CN101175485A - 增溶的布洛芬 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于制备增溶的布洛芬，优选颗粒形式的增溶的布洛芬的方法，该方法包括以下步骤：提供包含固体布洛芬和第一种碱的混合物，所述的第一种碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甘氨酸钠、甘氨酸钾和三代钠和钾磷酸盐以及它们的混合物，并且将布洛芬和第一种碱在基本干燥的状态下反应。获得的颗粒和药物组合物以及由此制备的剂型由于以下方面而是杰出的，其在水性介质中的高溶解度和快速崩解和溶出、良好的流动性和可压性、快速止痛作用开始。

Description

增溶的布洛芬

发明领域

本发明涉及增溶的布洛芬，特别是颗粒形式的增溶的布洛芬，包含增溶的布洛芬的药物剂型以及制备增溶的布洛芬和布洛芬颗粒的方法。

发明背景

由于其在剂量为200mg和400mg时的作用和高耐受性，布洛芬是缓解疼痛最常用的药物之一。基于全球生产的布洛芬的量，每年消耗量估计约300亿片。鉴于其具有更低的成本，可用剂型主要包括酸形式的布洛芬。但是，布洛芬具有弱的并且高度pH依赖的溶解度。由于溶解度只有在pH值高于6.5时才会增加，因此只有在肠道中活性成分才会被溶解和吸收，而不是在胃中。取决于肠道内pH条件，吸收还可能由于生理学原因而被延缓。这一点被许多血中水平试验证实，所述的试验表明了在摄入后的1.5至2小时才达到最大的血中水平。这种延缓是很不利的，因为患者希望在服用镇痛药后能快速开始止痛作用，并且希望当作用被延缓后不必增加剂量。

对于上面的原因，已经进行了许多尝试，通过例如活性成分微粉化或发展特别快速崩解的薄膜包衣片的药剂方法来加速作用的开始。但是，这类尝试没能显著改善这种状况，因为作用开始主要取决于肠道内的pH条件。肠道上端大部分(十二指肠)的pH主要在5至6之间，而不是溶解和吸收活性成分所需的高于6.5。因此，吸收只能在肠道下端部分发生。

但是，通过使用具有良好水溶性的布洛芬盐(例如布洛芬赖氨酸盐、布洛芬精氨酸盐和布洛芬钠盐)获得了明确的改善。显著的吸收加速是令人惊讶的，因为布洛芬盐通常在胃中酸性条件下释放，这会导致布洛芬沉淀。这种加速似乎是胃液络合组合物的结果，其中布洛芬以非常细微形式沉淀，这有利于布洛芬在通入十二指肠后能快速溶解并且重吸收。许多使用上面盐的血中水平试验已被发表，并且他们一致得出在临床病症下在摄入后35至40分钟达到最大血中水平。但是，盐必须通过额外步骤制备，并且盐的形成增加了分子量。由于布洛芬钠只能以二水合物形式使用，因此256mg盐等同于200mg布洛芬。为了获得与200mg布洛芬相同的剂量，必须使用342mg布洛芬赖氨酸盐和370mg布洛芬精氨酸盐。另外，与布洛芬的成本相比，钠盐成本贵出约2.8倍，而赖氨酸盐和精氨酸盐贵出约6倍。布洛芬钾盐具有很强吸湿性并且从未在商品化片剂中使用。考虑到布洛芬镇痛药极低的价格，更高的成本可能是商业中很少使用盐的主要原因。

在WO 89/09053中，通过在水性介质中溶解预定量的碱金属碳酸氢盐，然后在包含碳酸氢盐组合物的水性介质中溶解预定量的布洛芬来制备布洛芬碱金属盐。通过蒸发或冷冻干燥的方法将碱金属盐从水性介质中分离出来。公开的方法会产生大量二氧化碳(110L/1kg布洛芬)和大量泡沫，并且盐必须以高成本得以分离。另外，公开的片剂必须通过昂贵的多步骤方法制备。对于技术人员显而易见的是那些非常昂贵的制备方法不适于制备可以与商购的布洛芬镇痛药竞争的布洛芬剂型。

WO 94/10994公开了粉末或片剂组合物，所述的粉末或片剂组合物包含与可药用泡腾偶联物直接混合的布洛芬水溶性可药用盐，所述的可药用泡腾偶联物包含至少一种酸组分和至少一种碳酸盐组分，其中95％或更多的布洛芬盐的晶粒大小在180微米至800微米之间，并且其中泡腾偶联物的碳酸盐/酸的重量比例在2-6(为的是将由于盐和酸组分反应导致布洛芬沉淀作用降到最小)，使得由1g组合物在100mL纯水中形成的水溶液的pH高于5.0。代表性的片剂包含布洛芬钠二水合物的量仅为6.0-14.5％(重量)。布洛芬钠二水合物通过昂贵的方式制备，将900kg布洛芬和185.5kg氢氧化钠溶于3078kg含甲基化酒精中，并且将盐分离并干燥。

US-A-4 834 966公开了包含重量比例为(33-46)∶(34-51)∶(9-29)的布洛芬、L-精氨酸和碳酸氢钠的组合物。根据该公开内容，那些组合物应该用于制备可溶性颗粒组合物并且容许在使用时能快速制备水溶液。该公开的颗粒事实上包含大量其它赋形剂。它们通过将布洛芬和L-精氨酸与水在90℃制粒，然后干燥并筛分湿粒，并且与其它赋形剂混合而得到。没有公开片剂。US-A-6 197 336还陈述了发明者尝试制备片剂，但是发现不可能获得满意的结果，因为产生的片剂易碎并且在制备和包装过程中容易破碎。

US-A-6 197 336中描述的、以快速溶解片剂和赋形剂而使用的组合物包含布洛芬、1.1-1.5摩尔精氨酸/摩尔布洛芬、0.5-10％(重量)PVP和5-10％(重量)碳酸氢盐。所述的组合物通过下面方法制备：在行星式混合器中、在80℃和连续搅拌下将布洛芬熔融，然后加入精氨酸、PVP和沸水，将混合物搅拌10分钟，缓慢冷却奶油色的团块并且在漩涡静态烘箱中干燥获得的颗粒状团块。在另一种方法中，将精氨酸部分溶于水中，然后加入布洛芬和PVP，将混合物在连续搅拌下温热，并且在真空下干燥获得的奶油色的团块并且筛分。该专利陈述了在制备组合物和/或片剂过程中两种或多种组分之间发生相互作用或反应是可能的，但是关于此类相互作用的程度和类型还是未知的。该公开的片剂在37℃于约10分钟内溶于pH 7.2的磷酸缓冲液溶液中。包含200mg布洛芬的片剂重600mg，对于这种剂量是相当大的；包含400mg布洛芬的片剂重达980mg，几乎很难将其吞下。另外，需要大量昂贵的精氨酸，这显著增加了成本。

EP 0 478 838 A1公开包含布洛芬和常规赋形剂的制剂，其特征在于它们包含布洛芬钙盐。该制剂也可以优选包含布洛芬钠盐、钾盐或铵盐或者布洛芬的酸形式。该制剂通过下面方法获得：将布洛芬用氧化钙、氢氧化钙或碳酸钙的溶液或悬浮液处理，将混合物制粒并且干燥获得的产物。赋形剂可以在制粒之前或之后加入。公开的钙盐改善了压片的性质，但是溶解度差，因此它不适宜制备片剂，因为片剂需要迅速升高血中水平和快速的作用开始。

WO 89/07439公开了用于调节包含羧酸衍生物的药物吸收速率的方法，其特征在于调节吸收速率的试剂包含选自Mg(OH)₂、MgO和Al(OH)₃的碱性化合物以及这些化合物的混合物。实施例11描述的片剂具有700mg片重并且包含200mg布洛芬、200mg氧化镁和数种其它赋形剂。

WO 02/083105公开了包含NSAID(优选布洛芬)、崩解和溶出试剂(例如碳酸氢盐)以及抗沉淀试剂的组合物。资料陈述了碳酸氢盐被认为通过促进盐的形成来增加溶解度，并且掺入的碳酸氢盐开始与布洛芬发生反应。因此，在最优选的方法中，在非水条件下将布洛芬与碳酸氢盐混合。与单独的布洛芬相比，这里包括的添加碳酸氢钠(基于1∶1摩尔)的布洛芬混合物的溶出显示在0.1摩尔盐酸溶液中一个小时后溶出的布洛芬有非常微弱的提高(溶出的布洛芬由15％代替了10％)。

在WO 97/30699中公开了固态非泡腾压制剂型，其包含布洛芬药物和包含可压制填充剂组分以及崩解组分的载体物质，其中布洛芬药物占剂型重量的程度为35％或更高，其特征在于假如布洛芬药物不包含布洛芬钙盐以及布洛芬碱金属盐，那么载体物质包括一定量的碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，使得剂型具有6.5-15Kp的抗压强度和小于10分钟的崩解时限。在所有实施例中，布洛芬药物或是布洛芬钠二水合物或是布洛芬赖氨酸盐。关于盐的制备并未公开。公开的钠盐用来压片或预制粒特别困难。优选的是在压片之前在任何任选预制粒阶段未向制剂中加入液体(例如水)。碳酸盐或碳酸氢盐用以改善可压性；使用的量通常太低以致没有显著改善溶出度，但是使用更高量的碳酸盐(例如实施例3)会使得制剂碱性过强，从而导致对食管的显著伤害。

WO 2004/035024中公开了用于口服施用的布洛芬钠非泡腾片，其包含片芯以及片芯上的糖或薄膜包衣(如果需要的话)，其中片芯占布洛芬钠水合物重量的50至100％，而辅料组分重量占50至0％(基于片芯的重量)，并且片芯不包含润滑剂和崩解剂，布洛芬钠水合物的含水量占水合物重量的8至16％。辅料组分优选包括碱性辅料和/或中性至弱酸性填充剂，其能改善可压性。在压片之前，布洛芬钠水合物优选以干燥形式、任选与辅料或部分辅料一起制粒。所用的常规制备的布洛芬钠二水合物比酸形式的贵出约3倍。

在美国专利5741519和6322816 B1中描述了通过挤压机制备的布洛芬固溶体。该专利解决了在聚合物基质中以布洛芬固溶体形式存在的布洛芬组合物的制备，以及通过该方法制备布洛芬组合物。术语“固溶体”是技术工人熟知的(参见Chiou and Riegelmann，J.Pharm.Sci.60(9)，(1971)1281-1301)并且表示在升高温度为100℃或更高下将活性成分溶于熔融的聚合物团块中。因此在美国专利6322816 B1的实施例中还描述了其中水溶性聚合物的比例是41-67％。因此通过活性成分在水溶性聚合物基质中的溶出获得了微溶布洛芬的溶解度的改善，并且这种作用不是通过碱性辅剂的增溶作用获得的。为了解决低溶解度的问题，排除将布洛芬转变成高水溶性盐化合物，因为，例如布洛芬钠具有吸湿性并且很难压片(参见1，第22-25行)。由于多聚物高昂费用，使用大量必需的水溶性聚合物基质会显著增加生产成本。所述的200mg布洛芬片剂达到了难以接受的约800mg片重。除水溶性聚合物之外，辅剂基质包括碳酸盐。

专利WO 00/27368描述了通过羟丙基甲基纤维素的水性粘合剂溶液辅助布洛芬流化床制粒。碳酸氢钠辅助布洛芬在水中的溶液制备，但是在所述的制备条件下和在所述的碳酸氢钠的量下，不能将布洛芬转化成其钠盐。

