CN103417623A

CN103417623A - 一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的丹参药物注射制剂及其制备方法

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Publication number: CN103417623A
Application number: CN2013103179076A
Authority: CN
Inventors: 郭成辉; 毛长兴; 陈开军
Original assignee: SICHUAN SUNNYHOPE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SICHUAN SUNNYHOPE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2010-07-08
Filing date: 2010-07-08
Publication date: 2013-12-04

Abstract

本发明公开了一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的丹参药物注射制剂及其制备方法。该含丹参药物注射制剂主要由丹参提取物和用于提高注射液澄明度的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯溶于注射用水制成的供注射用药物，所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的用量为0.1g～1.0g/100ml。本发明的丹参药物注射制剂使用一定浓度的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯才能在使活性成分即中药提取物在获得最大溶解度的同时提高注射液澄明度，令人满意地解决丹参注射液在贮存和高温灭菌过程中易出现沉淀、浑浊等问题。

Description

一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的丹参药物注射制剂及其制备方法

技术领域

本发明于医药技术领域，具体地，涉及一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的丹参药物注射制剂及其制备方法。

背景技术

丹参注射液标准收载于卫生部颁药品标准(WS3-B-3766-98，中药成方制剂第20册)，是由丹参药材的提取物经加工制成的灭菌水溶液。取丹参1500g，加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至750ml。加乙醇沉淀二次，第一次使含醇量为75％，第二次使含醇量为85％，每次均冷藏放置后滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至约250ml，加注射用水至400ml，混匀，冷藏放置，滤过，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，煮沸半小时，滤过，加注射用水至1000ml，灌封，灭菌，即得。

丹参注射液具有活血化瘀，通脉养心的功效。临床用于冠心病胸闷，心绞痛。用法用量为肌内注射，一次2～4ml，一日1～2次；静脉注射，一次4ml(用50％葡萄糖注射液20ml稀释后使用)，一日1～2次；静脉滴注，一次10～20ml(用5％葡萄糖注射液100～500ml稀释后使用)，一日1次。或遵医嘱。

根据丹参注射液质量标准制法获得的主要成分丹参提取物含有不易溶于水的丹参酮等酯溶性成分，致使丹参注射液在贮存和高温灭菌过程中易出现沉淀、溶液浑浊等问题。目前，丹参注射液中使用聚山梨酯80作为助溶剂，但聚山梨酯80在贮存和高温灭菌过程中容易酸败，导致杂质含量高，容易与药物成分发生化学变化，产品在贮存过程中仍有少量沉淀、溶液浑浊的问题出现，导致产品的可见异物检查不符合药品质量标准的规定，给临床用药和推广带来不便。

专利文献200710143306.2公开了一种丹参注射液的制备方法和文献报道的胶团超滤法制备丹参注射液(王丹等，中成药第25卷第6期)，主要由丹参1500份的提取液采用超滤法除去药液中的大分子杂质(如鞣质、蛋白质)制成，以解决丹参注射液在放置过程中沉淀、浑浊等问题，其中文献方法在药液中还添加吐温-80作助溶剂。因本品主药成分中的丹参酮水溶性很差，且吐温-80具有较强的溶血性和过敏性，故采用以上方法获得注射液仍不能满意的解决丹参注射液在放置过程中沉淀、浑浊等问题，无法满足临床实际需要。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的丹参药物注射制剂及其制备方法，该丹参药物注射制剂使用一定浓度的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯才能在使活性成分即中药提取物在获得最大溶解度的同时提高注射液澄明度，令人满意地解决丹参注射液在贮存和高温灭菌过程中易出现沉淀、浑浊等问题。

本发明解决上述问题所采用的技术方案是：一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯(Solutol

)的丹参药物注射制剂，主要由丹参提取物和用于提高注射液澄明度的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯溶于注射用水制成的供注射用药物，所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的用量为0.1g～1.0g/100ml。

具体地，聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的用量为0.1g～1.0g/100ml中的任意值，基于的配制溶液总体积计，如0.1g/100ml、0.2g/100ml、0.5g/100ml、1.0g/100ml等；优选用量为0.2g-0.5g/100ml。

