CN100386099C - 治疗肝病的芍芪多苷组合物及其制备方法 - Google Patents
治疗肝病的芍芪多苷组合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
治疗肝病的芍芪多苷组合物及其制备方法,组合物由白芍和黄芪为原料药构成。以芍芪多苷有效部位群为活性成分的药物制剂包括颗粒剂、胶囊、片剂以及注射剂等。用于预防和治疗人和动物慢性肝炎、肝纤维化及早期肝硬化。其制备是运用大孔树脂吸附分离技术进行药物有效部位群的提取。所得物有效成份含量高、成分明确、质量可控、药效确切、毒副作用小,为一种高效低毒的现代中药。本发明的制备工艺重现性好,适合工业化生产。
Description
技术领域:
本发明涉及药物组合物及其制备方法,更具体地说一种治疗肝病的药物组合物及其制备方法。
背景技术:
肝病发病率高,是严重危害人民健康的常见病之一。目前,用于治疗肝病的药物虽然较多,但多属于辅助地位。在临床上尚无理想的安全有效的抗肝炎药,尤其是治疗慢性肝炎及肝纤维化的药物缺乏。
发明内容:
本发明是为避免上述现有技术所存在的不足之处,提供一种有效成份含量高、质量稳定、疗效确切的治疗肝病的芍芪多苷组合物及其制备方法。
本发明解决技术问题所采用的技术方案是:
本发明治疗肝病的芍芪多苷组合物,其特征是原料药按重量份的构成为:
白芍4-10份、黄芪1-4份。
本发明芍芪多苷组合物的制备方法的特征是:将两味原料药分别提取制得各自有效部位后,两组分混合制成组合物,或将两味原料混合提取并制得两组分混合的有效部位群;
具体步骤为:
a、选择配方用中药材炮制加工成中药饮片;
b、乙醇提取得乙醇提取液;
c、将乙醇提取液进行减压浓缩至无乙醇味,滤过,上大孔吸附树脂柱;先用水洗脱去杂质,再用乙醇洗脱得乙醇洗脱液;
d、收集乙醇洗脱液,减压浓缩,减压干燥即得。
白芍具有养血、柔肝、敛阴、收汗、缓急止痛等功效。白芍总苷是从白芍干燥根中提取的有效成分,研究表明:白芍总苷可明显对抗D-半乳糖胺或四氯化碳所致小鼠肝损伤后血清谷丙转氨酶升高、血清白蛋白的下降及肝糖原含量下降,并使形态学上肝细胞变性和坏死得到明显的改善和恢复。白芍总苷对乙醇诱导的血清转氨酶升高亦有抑制作用。另外,白芍总苷对卡介苗和脂多糖诱导的免疫性肝损伤和化学性或免疫性肝纤维化亦具有保护作用。
黄芪具有扶正祛邪、益气固本的功效。黄芪具有补中益气的功效,其重要原因之一是能够调节免疫系统的功能。黄芪中的免疫调节成分主要为黄芪总苷,能够显著提高机体的非特异性免疫,同时也可以提高细胞免疫、体液免疫,激活巨噬细胞,促进多种细胞因子的分泌释放。另外,黄芪总苷的免疫调节作用多为双向调节。黄芪总皂苷有抗实验性肝损伤(包括D-半乳糖胺、四氯化碳所致小鼠化学性肝损伤和免疫性肝损伤)作用,可减少总胶原及I、III、V型胶原在大鼠肝脏的病理性沉积,使胶原蛋白含量明显下降,对实验性肝纤维化具有明显的治疗作用。
中医理论认为肝主疏泄,若肝气郁结,木失条达则气机不畅,瘀血内阻;病变迁延不愈,肝之气血阴精逐渐受损,则虚瘀相互为患。本发明白芍和黄芪配伍,黄芪益气扶正,活血去瘀;白芍养血敛阴,柔肝止痛。二者合用,不仅体现了中医“益气活血,养血柔肝”这一重要治则,且对治疗肝脏疾病的药物开发具有深刻的指导意义。
与已有技术相比,本发明的有益效果体现在:
1、本发明将临床常用的白芍和黄芪这两味中药,通过药理筛选得到一定剂量配比,按优选的提取工艺得到白芍总苷和黄芪总皂苷纯度超过50%的芍芪多苷组合物。药效学试验证明本发明的芍芪多苷组合物对于肝脏疾病有很好的治疗功效,有效剂量小,毒副作用小。