美国专利5262179公开了水溶性布洛芬盐的非泡腾水溶性组合物，其中通过碳酸盐、磷酸一氢盐和柠檬酸三盐的水溶液将盐的令人不快的味道掩蔽。该专利的指导意义来自已存在的布洛芬盐，而不是关注碱性辅剂对布洛芬的增溶作用。碱性辅剂的作用是其对布洛芬盐溶液具有很强的缓冲作用，以致当饮用时在口腔中通过唾液时pH不会大幅降低，从而避免布洛芬(其在pH值5-6时溶解度已经很低)再沉淀并且引起对口腔粘膜的刺激。在第3/39页详细描述了不能使用碱金属碳酸盐和碱金属磷酸盐，因为在可能的味道掩蔽量时，产生的水溶液对于口服施用具有不可接受的高pH。

美国专利6171617B1中描述了布洛芬与碳酸钠、碳酸钾和其它碱性辅剂的制粒，其中在各种情况下使用水或有机溶剂和水的混合物。为了获得广泛不含水的泡腾片制粒，在制备条件下将生产批次在真空下干燥至多24小时。专利没有描述反应可以例如与碳酸钾在无水条件下进行，或将碳酸钠直接转化以便通过这种转化将1摩尔布洛芬与1摩尔碳酸钠和2摩尔水获得布洛芬钠·2H₂O/碳酸氢钠混合盐，无需任何干燥可以直接压制成片剂。相反使用碳酸氢盐事实上根本没有任何价值，因为在60℃条件下碳酸氢钠已经热分解成水、CO₂和碳酸钠。它也没有描述使用两种碱性辅剂清楚地改善产生的增溶的布洛芬颗粒的物理-技术性质，例如溶出度、可压性。

另外，该美国专利的实施例1的执行显示在制备条件下碳酸氢钠以完全不受控制的方式分解形成二氧化碳、水和碳酸钠，并且不可能得到均一产物。在实施例2的条件下，干燥必须在温度低于60℃下进行，以至于干燥过程持续24小时。水必须完全除去，因为对应于该专利的增溶的布洛芬钠在酸的存在下会引起不稳定的泡腾片。由于需要非常长的干燥时间，通过该专利不可能相应地生产出具有经济竞争力的泡腾片。根据实施例3，关于转化我们得到了一样不利的观察。

美国专利5631296A中公开了S(+)-布洛芬微型药片，其包含90.0-99.0％(重量)S(+)-布洛芬和0.1-10％(重量)选自碱性无机盐、稀释的碱金属氢氧化物溶液及其混合物的碱性化合物。在实施例1中，对于1摩尔S(+)-布洛芬仅使用0.04摩尔的碳酸钠。通过如此低的量，在pH7.2的缓冲液中改善溶出度显然是可能的，其中布洛芬会很快溶出而无需加入碱性辅剂，但是所述的碱的量基本上太少以至于无法在体内条件下更快速达到布洛芬的血中水平。所述的量完全不能中和可估计的胃液的量，其在胃中作用于摄入该药物的药物形式。该美国专利没有提供具有快速增加血中水平(低T_max-值)的特别低成本的布洛芬药物形式，而是通过使用S(+)-布洛芬来获得有效的S(+)-对映体的更高生物利用度(AUC＝血中水平曲线下面积)。

美国专利5445827A涉及明确溶解泡腾布洛芬制剂及其制备方法。该专利没有描述由不溶的布洛芬以有效而且便宜方式(制备)水溶性非常好的布洛芬颗粒。根据权利要求1，该专利唯一涉及无水布洛芬钠，其中大量过剩的碳酸氢钠(19.4摩尔/1摩尔布洛芬钠)与布洛芬钠溶液和PVP在100℃下在流化床中喷雾。随后将碳酸钠溶于水中并且也喷雾于颗粒上。对于22千克布洛芬钠颗粒需要喷雾130千克水，这意味着对于制备颗粒，用72.2摩尔水处理1摩尔布洛芬钠。布洛芬钠吸湿性很强并且通常以二水合物存在。但是，通过所述方法将首先形成二水合物。将其干燥成无水形式将十分费劲。这种布洛芬泡腾片制备方法不具有经济竞争力。无水布洛芬钠只有与大量辅剂(例如美国专利中描述的)一起才能被压制，另外其还显示出对压片工具有很强的粘附。

美国申请005107A1中描述了包含药物活性剂和药物活性剂盐的药物组合物，其条件是该组合物不包含水解的纤维素，其中药物活性剂是弱酸或弱碱。作为一个实例，所述的布洛芬，其水溶液用氢氧化钾优选中和50％，以便在将该溶液干燥后，获得布洛芬和布洛芬钾盐的混合物。制备这类布洛芬酸和布洛芬盐的混合物是非常费力的并且还有一个缺点是这类混合物仅包含50％增溶的布洛芬。为了获得布洛芬的快速重吸收，在胃液的存在下活性成分完全以增溶的盐形式存在是非常重要的。

因此，对于布洛芬剂型仍然存在这样一个巨大的需求：其能获得快速作用开始，但还能以比包含布洛芬酸形式的那些剂型有竞争力的成本生产。

总之，在上述的现有技术文献中，没有出现商业上令人信服、由便宜方法制备的高水溶性布洛芬颗粒溶解度不低的布洛芬。布洛芬盐首先以昂贵的方法和附加的步骤由布洛芬制备，或使用非常昂贵的布洛芬盐，例如赖氨酸盐和精氨酸盐，或通过挤压的方法将布洛芬溶于熔融的昂贵的水溶性聚合物中。在大多数情况下布洛芬快速作用开始是得不到保证的，并且片剂的生产成本(其在大多数情况下太大)与布洛芬薄膜片剂生产成本相比不具备竞争力。但是，特别是没有一种情况描述增溶布洛芬颗粒，其通过转变特别至少两种碱性辅剂来制备，如果需要与布洛芬一起加入高水溶性辅剂，或特别地引入具有物理-技术优点的参考，这将会令本领域技术人员感到惊讶，例如这类增溶布洛芬化合物的可压性。除了WO 2004/035024以外，没有提及水含量或其是否涉及增溶的布洛芬脱水合物或水合物的重要性。

发明概述

本发明的一个目的是提供制备增溶的布洛芬形式的新的并且更经济的方法。

本发明的另外的目的是提供便于以非常有效的用于增溶布洛芬形式的方法制备颗粒的新方法。

本发明的另外的目的是提供基于布洛芬的新颗粒和其它药物剂型，特别是口服剂型，其提供了快速增加血中水平和快速的止痛作用开始。

根据这些目的，公开了用于制备增溶的布洛芬(优选颗粒)的方法，并且要求了以下步骤：提供了包含固体布洛芬和第一种碱的混合物，所述的第一种碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甘氨酸钠、甘氨酸钾和三代钠和钾磷酸盐以及它们的混合物，并且将布洛芬与碱在基本干燥状态下反应。该方法形成的布洛芬可以进一步处理而无需干燥。另外，提供了通过所述方法获得的新的增溶布洛芬颗粒以及包含所述颗粒的新的药物剂型。

发明详述

令人惊讶地发现增溶的布洛芬可以通过将布洛芬与碱在基本干燥状态下反应一步直接获得。另外，获得的增溶的布洛芬通常不需要干燥，但是它适合直接使用或进一步处理，例如制成片剂。本发明增溶的布洛芬优选颗粒形式。

与此相反，布洛芬钠或布洛芬钾的常规制备和制粒是多步过程，通常包括通过布洛芬和碱的溶出在水性介质中制备盐、分离、将盐干燥并制粒，如果可能，干燥颗粒。另外，这些盐的制粒是很难完成的，但是，根据本发明的方法，毫不困难即可获得直接进一步处理的增溶的布洛芬颗粒。

另外，本发明方法容许将水溶性赋形剂掺入到反应混合物中，并且令人惊讶地发现通过这种方式获得的布洛芬和布洛芬颗粒(纯布洛芬-钠盐或布洛芬-钾盐形式以及含有高水溶性赋形剂的物理混合物形式)关于其物理-技术形式(例如流动性和片剂可压性)是优秀的。不希望限制本发明的权利要求范围，可以确信的是那些差异可以至少部分是由于存在不同的多晶型的和/或无定形的形式；其中使用一种以上的碱，还可能形成混合晶体。

另外，本发明的方法和所获得的颗粒的性质可以在很大程度上不同，如所希望的，这取决于碱的选择和组合、水溶性赋形剂的掺入已经加入的水的量。

另外，特别的是本发明提供了制备增溶的布洛芬(优选颗粒形式)的方法，该方法包括以下步骤：提供包含固体布洛芬和第一种碱的混合物，所述的第一种碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甘氨酸钠、甘氨酸钠一水合物、N-甲基葡糖胺、甘氨酸钾和三代钠和钾磷酸盐以及它们的混合物，并且将布洛芬与碱在基本干燥的状态下反应。

混合物优选包含0.5至1.5摩尔、优选0.5至1.2摩尔、最优选0.9至1.2摩尔的第一种碱/摩尔布洛芬。除了上述定义的第一种碱，混合物可以包含其它碱性化合物。碱性化合物优选的总量是至少0.8摩尔、优选0.8至1.5摩尔碱性化合物/摩尔布洛芬。更优选的是混合物包含至少0.8摩尔第一种碱/摩尔布洛芬。

碱的量以这样一种方法优选调整：一定量的增溶布洛芬颗粒(相应于20毫摩尔布洛芬)在100mL水中的pH值为6至12并且优选7至10。

在本发明范围内，术语“增溶的布洛芬”表示布洛芬的水溶形式，其中至少部分布洛芬以盐形式存在。除非另外说明，  “布洛芬”指的是外消旋酸形式2-(4-异丁基苯基)丙酸。术语“三代钠和钾磷酸盐”包括磷酸三钠、磷酸三钾、磷酸二钠一钾和磷酸一钠二钾，包括它们的水合物；优选的是磷酸三钠和磷酸三钾。

将布洛芬和所述的一种或多种碱性化合物在基本干燥状态下反应。本文所用的术语“在基本干燥状态下”或“在基本干燥形式下”优选表示处理是在无超过形成水合物所需量(大于2摩尔(优选1摩尔)/摩尔布洛芬)的游离水的量下进行，即混合物优选包含没有超过形成固体水合物所需量(大于2摩尔/摩尔布洛芬)的水。更优选的是不加入超过形成水合物所需量(大于0.5摩尔/摩尔布洛芬)的游离水，或者仅加入形成水合物所需量的游离水。

特别的是，混合物包含小于2.5摩尔水/摩尔布洛芬，优选0.1至2、更优选0.1至1.2摩尔水/摩尔布洛芬。在另一个优选实施方案中，处理是在无大于1摩尔、优选0.5摩尔游离水/摩尔布洛芬或者甚至完全无游离水下进行。

在反应混合物中包含的布洛芬和一种或多种碱性化合物反应之后优选加入水。

加入的水可以加速反应和/或可以将增溶的布洛芬转化为更小吸湿性的水合形式。特别的是，布洛芬和一种或多种含钠的碱的反应产物通常形成包含至多约2摩尔水/1摩尔布洛芬的稳定水合物。本发明方法的优点是获得的增溶的布洛芬或布洛芬颗粒是固体、干燥产物，其在使用或进一步处理前通常不需要干燥。

