CN101884667A

CN101884667A - 一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的香丹药物注射制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN101884667A
Application number: CN2010102213112A
Authority: CN
Inventors: 郭成辉; 毛长兴; 陈开军; 舒赟; 蒋巧梅; 李萍
Original assignee: SICHUAN SUNNYHOPE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SICHUAN SUNNYHOPE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2010-07-08
Filing date: 2010-07-08
Publication date: 2010-11-17

Abstract

本发明公开了一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的香丹药物注射制剂及其制备方法。该香丹药物注射制剂主要由丹参提取物、降香提取物和用于提高注射液澄明度的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯溶于注射用水制成的供注射用药物，所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的用量为0.2g～1.0g/100ml。本发明的香丹药物注射制剂在高温和贮存过程中能够稳定的保持注射液的可见异物检测符合药品质量标准的规定，提高香丹药物注射制剂的澄明度，解决了香丹药物注射制剂采用现有助溶剂在贮存和高温灭菌过程中出现的容易酸败，导致杂质含量高，容易与药物成分发生化学变化，产品在贮存过程中仍有少量小白点、白块、溶液浑浊的问题出现，可以保证产品的可见异物检查符合药品质量标准的规定，便于临床用药和推广。

Description

一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的香丹药物注射制剂及其制备方法

技术领域

本发明于医药技术领域，具体地，涉及一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的香丹药物注射制剂及其制备方法。

背景技术

香丹注射液标准收载于卫生部颁药品标准(WS3-B-3289-98，中药成方制剂)，原料药材为丹参、降香。以上二味，降香加水浸润，进行水蒸气蒸馏，收集蒸馏液约500ml，冷藏24小时，分去油层，水溶液另器收集。丹参加水煎煮三次，第一次加8倍量水，煎煮2小时；第二、三次各加6倍、5倍量水，每次煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至670～760ml，加入乙醇使含醇量达75％，静置40小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至约330ml，再加入乙醇使含醇量达85％，静置40小时，于溶液中按体积加入1％活性炭，搅拌1小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至200～300ml，加入注射用水1000～1650ml，静置16小时，滤过，滤液浓缩至约330ml，加乙醇使含醇量达80％，静置24小时，滤过，滤液浓缩至约330ml，加注射用水至约500ml，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.5～6.0，煮沸1小时，于溶液中按体积加入1％活性炭，煮沸15分钟，滤过，滤液再用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8～7.0，加注射用水至约500ml，加入降香蒸馏液和5g聚山梨酯80，混匀，加注射用水配制成1000ml，滤过，灌封，灭菌，即得。

香丹注射液具有扩张血管，增进冠状动脉血流量的功效。临床用于治疗心绞痛，亦可用于心肌梗塞等。

根据香丹注射液质量标准制法获得的主要成分丹参提取物、降香提取物的成分复杂，且含有难溶于水的降香挥发油，致使香丹注射液在贮存和高温灭菌过程中易出现小白点、沉淀和溶液浑浊等问题。目前，香丹注射液中使用聚山梨酯80作为助溶剂，但聚山梨酯80在贮存和高温灭菌过程中容易酸败，导致杂质含量高，容易与药物成分发生化学变化，产品在贮存过程中仍有少量小白点、沉淀和溶液浑浊的问题出现，导致产品的可见异物检查不符合药品质量标准的规定，给临床用药和推广带来不便。

专利文献CN200510051488.1A公开了香丹注射液及其制备方法，主要由丹参1-1000重量份、降香1-1000重量份制成，为解决本品在存放过程中沉淀和溶液浑浊的问题，采用在超滤和在注射液中加入吐温-80作增溶剂，因本品主药成分中的丹参酮和降香油水溶性很差，且吐温-80具有较强的溶血性和过敏性，故采用以上方法获得注射液仍不能满意的解决香丹注射液在放置过程中沉淀、浑浊等问题，不能满足临床实际需要。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的香丹药物注射制剂及其制备方法，该香丹药物注射制剂使用一定浓度的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯才能在使活性成分即中药提取物在获得最大溶解度的同时提高注射液澄明度，令人满意地解决丹参注射液在贮存和高温灭菌过程中易出现沉淀、浑浊等问题。

本发明解决上述问题所采用的技术方案是：一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的香丹药物注射制剂，主要由丹参提取物、降香提取物和用于提高注射液澄明度的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯溶于注射用水制成的供注射用药物，所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的用量为0.2g～1.0g/100ml。