上述丹参药物注射制剂中，丹参提取物的用量可以是每100ml溶液含相当于100g-200g丹参药材按照注射液提取与精制工艺制备的丹参提取物。

所述丹参药物注射制剂剂型可以制成注射液、冻干粉针等药学上可接受的常规剂型。

一种上述含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的丹参药物注射制剂的制备方法，包括下述步骤：

(1)取原料药材丹参1000～2000重量份；聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯1.0～10.0重量份；

(2)丹参药材按照注射液提取与精制工艺制备的丹参提取物，加入聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和注射用水配制成1000ml溶液；

(3)调节溶液pH值至5.0～9.0，溶液经微孔滤膜滤过；灌装，灭菌，即得。

或者

(1)取原料药材丹参1000-2000重量份；Solutol1.0-10.0重量份；

(2)丹参加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至750ml。加乙醇沉淀二次，第一次使含醇量为75％，第二次使含醇量为85％，每次均冷藏放置后滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至约250ml，加注射用水至400ml，混匀，冷藏放置，滤过，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，煮沸半小时，滤过，滤液加聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯，并加注射用水至1000ml，搅匀。

(3)用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，滤过，灌封，灭菌，即得。

在步骤(2)和步骤(3)中，按下述方法进一步优化：

(2)丹参加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至750ml。加乙醇沉淀二次，第一次使含醇量为75％，第二次使含醇量为85％，每次均冷藏放置后滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至约250ml，加注射用水至400ml，混匀，冷藏放置，滤过，用10％氢氧化钠溶液调节 pH值至6.8，煮沸半小时，滤过，滤液加聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯，并加注射用水至1000ml，搅匀。

本发明通过实验研究发现，在一种上述含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯(Soluto1

)的丹参药物注射制剂中，聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯(Solutol

)的用量为0.1g～1.0g/100ml时对丹参注射液成分具有很好的溶解效果，并通过下文的具体实验数据证明，且优选用量为0.2g～0.5g/100ml时成本相对较低、产品质量更好、安全性相对更高。聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯(Solutol

)已收载于欧洲药典(EP5.5)、德国药典和英国药典，可用于注射制剂的增溶剂。

综上所述，本发明的有益效果是：本发明通过实验研究发现，在含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯(Solutol

)的丹参药物注射制剂中，聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯(Solutol

)的用量为0.1g～1.0g/100ml时在高温和贮存过程中能够稳定的保持注射液的可见异物检测符合药品质量标准的规定，提高丹参药物注射制剂的澄明度，解决了丹参药物注射制剂采用现有助溶剂在贮存和高温灭菌过程中出现的容易酸败，导致杂质含量高，容易与药物成分发生化学变化，产品在贮存过程中仍有少量小白点、白块、溶液浑浊的问题出现，可以保证产品的可见异物检查符合药品质量标准的规定，便于临床用药和推广。

附图说明

图1是不同浓度聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯对丹参药物注射制剂的助溶效果示意图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1

一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的丹参药物注射制剂，主要由丹参提取物和用于提高注射液澄明度的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯溶于注射用水制成的供注射用药物，所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的用量为0.1g～1.0g/100ml。

本实施例的具体制备方法如下：

丹参 1500g

Solutol 2.0g

丹参加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至750ml。加乙醇沉淀二次，第一次使含醇量为75％，第二次使含醇量为85％，每次均冷藏放置后滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至约250ml，加注射用水至400ml，混匀，冷藏放置，滤过，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，煮沸半小时，滤过，滤液加聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯，并加注射用水至1000ml，搅匀，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，滤过，灌封，灭菌，即得。

实施例2

丹参 1000-2000g

Solutol

1.0-10.0g

丹参加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至750ml。加乙醇沉淀二次，第一次使含醇量为75％，第二次使含醇量为85％，每次均冷藏放置后滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至约250ml，加注射用水至400ml，混匀，冷藏放置，滤过，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，煮沸半小时，滤过，滤液加聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯，并加注射用水配制成一定浓度的溶液，搅匀，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，滤过，分装，冷冻干燥制成冻干粉针，即得。