例如，在1摩尔水溶性赋形剂和0.8摩尔水的存在下，将0.95摩尔氢氧化钠和0.1摩尔氢氧化钾反应产生无需进一步干燥的增溶的布洛芬。

而且，如果例如1摩尔布洛芬与0.95摩尔碳酸钠、0.1摩尔碳酸钾、1摩尔甘氨酸和0.3摩尔氯化钾剧烈混合并且温热至约50℃，接着加入2.1摩尔水/1摩尔布洛芬，然后得到自由流动的、完全干燥的、高水溶性的布洛芬化合物，其可以进一步制成片剂。

如果干燥混合组分后直接加入水，混合物就不需要温热并且毫无问题地转化为所述的高水溶性的干燥的布洛芬颗粒。相反，如果1摩尔布洛芬混合物与0.9摩尔碳酸钾和0.15摩尔氢氧化钾一起加热，高水溶性的、细微的布洛芬颗粒在温度约50-60℃时在短时间内(例如约1小时)形成。如果加入0.3摩尔水/摩尔布洛芬(约1.5％)并搅拌，混合物令人惊讶地在20分钟内转化为高水溶性布洛芬颗粒。但是，团块仍然是令人惊讶的固体粉末或细微的颗粒。

另外，使用少量非水颗粒化液体有时可能是有利的，这些颗粒化液体选自脂肪族C₁-C₄醇(例如乙醇并且特别是异丙醇)、丙酮以及它们的混合物。所用的量应该优选不超过0.5摩尔/摩尔布洛芬，并且更优选不超过0.25摩尔/摩尔布洛芬，并且游离水和非水颗粒化液体的总量优选不超过2.5摩尔/摩尔布洛芬。但是，当没有非水颗粒化液体时通常优选采用本方法。根据另外优选实施方案，反应基本上是在没有水而存在上面定义的非水液体下进行的。

优选实施方案是本发明的方法，其中第一种碱选自氢氧化钠、碳酸钾、甘氨酸钠或甘氨酸钾。优选的碱是氢氧化钠和碳酸钾。

在本发明方法的另外优选的实施方案中，被反应的混合物包含两种或多种，优选3种碱性化合物。更优选的是，反应混合物包含选自氢氧化钠、碳酸钾、甘氨酸钠和甘氨酸钾的第一种碱，以及选自氢氧化钾、碳酸钠和三代钠和钾磷酸盐的第二种碱。

在本发明方法的另外优选的实施方案中，反应混合物包含至少一种作为0.1 M水溶液或分散液具有pH 7.5至10的碱。这种碱优选选自柠檬酸三钠、柠檬酸三钾、精氨酸和赖氨酸。

相反，用作第一种碱的碱在0.1摩尔水溶液中pH高于11.0。

在本发明方法的另外优选的实施方案中，反应混合物包含至少一种含钠的碱和至少一种含钾的碱。含钠的碱和含钾的碱优选以摩尔比例为1∶20至20∶1存在，更优选1∶9至9∶1。这些碱优选选自含氢氧化物的碱和含碳酸盐的碱。

根据特别优选的实例，反应混合物包含氢氧化钠连同氢氧化钾或碳酸钾作为一种或多种碱性化合物，更优选至少0.5摩尔并且甚至更优选至少0.9摩尔氢氧化钠/摩尔布洛芬。

根据本发明方法另外特别优选的实例，反应混合物包含碳酸钾连同碳酸钠或氢氧化钠作为一种或多种碱性化合物，更优选至少0.75摩尔并且甚至更优选至少0.85摩尔碳酸钾/摩尔布洛芬。

反应混合物还优选包含一种或多种可药用赋形剂，其优选选自填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂和抗沉淀剂。

中性并且水溶性的赋形剂优选选自氯化钾、硫酸钾、乙酸钾、尿素、磷酸或柠檬酸二钠或二钾、己糖(例如山梨醇、木糖醇和/或甘露醇)、聚合物，优选水溶性聚合物，例如非交联的聚乙烯吡咯烷酮(例如聚维酮K25-K90)以及羟丙基甲基纤维素、纤维素衍生物(例如微晶纤维素)、表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠)、蔗糖脂肪酸酯(例如蔗糖棕榈酸酯)、甘氨酸以及它们的混合物。优选的赋形剂是甘氨酸和/或氯化钾。还优选使用甘氨酸钠或甘氨酸钾作为中性并且水溶性赋形剂。甘氨酸钠或甘氨酸钾可以通过甘氨酸与适合的钠和/或钾的碱反应在原位制备。

通常优选的是反应混合物包含1至20％、优选1至15％、更优选1至9％并且最优选4至7％(重量)的聚合物。根据另一个优选实施方案，混合物包含0至4％(重量)的聚合物并且甚至更优选0至3％(重量)的聚合物。特别的是，反应混合物包含0至9％(重量)、优选1至9％(重量)的聚乙烯吡咯烷酮。如果没有另外说明，本文特别说明的这些和其它重量百分比是基于混合物的总重量。

反应可以在温度20至95℃下方便地进行，优选20至85℃，更优选20至65℃，但是更高温度也是可能的。本发明方法通常有轻微至剧烈地放热。有时这可以有利于加热反应混合物，例如，加热至35-50℃以开始或加速反应。但是，当使用氢氧化物或氢氧化物混合物时，冷却可能是必需的或需要的，特别是在大批量的情况下。

令人惊讶的是本发明方法可以在制备药物口服剂型中常规使用的任何设备上进行。在特别简单的情况中，不需要加热和冷却，将布洛芬和碱放入常规混合容器中并且混合直到获得所需的颗粒。例如，如果将布洛芬与0.4摩尔碳酸钠、0.8摩尔碳酸钾和0.3摩尔水剧烈混合，反应混合物的温度升至约40℃并且布洛芬分增溶在约30分钟内完成。不需要干燥增溶的布洛芬。

所述的混合容器可以包含所述容器中用于方便控制布洛芬与碱性化合物反应的冷却和/或加热混合物的工具。优选的是混合容器拥有叶轮和切碎机。

或者，可以将布洛芬、碱和任选赋形剂的混合物首先在优选拥有叶轮和切碎机的混合容器中处理，然后将获得的增溶的布洛芬在流化床制粒机中进一步处理，以扩大颗粒的结构。

例如，将0.4摩尔氢氧化钠、0.4摩尔碳酸钠、0.3摩尔磷酸三钾、0.8摩尔甘氨酸和1.8摩尔水搅拌10分钟。将1摩尔布洛芬和5％(w/w)聚维酮K25加入到混合容器中，并且将整个混合物用叶轮和切碎机处理约1小时。混合物始终保持干燥并且可流动。1小时后增溶作用完成，并且获得相应于400mg布洛芬的颗粒的量在小于30秒内完全溶于水中。颗粒可以转移至流化床制粒机中，并且例如用7％(w/w)的聚维酮K90水溶液处理，得到粗的颗粒，然后其可以特别容易地压制成片芯。

进一步适合的方法包括将布洛芬、碱和任选赋形剂的混合物压紧。

根据本发明优选实施方案，将混合物在反应之后粉碎以获得颗粒。压紧的混合物可以以本身已知的方式粉碎维所需颗粒。压紧可以受到常规压紧机的影响，例如，滚筒压紧机(干燥压紧机)，或受到压制成片剂(压缩块)的影响。压紧物或片剂可以在适宜的筛子上破碎，例如旋转筛。令本领域技术人员十分惊讶的是发现例如在压紧1摩尔布洛芬与1.05摩尔碳酸钾的过程中，由于压紧而发生的机械应力以及随之产生的热量足以获得完全干燥的并且完全水溶性的增溶布洛芬颗粒。

通过描述的方法获得的增溶布洛芬颗粒具有有利的结构特性。特别优选的是包含混合的布洛芬钠盐和钾盐的增溶的布洛芬颗粒。

另外特定的并且特别优选的本发明的增溶的布洛芬颗粒形式是可通过下面反应获得的颗粒：将1摩尔布洛芬在温度20至85℃与约0.95摩尔氢氧化钠和约0.05摩尔氢氧化钾或碳酸钾、约0.5摩尔甘氨酸、约0.3摩尔氯化钾和约10％(重量)的非交联的聚乙烯吡咯烷酮(参照1摩尔布洛芬)、约2％(重量)的蔗糖棕榈酸酯(参照1摩尔布洛芬)以及任选至多1.2摩尔水，优选约0.8摩尔水混合而反应。

另一个特定的并且特别优选的本发明的增溶的布洛芬颗粒形式是可通过下面反应获得的颗粒：将1摩尔布洛芬在温度20至85℃与约0.95摩尔氢氧化钠和约0.05摩尔氢氧化钾或碳酸钾、约0.7摩尔甘氨酸、约0.5摩尔氯化钾和约6％(重量)的非交联的聚乙烯吡咯烷酮(参照1摩尔布洛芬)、约2％(重量)的十二烷基硫酸钠(参照1摩尔布洛芬)以及任选至多1.2摩尔水，优选约0.8摩尔水混合而反应。

还优选的是可通过下面反应获得的增溶的布洛芬颗粒：将1摩尔布洛芬在温度20至65℃与约0.9摩尔碳酸钾和约0.1摩尔碳酸钠或氢氧化钠、约10％(重量)的非交联的聚乙烯吡咯烷酮(参照1摩尔布洛芬)、约2％(重量)的十二烷基硫酸钠(参照1摩尔布洛芬)以及至多0.3摩尔水，优选不含任何水混合而反应。

还优选的是可通过下面反应获得的增溶的布洛芬颗粒：将1摩尔布洛芬在温度20至65℃与约0.9摩尔碳酸钾和约0.1摩尔碳酸钠或氢氧化钠、约5％(重量)的非交联的聚乙烯吡咯烷酮(参照1摩尔布洛芬)、约2％(重量)的蔗糖棕榈酸酯(参照1摩尔布洛芬)以及至多0.3摩尔水，优选不含任何水混合而反应。

本发明的另一方面是包含通过本发明方法制备的增溶的布洛芬或增溶的布洛芬颗粒的药物组合物。该药物组合物除了增溶的布洛芬或增溶的布洛芬颗粒之外还可以包含碱性化合物，这些碱性化合物优选选自钠和/或钾碳酸氢盐、碳酸钠、碳酸钾、三代钠和钾磷酸盐以及它们的混合物。该药物组合物还包含一种或多种通常用于基于布洛芬的组合物的可药用赋形剂。该药物组合物优选是药物剂型，例如片剂、薄膜包衣片、糖包衣片、小药囊或胶囊剂。小药囊或胶囊剂中填充有增溶的布洛芬或布洛芬颗粒，任选与一种或多种上面定义的可药用赋形剂。

在增溶处理后应该加入碳酸氢钾和碳酸氢钠，例如加入到用于片剂的最终混合物中。在制备本发明增溶的布洛芬颗粒中通常不优选使用碳酸氢盐特别是碳酸氢钠作为辅剂，因为它们会热分解从而形成碳酸钠、CO₂和水。

还令人惊讶地发现根据本发明获得的增溶的布洛芬和布洛芬颗粒提供了快速增加血中水平和快速的作用开始，其至少与常规获得的布洛芬盐达到相同快速或甚至更快。另外，发现本发明颗粒在多种其它性质中很优秀，例如水溶性、溶出速率、过饱和溶液的稳定性、生物利用度、可压性、流动性、制备片剂的硬度等，这取决于特别的颗粒，并且可以将它们制成具有改进性质的适合的剂型。

