CN1823982A - 舒肝健脾的中药制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种舒肝健脾的中药制剂及其制备方法，它由柴胡30－600、白芍30－600、炙甘草30－600、茯苓30－600、麸炒白术30－600、薄荷6－120制备而成；与现有技术相比，本发明中柴胡、白芍和甘草以1∶1∶1配伍组方，白芍、白术与茯苓采用醇提法制清膏，柴胡与甘草采用水提法制浸膏，不但优化了组方配比，增强了药物组分的协同性，而且提高了血浆中甘草酸水平，并有效抑制了柴胡的毒性反应，避免了白芍经水提法导致其白芍甙含量减少，从而使得本发明制剂的疗效显著改善。

Description

舒肝健脾的中药制剂及其制备方法

技术领域：本发明涉及一种舒肝健脾的中药制剂及其制备方法，属于中药制药技术领域。

背景技术：逍遥丸是一种传统的丸剂，包括水丸和大蜜丸，但是其工艺落后，在生产中存在染菌和溶散超限等固有问题难以克服；而中国专利网公开的专利号为02117226.9、名称为“逍遥丸新剂型的制备工艺”的专利申请提供了逍遥丸的一种改剂发明，其制备方法是将原方全部药材经两次水煮提取，得到的浸膏再与赋形剂混合，而后制成中成药胶囊、软胶囊、浓缩颗粒剂和片剂。研究表明：该方血浆中甘草酸水平由柴胡和白芍剂量决定，当柴胡∶白芍∶甘草＝1∶1∶0.8时，甘草酸水平较低，而当柴胡∶白芍∶甘草＝1∶1∶1时，甘草酸水平较高；据此，我们发现：传统的逍遥丸与专利号为02117226.9、名称为“逍遥丸新剂型的制备工艺”的发明提供的柴胡、白芍和甘草均以1∶1∶0.8配伍，使得甘草酸水平较低，没有发挥药物的协同性。另外，我们还特别发现：柴胡、甘草和白芍合用，本来是能降低柴胡毒性反应的，但专利号为02117226.9发明提供的用水煎煮制得浸膏的方法反而增强了柴胡的毒性反应，更造成逍遥丸这一经典古方的协同作用消失，降低了疗效。

发明内容：

本发明的目的在于：提供一种舒肝健脾的中药制剂及其制备方法，本发明针对现有技术的不足，优化了组方配比，并对制备工艺进行改进，提高了甘草酸水平，有效抑制了柴胡的毒性反应，从而增强了药物组分的协同性，使得疗效显著改善。

本发明是这样构成的：按照重量组份计算：它由柴胡30-600、白芍30-600、炙甘草30-600、茯苓30-600、麸炒白术30-600、薄荷6-120制备而成片剂、分散片剂、胶囊剂、软胶囊剂、口服液体制剂、滴丸剂、丸剂、酒剂、微丸剂、浸膏剂；注射制剂，包括普通针剂、粉针剂、冻干粉针剂、输液剂；其他特殊制剂，包括缓控释制剂、贴膜剂、凝胶剂。

具体的说，按照重量组份计算：它由柴胡120、白芍120、炙甘草120、茯苓120、麸炒白术120、薄荷24制备而成胶囊剂、片剂、颗粒剂或口服液。

舒肝健脾的中药制剂的制备方法为：取柴胡、白芍、炙甘草、茯苓、麸炒白术、薄荷六味，茯苓、白芍、白术粉碎成粗粉，乙醇回流提取两次，滤过，得醇提清膏，备用；将药渣与柴胡、炙甘草混合，加水煎煮二次，合并煎液，浓缩，加入乙醇醇沉，静置，取上清液，回收乙醇并浓缩成浸膏，真空干燥，粉碎后加入适量辅料和备用醇提清膏，采用沸腾制粒法或喷雾制粒法制粒，喷60％乙醇薄荷，整粒，加入不同辅料，再按常规方法制成不同的制剂。

更具体的制备方法为：取柴胡、白芍、炙甘草、茯苓、麸炒白术、薄荷六味，称取茯苓、白芍、白术粉碎成粗粉，加50％乙醇，热回流提取两次，滤过，滤液回收乙醇至相对密度为1.2-1.25，得醇提清膏，备用；将药渣与柴胡、炙甘草投入多能式中药提取罐中，第一次加4-12倍药材重量(重量还是体积)的水，温浸4-12小时，煎煮2小时；第二次加6-9倍药材重量的纯化水，煎煮1小时；合并煎液，吸入多效节能蒸发浓缩装置中进行浓缩，至80-85℃相对密度为1.20～1.26时，加乙醇调节醇度至50％，放置48小时后，取上清液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.24-1.31的浸膏，真空干燥，粉碎后加入适量辅料和备用醇提清膏，采用沸腾制粒法或喷雾制粒法制粒，喷60％乙醇薄荷，整粒，加入不同辅料，再按常规方法制成不同的制剂。

所述制剂中的胶囊剂这样制备：取柴胡、白芍、炙甘草、茯苓、麸炒白术、薄荷六味，称取茯苓、白芍、白术粉碎成粗粉，加50％乙醇，热回流提取两次，滤过，滤液回收乙醇至相对密度为1.2，得醇提清膏，备用；将药渣与柴胡、炙甘草投入多能式中药提取罐中，第一次加10倍药材量的水，温浸6小时，煎煮2小时；第二次加7倍药材重量的纯化水，煎煮1小时；合并煎液，吸入多效节能蒸发浓缩装置中进行浓缩，至80-85℃相对密度为1.26时，加乙醇调节醇度至50％，放置48小时后，取上清液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.31的浸膏，真空干燥，粉碎后和备用醇提清膏采用沸腾制粒法或喷雾制粒法制粒，喷60％乙醇薄荷，整粒，加入1～2％羧甲基纤维素钠、微粉硅胶和硬脂酸镁混合，装胶囊，即得胶囊剂。

