(真空度0.07～0.08Mpa，70～80℃)得干浸膏，粉碎，过60目筛。结果如下：

名称	重量(g)	备注
			忍冬藤	2500	每次加10倍量水(第一次加水时增加药材量的1.4倍，浸泡2.5小时)煎煮3次。每次煎煮2小时；浓缩至相对密度为1.20加入乙醇使含醇量达65％。回收乙醇，浓缩至稠膏，减压干燥。
鸡血藤	2500
		狗脊	2500
蒲公英	1000
		益母草	1000
车前草	1000
		赤勺	600
川芎	600
		总干膏粉量	637.47	水分为3.52％
芍药苷含量(％)	0.638

2、药粉的吸湿性与流动性考察

(1)吸湿率的测定：将底部盛有氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器放入25℃的恒温培养箱中，恒温24小时，其内部相对湿度(RH)恒定在75％。在已干燥恒重的称量瓶中加入适量药粉，厚度约2mm，精密称重后置于氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器中(25℃)，打开称量瓶盖；定时称量，按下式计算吸湿率：

结果如下：

                                        药粉吸湿率(％)

时间(h)	0	4	8	12	24	48	72
								药粉重量(g)	3.4208	3.5381	3.6695	3.7430	3.8394	3.9349	3.9756
吸湿率(％)		3.43	7.27	9.42	12.24	15.03	16.22

结果表明：浸膏粉吸湿性随时间增加而增加，特别是在干燥后10小时内吸湿性增加较快，故生产时应尽快填充。

(2)药粉临界相对湿度(CRH)测定

取7个已干燥恒重的称量瓶，分别放入药粉，厚度约为2mm，精密称定重量后置分别盛有7种不同浓度硫酸溶液及不同盐的过饱和溶液的玻璃干燥器中，打开称量瓶盖，于25℃恒温箱中保持84小时后称重，按下式计算药粉吸湿百分率：

结果如下：

                            不同相对湿度下药粉的吸湿百分率(％)

	硫酸浓度(％)			各种盐的过饱和溶液
								54	48	44	NaBr	NaCl	NaI	NaNO3
	RH(％)(25℃)	29.55	40.52	48.52	57.70	75.28	84.26								92.48
0小时药粉重(g)								3.2475	3.0004	3.3782	3.4037	3.1054	3.1237	3.1726
	84小时药粉重(g)	2.3595	3.1275	3.5474	3.6715	3.6202	3.8146								4.0304
药粉吸湿率(％)								3.45	4.23	5.01	7.87	16.58	22.12	27.04

吸湿曲线的绘制：以上表中的吸湿百分率为纵坐标，相对湿度为横坐标作图，见图2。

作图2曲线两端的切线，两切线交点对应横坐标即为临界相对湿度(CRH)。本品药粉临界相对湿度为50％。故在生产本品时，药粉分装车间环境的相对湿度应控制在50％以内，以减少水分对药物稳定性的影响，保证产品质量。

(3)休止角的测定

采用固定漏斗法测定：将漏斗固定于水平放置的坐标纸上，适宜的高度(3cm)，小心将药粉沿漏斗壁倒入最上面的漏斗中，直到坐标纸上形成的药粉锥体尖端接触到最下面漏斗口为止，测出圆锥底部直径，按下式计算出休止角α：

结果如下：

锥体高(cm)	锥体半径(cm)	休止角(度)
			3.53	3.17	42.01°

结果表明本品药粉的休止角不大，药粉流动性好，易于分装。

4、充填试验

(1)胶囊的选择：根据经验，每粒0.4g规格一般应选用0号胶囊，经充填试验，装量稳定性符合要求，结果如下：

药粉量(g)	290
		装量规格(g/粒)	0.4
填充胶囊量(粒)	653
		装量差异	0.401～0.454
平均粒重(g)	0.42

故采用0号胶囊充填。

(2)分装环境要求：根据试验，规定本品分装环境温度应控制在25℃左右，湿度不超过50％。

(四)中试研究

在小试研究的基础上，进行三批中试生产，每批按12000粒胶囊投料。生产中严格按照GMP规范进行，进一步确定了制备工艺。中试生产的产品经检验，各项指标符合拟订的产品质量标准。

批号				20031201	20031202	20031203
							原料(kg)		忍冬藤		20	20	20
鸡血藤		20	20	20
					狗脊				20	20	20
蒲公英		8	8	8
					益母草				8	8	8
车前草		8	8	8
					赤勺				4.8	4.8	4.8
川芎		4.8	4.8	4.8
					提取部分提取时加水量(kg)				2900	2900	2900
水提液浓缩至相对密度为1.20时的重量(kg)				32.0								31.8	31.6
					加入酒精量(kg)				56	55	55
干膏粉量(kg)				4.85								4.95	5.02
					填充胶囊量(0.42g/粒)(粒)				11256	11456	11850
理论胶囊产量(粒)				12000
							成品率(％)				93.8	95.47	98.75
性状
							鉴别(1)～(3)
检查	平均粒重(g)			0.4201	0.4205	0.4202
							装量差异			符合规定	符合规定	符合规定
	水分(％)			4.6	45	46
							崩解时限(min)			15	14.5	15
	微生物检查			符合规定	符合规定	符合规定
							芍药苷含量测定		含量(％)	0.612	0.672	0.628
	每粒含量(mg/粒)	2.571	2.824	2.640