在本发明方法特别优选的实施方案中，所述的混合容器是挤压机，处理优选连续进行。根据本发明方法特别优选的变通实施方案，所述的处理在挤压机-制粒机中进行。

处理优选是连续处理。常规挤压机-制粒机，优选双螺旋挤压机包含一个或数个用于活性组分、碱性组分和水溶性赋形剂的重量分析加料器、桶(圆筒)、螺旋、螺旋轴、桶加热/冷却系统、出口冲模以及有时包含挤出物切割器。通过选择的螺旋几何形状、旋转的速度和装在螺旋轴上的螺旋元件，挤压机-制粒机提供了自由变化的配料压力和成型温度。如果必需的话，根据预期的用途可以使用不同长度组合的桶并且还可以根据需要控制其温度。

取决于螺旋的旋转速度，材料进入挤压机-制粒机的平均滞留时间是约30-120秒。材料通常通过直径为0.5mm至几厘米的出口冲模排出。优选的是团块以圆柱状绳索形式排出。取决于挤出团块的温度，材料可以立即切碎或短暂冷却时间后切碎。

取决于所用的特别制备方法、碱的选择、温度、颗粒大小、赋形剂的存在、加入水的量等，反应时间通常可以从几秒钟至数小时而不同。优选的挤压机-制粒机方法的增溶作用反应时间约30-120秒。增溶作用的程度可以在不同时间点检查，例如通过将对应400mg布洛芬的增溶的物质样品放入约100g水中检查。在制粒开始时，难溶性的布洛芬漂浮在表面。进行的增溶作用改善了布洛芬晶体的湿度。当不存在未溶解的布洛芬时，增溶作用就完成了。如果颗粒不包含难溶性的赋形剂(例如填充剂)，那么在增溶完成后通常形成澄清的溶液。

例如通过使用氢氧化钠和/或氢氧化钾优选连同其它碱一起可以实现本发明特别的增溶处理。通过使用氢氧化钠和/或氢氧化钾或K₂CO₃，单独或连同其它碱一起可以加速增溶处理。与氢氧化物的反应特别快速、剧烈放热，并且它产生了等摩尔量的水并且加速共存碱(如果存在的话)的反应。

在现有技术中还没有描述过仅在0-1摩尔水/摩尔布洛芬的存在下，布洛芬与氢氧化钾和氢氧化钠以固体形式直接反应(增溶作用)。因此，由中和反应产生的热量如此高以至于在批次大小约10千克并且混合物中产生的搅拌温度已经到达约100℃而无需额外加热。当处理更大批次时，温度甚至升高过于剧烈以至于混合物可能脱色并且将布洛芬形成的产物分解。当处理制备批次大小时(例如500千克)，必须考虑到易爆炸的、高危险的并且不可控的热反应，其会严重威胁生产人员并且将导致产物的完全分解。通过使用用于布洛芬增溶反应的连续工作的挤压机-制粒机，现有技术问题首次被本发明解决了。本领域技术人员以前没有考虑过本发明提供的布洛芬和氢氧化物碱在基本干燥的状态下进行的直接并且可控的反应可以作为可能的反应路线。根据本发明，通过下面方法释放出现的中和热，例如(a)冷却挤压机的桶和/或(b)在挤压过程中通过熔融布洛芬晶格来消耗热能。

将反应组分(例如布洛芬碱或碱混合物、水以及优选的其它水溶性辅剂)定量加入至连续的挤压机-制粒机中，优选使用重量分析加料器。碱与水的溶解热以及中和反应得到的热量几乎引起布洛芬自发的增溶作用，并且取决于所用的冷却，增溶的物质作为颗粒释放或液体分散体，其可以在数秒钟内通过冷却转化为固体状态。在用于布洛芬的新的、精致的且廉价的增溶方法的典型实施方案中，每摩尔布洛芬使用0.95摩尔氢氧化钠和0.05摩尔氢氧化钾、作为水溶性辅剂的0.7摩尔甘氨酸、0.7摩尔氯化钾、15.5％聚维酮和2.5％十二烷基硫酸钠(在各种情况中所述的百分数是基于1摩尔布洛芬的重量)以及0.75摩尔水。在优选的实施方案中，将直径约1 mm的固体氢氧化钠小丸连同甘氨酸、氯化钾、聚维酮K25和十二烷基硫酸钠以及水定量加入至挤压机中并且由于水和氢氧化钠溶液以及螺旋产生的热在数秒钟内混合为溶液或悬浮液。这会再次自发地与随后定量加入的布洛芬反应形成高水溶性的布洛芬化合物。布洛芬化合物与加入的水以及通过与碱性氢氧化物中和而形成的水形成固体水合物，其无需先前的干燥可以进一步处理，例如制成片剂。加入水的量优选是0-1.5摩尔水/摩尔布洛芬，更优选0.6-1摩尔水/摩尔布洛芬。根据所述的方法实施方案而使用的氢氧化钾由于其在定量加入的水中的高溶解度而方便地被溶解。但是其还可以被配成固体物质，例如氢氧化钠。碱性氢氧化物(一种或两种)可以使用的总量至多为1.2摩尔/摩尔布洛芬，如果需要的话，可以加入本文公开的其它碱性辅剂。优选碱性氢氧化物的混合物是0.8-0.95摩尔氢氧化钠/摩尔布洛芬和0.02-0.3摩尔氢氧化钾或碳酸钾/摩尔布洛芬。优选使用水溶性辅剂，例如甘氨酸、氯化钾、聚维酮K25、十二烷基硫酸钠、尿素、己糖等，特别是使用甘氨酸和/或氯化钾和聚乙烯吡咯烷酮K25。这些可溶性赋形剂的量是0-20摩尔/摩尔布洛芬，优选0.25-4摩尔/摩尔布洛芬并且最优选0.5-1.5摩尔/摩尔布洛芬。加入水的量是0至1.5摩尔水/1摩尔布洛芬。同时必须考虑到通过布洛芬与氢氧化物之间的中和反应而形成的水。在上下文所述的碱性辅剂(0.1摩尔溶液的pH值至少是11)中，进一步的增溶作用是可能的。例如优选的是1摩尔布洛芬与1.1摩尔碳酸钾和0-0.2摩尔水的反应。在上下文中特别的限制是0.5-1.5摩尔碱/1摩尔布洛芬，优选0.8-1.2摩尔/1摩尔布洛芬，0-20摩尔水溶性辅剂/1摩尔布洛芬，优选0.25-4摩尔/1摩尔布洛芬并且最优选0.5-1.5摩尔/1摩尔布洛芬，条件是一种或多种聚合物(其作为中性并且水溶性赋形剂而加入)的总量相应总混合物重量的1至15％，优选1至9％。水的量范围优选是0-2.5摩尔/摩尔布洛芬。借助挤压机，很多其它的布洛芬增溶反应将非常可能。如果使用包含钾的碱性赋形剂，优选在布洛芬转化时不产生中和水的碱性赋形剂(例如碳酸钾、甘氨酸钾)，并且加入水的量的范围保持在0-0.5，优选0-0.3摩尔/摩尔布洛芬。通过这种方法形成干燥、增溶的布洛芬颗粒，其能够自由流动并且不需要进一步干燥。如果主要使用包含钠的碱性赋形剂用于增溶作用，在挤压机处理中优选氢氧化钠。在这种情况下，优选加入水的量的范围为0-1摩尔/1摩尔布洛芬。通过这种方法再次形成自由流动、干燥、增溶的颗粒。这些颗粒通过水合物形成结合中和水或加入的水。因此，这些颗粒通常不必干燥。

水溶性辅剂可以首先与碱性辅剂或辅剂一起定量加入，但是它们还可以与布洛芬一起定量加入至挤压机中或在挤压机中的热增溶作用后立即加入至粘性团块中。优选的是在定量加入布洛芬之前与碱性辅剂或辅剂一起加入。由于采用简单的令人惊讶的制备方法和使用最廉价的辅剂，用于增溶布洛芬化合物的生产成本是非常低的。通过制造的化合物可以不经干燥这一步立即制成例如片芯的事实节省其它费用。可以选择单个螺旋部件以便制造几乎不含灰尘、压制的并且具有良好流动能力的颗粒。如果通过适合的喷嘴将增溶的团块冷却至更低程度，那么可以挤出尺寸为例如5cm宽和0.5mm高的通心管型线或带，其通过空气冷却数秒钟之后固化，并且接着可以将其立即研磨成适宜结构的颗粒。

通过布洛芬优选用两种或多种碱性辅剂以及如果需要加入其它水溶性辅剂的转化，制备出拥有优秀的物理-技术性质的水溶性布洛芬颗粒，其大大优于布洛芬钾和钠盐。例如如果将1摩尔布洛芬与0.95摩尔氢氧化钠和0.2摩尔甘氨酸反应，制备出独特新的布洛芬化合物，其在DSC、TGA、粉末X-射线和IR(参见图1-13的描述)上显示出显著改变。痕量的甘氨酸对DSC热曲线产生强烈影响。前者尖锐的布洛芬钠的熔融峰消失并且出现了具有约175℃峰和162℃肩峰的宽的熔融区域。脱水所需的热量显著降低。显然加入甘氨酸形成了增溶的布洛芬钠/甘氨酸混合晶体。通过粉末X-射线衍射图谱(参见图8-10)清楚地证明这不是固化的无定形团块。与布洛芬钠二水合物相比，向挤压处理中加入甘氨酸导致3个不同的新带14.6、21.8和25.3°(在2θ角)。布洛芬钠二水合物图谱中添加的峰在图中用星号标出。将这些新的带与布洛芬衍射(2θ角)比较，由于在挤压处理中的不完全反应可能存在布洛芬。没有再发现未反应布洛芬存在的证据。

IR光谱是另一个很好的指示，其显示加入甘氨酸对主要用氢氧化钠增溶的布洛芬的晶状结构有强烈影响。在所有含甘氨酸的挤出物中，在约1597cm^-1和1335cm^-1处出现两个新的不同的峰，这些峰不可能是所用赋形剂、中间体甘氨酸钠(在挤压处理中可能形成)、布洛芬酸或布洛芬钠二水合物的振动吸收(参见图11-13)。

通过光谱方法证明的本发明用甘氨酸制备的增溶的布洛芬颗粒的晶体结构的差异清楚地显示其物理-技术的性质。以新的、经济上相当更廉价的方法制备布洛芬钠不是本发明的真正的意义，真正的意义是通过加入辅剂克服布洛芬钠极端不利的技术性质，这对于经济制备具有快速增加血中水平的新布洛芬药物形式是至关重要的。不含水的布洛芬钠是吸湿性的粉末，由于极端不利的可压性和对压片工具极端的粘性，其实际上不能被处理。甚至在相对湿度约25％时，该盐很快吸收2摩尔水形成二水合物。但是布洛芬钠二水合物也不能直接处理成片剂。通过与辅剂混合、干压或与水制粒并且干燥，将其首先转化为可以压片的颗粒。(参见例如WO 97/30699和WO 2004/035024前言中提到的专利申请)。因此，例如具有良好流动能力的本发明增溶的布洛芬颗粒可以用布洛芬(1摩尔)(其比布洛芬钠便宜3倍)与1摩尔氢氧化钠、1摩尔甘氨酸和1.0摩尔水借助挤压机制备。该布洛芬颗粒无需干燥可以直接压制成片剂。该片剂重333mg，包含200mg布洛芬并且直径为10.5mm。该片剂的平均硬度为55N，脆碎性小于0.5％(100rpm)。该片剂在水中崩解时限是4.8分钟(依照欧洲药典进行崩解试验)。由布洛芬钠二水合物(1摩尔)与75mg甘氨酸(1摩尔)混合制备的可比较的片剂不能压制成适宜制备处理的片剂。可实现的硬度为20至25N，片剂有成帽现象并且脆碎性试验结果是不能接受的。因此，将甘氨酸直接掺入到布洛芬钠的晶格中以及结合它而获得的晶体性质(例如在水合物中与水结合更少)(参见图4-6)在一定程度上改善了可压性，这一点是非常清楚的，也是令本领域技术人员十分惊讶的(实施例16a)。