所述制剂中的片剂这样制备：取柴胡、白芍、炙甘草、茯苓、麸炒白术、薄荷六味，称取茯苓、白芍、白术粉碎成粗粉，加50％乙醇，热回流提取两次，滤过，滤液回收乙醇至相对密度为1.2，得醇提清膏，备用；将药渣与柴胡、炙甘草投入多能式中药提取罐中，第一次加10倍药材量的水，温浸6小时，煎煮2小时；第二次加7倍药材重量的纯化水，煎煮1小时；合并煎液，吸入多效节能蒸发浓缩装置中进行浓缩，至80-85℃相对密度为1.26时，加乙醇调节醇度至50％，放置48小时后，取上清液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.31的浸膏，真空干燥，粉碎后和备用醇提清膏采用沸腾制粒法或喷雾制粒法制粒，喷60％乙醇薄荷，整粒，加入1～2％羧甲基纤维素钠、微粉硅胶和硬脂酸镁混合，压片即得片剂。

所述制剂中的颗粒剂这样制备：取柴胡、白芍、炙甘草、茯苓、麸炒白术、薄荷六味，称取茯苓、白芍、白术粉碎成粗粉，加50％乙醇，热回流提取两次，滤过，滤液回收乙醇至相对密度为1.2，得醇提清膏，备用；将药渣与柴胡、炙甘草投入多能式中药提取罐中，第一次加4倍药材量的水，温浸12小时，煎煮2小时；第二次加9倍药材重量的纯化水，煎煮1小时；合并煎液，吸入多效节能蒸发浓缩装置中进行浓缩，至80-85℃相对密度为1.29时，加乙醇调节醇度至50％，放置48小时后，取上清液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.29的浸膏，真空干燥，粉碎后加入3.5倍浸膏粉重量蛋白糖或乳糖，和备用醇提清膏一起采用沸腾制粒法或喷雾制粒法制粒，喷60％乙醇薄荷，整粒，分装即得颗粒剂。

所述制剂中的口服液这样制备：取柴胡、白芍、炙甘草、茯苓、麸炒白术、薄荷六味，称取茯苓、白芍、白术粉碎成粗粉，加50％乙醇，热回流提取两次，滤过，滤液回收乙醇至相对密度为1.25，得醇提清膏，备用；将药渣与柴胡、炙甘草投入多能式中药提取罐中，第一次加8倍药材量的水，温浸8小时，煎煮2小时；第二次加8倍药材重量的纯化水，煎煮1小时；合并煎液，吸入多效节能蒸发浓缩装置中进行浓缩，至80-85℃相对密度为1.26时，加乙醇调节醇度至50％，放置48小时后，取上清液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.26的浸膏，与备用醇提清膏混合，加纯化水溶解蔗糖，依次过300、400目，加薄荷、0.02％-0.2％尼泊金酯，混匀，最后补足纯化水至定量，灌装，即得口服液。

其中所述的浓缩工艺条件为：蒸汽压力≤0.09Mpa，真空度I效为-0.01～-0.02Mpa、II效为-0.03～-0.04Mpa、III效为-0.05-～-0.06Mpa；温度I效为85～95℃、II效为75～85℃、III效为65～75℃。

本发明药物组合方案是基于以下药理研究：方中的柴胡、白芍和甘草有柔肝解痉、缓急止痛的功效，常用于两胁胀痛，心烦易怒，倦怠食少，月经不调。使白芍、甘草等量入药，表明甘草在缓解挛急和止痛方面与白芍具有并驾齐驱的作用，并非是用来调和药性。甘草要求炙用，是因为甘草蜜炙后甘温，一方面与白芍伍用可以酸甘化阴，另一方面又能增强补脾缓急的作用，二药合用，使柔肝缓急、解痉止痛之功更佳。具体来说，血浆中甘草酸水平由白芍剂量决定，当二者用量为1∶1时，甘草酸水平迅速上升，由此发挥了方中各药的协同性，因此，合理选择药物重量比，主要是选择方中甘草和白芍的组成比在本发明中尤为重要。药理实验还表明，柴胡的毒性来自于柴胡皂甙的溶血作用，与其化学结构中13β，28-环氧桥齐墩果烯系统有密切关系，而柴胡和甘草共煎可发挥甘草甜素的解毒作用，降低柴胡皂甙毒性。进一步发现：柴胡和甘草用量为1∶1比用量为1∶0.8好得多，所得上清液，放置澄清，不但可以达到不苦，而且毒性大大降低。