具体地，聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的用量为0.2g～1.0g/100ml中的任意值，基于的配制溶液总体积计，如0.2g/100ml、0.3g/100ml、0.4g/100ml、0.5g/100ml、1.0g/100ml等；优选用量为0.3g～0.5g/100ml。

上述香丹药物注射制剂中，丹参与降香药材按照注射液提取与精制工艺制备的丹参提取物、降香提取物的用量可以是每100ml溶液含相当于50g-150g丹参药材的丹参提取物以及5.0g-150g降香药材的降香提取物，丹参药材与降香药材的用量比例为1∶1～10∶1中的任意值，如1∶1、10∶1。

所述香丹药物注射制剂剂型为注射液或冻干粉针。所述香丹药物注射制剂剂型可以制成注射液、冻干粉针等药学上可接受的常规剂型。

一种上述含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的香丹药物注射制剂的制备方法，包括下述步骤：

(1)取原料药材丹参500～1500重量份、降香50～1500重量份；聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯2.0～10.0重量份；

(2)丹参、降香药材按照注射液提取与精制工艺制备的丹参提取物、降香提取物，加入聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和注射用水配制成溶液；

(3)调节溶液pH值至5.0～9.0，溶液经微孔滤膜滤过；灌装，灭菌，即得。

或者

(2)以上二味，降香加水浸润，进行水蒸气蒸馏，收集蒸馏液约500ml，冷藏24小时，分去油层，水溶液另器收集。丹参加水煎煮三次，第一次加8倍量水，煎煮2小时；第二、三次各加6倍、5倍量水，每次煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至670～760ml，加入乙醇使含醇量达75％，静置40小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至约330ml，再加入乙醇使含醇量达85％，静置40小时，于溶液中按体积加入1％活性炭，搅拌1小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至200～300ml，加入注射用水1000～1650ml，静置16小时，滤过，滤液浓缩至约330ml，加乙醇使含醇量达80％，静置24小时，滤过，滤液浓缩至约330ml，加注射用水至约500ml，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.5～6.0，煮沸1小时，于溶液中按体积加入1％活性炭，煮沸15分钟，滤过，滤液再用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8～7.0，加注射用水至约500ml，加入降香蒸馏液和聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯，混匀，加注射用水配制成1000ml。

(3)用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8～7.0，溶液经微孔滤膜滤过，灌封，灭菌，即得。

更进一步优选地，采用原料药材丹参1000g、降香1000g；聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯3.0g；

本发明通过实验研究发现，在一种上述含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯(SolutolHS-

)的香丹药物注射制剂中，聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯(Solutol HS-)的用量为0.2g～1.0g/100ml时对香丹注射液成分具有很好的溶解效果，并通过下文的具体实验数据证明，且优选用量为0.3g～0.5g/100ml时成本相对较低、产品质量更好、安全性相对更高。聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯(Solutol HS-

)已收载于欧洲药典(EP5.5)、德国药典和英国药典，可用于注射制剂的增溶剂。

综上所述，本发明的有益效果是：本发明的含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯(Solutol HS-

)的香丹药物注射制剂中，聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯(SolutolHS-

)的用量为0.2g～1.0g/100ml时在高温和贮存过程中能够稳定的保持注射液的可见异物检测符合药品质量标准的规定，提高香丹药物注射制剂的澄明度，解决了香丹药物注射制剂采用现有助溶剂在贮存和高温灭菌过程中出现的容易酸败，导致杂质含量高，容易与药物成分发生化学变化，产品在贮存过程中仍有少量小白点、白块、溶液浑浊的问题出现，可以保证产品的可见异物检查符合药品质量标准的规定，便于临床用药和推广。

附图说明

图1是不同浓度聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯对香丹药物注射制剂的助溶效果示意图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1

一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的香丹药物注射制剂，主要由丹参提取物、降香提取物和用于提高注射液澄明度的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯溶于注射用水制成的供注射用药物，所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的用量为0.2g～1.0g/100ml。