通过在挤压处理中加入适宜加入的辅剂，可以将本发明增溶的布洛芬颗粒的可压性进一步优化。这里在制备片剂中特别常用的辅剂(例如聚维酮K25、氯化钾、二氧化硅、尿素、磷酸氢二钾、甘露醇和表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠)已经证明了其价值。通过选择的辅剂和挤压方法可以直接并且以良好的成本制备出非常高度可压的增溶的布洛芬颗粒，这对于本领域的技术人员来说是料想不到的。直径为10.5mm的片芯没有出现成帽趋势并且取得硬度大于130N。颗粒适合用于高性能压片机，该压片机每小时生产大于600000片。用于挤压处理的本发明颗粒包含每1摩尔布洛芬用0.8摩尔至1.2摩尔氢氧化钠、0-0.3摩尔氢氧化钾或碳酸钾或磷酸三钾、0.2-2摩尔甘氨酸、0-1摩尔氯化钾、5-20％聚维酮K25(相对于1摩尔布洛芬的重量)、1-4％十二烷基硫酸钠(相对于1摩尔布洛芬的重量)和0-1.5摩尔水，并且优选每1摩尔布洛芬用0.9-1.05摩尔氢氧化钠、0.05-0.15摩尔氢氧化钾或碳酸钾、0.4-1摩尔甘氨酸、0.25-0.7摩尔氯化钾、10-15％聚维酮K25、1.5-3％十二烷基硫酸钠和0.6-1.2摩尔水。

因为片剂在摄入后将暴露在酸性胃液中，通过其它碱性辅剂将增溶的布洛芬盐保护起来是有利的。这些添加的碱性辅剂支持片剂的溶出处理和在酸性条件下溶解的布洛芬的过饱和。因此，用所述的碱性辅剂(0.1摩尔水溶液的pH值＞11)对布洛芬的直接增溶作用后，其它碱性辅剂或是在挤压机中直接加入或是在压片处理之前加入到最终混合物中。特别适宜的是碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸氢二钾、柠檬酸二钾、磷酸氢二钠、柠檬酸二钠，其0.1摩尔水溶液的pH最大10.0。当然，还可以加入所有其它通常的压片辅剂，特别是加入到最后混合物中。这些辅剂例如微晶纤维素(通常增加了片剂的硬度)、崩解剂例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、润滑剂和流动性改善剂例如硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉，并且特别是高水溶性辅剂，其改善了片剂的溶出处理，例如尿素、甜菜碱一水合物、硫酸钾、乙酸钾和己糖，例如甘露醇和山梨醇。

对于挤压处理和上面说明，优选氢氧化钾用于布洛芬的增溶作用。形成的增溶的布洛芬颗粒没有吸湿性，其可以与2摩尔水/摩尔布洛芬直接压片。但是，如果想进一步优化压片的性质和颗粒的溶出性质，以所述的量加入少量氢氧化钾和/或碳酸钾是有好处的。通过加入一定量碱性钾盐，增溶的布洛芬颗粒的溶出速率更进一步增加。从0.3摩尔碳酸钾或氢氧化钾之后，增溶的颗粒会增加吸湿性并且薄膜包衣片必须包装到更紧密的包装材料中，例如PP-管。如果氢氧化钾与氢氧化钠的混合比例为1∶1(例如0.5摩尔氢氧化钾和0.5摩尔氢氧化钠)，通过水与增溶的布洛芬成型，颗粒会变成粘稠的并且在压制片剂之前需要干燥。这种情况也可以通过将氢氧化钾替换成碳酸钾来优化。在挤压机中使用例如0.5摩尔碳酸钾、0.5摩尔氢氧化钠用于布洛芬的增溶作用，通过使用碳酸钾而没有形成水，以便再次使具有流动能力的高水溶性干燥布洛芬颗粒的连续制粒成为可能。

如果碳酸钾的量增加至至多例如1摩尔/1摩尔布洛芬并且在挤压机中定量加入0-0.2摩尔水，如果需要定量加入其它辅剂，例如十二烷基硫酸钠、聚维酮，非常高水溶性的增溶的布洛芬颗粒在温度约60℃下形成。如果想改善颗粒的结构和其流动能力，使用0.9摩尔碳酸钾和0.1-0.2摩尔氢氧化钠或Na₂CO₃是有利的。在所选的条件下，选择的钠部分明显产生粘性增溶部分，其显著改善了挤压布洛芬颗粒的整个结构。增溶颗粒的物理-技术性质和物理-化学性质(例如可压性、对冲模的粘附性质、溶出速率和湿度)可以优选通过将钠和钾的两种碱性组分混合而被定制。最佳的布洛芬颗粒可以以如此有效的方法，通过使用最简单的已知的辅剂以直接、连续的制粒方法来制备，这对于本领域技术人员来说非常惊讶。这些布洛芬颗粒(作为颗粒溶于水中或作为片剂吞服)导致布洛芬血中水平快速上升。

优选含有0.8至1.2摩尔碳酸钾和0-0.4摩尔NaOH和/或Na₂CO₃，如果需要可以含有其它辅剂(例如聚维酮K25和/或表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠或蔗糖单硬脂酸盐)的本发明布洛芬增溶的颗粒还可以在适宜的潮湿混合容器(如果需要加热和冷却)中转化为增溶的颗粒。该增溶作用是在温度50-60℃并且剧烈搅拌且不加入水的条件下进行的。如果以0.2摩尔/摩尔布洛芬(约3.5mg/206mg布洛芬)的量加入痕量水，该反应在30分钟内结束。这样的反应在以前的专利文献中没有被描述。这与在水溶液中通过与碳酸钾、碳酸氢钾或氢氧化钾溶液中和作用的经典制备布洛芬钾在原理上是不同的。令本领域技术人员惊讶的是，整个增溶作用实际上是在干燥状态在温度为40至55℃进行的，因此显然低于布洛芬的熔点(约75℃)。形成的细微颗粒完全令本领域的技术人员感到惊讶，如果需要的话，可以将这种细微颗粒在完全增溶后通过适宜的方法例如干燥压制或湿法制粒转化为粗颗粒结构。在相对湿度低于35％的室内，它们可以压制成出乎意料非常硬的片剂，甚至是在技术上可获得的最快压片速度下。含有200mg布洛芬、直径为10.5mm且重量约350mg的圆形双面凸的片剂具有100-180N硬度。但是，这些片剂在崩解试验中在30℃下一分钟内溶于水中。通过水性包衣毫无问题制备的薄膜包衣片的崩解时限为2-2.5分钟。在专利文献中还没有制备或描述过这样的片剂，其具有非常好的机械稳定性、非常好的可压性和溶出速率，这在以前认为是不可能的，而且没有加入昂贵的辅剂，例如纤维素和表面崩解剂。虽然这些片剂比昂贵的布洛芬-赖氨酸盐和布洛芬-精氨酸盐-片剂崩解明显更快并且导致更快的血中水平，但是由于使用廉价的布洛芬和十分廉价的辅剂(例如碳酸钾)它们将生产成本降低至少50％。对于本领域技术人员来说本发明增溶的布洛芬颗粒的非常好的压缩性，特别是溶出速率是完全出乎意料。在应力条件40℃/75％相对湿度下、在适宜的包装材料(例如PP-管、Alu/Alu-泡罩)中薄膜包衣片在化学和物理上也是绝对稳定的。

这些颗粒也主要适合填充入坚固密闭的小药囊或条状药包中。另外向颗粒中加入少量甜味剂和适宜的芳香剂。包含200mg布洛芬的混合物在20℃在约10秒钟溶于150mL水中。由于加入了少量用于布洛芬增溶作用的碱性碳酸盐(约150mg)，溶液口感很好而且与纯水几乎无法区分。

专利文献中已经重复描述了可以将碱性辅剂(例如碱性碳酸盐)加入到布洛芬和布洛芬盐中。但是，没有描述布洛芬与碳酸钠和/或碳酸钾和/或其它碱性辅剂(例如磷酸三钠和磷酸三钾)的非常简单的干燥转化。优选至少两种碱性辅剂的混合物，因为通过此可以令人惊讶地获得增溶的颗粒的有效的物理-化学和物理-技术性质。总之，如果将布洛芬优选与氢氧化钠和/或氢氧化钾并且如果需要还可以与水溶性辅剂一起转化，那么使用最优选的连续挤压机制粒，这是由于中和作用而形成的高热量。对于布洛芬与少数反应的碱性辅剂(例如碳酸钾和碳酸钠和/或磷酸三钠、磷酸三钾、柠檬酸三钠、柠檬酸三钾)并且如果需要还可以与适宜水溶性辅剂的优选转化，除了挤压机之外还可以使用经典装置(例如装有切碎机和叶轮的湿法混合容器)，或还可以使用装有叶轮和切碎机的可加热和可冷却的真空混合容器，这是由于中和作用热量较少。增溶反应通常在没有冷却或加热的温和条件下进行。

可以将包含1摩尔布洛芬、0.95摩尔氢氧化钠、0.05摩尔氢氧化钾、0.5摩尔甘氨酸、0.4摩尔氯化钾和0.75摩尔水的新发明布洛芬化合物直接压制成硬度为80-130N、直径为10.5mm的片芯。布洛芬钠和所述的辅剂的比较的混合物表现出成帽的片芯，并且硬度仅为30-40N。布洛芬钠自身根本不能压制成片剂。为了得到约30-40N硬度的片剂，必须将材料在与加入的粘合剂(例如聚维酮K25)进行片剂压制前干燥挤压。

使用碳酸钾作为碱和/或其它所述的碱性赋形剂(0.1摩尔该溶液的pH＞11)的优点是增溶反应通常在无需冷却的温和条件下进行。另外，当布洛芬与至少等摩尔量的碳酸盐反应时，没有观察到重量损失，即没有释放二氧化碳；显然将碳酸盐转化为相应的碳酸氢盐。颗粒中碳酸氢盐的存在有利于改善和稳定胃液中的溶出。令人惊讶地发现这类颗粒优于布洛芬盐和碳酸氢盐的简单物理混合物，这可能是由于碳酸氢盐是通过与布洛芬反应形成的并且因此与增溶的布洛芬存在于直接的混合物中，这是布洛芬盐和碳酸氢盐的简单制粒不可能获得的。

根据本发明优选实施方案，布洛芬可以与两种或多种碱反应。因此与布洛芬的混合物可以包含至少第二种碱和任选其它碱。第二种碱和任选其它碱可以选自上面提到的碱。但是，原则上任何碱都适合作为第二种或其它碱，只要其具有足够的碱性，当将其溶解或分散在水中形成0.1M溶液或分散液时能提供pH至少7.5。适合用作第二种或其它碱的可药用碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甘氨酸钠、甘氨酸钾、三代钠和钾磷酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、柠檬酸三钠、柠檬酸三钾、柠檬酸二钠、柠檬酸二钾、酒石酸二钠、酒石酸二钾、丙二酸二钠、丙二酸二钾、琥珀酸二钠、琥珀酸二钾、苹果酸二钠、苹果酸二钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸钾、丙酸钠、丙酸钾和N-甲基葡糖胺。优选的第二种或其它碱可以是当将其溶解或分散在水中形成0.1M溶液或分散液时具有pH至少9.0的碱。更优选的第二种或其它碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甘氨酸钠、甘氨酸钾、三代钠和钾磷酸盐、柠檬酸三钠、柠檬酸三钾、N-甲基葡糖胺。