本发明药物组合的制备工艺是基于以下研究：柴胡的主要有效成分为柴胡皂甙，甘草的主要有效成分为甘草酸，甘草次酸等酸性成分，这三类成分的在水中溶解度较大；白芍的主要成分为白芍甙，还含有部分牡丹酚、芍药花甙等，实验表明：先经水煎煮的白芍，其白芍甙含量显著减少，故本发明将三种药材分类处理，柴胡与甘草两药采用水提工艺制得浸膏，柴胡皂甙和甘草酸各自进入水中；白芍与茯苓、白术采用醇提工艺。本发明工艺技术与逍遥丸和专利号02117226.9的发明相比，其制备工艺更为先进，符合现代制剂学特点，采用浸膏加药粉，发挥柴胡与甘草的作用，避免先煎煮白芍造成白芍甙流失，所得颗粒外观好，加入不同辅料后，可以直接用于胶囊剂填充、颗粒剂分装，可克服原水丸和大蜜丸染菌和溶散超限等不足，提高了制剂疗效，达到了发明的目的。

一、辅料选择试验：

1、由于本发明胶囊剂和片剂采用中药醇提法，使药物中含有疏水性及亲水性较差成分，导致片剂崩解时间延长，影响药物的质量。另外，为了改善颗粒的流动性，我们考虑加入适量崩解剂和助流剂。以下是对辅料的选择实验结果：

辅料	考察指标
					用量	吸水量(份)	膨胀后体积(倍)	膨润度
	微晶纤维素	1％	22	131					1.0
羧甲基纤维素钠					1％	25.5	158	3.5
	淀粉	1％	23	105					0.6
微晶纤维素					1.5％	26	138	1.5
	羧甲基纤维素钠	1.5％	32	220					4.1
淀粉					1.5％	28	116	1.2
	微晶纤维素	2％	31	129					1.8
羧甲基纤维素钠					2％	36	253	4.3
	淀粉	2％	27	109					1.3

根据表中实验结果比较，羧甲基纤维素钠(CMS-Na)在水中分散成网络结构的胶体溶液，不溶于乙醇和乙醚，具有良好的润湿性和膨胀性，能吸收其干燥体积25～35份的水，吸水膨胀后体积可增大150～250倍，且颗粒本身不破裂。膨润度是淀粉的3～5倍，膨胀性优于微晶纤维素，作为崩解剂用于中药醇提物较佳。因此我们选择1～2％羧甲基纤维素钠(CMS-Na)作为崩解剂。

2、由于本发明颗粒剂为中药材提取浸膏制粒，在使用过程中其溶解性不理想，且在储存过程中容易吸湿，影响药物的质量。因此选用辅料是很关键的，在本制剂中辅料用量为一般浸膏量的3-4倍为宜，以下是对辅料的选择实验结果：

辅料	考察指标			其它影响如：(糖尿病、肥胖症、高血压、冠心病、龋齿等患者)
					用量(倍)	吸湿性(份)	冲溶性
	蔗糖	3.5	有					好	不宜长期服用
糊精				3.5	有	好	不宜长期服用
	淀粉	3.5	有					差	不宜长期服用
乳糖				3.5	无	较好	无影响
	蛋白糖	3.5	无					较好	无影响

根据表中实验结果比较，我们选择3.5倍量蛋白糖或乳糖作为最佳辅料。

3、由于本发明口服液体制剂在储存过程中容易滋生微生物，发生霉变，从而影响药物的质量。所以本发明口服液体制剂中加入适量防腐剂，但是如果防腐剂使用不当，也会影响药剂的质量。以下是对防腐剂的选择实验结果：

辅料	卫生学检查					口感
							30天	60天	90天	120天	180天
	0.01％尼泊金甲	-	-	-	+							+	略有麻舌感
0.03％尼泊金						-	-	-	-	-	略有麻舌感
	0.06％尼泊金	-	-	-	-							-	无变化
0.1％尼泊金						-	-	-	-	-	无变化
	0.1苯甲酸钠	-	+	++	++							++	有异味
0.2％苯甲酸钠						-	-	-	+	+	有异味
	0.05％山梨酸	-	+	0	0							0	酸败
0.1％山梨酸						-	-	+	0	0	酸败

注：-表示无变化；+表示有少量霉菌；++表示有霉菌；0表示发酵酸败。

根据表中实验结果比较，我们选择尼泊金作为防腐剂。

由于尼泊金作为防腐剂时与几种酯合用有协同作用，效果更好。在本制剂中尼泊金的用量范围以0.01％-0.25％为宜，其甲、乙、丙、丁四种酯配比选择实验结果为：

辅料	配此	卫生学检查					口感
								30天	60天	90天	120天	180天
		0.02％尼泊金乙丙	1∶1	-	-	-							-	-	无变化
0.2％尼泊金乙丙	1∶1						-	-	-	+	+	无变化
		0.2％尼泊金乙丙	4∶1	-	-	-							+	++	有异味
0.02％尼泊金甲丙	4∶1						-	-	+	++	+++	有异味
		0.02％尼泊金甲丁	1∶1	-	-	+							++	+++	有异味
0.1％尼泊金乙丁	1∶1						-	-	-	+	++	有异味
		0.1％尼泊金乙丁	4∶1	-	-	-							-	-	无变化
0.2％尼泊金乙丁	4∶1						-	-	-	-	-	无变化

根据表中实验结果，本制剂中尼泊金乙丙(1∶1)和尼泊金乙丁(4∶1)混合物，有效用量均为0.02％-0.2％，作为液体制剂防腐剂效果最好。

为了证明本发明组方能否达到目的，我们采用高效液相色谱法，通过甲醇2缓冲盐体系，在药物总量相同的条件下，按处方中甘草∶白芍＝1∶0.8、1∶2和不加入白芍三种情况来测定甘草酸的血药浓度。试验如下：