实施例3

聚山梨酯80与Solutol

增溶的丹参注射液稳定性比较试验

利用本发明所制得的丹参注射液的溶液稳定性很好，解决了丹参注射液在贮存和高温灭菌过程中易出现沉淀、溶液浑浊等问题。利用本发明所制得的丹参注射液按照中国药典2005年版二部附录XIXC药物制剂稳定性试验指导原则的相关要求，分别考察了在25℃放置36个月、40℃放置6个月、60℃放置20天的药物稳定性，结果在上述试验条件下产品质量稳定，各检测指标符合本品质量标准的规定。

药理实验结果表明：利用本发明所制得的丹参注射液无溶血性、无过敏性、无刺激性，符合注射给药的要求。

表1：丹参注射液含不同用量Solutol

成品质量考察结果

表2：25℃稳定性考察结果

表3：60℃稳定性考察结果

表4：40℃稳定性考察结果

根据上述结果可知，本发明的含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯(Solutol

的丹参药物注射制剂在贮存时间较长的情况下(24个月以上)，能够提高丹参药物注射制剂的澄明度，能够稳定的保持注射液的可见异物检测符合药品质量标准的规定，解决了丹参药物注射制剂采用现有助溶剂(吐温-80)在贮存时间较长的情况下出现的注射液具有少量小白点、白块、溶液浑浊的问题出现，可以保证产品的可见异物检查符合药品质量标准的规定，便于临床用药和推广。

如上所述，便可较好的实现本发明。

Claims

1.一种丹参药物注射制剂，其特征在于，主要由丹参提取物和聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯溶于注射用水制成的供注射用药物，所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的用量为0.1g～1.0g/100ml，所述注射制剂的成品pH值为5.90～6.56。

2.根据权利要求1所述的丹参药物注射制剂，其特征在于，所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的用量为0.2g～0.5g/100ml。

3.根据权利要求1所述的丹参药物注射制剂，其特征在于，所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的用量为0.2g/100ml。

4.根据权利要求1-3之一所述的丹参药物注射制剂，其特征在于，所述注射制剂的成品pH值为5.90～6.51。

5.根据权利要求1-3之一所述的丹参药物注射制剂，其特征在于，所述注射制剂的成品pH值为6.07～6.51。

6.根据权利要求1-3之一所述的丹参药物注射制剂，其特征在于，所述注射制剂的成品pH值为6.32～6.51。

7.根据权利要求1-3之一所述的丹参药物注射制剂，其特征在于，所述注射制剂的成品pH值为6.48～6.56。

8.根据权利要求1-3之一所述的丹参药物注射制剂，其特征在于，所述注射制剂的成品pH值为为6.51～6.55。

9.根据权利要求1-8之一所述的丹参药物注射制剂，其特征在于，所述丹参药物注射制剂剂型为注射液或冻干粉针。

10.如权利要求1-9之一所述丹参药物注射制剂的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：

11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述步骤包括：

(1)取原料药材丹参1000-2000重量份；Solutol

1.0-10.0重量份；

12.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述步骤包括：

取丹参1500g，Solutol

2.0g，丹参加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至750ml。加乙醇沉淀二次，第一次使含醇量为75％，第二次使含醇量为85％，每次均冷藏放置后滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至约250ml，加注射用水至400ml，混匀，冷藏放置，滤过，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，煮沸半小时，滤过，滤液加聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯，并加注射用水至1000ml，搅匀，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，滤过，灌封，灭菌，即得。

13.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述步骤包括：

取丹参1000-2000g，Solutol

1.0-10.0g，丹参加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至750ml；加乙醇沉淀二次，第一次使含醇量为75％，第二次使含醇量为85％，每次均冷藏放置后滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至约250ml，加注射用水至400ml，混匀，冷藏放置，滤过，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，煮沸半小时，滤过，滤液加聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯，并加注射用水配制成一定浓度的溶液，搅匀，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，滤过，分装，冷冻干燥制成冻干粉针，即得。