如果将这些碱性辅剂溶解或分散在水中形成0.1摩尔溶液或分散液，它们具有pH11。它们是最优选用于所述的布洛芬增溶作用。但是，也可以将少量碳酸钾或碳酸钠加入到最终片剂混合物中，以便增加片剂对抗胃中盐酸的缓冲能力。如果增溶作用已经发生，那么仅最优选使用pH低于11的其它所述的碱性辅剂(如果有的话)。这可以通过在挤压机中的定量加料进行，或将一种或几种所述的碱性辅剂在增溶作用后加入到湿法混合容器的产物中。

因此，在一个优选方面中，反应混合物可以包含两种或多种碱，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甘氨酸钠、甘氨酸钾以及三代钠和钾磷酸盐。在另一个优选方面中，反应混合物除了包含一种或多种选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甘氨酸钠、甘氨酸钾以及三代钠和钾磷酸盐的碱之外，还可以包含至少一种选自柠檬酸三钠、柠檬酸三钾的碱。柠檬酸三钠、柠檬酸三钾(如果存在的话)优选使用的总量为0.05-0.7摩尔/摩尔布洛芬，更优选0.1-0.5摩尔/摩尔布洛芬，最优选0.1-0.3摩尔/摩尔布洛芬，例如约0.2摩尔/摩尔布洛芬。

根据进一步优选实施方案，反应混合物可以包含作为唯一碱的氢氧化钠和/或氢氧化钾。优选的是在该实施方案中使用等摩尔量的氢氧化物和布洛芬。虽然布洛芬钠和/或钾盐理论上应该在该增溶反应中形成，但是获得的改进的颗粒在多种性质上与常规获得的布洛芬盐有显著的区别。另外，本发明方法避免了常规获得的盐制粒的困难。特别是借助连续挤压机-制粒机制备的增溶的布洛芬盐在从挤压机排出后显示出比常规制备的颗粒更高的堆积密度，而且由于其根本性的优势，已经可以将其压制。另外，伴随粉末定量加入挤压机而产生的空气以最小的气泡形式包含在增溶的挤压物中。本领域技术人员已知具有增加孔隙率的颗粒原则上会有更好的可压性。使用窄平行光栅电子显微镜能清楚地证实这种多孔结构(5-30μm的腔)。

但是反应混合物包含优选的赋形剂，如下面说明的优选非交联的聚乙烯吡咯烷酮、甘氨酸、氯化钾和表面活性剂。

另一个优选方面关注唯一使用含钾碱、碳酸钾的方法。优选的是碱和布洛芬以约等摩尔量使用。布洛芬钾无法商购获得；其难以制备并且难以制粒和/或压片。本领域还没有描述过适合大规模制备的方法。与此相反，本发明方法提供了简单并且经济的方法，用于布洛芬与含钾碱反应并且通过同样的步骤获得非常适合压制成片剂的颗粒，例如在20-25℃和最大30％相对湿度。获得的片剂(其优选含有润滑剂，例如约1％(w/w)的硬脂酸镁)典型在约1分钟溶于水中，或在欧洲药典的溶出试验中、在人工胃液中、在37℃和100rpm条件下在1.5至2分钟内溶出。

当需要时本发明能使布洛芬部分或完全增溶。增溶的程度主要取决于所用碱的量。通常，优选完全增溶布洛芬。在使用钠和钾碳酸盐的情况下，原则上，1摩尔足以完全增溶2摩尔布洛芬。另一方面，可以使用过量的碱，这些未反应的过量碱在颗粒中作为赋形剂存在。

将碱性辅剂分成两组。增溶作用与所述的碱性辅剂进行，0.1摩尔水溶液或水分散液具有pH至少11.0。在增溶作用后可以将其它碱性辅剂直接加入到挤压机、制粒容器或最终混合物中，0.1摩尔水溶液或水分散液具有pH值至少7.5并且小于11.0。

所用碱的总量通常为0.7-4.0摩尔/摩尔布洛芬，优选0.8-3.0摩尔/摩尔布洛芬，并且更优选0.9-2.5摩尔/摩尔布洛芬。但是，碱不应该以这样的量存在，以至于当将相应2摩尔布洛芬量的颗粒溶于100mL水中时，其pH为6-12，优选7-10。最优选的是所用碱的量通常约0.7-1.2摩尔/摩尔布洛芬，例如0.95-1.1摩尔/摩尔布洛芬，特别是当使用唯一强碱(即将其溶解或分散在水中形成0.1 M溶液或分散液时能提供的pH至少11.0)。

强碱通常以固体形式与布洛芬混合。但是，还可以通过甘氨酸与碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，优选氢氧化钠和/或氢氧化钾)反应原位制备甘氨酸钠和甘氨酸钾。优选的是在加入布洛芬和其它组分(如果需要)之前将甘氨酸与碱反应。

取决于所用的特定方法，使用小粒积布洛芬和碱可能适合加速增溶反应。有利的是至少95％的布洛芬颗粒的粒子大小小于100μm，和/或至少95％的碱颗粒的粒子大小小于150μm，优选小于75μm，这些是通过筛析测定的。优选的是根据d’DIN 66144的定义布洛芬的平均粒子大小小于60μm。但是，如果例如在挤压机中制备颗粒就没有必要使用小粒积的布洛芬和碱。

被增溶的混合物还可以任选包含常规赋形剂，特别是在口服剂型中使用的常规赋形剂。或者，在制备增溶的布洛芬颗粒之后加入赋形剂或部分赋形剂。在反应混合物中掺入赋形剂例如可以改善流动性质，降低吸湿性，改善压片性质和改善颗粒和片剂的溶出速率。因此混合物还任选包含填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂和抗沉淀剂。适合的填充剂优选是水溶的、中性至酸性物质(0.1 M该物质水溶液或水分散液具有pH 5.0-7.0)，例如，糖(例如蔗糖、己糖，例如山梨醇、甘露醇、木糖醇和麦芽糖醇)、盐(例如氯化钠、氯化钾、硫酸钠、硫酸钾和氯化镁)、甘氨酸、分子量为200-20000的聚乙二醇(例如PEG 6000)、甘油和丙二醇。适合的填充剂的实例包括微晶纤维素、低取代的羟丙纤维素、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、淀粉(例如玉米淀粉)等。适合崩解剂的优选实例包括交联的聚乙烯吡咯烷酮、交联的羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠。适合助流剂的优选实例包括二氧化硅和滑石粉。合适抗沉淀剂是例如保护性胶体、表面活性剂等所有物质，当将增溶颗粒放入胃液中时这些物质能够稳定布洛芬过饱和和/或延缓布洛芬沉淀，例如明胶、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、非交联的聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、棕榈酸抗坏血酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单硬脂酸酯和其它HLB比率＞12的表面活性剂。还可以将例如硬脂酸镁和硬脂酸的润滑剂掺入到反应混合物中，但是优选将其在反应后加入到增溶颗粒中。

反应混合物可以优选包含至多约50％，更优选至多约40％并且最优选至多约30％(w/w)的赋形剂(基于混合物总重量)。如果存在，赋形剂的量通常至少约1％(w/w)。但是，反应混合物还可以完全不含赋形剂。

抗沉淀剂是特别优选的赋形剂，其可以优选掺入到反应混合物中。这类试剂延缓了布洛芬的沉淀，而这种沉淀是在增溶的布洛芬颗粒溶出后在胃中酸性条件下形成的。特别优选的抗沉淀剂是非交联的聚乙烯吡咯烷酮；其可以以PVP/布洛芬重量比约0.01至0.3∶1、更优选约0.05∶1至0.2∶1和最优选约0.1∶1至0.15∶1包含在反应混合物中。其它优选掺入到反应混合物中的优选抗沉淀剂是表面活性剂，特别是HLB比率＞12的那些。如果增溶的布洛芬颗粒含有碳酸盐或碳酸氢盐，抗沉淀剂具有显著的优点，因为它们旨在胃中释放的二氧化碳一起形成泡沫，其中在片剂或颗粒周围形成碱性微环境，从而延缓其它胃液的渗透。这使得在十二指肠中有特别快速吸收并且使得血中水平特别快速增加。

进一步优选掺入到反应混合物中的优选赋形剂是甘氨酸。它有利于布洛芬的增溶作用并且改善获得的颗粒的可压性和溶解度。如上面公开的，甘氨酸还可以与碱一起使用，以便在原位形成甘氨酸盐，但是甘氨酸还可以过量存在。另外，布洛芬与甘氨酸盐反应理论上能形成甘氨酸。优选的是反应混合物包含0.3至2.0摩尔、更优选0.2至1.5摩尔，甚至更优选0.7至1.3摩尔并且最优选0.4至1.0摩尔甘氨酸/摩尔布洛芬。

最终药物剂型可以以片剂或薄膜包衣片形式优选包含0-40％、更优选5-15％的赋形剂(基于剂型总重量)。在颗粒的情况下，在小药囊或条状药包中填入0-95％、优选5-50％(w/w)的赋形剂(基于剂型总重量)。

根据本发明获得的增溶的布洛芬颗粒可以与少量水性颗粒液体(例如5-20％(w/w)非交联的聚乙烯吡咯烷酮溶液，例如聚维酮K17-K90溶液)喷雾，以便结合细微粒子部分。该溶液可以优选包含其它常用水溶性和不溶于水的辅剂，其改善颗粒的可压性和/或避免粘附到片剂冲模上。

本发明还涉及根据上面方法获得的增溶的布洛芬颗粒。从上面方法的描述，优选实施方案是显而易见的。特别优选的方面涉及包含布洛芬混合钠和钾盐的增溶的布洛芬颗粒。

获得的最终药物剂型可以包含0-95％、优选3-40％、更优选约5-80％(w/w)的赋形剂(基于剂型总重量)。

本发明的颗粒和药物剂型是杰出的，特别是其在水性介质和胃液中具有高溶解度和快速崩解和溶出，其还具有良好的流动性和可压性、快速获得止痛作用开始、良好的压片性质等。

新的增溶的布洛芬颗粒可以配制成固体剂型例如片剂、薄膜包衣片、糖衣片、装入小药囊或条形药包的颗粒、胶囊剂、栓剂、直径0.1-2.0mm并且具有即时、胃抗性、缓释特性的微型药片、使用本领域众所周知的方法制备的栓剂。新的增溶的布洛芬可以与其它药物组合。例如，包含新的布洛芬的固体剂型与抗组胺药、减充血剂、抗酸药、镇痛药、祛痰剂、麻醉药以及它们的组合物进行组合。适宜的药物是例如苯海拉明、马来酸氯苯那敏、马来酸溴苯那敏、苯丙醇胺、盐酸去氧肾上腺素(phenylephridinehydrochloride)、盐酸伪麻黄碱、对乙酰氨基酚、可待因和抗坏血酸钠。布洛芬的剂量是50、100、200、400、600和800mg。