二、血浆中甘草酸水平的测定试验：

1仪器与试药

1.1仪器

WatersHPLC仪：510泵，484紫外检测器，U6k进样阀，Baseline810色谱工作站；YKH2II型液体快速混和器(西南医疗器械二厂)；8022离心沉淀器(重庆手术器械厂)；pHS22C型精密酸度计(昆明雷磁仪器厂)。

1.2对照品及化学试剂

甘草酸对照品(GA中国药品生物制品检定所批号822-9001；AB-8型大孔树脂(云南大学化工厂)；甘草酸甲酯(GA2Me)、四丁基溴化铵、二氯甲烷、磷酸(均为分析纯，重庆化学试剂厂)；甲醇(色谱纯，天津生物医学技术有限公司)，水为双蒸馏水。

1.3试药

试药A：逍遥丸1∶0.8 试药A₁：逍遥丸1∶2 试药A₂：逍遥丸(不加入白芍)

试药B：按专利02117226.9名称“逍遥丸新剂型的制备工艺”制成的胶囊1∶0.8

试药B₁：按专利02117226.9名称“逍遥丸新剂型的制备工艺”制成的胶囊1∶2

试药B₂：按专利02117226.9名称“逍遥丸新剂型制备工艺”制成的胶囊(无白芍)

试药C：按本发明制得的胶囊1∶1

试药C₁：按本发明制得的胶囊1∶2

试药C₂：按本发明制得的胶囊(不加入白芍)

1.3试药有效部位的制备

分别称取试药A、B、C；A₁、B₁、C₁；A₂、B₂、C₂各5Kg，水煎两次，每次一小时，水提液适量浓缩，过大孔树脂柱，水洗至色浅，再用稀醇洗脱，稀醇洗脱液回收乙醇后减压干燥，即得。

1.4样品标准溶液的制备

分别称取试药A、B、C；A₁、B₁、C₁；A₂、B₂、C₂的有效部位各约12mg，精密称定，置10ml量瓶中，加50％乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，再经0.45μm滤膜过滤，即得。

2方法与结果

2.1对照品溶液的制备

精密称取甘草酸对照品约5mg，精密称定，置5ml量瓶中，加80％乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀。精密吸取上述溶液0.5ml置10ml量瓶中，用80％乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀。

2.2色谱条件

YWG-C18色谱柱(250mm×4.6mm，10μm)；流动相：甲醇0.2mol/L醋酸铵溶液-冰醋酸(67∶33∶1)；流速：1.0ml/min；柱温：室温；检测波长：250nm；进样量5.0μl。

2.3血浆中甘草酸的HPLC分析测定：

色谱条件：色谱柱：ODS5μm，200mm×416mm(天津Turner科学仪器公司)；流动相为甲醇25mol/L四丁基溴化铵水溶液(V∶V＝90∶10，用20％磷酸调pH至3.6)；流速：110mL/min；紫外检测波长：248nm；进样20μl，在10mL具塞离心试管中准确加入大鼠血浆200μl及磷酸液(V∶V＝1∶60)1mL，摇匀后加5mL二氯甲烷，密塞，振荡10min，离心20min(3000r/min)，吸取有机相置于60℃水浴中，N₂吹干，残渣用500μl甘草酸甲酯甲醇溶液(20mg/L)溶解。吸取上清液进样20μl，在上述色谱条件下，甘草酸和内标物甘草酸甲酯的保留时间分别为9.99min和14.9min，分离度R＝2.6柱效(理论塔板数/米)：15045(以甘草酸计算)。取试药A、B、C；A₁、B₁、C₁；A₂、B₂、C₂的样品溶液各5ml，准确吸取各溶液2，4，8μl至10mL具塞离心试管中，加入大鼠血浆200μl，同“2.2”项下操作，测定血浆中甘草酸。线性范围：0.36～48ug/μl。上述各溶液的每个浓度进行30次平行测定。按照标准曲线方程y＝0.0407+6.878x，分别根据所得峰高比(纵坐标y)得出待测物浓度(横坐标x)，实验结果见表1、2。

                       表1  血浆中甘草酸浓度ug/μl

	对照品	A1	B1	C1	A2	B2	C2
								2μl4μl8μl	0.18770.37520.6538	0.14500.24710.5641	0.13950.23600.5776	0.15030.26250.5864	0.11770.21970.4307	0.11280.22650.4680	0.10960.19980.4555

小结：表1中以甘草∶白芍＝1∶2来测定甘草酸的血药浓度较高。

             表2  血浆中甘草酸浓度ug/μl

	对照品	A	B	C
					2μl4μl8μl	0.18770.37520.6538	0.16180.34240.6127	0.17460.35860.6268	0.17990.37580.6609

小结：表2中以甘草∶白芍＝1∶1来测定甘草酸的血药浓度最高。

3结论：试验表明，不同浓度下，试药C(即当本发明甘草∶白芍＝1∶1)在血浆中的甘草酸浓度最高，建立的方法简便、准确、可靠。

为了进一步验证本发明所述的药物组合的毒性，我们还进行了如下试验：

三、毒性试验：

(一)实验材料：

1、药物：A：本发明胶囊，由贵州益佰制药股份有限公司生产

B：市售逍遥丸

C：按专利02117226.9、名称“逍遥丸新剂型的制备工艺”制得的胶囊

2、动物：昆明种小白鼠，贵阳医学院实验动物中心提供。

(二)方法与结果：

1、试验方法

分别取A、B、C各2g，加纯水50ml溶解稀释成药液(浓度60mg/ml)备用。取小白鼠60只分成3组(雌雄各半)，每只按体重计算分别用样品药液A、B、C 0.03ml/g灌胃，共三次，间隔为4h，总剂量为0.09ml/g(其给药量相当于1000mg/kg)，观察10天。试验结果如下表3：