上述中试生产结果表明，产品各项技术参数稳定，质量符合要求。说明工艺合理、稳定可行，适合于批量生产。

本申请人将本发明提供的胶囊剂与现市售颗粒剂的疗效进行了实验比较：

	胶囊剂	颗粒剂	结果
				规格	0.3g/粒	12g/袋
服用量	3粒/次，一日3次	1袋/次，一日3次	胶囊剂能减少服用剂量。
				制备方法	无需糖粉等辅料，无需制粒工序，工艺简单	加入约90％糖粉，需制粒干燥等工序，工艺较为复杂
	(1)在治疗50例观察病人中，痊愈32例，显效9例，有效8例，无效1例，总有效	(1)在治疗的60例病人中，痊愈28例，显效8例，有效15例，无效9例，总有效率为	胶囊剂疗效显著优于颗粒剂

疗效

率为98％(2)治疗的40例观察中，慢性盆腔炎治疗一个疗程(8天)总有效率为90.0％，显效率为65.0％，症状好转快，疗效满意，显著优于单用抗生素组，单用本品治疗的病人，在用药期间未发现大便次数增多、咽干、咽痛、呕吐等不良反应，本品与抗生素等西药配合，具有协同作用，可提高疗效，缩短疗程(3)某三甲医院妇科于6月至9月应用本品治疗湿热内蕴，气滞血瘀型慢性盆腔炎30例，同期与药千金片作对照，经临床观察治疗结果表明：治疗组治疗后，无论是临床主要症状，体症及实验室检查均有较明显的改善。对慢性盆腔炎属湿热内蕴、气滞血瘀型的临床症状：腰酸痛、带下异常，治疗有效率在80.00％以上。对临床子宫及附件区压痛有效率达82％以上。而对白带常规、血白分、血沉检查有异常的治疗后有效率达85％以上，其中尤以降低白计数作用明显，达100％。但对因慢性炎症组织增生粘连所致的附件区增厚，临床治疗效果有效率达12.5％，这也符合疾病治疗发展的客观规律。本品治疗慢性盆腔炎有效率达93.33％，

85％。(2)治疗的45例观察中，慢性盆腔炎治疗一个疗程(8天)总有效率为82％，显效率为54％，症状有好转，疗效一般，但显著优于单用抗生素组，在用药期间有少数病人有发现大便次数增多及呕吐等现象。

本申请人还反复研究了浸膏干燥的工艺：以干浸膏水份＜5％为指标

干燥方法	工艺条件	结果		备注
					水份(％)	性状
		常压干燥	80～85℃，干燥6小时				4.2	有部分焦化	加热后软膏样
60～65℃，干燥12小时	4.5			有少部分焦化
			50～55℃，干燥48小时			软膏状	泥膏状，难以干燥
真空干燥	真空度0.07～0.08Mpa，40～45℃，48小时			4.2				干膏较疏松	干燥时，浸膏起蜂窝状，呈薄膜样干燥
		真空度0.07～0.08Mpa，50～55℃，48小时	3.8
	真空度0.07～0.08Mpa，60～65℃，24小时			3.2
		真空度0.07～0.08Mpa，70～75℃，24小时	3.1		干膏较疏松，有焦味
	喷雾干燥			样品密度1.10，120～150℃热风		3.3	团块状较多	粘壁、结块严重
样品密度1.15，120～150℃热风		4.5

根据以上结果，以减压真空干燥比较理想，其条件为：真空度0.07～0.08Mpa，70～75℃，24小时。

Claims (2)

1、一种治疗妇科疾病的胶囊制剂，其特征在于：按照重量组分计算，它由忍冬藤1500～2000份，鸡血藤1500～2000份，狗脊1500～2000份；蒲公英500～750份，益母草500～750份，车前草500～750份，赤芍300～500份和川芎300～500份按照下述方法制备：将药材称取后切成适当大小，加水煎煮提取2～4次，每次加6～12倍药材的水量，每次煎煮1.5～3小时，滤过，将水煮后得到的滤液浓缩至相对密度为90℃时测为1.05～1.30，加入乙醇至含醇量为45～75％，搅匀，静置12～48小时，滤取上清液，回收乙醇后浓缩至稠膏，喷雾干燥或减压干燥，粉碎成细粉，填充成胶囊。

2、按照权利要求1所述的治疗妇科疾病的胶囊制剂，其特征在于：取忍冬藤1667g、鸡血藤1667g、狗脊1667g、蒲公英666.7g、益母草666.7g、车前草666.7g、赤芍400g和川芎400g，加水煎煮3次，每次加10倍量水、第一次加水时增加药材量的1.4倍，每次煎煮2小时，第一次煎煮时先浸泡2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为90℃时测为1.20，加乙醇使含醇量为65％，搅匀，静置12小时，滤取上清液，回收乙醇后浓缩至稠膏，真空度0.07～0.08Mpa下减压干燥，粉碎成细粉，填充成1000粒胶囊。