2、本发明制备方法中采用大孔吸附树脂技术,不但使其中的活性成分的含量提高,从而提高药效,而且除去了大量杂质;既解决了中成药常见的吸湿性的问题,又减少了副作用;使复方制剂更易于质控,从而保证制剂的质量。
3、本发明制备方法操作简便、成本低,非常适合工业化生产。大量研究结果表明,通过具体采用D101、D-3520、NKA、AB-8、XAD-2、XAD-4或D201型的大孔吸附树脂柱,可以获得更好的吸附分离效果。
4、本发明可以与在药学上可接受的载体和/或辅料混合,制成含有本发明芍芪多苷组合物为主要活性成分的口服制剂,以及胃肠道外途径给药的制剂,如注射液、粉针剂等各种剂型。
具体实施方式:
本实施例原料药按重量份的构成为:白芍4-10份、黄芪1-4份。
原料药按重量份的优选构成为:白芍4-8份、黄芪1-3份。
具体可以是:白芍4份、黄芪1份。
制剂药物的制备方法之一:
1、制备白芍总苷:
按比例分取白芍药材,依中国药典2000年版一部炮制中加工成普通中药饮片:将白芍饮片放到醇-水体系中,乙醇的浓度为0-95%,重量比为白芍∶醇=1∶2-15,提取2-4次,每次提取时间0.5-5小时,得乙醇提取液;将乙醇提取液进行减压浓缩至无乙醇味,滤过,上D101、D-3520、NKA、AB-8、XAD-2、XAD-4或D201型大孔吸附树脂柱;先用水洗脱去杂质,再用20%-90%乙醇洗脱得乙醇洗脱液;收集乙醇洗脱液,减压浓缩,减压干燥,得白芍总苷粉末。
2、制备黄芪总皂苷:
按比例分取黄芪药材,依中国药典2000年版一部炮制中加工成普通中药饮片;将黄芪饮片放到醇-水体系中,乙醇的浓度为0-95%,重量比为黄芪∶醇=1∶2-15,提取2-4次,每次提取时间0.5-5小时,得乙醇提取液;将乙醇提取液进行减压浓缩至无乙醇味,滤过,上D101、D-3520、NKA、AB-8、XAD-2、XAD-4或D201型大孔吸附树脂柱;先用水洗脱去杂质,再用20%-90%乙醇洗脱得乙醇洗脱液;收集乙醇洗脱液,减压浓缩,减压干燥,得黄芪总皂苷粉末。
3、将白芍总苷和黄芪总皂苷混合,得到芍芪多苷组合物;
4、将芍芪多苷组合物按中国药典2000年版一部制剂标准制成各种制剂。
制剂药物的制备方法之二:
按比例取白芍和黄芪药材,依中国药典2000年版一部炮制中加工成普通中药饮片;将白芍和黄芪饮片放入醇-水体系中,乙醇的浓度为0-95%,重量比为药材∶醇=1∶2-15,提取2-4次,每次提取时间0.5-5小时,得乙醇提取液;将乙醇提取液进行减压浓缩至无乙醇味,滤过,上D101、D-3520、NKA、AB-8、XAD-2、XAD-4或D201型大孔吸附树脂柱;先用水洗脱去杂质,再用20%-90%乙醇洗脱得乙醇洗脱液;收集乙醇洗脱液,减压浓缩,减压干燥,得芍芪多苷组合物;再将芍芪多苷组合物按中国药典2000年版一部制剂标准制成各种制剂。
按照上述方法制得的芍芪多苷组合物,白芍总苷和黄芪总皂苷含量可以超过50%。
各制剂药物在药学上可接受的载体是口服制剂辅料或胃肠外途径给药的辅料。
上述两种方法中制得的制剂包括丸剂、散剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、注射剂、输液剂、注射用冻干粉、栓剂、膜剂、微囊剂、滴丸剂、酒剂、糖浆剂、口服溶液剂等制剂。