    表3  样品A、B、C对小鼠毒性试验的影响

组别	样品	死亡数/只	解剖观察
				123	ABC	022	无差异有差异有差异

3、试验结论：通过该试验结果可知，逍遥丸B和按专利02117226.9制得的胶囊C均有毒副作用，而本发明胶囊A无任何毒副作用，小白鼠均健康存活，经过解剖观察血象、肝功及各脏器组织形态学所见与对照组无差异，本药品对小鼠的耐受量在1000mg/kg以上。

为了说明本发明所述工艺的优点，进行如下试验：逍遥丸(水丸)成品标准中规定白芍甙含量按干品计不得少于2.5mg/g，采用水提工艺与醇提工艺相比较，结果发现醇提工艺能更好地保证白芍甙的完全提取及稳定，所制的成品白芍甙含量比水提工艺制得的成品高2～3倍，可有效确保成品质量。

1工艺概述

1.1水提制备工艺白芍药材粉碎成粗粉，加水煎煮2次，滤过，滤液浓缩至相对密度1.2，加乙醇调节醇度至50％，放置48小时后，取上清液回收乙醇至相对密度1.30，真空干燥，粉碎后加入适量辅料，用60％乙醇制粒，80℃干燥，整粒、分装即可。

1.2本发明醇提制备工艺白芍药材粉碎为粗粉，加50％乙醇，热回流提取两次，滤过，滤液回收乙醇至相对密度1.2，得醇提清膏，备用。白芍药渣与其他药加水煎煮2次，滤过，滤液浓缩至相对密度1.2，加乙醇调节醇度至50％，放置48小时后，取上清液回收乙醇至相对密度1.30，真空干燥，粉碎后加入适量辅料，连同备用白芍醇提清膏，用60％乙醇制粒，80℃干燥、整粒、分装即得本发明颗粒制剂。

2制作过程及工艺条件

2.1水提工艺与醇提工艺相比较，不同之处在于醇提制备工艺把白芍单独用50％乙醇热回流提取，这是基于有效成分芍药甙易溶于乙醇，醇提温度相对水提要低，有利于保持白芍甙的稳定。

2.2白芍先粉碎成粗粉，用50％乙醇热回流提取，乙醇浓度与水提制备工艺相同，保证了提出物质基本不变。

2.3白芍醇提取浓缩至相对密度为1.20，再加乙醇调至含醇量为60％乙醇。

2.4醇提后的白芍药渣仍与其他药材一起进行水提，按水提制备工艺同法处理，使所有成分提取完全，确保其他成份不流失，以保证原有药效不变。

3结果

3.1取相同批次的白芍原料，分别按水提制备工艺和醇提制备工艺进行试验，测定提取浓缩液和成品中的白芍甙含量，结果见表4。

              表4  不同制备工艺的芍药甙含量检测结果表

白芍药材批号	药材白芍甙含重mg/g		提取方法	提取浓缩液芍药甙含量mg/g		成品白芍甙含量
								药材	折成成品	1∶1浓缩液	析成成品	含量ng/g	收得率％
	040501040801040802	16.218.815.9		3.463.222.72	水提制备工艺醇提制备工艺水提制备工艺醇提制备工艺水提制备工艺醇提制备工艺	8.98014.4810.7317.378.6414.56	1.743.171.853.751.822.71							0.943.012.073.461.572.64	39.5189.7839.4488.2938.7688.64

3.2芍药甙含量检测用高效液相色谱法，填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为“甲醇-0.08％磷酸(30∶70)”，检测波长为230nm，每次检测样品量10ul。对照品溶液：取白芍甙加甲醇制成约22ug/ml的溶液即得。样品溶液：取白芍0.5g或本发明成品颗粒1.0g，加适量甲醇回流提取30分钟，共制成50ml即得。

3.2成品中白芍甙收得率：由表1可知，水提制备工艺制得的逍遥丸成品所含白芍甙的量仅为原料药材含量的39％左右；醇提工艺制得的本发明颗粒成品所含白芍甙的含量可达原料药材含量的88％，收得率提高1倍多，对保证药品质量效果明显。

4结论：由上述结果可知，醇提工艺明显优于水提制备工艺。其中主要与醇回流温度相对较低，提取较完全，受热次数少，能有效防止白芍甙长时间受热分解等因素有关。这期间既减少提取过程的损失又保持了白芍甙的稳定，很好地保证了药品质量。相反，水提制备工艺则因反复受热次数多，且温度相对较高而使白芍甙长时间受热分解损失，并在醇沉时又随沉渣损失一部分，导致最后白芍甙得率很低，影响了药品的质量。

综上所述，本发明采用醇提工艺明显优于水提工艺制备逍遥丸和专利号02117226.9的发明，不仅可提高成品质量，同时又有效地确保了成品中白芍甙含量，利于提高成品质量。

与现有技术相比，本发明中柴胡、白芍和甘草以1∶1∶1配伍组方，白芍、白术与茯苓采用醇提法制清膏，柴胡与甘草采用水提法制浸膏，不但优化了组方配比，增强了药物组分的协同性，而且提高了血浆中甘草酸水平，并有效抑制了柴胡的毒性反应，避免了白芍经水提法导致其白芍甙含量减少，从而使得本发明制剂的疗效显著改善。