附图描述

Mettler DSC 20用铟(8-10mg，99.999％的纯度，外推熔融开始在156.6℃并且熔融热为28.4 J/g)进行校准。除非另外说明，所有样品在12mL/分钟的氮气吹扫下运行。通过使用配有40-μL针孔铝封盘的MettlerD SC 20(Mettler-Toledo)在12 mL/分钟的氮气吹扫下研究多种加热速率的影响。仪器控制和数据分析用STAR软件(Version 8.1，Mettler-Toledo)完成 。热流和时间常数用铟来测定。三点温度校准使用铟、铅和锌来完成。

对于IR，样品是在配有ATR 3-反射金刚石窗口的Thermo NicoletAvatar 370红外光谱仪上扫描的。对于IR分析，将每个样品的一部分上样至ATR窗口中。为了改善样品和窗口间的接触，通过旋转下Durasampler的压力点样器来施加压力。

X-射线衍射仪是在Solvias AG(Basel，Swiss)上操作的。使用配有Cu Kα-放射的Bruker D8 Advance(Instrument Nr.G.16.SYS.S013)。标准测量条件：电子管功率35 kV/45 mA，步长0.017°(2θ角)，每步时间105±5秒，扫描范围2°-50°(2θ角)(打印范围可以不同)，发散狭缝设为变数V12；旋 转样品；检测器Vantecl，开角3°，#通道360±10。衍射图的Y轴(计数或CPS)没有显示总强度(/秒)，但显示了强度值/#活化检测器通道(/秒)。样品架：单晶硅。样品尺寸，深度/直径：1.0mm/12mm或0.5mm/12mm或0.1mm/12mm。

除非另外说明，所有样品在分析前已在研钵中磨碎。

图1：布洛芬钠二水合物(供应商Shasun，India)的DSC热曲线图显示出熔 点为197.75℃(ΔH^f＝81J/g)。在140℃处的吸热信号对应两个结晶水的损失(TGA中重量损失＝13.6％，计算值13.6％)。

图2：布洛芬二水合物(实施例24)的DSC热曲线图。在100.3℃一步损失 两个结晶水(TGA中相应重量损失＝13.5％)，随后在197.8℃布洛芬钠熔融 (ΔH^f＝53-70J/g)。取决于反应条件，熔融热约35-10％，低于商购布洛芬钠二水合物(Shasun)。

图3：1摩尔布洛芬和氢氧化钠/氢氧化钾0.95/0.05摩尔反应的挤压产物的DSC热曲线图。少量钾已经将布洛芬钠的熔点转移至193℃(熔融热50.4J/g)并且基本改变了脱水峰的形状。与布洛芬钠二水合物比较，可压性和溶解度得到了改善。挤压机的反应条件根据实施例24。

图4：1摩尔布洛芬、1摩尔NaOH、1摩尔水、0.07摩尔甘氨酸反应的挤压产物的DSC热曲线图。反应条件根据实施例24。痕量的甘氨酸已经对热曲线图产生强烈影响。前者尖锐的布洛芬钠的熔融峰消失并且出现了具有约175℃的峰和162℃的肩峰的宽的熔融区域。脱水峰被转移至91.6℃(TGA中相应重量损失＝13.2％)并且脱水峰明显受到甘氨酸含量的影响。如果甘氨酸含量进一步增加，那么脱水所需的热量显著降低。这伴随着增溶的布洛芬颗粒物理-技术性质的不断改善(可压性、溶出速率、崩解时限)。与纯布洛芬钠二水合物相比，脱水焓降低至约50％。

图5：挤压产物(实施例23)的DSC热曲线图。脱水峰进一步转移至80.8℃，随后是最小在约125-130℃的宽的吸热区域。非常明显的是水的损失仅限于邻近区域并且发生在一步反应中。结合布洛芬钠盐的结晶水的意外变化再次对物理-技术性质具有显著的积极影响。

图6：包含1摩尔布洛芬、1摩尔NaOH、3.75摩尔布洛芬、2摩尔水的挤压产物的DSC热曲线图。值得注意的是加入过量的3.75摩尔甘氨酸/摩尔布洛芬(反应条件相应于实施例24)导致在152℃出现不同的熔融峰。

图7：热增溶的布洛芬(实施例26)的DSC热曲线图。当从30-240℃加热样品时，可以观察到几个吸热峰。在100℃和180℃之间的峰可以归属为水的损失、形成的NaHCO₃和KHCO₃的脱羧反应。非常有趣的是纯KHCO₃在195℃处有不同的吸热。这个信号在该增溶的样品中没有发现。实施例26在228.3℃熔融，这与布洛芬钾的文献数据(229℃，美国专利2003/0055107A1)非常吻合。实施例26的粉末X-射线数据显示在24.2、30.2和39.1°(在更小的信号中)处有2θ角衍射，这是KHCO₃的特征。仅发现宽且弱的布洛芬钾衍射，这意味着这是无定形状态。该数据证明了即使增溶过程一直是在完全干燥状态下进行的，但是形成的KHCO₃和NaHCO₃被有力地连接到布洛芬基质上。KHCO₃/NaHCO₃的包埋不是布洛芬两种盐与布洛芬钾的物理混合物可以比得上的。显然这就是对样品26的可压性和溶出速率产生出乎意料的、令人惊讶的、显著的积极影响的原因。

图8：商购布洛芬钠二水合物与挤压样品24＝G430L007相比。在2θ角处的所有衍射峰在两个样品中完全匹配。没有观察到其它衍射。

图9：挤压样品23的X-射线粉末衍射图谱。DSC数据已经显示加入亚化学计量的甘氨酸对布洛芬钠固态行为具有强烈影响。在挤压过程中甘氨酸出乎意料地并且令人惊讶地形成三个不同的新带14.6、21.8和25.3°(在2θ角处)。与布洛芬钠二水合物相比(图9中的新峰用星号标出)。将那些新数值与布洛芬(在挤压过程中由于不完全增溶作用而可能存在的)、不同多晶型的甘氨酸(α-、β-、γ-甘氨酸)、甘氨酸钠水合物(当甘氨酸与氢氧化钠反应时，在挤压过程中可能形成的)、聚维酮K25等的衍射(2θ角)比较。在挤压产物中(实施例23)没有发现这些化合物存在的证据。可见痕量的甘氨酸(用小圆圈标出)。将商购布洛芬钠二水合物(1摩尔)和甘氨酸(1摩尔)在研钵中剧烈研磨25分钟。令人十分惊讶的是X-射线衍射在14.6、21.8和25.3°(2θ角)处没有出现新的特征信号。但是，可以检测到甘氨酸的强信号。该新信号在实施例21中特别明显，参见图10。

图10：商购布洛芬钠二水合物和衍生自本发明的挤压过程的实施例21(G430L010)的粉末X-射线衍射图谱。

图11：红外光谱图：将实施例21与商购布洛芬钠二水合物比较。不令人惊讶的是实施例21的红外光谱图与布洛芬钠二水合物的匹配。这一点与DSC行为和粉末X-射线衍射图谱一致。

图12：挤压样品G430L013的红外光谱图。在所有包含甘氨酸的挤压物中(G430L013：1摩尔布洛芬、1摩尔氢氧化钠、0.5摩尔甘氨酸、1摩尔水)在约1597cm^-1和1336cm^-1处明显存在新的不同峰，这不能归属为所用赋形剂、形成甘氨酸钠的中间体、布洛芬的振动吸收。

图13：挤压物G430L031(实施例23)的红外光谱图。为了进一步排除重叠效应和不正确的归属，制备了布洛芬钠二水合物和甘氨酸的物理混合物(1∶1摩尔比例并且在研钵中研磨)。对于纯的等摩尔混合物在1597cm^-1或1336cm^-1处没有观察到新的信号。

图14：实施例25的薄膜包衣片在0.1 M HCl中的溶出图。

图15：实施例25的薄膜包衣片在pH 7.2的USP缓冲液中的溶出图。

实施例

通过下面的实施例对本发明作进一步说明。在实施例中，聚维酮K17-K90是指非交联的聚乙烯吡咯烷酮并且Aerosil是指二氧化硅。除了实施例29和36(其反应是在挤压机中进行并且粒子大小并不重要)，使用具有下面粒子大小的布洛芬和碱：至少95％的布洛芬颗粒的粒子大小小于100μm；至少95％的碱颗粒的粒子大小小于150μm。

根据实施例制备的片剂形式，如果需要的话，可以优选用糖包衣和/或薄膜包衣对其进行包衣。作为包衣材料，通常所有普通类型的糖和薄膜包衣材料是适宜的。包衣的量相对于片芯而言对于糖包衣可以从15-50％不同并且对于薄膜包衣通常从1-10％、优选从2.5-5％不同。

实施例1-15

表1概述的实施例在可加热和可冷却的混合容器中进行。

实施例	碱和赋形剂a)	加热b)	产物温度c)	附注d)
					1	0.95摩尔NaOH2.0％甘露醇	(环境温度)	81℃	剧烈放热；加入1摩尔水；颗粒粉末，非常弱的可压性
2	1.0摩尔Na2CO30.4摩尔KCl8％聚维酮K25	38℃	41℃	增溶前加入0.5摩尔水并且增溶后加入1.5摩尔水；颗粒粉末，良好的可压性
					3	1.0摩尔K2CO3	65℃	86℃	加入0.2摩尔水，吸湿性的、细粉末，非常好的可压性，非常好的水溶性

4	0.8摩尔K2CO30.3摩尔NaOH	40℃	74℃	加入0.2摩尔水；可流动颗粒，非常好的可压性
					5	0.6摩尔K2CO30.1摩尔NaOH0.2摩尔Na3PO4·12H2O	(环境温度)40℃	78℃	塑性团块；快速形成的干燥粉末，良好的可压性
6	0.8摩尔Na2CO30.2摩尔K2CO30.5摩尔尿素	40℃	45℃	粘稠的固体团块；增溶后加入1.6摩尔水；立即形成的干燥颗粒，良好的可压性
					7	0.9摩尔NaOH0.5摩尔甘氨酸0.1摩尔KHCO31％十二烷基硫酸钠	(环境温度)	62℃	增溶后加入0.9摩尔水；立即形成的干燥颗粒，良好的可压性
8	0.5摩尔NaOH0.2摩尔Na2CO30.3摩尔N-甲基葡糖胺	(环境温度)	49℃	粘稠的团块；增溶后加入1.2摩尔水；立即形成的颗粒干燥粉末，良好的可压性
					9	0.9摩尔NaOH0.1摩尔K2CO30.8摩尔甘露醇12.0％聚维酮K25	40℃	48℃	粘稠的团块；加入1.6摩尔水；立即形成的干燥颗粒，良好的可压性
10	1.0摩尔NaOH1.0摩尔甘氨酸9.0％聚维酮K25	(环境温度)	64℃	将NaOH和甘氨酸分散在1.0摩尔水中后加入布洛芬；立即形成的颗粒干燥粉末，良好的可压性