具体实施中,制剂药物是每粒或片含有芍芪多苷组合物100-300mg的芍芪多苷胶囊剂、片剂、软胶囊剂;或为每包含有芍芪多苷组合物300-1000mg的芍芪多苷颗粒剂。或是含有芍芪多苷组合物1-5mg/ml的芍芪多苷注射剂;或是含有芍芪多苷组合物2mg/ml的芍芪多苷注射剂。
采用多种动物模型研究芍芪多苷组合物的药效,并和目前市场上主要的治疗急性肝损伤药联苯双酯滴丸作对照。其方法和结果如下:
1、化学性急性肝损伤模型:雄性小鼠随机分成8组:正常组、模型组、芍芪多苷三个剂量组、白芍总苷组、黄芪总苷组和联苯双酯阳性对照组。造模前5天开始按10ml·kg-1体重灌胃,共5次。第五天一次性腹腔注射0.1%CCl4 10ml·kg-1,禁食16h后,小鼠摘眼球采血,测定血清转氨酶活性;并取肝脏经10%甲醛固定,HE染色作病理检查。光镜下检查,按肝脏坏死程度分为5级:0级,正常或肝脏有轻微变性,肝细胞无坏死;1级,点状坏死,坏死占肝小叶<1/4;2级,点灶状坏死,坏死占肝小叶1/4~1/3;3级,灶状坏死,1/3<坏死占肝小叶≤1/2;4级,片状坏死,坏死占肝小叶>1/2。结果表明,模型组血清ALT、AST水平显著升高,芍芪多苷低、中、高剂量组和单独给予白芍总苷或黄芪总苷,均能显著降低血清中升高的ALT、AST水平,以芍芪多苷中剂量组效果较好。HE染色发现,模型组肝内出现弥漫性分布的点片块坏死、桥接坏死,肝血窦充血明显,弥散性炎细胞浸润。各药均可减轻病变,炎细胞浸润减少,以芍芪多苷中剂量组效果较好。结果见表1、表2。
*P<0.05,**P<0.01与模型组比较
ΔP<0.05,ΔΔP<0.01与正常组比较
*P<0.05,**P<0.01与模型组比较
ΔP<0.05,ΔΔP<0.01与正常组比较
2、免疫性急性肝损伤模型:雄性小鼠随机分成8组:正常组、模型组、芍芪多苷三个剂量组、白芍总苷组、黄芪总苷组和联苯双酯阳性对照组。造模第一天于每只小鼠尾静脉iv BCG 2.5mg/0.2ml(约含5.0×107个活菌数),10天后再次于每只尾静脉iv LPS 10μg/0.2ml进行攻击,经LPS攻击后小鼠开始禁食。于LPS注射后16h处死动物。小鼠摘眼球采血,拉颈处死动物,立即摘取肝脏标本进行各指标检测和病理观察。病理评分标准同实验1。结果表明,模型组血清ALT、AST水平显著升高,芍芪多苷低、中、高剂量组和单独给予白芍总苷或黄芪总苷,均能显著降低血清中升高的ALT、AST水平,以芍芪多苷中剂量组效果较好。HE染色发现,模型组肝内出现弥漫性分布的大片块坏死,肝血窦充血明显,有弥散性炎细胞浸润。各药均可减轻病变,使炎细胞浸润减少,以芍芪多苷中剂量组效果较好。结果表3、表4。
*P<0.05,**P<0.01与模型组比较、ΔP<0.05,ΔΔP<0.01与正常组比较
*P<0.05,**P<0.01与模型组比较
ΔP<0.05,ΔΔP<0.01与正常组比较
3、大鼠免疫性肝纤维化模型:雄性大鼠随机分成8组:正常组、模型组、芍芪多苷三个剂量组、白芍总苷组、黄芪总皂苷组和秋水仙碱阳性对照组。人血清白蛋白免疫组每只大鼠皮下多点注射,每次注射0.5ml(内含人血清白蛋白4mg),共4次。前2次间隔14天,以后每次间隔10天。末次免疫后10天取血测抗体(双扩法),取抗体阳性大鼠,尾静脉攻击注射人血清白蛋白,每周两次。第1周2.5mg/只,以后每次攻击增加0.5mg,直至4.5mg,维持此量至实验结束,全部过程所需时间为16周。自大鼠后眼眶静脉丛采血,每组8只取肝脏经10%甲醛固定,HE染色作病理检查。