具体实施方式：

本发明的实施例1：柴胡30份、白芍30份、炙甘草30份、茯苓30份、白术(麸炒)30份、薄荷6份、羧甲基纤维素钠2份、微粉硅胶18份和硬脂酸镁15份

以上六味，称取茯苓、白芍、白术粉碎成粗粉，加50％乙醇，热回流提取两次，滤过，滤液回收乙醇至相对密度为1.2，得醇提清膏，备用；将药渣与柴胡、炙甘草投入多能式中药提取罐中，第一次加10倍药材量的水，温浸6小时，煎煮2小时；第二次加7倍药材重量的纯化水，煎煮1小时；合并煎液，吸入多效节能蒸发浓缩装置中进行浓缩，至80-85℃相对密度为1.26时，加乙醇调节醇度至50％，放置48小时后，取上清液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.31的浸膏，真空干燥，粉碎后和备用醇提清膏采用沸腾制粒法或喷雾制粒法制粒，喷60％乙醇薄荷，整粒，加入羧甲基纤维素钠、微粉硅胶和硬脂酸镁混合，装胶囊，即得胶囊剂。

本发明的实施例2：柴胡600份、白芍600份、炙甘草600份、茯苓600份、白术(麸炒)600份、薄荷120份、羧甲基纤维素钠40份、微粉硅胶360份和硬脂酸镁30份

以上六味，称取茯苓、白芍、白术粉碎成粗粉，加50％乙醇，热回流提取两次，滤过，滤液回收乙醇至相对密度为1.2，得醇提清膏，备用；将药渣与柴胡、炙甘草投入多能式中药提取罐中，第一次加12倍药材量的水，温浸4小时，煎煮2小时；第二次加6倍药材重量的纯化水，煎煮1小时；合并煎液，吸入多效节能蒸发浓缩装置中进行浓缩，至80-85℃相对密度为1.24时，加乙醇调节醇度至50％，放置48小时后，取上清液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.24的浸膏，真空干燥，粉碎后和备用醇提清膏采用沸腾制粒法或喷雾制粒法制粒，喷60％乙醇薄荷，整粒，加入羧甲基纤维素钠、微粉硅胶和硬脂酸镁混合，压片即得片剂。

本发明的实施例3：柴胡90份、白芍90份、炙甘草90份、茯苓90份、白术(麸炒)90份、薄荷18份、蛋白糖1500份

以上六味，称取茯苓、白芍、白术粉碎成粗粉，加50％乙醇，热回流提取两次，滤过，滤液回收乙醇至相对密度为1.2，得醇提清膏，备用；将药渣与柴胡、炙甘草投入多能式中药提取罐中，第一次加4倍药材量的水，温浸12小时，煎煮2小时；第二次加9倍药材重量的纯化水，煎煮1小时；合并煎液，吸入多效节能蒸发浓缩装置中进行浓缩，至80-85℃相对密度为1.22时，加乙醇调节醇度至50％，放置48小时后，取上清液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.29的浸膏，真空干燥，粉碎后加入蛋白糖，和备用醇提清膏一起采用沸腾制粒法或喷雾制粒法制粒，喷60％乙醇薄荷，整粒，分装即即得颗粒剂。

本发明的实施例4：柴胡300份、白芍300份、炙甘草300份、茯苓300份、白术(麸炒)300份、薄荷60份、乳糖4500份

以上六味，称取茯苓、白芍、白术粉碎成粗粉，加50％乙醇，热回流提取两次，滤过，滤液回收乙醇至相对密度为1.25，得醇提清膏，备用；将药渣与柴胡、炙甘草投入多能式中药提取罐中，第一次加6倍药材量的水，温浸6小时，煎煮2小时；第二次加6倍药材重量的纯化水，煎煮1小时；合并煎液，吸入多效节能蒸发浓缩装置中进行浓缩，至80-85℃相对密度为1.24时，加乙醇调节醇度至50％，放置48小时后，取上清液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.31的浸膏，真空干燥，粉碎后加入乳糖，和备用醇提清膏一起采用沸腾制粒法或喷雾制粒法制粒，喷60％乙醇薄荷，整粒，分装即即得颗粒剂。

本发明的实施例5：柴胡150、白芍150、炙甘草150、茯苓150、白术(麸炒)150、薄荷30、蔗糖1500、尼泊金酯13份

以上六味，称取茯苓、白芍、白术粉碎成粗粉，加50％乙醇，热回流提取两次，滤过，滤液回收乙醇至相对密度为1.25，得醇提清膏，备用；将药渣与柴胡、炙甘草投入多能式中药提取罐中，第一次加8倍药材量的水，温浸8小时，煎煮2小时；第二次加8倍药材重量的纯化水，煎煮1小时；合并煎液，吸入多效节能蒸发浓缩装置中进行浓缩，至80-85℃相对密度为1.26时，加乙醇调节醇度至50％，放置48小时后，取上清液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.26的浸膏，与备用醇提清膏混合，加纯化水溶解蔗糖，依次过300、400目，加薄荷、尼泊金酯，混匀，最后补足纯化水至定量，灌装，即得口服液。