本实施例的具体制备方法如下：

丹参 1000g

降香 1000g

Solutol HS-

3.0g

以上二味，降香加水浸润，进行水蒸气蒸馏，收集蒸馏液约500ml，冷藏24小时，分去油层，水溶液另器收集。丹参加水煎煮三次，第一次加8倍量水，煎煮2小时；第二、三次各加6倍、5倍量水，每次煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至670～760ml，加入乙醇使含醇量达75％，静置40小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至约330ml，再加入乙醇使含醇量达85％，静置40小时，于溶液中按体积加入1％活性炭，搅拌1小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至200～300ml，加入注射用水1000～1650ml，静置16小时，滤过，滤液浓缩至约330ml，加乙醇使含醇量达80％，静置24小时，滤过，滤液浓缩至约330ml，加注射用水至约500ml，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.5～6.0，煮沸1小时，于溶液中按体积加入1％活性炭，煮沸15分钟，滤过，滤液再用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8～7.0，加注射用水至约500ml，加入降香蒸馏液和聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯，混匀，加注射用水配制成1000ml。用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8～7.0，溶液经微孔滤膜滤过，灌封，灭菌，即得。

实施例2

丹参 1000g

降香 1000g

Solutol HS-

3.0g

以上二味，降香加水浸润，进行水蒸气蒸馏，收集蒸馏液约500ml，冷藏24小时，分去油层，水溶液另器收集。丹参加水煎煮三次，第一次加8倍量水，煎煮2小时；第二、三次各加6倍、5倍量水，每次煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至670～760ml，加入乙醇使含醇量达75％，静置40小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至约330ml，再加入乙醇使含醇量达85％，静置40小时，于溶液中按体积加入1％活性炭，搅拌1小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至200～300ml，加入注射用水1000～1650ml，静置16小时，滤过，滤液浓缩至约330ml，加乙醇使含醇量达80％，静置24小时，滤过，滤液浓缩至约330ml，加注射用水至约500ml，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.5～6.0，煮沸1小时，于溶液中按体积加入1％活性炭，煮沸15分钟，滤过，滤液再用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8～7.0，加注射用水至约500ml，加入降香蒸馏液和聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯，混匀，加注射用水配制成一定体积的溶液。用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8～7.0，溶液经微孔滤膜滤过，分装，冷冻干燥，即得。

实施例3

聚山梨酯80与Solutol HS-

增溶的香丹注射液稳定性比较试验

利用本发明所制备的香丹注射液的溶液稳定性很好，解决了香丹注射液在贮存和高温灭菌过程中易出现小白点、沉淀和溶液浑浊等问题。利用本发明所制得的香丹注射液按照中国药典2005年版二部附录XI XC药物制剂稳定性试验指导原则的相关要求，分别考察了在25℃放置36个月、40℃放置6个月、60℃放置20天的药物稳定性，结果在上述试验条件下产品质量稳定，各项检测指标均符合本品质量标准的规定。

药理实验结果表明：利用本发明所制得的香丹注射液无溶血性、无过敏性、无刺激性，符合注射给药的要求。

表1香丹注射液含不同用量Solutol HS-

成品质量考察结果

表2香丹注射液含0.3％Solutol HS-成品25℃稳定性考察结果

表3 60℃稳定性考察结果

表4 40℃稳定性考察结果

根据上述结果可知，本发明的含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯(SolutolHS-

)的香丹药物注射制剂在贮存时间较长的情况下(24个月以上)，能够提高香丹药物注射制剂的澄明度，能够稳定的保持注射液的可见异物检测符合药品质量标准的规定，解决了香丹药物注射制剂采用现有助溶剂(吐温-80)在贮存时间较长的情况下出现的注射液具有少量小白点、白块、溶液浑浊的问题出现，可以保证产品的可见异物检查符合药品质量标准的规定，便于临床用药和推广。

如上所述，便可较好的实现本发明。

Claims

1.一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的香丹药物注射制剂，其特征在于，主要由丹参提取物、降香提取物和用于提高注射液澄明度的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯溶于注射用水制成的供注射用药物，所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的用量为0.2g～1.0g/100ml。

2.根据权利要求1所述的一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的香丹药物注射制剂，其特征在于，所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的用量为0.3g～0.5g/100ml。

3.根据权利要求1或2所述的一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的香丹药物注射制剂，其特征在于，所述香丹药物注射制剂剂型为注射液或冻干粉针。

4.一种上述含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的香丹药物注射制剂的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：

5.根据权利要求4所述的含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的香丹药物注射制剂的制备方法，其特征在于，所述原料药材丹参为1000重量份、降香为1000重量份，聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯为3.0重量份。