光镜下检查,参考有关文献,根据肝纤维化病变轻重程度分为5级:0级,未见肝纤维化,1级,汇管区扩大,纤维化,2级,汇管区周围纤维化,纤维间隔形成,小叶结构保留,3级,纤维间隔伴小叶结构紊乱,无肝硬化,4级,早期肝硬化或肯定肝硬化。结果表明,与正常组比较,模型组血清ALT、AST水平无明显升高,不同剂量的芍芪多苷和单独给予白芍总苷或黄芪总苷,对血清ALT、AST水平均无影响。HE染色发现,模型组大鼠可见肝脏内有纤维间隔形成及炎性细胞浸润,并伴小叶结构紊乱,有假小叶形成的趋势,呈现早期肝硬化征象;芍芪多苷和单独给予白芍总苷或黄芪总苷对肝纤维化大鼠的肝脏病理分级指数均有明显改善作用,尤以芍芪多苷较为明显。结果见表5、表6。
表5芍芪多苷B对人血清白蛋白诱导的免疫性肝纤维化大鼠血清ALT、AST的影响(x±s,n=8)
表6芍芪多苷B对人血清白蛋白诱导的免疫性肝纤维化大鼠肝脏病理的影响(x±s,n=8)
*P<0.05,**P<0.01与模型组比较
ΔP<0.05,ΔΔP<0.01与正常组比较
急性毒性试验结果表明芍芪多苷组合物几乎无毒性。方法和结果如下:
1、芍芪多苷D灌胃给药最大耐受量测定:芍芪多苷用0.5%羧甲基纤维素钠配制成最大浓度,以最大口服给药容量给小鼠灌胃,上、下午各一次,动物未见死亡。求得口服用药的最大耐受量为5600mg/kg。
2、芍芪多苷腹腔注射给药LD50测定:将芍芪多苷D溶解后,调节pH至中性,预实验确定100%和0%死亡剂量,以1∶0.8配制成药液成等比梯度浓度,每浓度给10只小鼠腹腔注射(0.2ml/10g),按Bliss法计算LD50为1800mg/kg。
综上所述,芍芪多苷对急性肝损伤具有保护作用,对慢性肝炎、肝纤维化及早期肝硬化具有预防和治疗作用,进一步的研究发现其作用与抗炎、抗氧化及抑制肝脏星形细胞(HSC)增殖及影响肝脏胶原代谢有关;而且芍芪多苷的几乎无毒副作用。
下列实施例旨在进一步举例描述本发明,而不是以任何方式限制本发明。
实施例1:
取白芍药材80kg,黄芪药材20kg,粉碎成粗粉,放入提取罐中,加800L的水沸提3次,每次1h,提取液趁热过滤后,放冷,上D101大孔吸附树脂柱,用水充分洗脱至流出液为澄清且无还原糖反应后,再用70%乙醇洗脱,收集70%乙醇洗脱液,减压回收至近干,减压干燥,即得芍芪多苷组合物1.9kg。
经测定:上述实验所得芍芪多苷组合物中总苷含量为63%,其中白芍总苷占86%,黄芪总皂苷占14%。
实施例2:
取白芍药材80kg,黄芪药材20kg,切成饮片,放入提取罐中,加1000L的70%乙醇提取3次,每次1.5h,提取液趁热过滤后,放冷,上NKA大孔吸附树脂柱,用水充分洗脱至流出液为澄清且无还原糖反应后,再用70%乙醇洗脱,收集70%乙醇洗脱液,减压回收至近干,减压干燥,即得芍芪多苷组合物1.6kg。
经测定:上述实验所得芍芪多苷组合物中总苷含量为76%,其中白芍总苷占87%,黄芪总皂苷占13%。
实施例3:
取白芍药材80kg,粉碎成粗粉,放入提取罐中,加600L的水沸提3次,每次1h,提取液趁热过滤后,放冷,上D101大孔吸附树脂柱,用水充分洗脱至流出液为澄清且无还原糖反应后,再用70%乙醇洗脱,收集70%乙醇洗脱液,减压回收至近干,减压干燥,即得白芍总苷组合物1.42kg。经测定:上述实验所得白芍总苷组合物中白芍总苷含量为78%,其中芍药苷占75%。