本发明的实施例6：柴胡150、白芍150、炙甘草150、茯苓300、白术(麸炒)450、薄荷50、尼泊金乙丙酯13份，蔗糖1600份

以上六味，称取茯苓、白芍、白术粉碎成粗粉，加50％乙醇，热回流提取两次，滤过，滤液回收乙醇至相对密度为1.25，得醇提清膏，备用；将药渣与柴胡、炙甘草投入多能式中药提取罐中，第一次加5倍药材量的水，温浸10小时，煎煮2小时；第二次加9倍药材重量的纯化水，煎煮1小时；合并煎液，吸入多效节能蒸发浓缩装置中进行浓缩，至80-85℃相对密度为1.22时，加乙醇调节醇度至50％，放置48小时后，取上清液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.27的浸膏，与备用醇提清膏混合，加纯化水溶解蔗糖，依次过300、400目，加薄荷、尼泊金乙丙酯，混匀，最后补足纯化水至定量，灌装，即得口服液。

本发明的实施例7：柴胡120、白芍120、炙甘草120、茯苓120、白术(麸炒)120、薄荷24、尼泊金乙丁酯10份，蔗糖1000份

以上六味，称取茯苓、白芍、白术粉碎成粗粉，加50％乙醇，热回流提取两次，滤过，滤液回收乙醇至相对密度为1.25，得醇提清膏，备用；将药渣与柴胡、炙甘草投入多能式中药提取罐中，第一次加5倍药材量的水，温浸10小时，煎煮2小时；第二次加9倍药材重量的纯化水，煎煮1小时；合并煎液，吸入多效节能蒸发浓缩装置中进行浓缩，至80-85℃相对密度为1.20时，加乙醇调节醇度至50％，放置48小时后，取上清液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.27的浸膏，与备用醇提清膏混合，加纯化水溶解蔗糖、依次过300、400目，加薄荷、尼泊金乙丁酯，混匀，最后补足纯化水至定量，灌装，即得口服液。

本发明的实施例8：柴胡30、白芍30、炙甘草30、茯苓600、白术(麸炒)600、薄荷120、尼泊金乙丁酯6份，蔗糖800份

以上六味，称取茯苓、白芍、白术粉碎成粗粉，加50％乙醇，热回流提取两次，滤过，滤液回收乙醇至相对密度为1.25，得醇提清膏，备用；将药渣与柴胡、炙甘草投入多能式中药提取罐中，第一次加5倍药材量的水，温浸10小时，煎煮2小时；第二次加9倍药材重量的纯化水，煎煮1小时；合并煎液，吸入多效节能蒸发浓缩装置中进行浓缩，至80-85℃相对密度为1.20时，加乙醇调节醇度至50％，放置48小时后，取上清液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.27的浸膏，与备用醇提清膏混合，加纯化水溶解蔗糖、依次过300、400目，加薄荷、尼泊金乙丁酯，混匀，最后补足纯化水至定量，灌装，即得口服液。

本发明的实施例9：柴胡100、白芍100、炙甘草100、茯苓100、白术(麸炒)100、薄荷24、羧甲基纤维素钠5份、微粉硅胶45份和硬脂酸镁50份

以上六味，称取茯苓、白芍、白术粉碎成粗粉，加50％乙醇，热回流提取两次，滤过，滤液回收乙醇至相对密度为1.2，得醇提清膏，备用；将药渣与柴胡、炙甘草投入多能式中药提取罐中，第一次加10倍药材量的水，温浸6小时，煎煮2小时；第二次加7倍药材重量的纯化水，煎煮1小时；合并煎液，吸入多效节能蒸发浓缩装置中进行浓缩，至80-85℃相对密度为1.26时，加乙醇调节醇度至50％，放置48小时后，取上清液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.31的浸膏，真空干燥，粉碎后和备用醇提清膏采用沸腾制粒法或喷雾制粒法制粒，喷60％乙醇薄荷，整粒，加入羧甲基纤维素钠、微粉硅胶和硬脂酸镁混合，制成颗粒，装入胶囊，即得胶囊剂。

Claims (9)

1.一种舒肝健脾的中药制剂，其特征在于：按照重量组份计算：它由柴胡30-600、白芍30-600、炙甘草30-600、茯苓30-600、麸炒白术30-600、薄荷6-120制备而成片剂、分散片剂、胶囊剂、软胶囊剂、口服液体制剂、滴丸剂、丸剂、酒剂、微丸剂、浸膏剂；注射制剂，包括普通针剂、粉针剂、冻干粉针剂、输液剂；其他特殊制剂，包括缓控释制剂、贴膜剂、凝胶剂。

2.按照权利要求1所述舒肝健脾的中药制剂，其特征在于：按照重量组份计算：它由柴胡120、白芍120、炙甘草120、茯苓120、麸炒白术120、薄荷24制备而成胶囊剂、片剂、颗粒剂或口服液。

3.如权利要求1或2所述舒肝健脾的中药制剂的制备方法，其特征在于：取柴胡、白芍、炙甘草、茯苓、麸炒白术、薄荷六味，茯苓、白芍、白术粉碎成粗粉，乙醇回流提取两次，滤过，得醇提清膏，备用；将药渣与柴胡、炙甘草混合，加水煎煮二次，合并煎液，浓缩，加入乙醇醇沉，静置，取上清液，回收乙醇并浓缩成浸膏，真空干燥，粉碎后加入适量辅料和备用醇提清膏，采用沸腾制粒法或喷雾制粒法制粒，喷60％乙醇薄荷，整粒，加入不同辅料，再按常规方法制成不同的制剂。