取黄芪药材20kg,切成饮片,放入提取罐中,加100L的80%乙醇提3次,每次2h,提取液趁热过滤后,放冷,上D101大孔吸附树脂柱,用水充分洗脱至流出液为澄清且无还原糖反应后,再用70%乙醇洗脱,收集70%乙醇洗脱液,减压回收至近干,减压干燥,即得黄芪总皂苷组合物0.26kg。经测定:上述实验所得黄芪总皂苷组合物中黄芪总皂苷含量为59%,其中黄芪甲苷占10.5%。
上述白芍总苷与黄芪总皂苷混合,即得芍芪多苷组合物1.68kg,其中芍芪多苷含量为75.06%,其中白芍总苷占87.7%,黄芪总皂苷占12.3%。
针对前述方法制备所得的芍芪多苷组合物,具体可以进一步按下述各种方法制成药物制剂。
方法一:
在GMP净化车间,将上述芍芪多苷组合物与适宜辅料混合后,依中国药典2000年版一部制剂胶囊剂标准,制粒,用全自动胶囊分装机分装胶囊,制成胶囊剂,每粒胶囊含药量为0.1-0.3克,患者每次服用1-4粒,每日服用2-3次。
方法二:
在GMP净化车间,将上述芍芪多苷组合物与适宜辅料混合后,依中国药典2000年版二部制剂片剂标准,制粒,用自动压片机压片,制成片剂,每粒片剂含药量为0.1-0.3克,患者每次服用1-4片,每日服用2-3次。
方法三:
在GMP净化车间,取芍芪多苷组合物2g,加适量注射用水溶解后,再加入活性炭0.02g,加热煮沸20分钟,滤过,加甘露醇15克,加水调整至总量1000ml,搅匀,静置,滤过,灌封于5ml安瓿瓶,灭菌,-20℃预冻24小时,于-50~60℃真空冷冻72小时,制得人参赤芍复方有效部位群冻干粉针半成品,质量检测合格后贴标签、包装,即得人参赤芍复方有效部位群冻干粉针成品。用法用量为每日1次,每次50-100mg加入生理盐水或5-10%的葡萄糖溶液中静脉滴注。
Claims (7)
1.治疗肝病的芍芪多苷组合物,其特征是制成有效成分的原料组成按重量份为:
白芍4-10份、黄芪1-4份。
2.根据权利要求1所述的芍芪多苷组合物,其特征是制成有效成分的原料组成按重量份为:白芍4-8份、黄芪1-3份。
3.根据权利要求1所述的芍芪多苷组合物,其特征是制成有效成分的原料组成按重量份为:白芍4份、黄芪1份。
4.根据权利要求1所述芍芪多苷组合物,其特征是所述芍芪多苷组合物的药物制剂包括丸剂、散剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、注射剂、输液剂、栓剂、膜剂、微囊剂、滴丸剂、口服溶液剂。
5.一种权利要求1所述的芍芪多苷组合物的制备方法,其特征是将两味原料药分别提取制得各自有效部位后,两组分混合制成组合物,或将两味原料混合提取并制得两组分混合的有效部位群;步骤为:
a、取白芍和黄芪中药材,经炮制加工成中药饮片;
b、所述中药饮片经用乙醇提取得乙醇提取液;
c、将乙醇提取液进行减压浓缩至无乙醇味,滤过,上大孔吸附树脂柱;先用水洗脱去杂质,再用乙醇洗脱得乙醇洗脱液;
d、收集乙醇洗脱液,减压浓缩,减压干燥即得。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征是所述大孔吸附树脂包括D101、D-3520、NKA、AB-8、XAD-2、XAD-4或D201型。
7.根据权利要求5所述的制备方法,其特征是所述步骤b中的乙醇提取是加入中药材2-15倍量的乙醇提取2-4次,每次0.5-5小时;所述步骤d中洗脱用乙醇的浓度为20%-90%。
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