4.按照权利要求3所述舒肝健脾的中药制剂的制备方法，其特征在于：取柴胡、白芍、炙甘草、茯苓、麸炒白术、薄荷六味，称取茯苓、白芍、白术粉碎成粗粉，加50％乙醇，热回流提取两次，滤过，滤液回收乙醇至相对密度为1.2-1.25，得醇提清膏，备用；将药渣与柴胡、炙甘草投入多能式中药提取罐中，第一次加4-12倍药材重量的水，温浸4-12小时，煎煮2小时；第二次加6-9倍药材重量的纯化水，煎煮1小时；合并煎液，吸入多效节能蒸发浓缩装置中进行浓缩，至80-85℃相对密度为1.20～1.26时，加乙醇调节醇度至50％，放置48小时后，取上清液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.24-1.31的浸膏，真空干燥，粉碎后加入适量辅料和备用醇提清膏，采用沸腾制粒法或喷雾制粒法制粒，喷60％乙醇薄荷，整粒，加入不同辅料，再按常规方法制成不同的制剂。

5.按照权利要求4所述舒肝健脾的中药制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的胶囊剂这样制备：取柴胡、白芍、炙甘草、茯苓、麸炒白术、薄荷六味，称取茯苓、白芍、白术粉碎成粗粉，加50％乙醇，热回流提取两次，滤过，滤液回收乙醇至相对密度为1.2，得醇提清膏，备用；将药渣与柴胡、炙甘草投入多能式中药提取罐中，第一次加10倍药材量的水，温浸6小时，煎煮2小时；第二次加7倍药材重量的纯化水，煎煮1小时；合并煎液，吸入多效节能蒸发浓缩装置中进行浓缩，至80-85℃相对密度为1.26时，加乙醇调节醇度至50％，放置48小时后，取上清液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.31的浸膏，真空干燥，粉碎后和备用醇提清膏采用沸腾制粒法或喷雾制粒法制粒，喷60％乙醇薄荷，整粒，加入1～2％羧甲基纤维素钠、微粉硅胶和硬脂酸镁混合，装胶囊，即得胶囊剂。

6.按照权利要求4所述舒肝健脾的中药制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的片剂这样制备：取柴胡、白芍、炙甘草、茯苓、麸炒白术、薄荷六味，称取茯苓、白芍、白术粉碎成粗粉，加50％乙醇，热回流提取两次，滤过，滤液回收乙醇至相对密度为1.2，得醇提清膏，备用；将药渣与柴胡、炙甘草投入多能式中药提取罐中，第一次加10倍药材量的水，温浸6小时，煎煮2小时；第二次加7倍药材重量的纯化水，煎煮1小时；合并煎液，吸入多效节能蒸发浓缩装置中进行浓缩，至80-85℃相对密度为1.26时，加乙醇调节醇度至50％，放置48小时后，取上清液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.31的浸膏，真空干燥，粉碎后和备用醇提清膏采用沸腾制粒法或喷雾制粒法制粒，喷60％乙醇薄荷，整粒，加入1～2％羧甲基纤维素钠、微粉硅胶和硬脂酸镁混合，压片即得片剂。

7.按照权利要求4所述舒肝健脾的中药制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的颗粒剂这样制备：取柴胡、白芍、炙甘草、茯苓、麸炒白术、薄荷六味，称取茯苓、白芍、白术粉碎成粗粉，加50％乙醇，热回流提取两次，滤过，滤液回收乙醇至相对密度为1.2，得醇提清膏，备用；将药渣与柴胡、炙甘草投入多能式中药提取罐中，第一次加4倍药材量的水，温浸12小时，煎煮2小时；第二次加9倍药材重量的纯化水，煎煮1小时；合并煎液，吸入多效节能蒸发浓缩装置中进行浓缩，至80-85℃相对密度为1.29时，加乙醇调节醇度至50％，放置48小时后，取上清液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.29的浸膏，真空干燥，粉碎后加入3.5倍浸膏粉重量的蛋白糖或乳糖，和备用醇提清膏一起采用沸腾制粒法或喷雾制粒法制粒，喷60％乙醇薄荷，整粒，分装即得颗粒剂。

8.按照权利要求4所述舒肝健脾的中药制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的口服液这样制备：取柴胡、白芍、炙甘草、茯苓、麸炒白术、薄荷六味，称取茯苓、白芍、白术粉碎成粗粉，加50％乙醇，热回流提取两次，滤过，滤液回收乙醇至相对密度为1.25，得醇提清膏，备用；将药渣与柴胡、炙甘草投入多能式中药提取罐中，第一次加8倍药材量的水，温浸8小时，煎煮2小时；第二次加8倍药材重量的纯化水，煎煮1小时；合并煎液，吸入多效节能蒸发浓缩装置中进行浓缩，至80-85℃相对密度为1.26时，加乙醇调节醇度至50％，放置48小时后，取上清液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.26的浸膏，与备用醇提清膏混合，加纯化水溶解蔗糖，依次过300、400目，加薄荷、0.02％-0.2％尼泊金酯，混匀，最后补足纯化水至定量，灌装，即得口服液。

9.按照权利要求4-8中任一项所述舒肝健脾的中药制剂的制备方法，其特征在于：所述的浓缩工艺条件为：蒸汽压力≤0.09Mpa，真空度I效为-0.01～-0.02Mpa、II效为-0.03～-0.04Mpa、III效为-0.05-～-0.06Mpa；温度I效为85～95℃、II效为75～85℃、III效为65～75℃。