11	0.8摩尔K2CO30.2摩尔Na2CO3	(环境温度)	38℃	增溶前加入0.1摩尔异丙醇；固体干燥团块
					12	0.7摩尔K2CO30.2摩尔NaOH0.7摩尔KHCO30.5摩尔KCl12％聚维酮K25	(环境温度)	46℃	增溶前加入0.2摩尔水；立即形成的颗粒干燥粉末，增溶后加入KHCO3，良好的可压性
13	0.95摩尔NaOH0.05摩尔K2CO30.6摩尔甘氨酸0.5摩尔KCl3％蔗糖棕榈酸酯7％聚维酮K25	(环境温度)	79℃	在与其它组分混合前将NaOH和甘氨酸加入到0.8摩尔水中；立刻形成的颗粒粉末，良好的可压性
					14	1.1摩尔NaOH0.1摩尔KOH4.0摩尔甘氨酸1.5％SiO210％微晶纤维素	(环境温度)	72℃	在加入其它组分前将NaOH、KOH和甘氨酸分散到1.0摩尔水中；增溶的颗粒，良好的可压性
15	0.4摩尔NaOH0.1摩尔KOH0.5摩尔柠檬酸三钠1.0摩尔甘氨酸8％聚维酮K251％蔗糖棕榈酸酯	(环境温度)	42℃	将NaOH、KOH、柠檬酸三钠和甘氨酸加入到1.6摩尔水中，加入其它组分，颗粒，良好的可压性

a)碱和赋形剂的量分别以摩尔/摩尔布洛芬和以基于布洛芬重量的％(重量)表示；Cit＝柠檬酸盐。

b)混合容器加热的温度；(环境温度)表示无需加热而转化。

c)温度是指反应混合物的最高温度。

d)摩尔量是指每摩尔布洛芬。

所有获得的颗粒表现出所用布洛芬的完全增溶作用和获得的增溶形式的优秀的水溶性。根据欧洲药典在37℃下在桨的速度为100rpm时将1g颗粒放入900mL水中在2型溶出度仪中测量了溶出速率。在所有情况下活性成分在60秒内溶出。与所用布洛芬的酸形式相反，所有颗粒立即潮湿并且沉到溶出容器的底部。在实施例3-5、11、12中观察到特别快速的溶出，其中溶出在10-30秒内完成。在实施例1、7、10-13、14中，溶解时间在25-60秒范围内。使用相对高分数的含钾碱通常能改善产物的水溶性。但是，高钾含量通常会导致吸湿性的颗粒，当将其储存在25℃和75％相对湿度的干燥器中时，其可以吸收超过20％w/w的水。另一方面，唯一或主要从含钠碱获得的颗粒(如实施例1、2、7、9、13、14中描述的)在那些条件下不会发生显著改变。与只使用含钠碱相比，使用少分数含钾碱或高水溶性KCl(如实施例2、5、6描述的)能改善溶出速率，同时在25℃和75％相对湿度的干燥器中的吸收水量约0-4％w/w。

尽管高钾含量的颗粒具有很高的吸湿性，但是那些颗粒无需其它压片赋形剂可以令人惊讶地压制成具有抗碎强度在100N之上的片剂。虽然它们具有很高的硬度，但是由这类颗粒获得的直径为10.5mm的圆形双面凸片剂的崩解时限在1.5和3分钟之间(根据欧洲药典测定的)。由含钠碱或含钠碱和水溶性赋形剂(例如甘氨酸、KCl)的组合获得的颗粒使得片剂具有抗碎强度为约75-110 N和崩解时限为约5-7分钟。使用约0.2-0.3摩尔含钾碱/摩尔布洛芬将抗碎强度改善至80-100 N并且将崩解时限改善至3-4分钟。

上面结果说明本发明可以以高度经济的方式制备增溶布洛芬的改善颗粒以及其它处理以得到改善剂型。另外，结果还说明通过对碱材料、它们的相对量和加入赋形剂的适当选择，可以按需要对其性质进行修饰。

实施例16

a)将6.18kg(30摩尔)布洛芬、2.25kg(30摩尔)甘氨酸和1.2kg(30摩尔)研碎的氢氧化钠在混合容器中混合。在20分钟内将剧烈搅拌的混合物的温度升至68℃，同时将混合物转化为粘稠的团块。1g团块样品在100mL37℃水中在35秒内溶出，因此表明增溶作用已经完成。在5分钟内将540g水加入到温热的团块中，在10分钟内伴随着缓慢搅拌将团块转化为粗的颗粒。再在60℃15分钟后将颗粒通过目大小为1.5mm的筛子进行筛分。获得的颗粒(颗粒A)在105℃30分钟，其干燥失重为11.2％w/w。将颗粒样品在25℃和75％相对湿度的干燥器内储存2个月，其吸收水量仅为0.3％w/w。将部分颗粒在60℃干燥箱内干燥直至干燥失重(105℃，30分钟)为6.3％w/w(颗粒B)。颗粒A和颗粒B分别与1.5％w/w硬脂酸镁混合并且压制成片重为340mg的圆形双面凸片剂。两种颗粒都可以毫不困难地压片。

b)将2.64kg(10摩尔)商购布洛芬钠二水合物(Shasun)与750g甘氨酸混合。混合物的含水量为10.9％w/w，这是依照在105℃放置30分钟的干燥失重测量的。将部分混合物在60℃干燥箱内干燥直至干燥失重为6.1％w/w。将未干燥的和部分干燥的混合物分别与1.5％w/w硬脂酸镁混合，以便获得混合物C和D，然后将其压制成直径为10mm和片重为340mg的圆形双面凸片剂。混合物C压片只有一些困难；某些片剂出现成帽现象。混合物D压片更加困难；几乎不可能获得不成帽的片剂。

c)表2中概述的数据清楚地表明，根据本发明获得的颗粒A和B使得制备的片剂比由物理混合物(以常规方式制备)获得的片剂更加坚硬。另外，更高的硬度不会损害崩解性质，但是发现该崩解比由混合物C和D制备的片剂的崩解更加快速。当布洛芬在制粒中完全反应时(通过溶出试验来证实以及还可以通过X-射线粉末衍射来证实)，理论上颗粒的化学组合物和物理混合物应该是相同的。与物理混合物相比，在颗粒和由其制备的片剂的行为和性质上存在显著差异，这似乎是颗粒显著的结构差异的结果。因此根据本发明的布洛芬和碱的制粒方法提供了制备快速溶出的颗粒和片剂以及具有改善的性质(例如改善的压缩行为、片剂硬度、崩解、溶出度等)的不同产物的更加经济的方法。

表2

片剂组合物	干燥失重[％w/w]	硬度[N]	崩解时限[分钟]
				颗粒A	11.2	60-70	4.5-5.6
颗粒B	6.3	40-50	4.3-5.1
				混合物C	10.9	30-401)	5.5-6.8
混合物D	6.1	10-202)	5.0-6.1

¹⁾部分片剂成帽

²⁾强烈的片剂成帽

实施例17

将206kg(1000摩尔)布洛芬与16kg(400摩尔)研碎的氢氧化钠、47.7kg(450摩尔)碳酸钠、13.8kg(100摩尔)碳酸钾、10kg聚维酮K25和7kg蔗糖单硬脂酸酯在混合容器中剧烈混合。将混合物的温度升至约50℃，并在30分钟内形成轻微发粘的颗粒。1g颗粒样品在100mL37℃水中在25秒内溶出。将增溶的颗粒转移到流化床制粒机中并且在100升水在入口空气温度约30℃时喷雾。获得的颗粒的含水量为8.8％w/w，这是依照在70℃30分钟的干燥失重方法测量的。将颗粒在25℃和75％相对湿度下储存3个月，其吸收水量为2.8％(w/w)。

将获得的颗粒在流化床制粒机中与1.5％的硬脂酸镁混合并且压制成片剂，其直径为10.5mm并且包含相应200mg布洛芬量的活性成分。片剂硬度在60 N和85 N之间并且在水中的崩解时限是4.5分钟。

实施例18

将280g(7.0摩尔)氢氧化钠、168g(3.0摩尔)氢氧化钾和750g(10摩尔)甘氨酸在混合容器中剧烈搅拌。在产生少量热量下形成分散体。然后在10分钟内分批加入2.06kg(10摩尔)布洛芬。将反应混合物的温度升至约45℃并形成塑性团块。布洛芬变成完全增溶的，因为团决在水中完全溶解。增溶作用完成后，向团块中加入180g(10摩尔)水。

考虑到在布洛芬与氢氧化物反应中形成的水，获得的颗粒的理论水含量360g相应于10.5％w/w。制备后立即在105℃(60分钟)，产物的干燥失重是8.8％；在非常密闭容器中储存后，一天后的干燥失重降至5.8％w/w并且两天后降至4.7％w/w。在25℃和75％相对湿度的干燥器内继续储存获得的产物直至重量增加保持不变(7天)，结果是吸收0.8％w/w的水。因此该产物的含水量仅为5.5％w/w，这是依照在105℃60分钟的干燥失重方法测量的。考虑到高吸水性的钾盐的含量(在上面干燥器条件下钾盐通常会吸收百分几的水)，该结果是最令人惊讶的。

在制药技术中，松弛结合水的含量通常特别值得关心，它影响可压性和流动性。因此，干燥失重通常在温度为70-80℃下测量而不是在105℃下测量。令人惊讶的是获得的颗粒在70℃的干燥失重仅为2.4％w/w，这进一步说明该产物的新颖和有利的性质并且表明形成的颗粒混合物能牢固结合结晶水。该特定的结合水证实了新的增溶的布洛芬不是布洛芬钠二水合物、布洛芬-钾和甘氨酸的简单物理混合物比得上的。

实施例19

将200kg(970摩尔)布洛芬和140kg(1013摩尔)碳酸钾和15kg聚维酮K25混合并且连续装入滚筒挤压机(Bepex roller)的漏斗中。通过在挤压处理中的压力和产生热量的作用，形成可穿过2.5mm筛并且可溶于水的团块。将筛分的产物在顺应气候的制备房间内(20-25℃，20％的相对湿度)压制成片剂。片剂的片重为710mg并且活性成分的含量相应于400mg布洛芬。椭园形的成形片剂的硬度为80N，在37℃水中的崩解时限约1.5分钟。

实施例20

将412kg布洛芬(1997摩尔)、84.8kg碳酸钠(800摩尔)、82.8kg碳酸钾(599摩尔)、40kg聚维酮K25、9kg二氧化硅、7 kg蔗糖单硬脂酸酯和16kg研碎的氢氧化钠(400摩尔)引入到混合容器中并且剧烈混合。在120分钟内将温度升至49℃，并且粉末凝聚成颗粒。1g颗粒样品在100mL37℃水中在30秒内溶出。热增溶作用无需加入任何水就可发生。

将非常细的颗粒转移至流化床制粒机中并且用200kg 9％w/w的甘氨酸(用于结合粉末成分)水溶液喷雾；入口空气温度为35℃。获得的颗粒几乎不含灰尘并且含水量为6％w/w(这是依照在70℃30分钟的干燥失重方法测量的)。随后，将颗粒与25kg微晶纤维素和7kg硬脂酸镁混合15分钟，并将混合物压制成双面凸片剂，其片重为720mg并且活性成分含量等同于400mg布洛芬。片剂的硬度为90-100N，并且在水中的崩解时限为6.5-8.5分钟(根据欧洲药典测量的)。

实施例21

a)将1摩尔氢氧化钠(40g)分散在2.1摩尔水(37.8g)中。向混合物中加入1.33摩尔甘氨酸。在3分钟内形成几乎澄清的溶液，向其中分批加入1摩尔布洛芬(260g)并搅拌。在3分钟内将混合物变成干燥粉末；反应温度不高于28℃。获得的粉末不需要干燥但可以直接用于制备适合的剂型。

考虑到在反应中形成1摩尔水，粉末的理论水含量应该总计为14.6％w/w。但是，制备后立即在105℃干燥获得的粉末直至重量保持不变，结果是重量损失仅为12.45％w/w。制备后立即将粉末在25℃和75％相对湿度的干燥器中储存，24小时内的重量损失为2.7％w/w；以后重量保持不变。将最初获得的粉末在非常密闭容器中储存7天，随后在105℃干燥得到重量损失仅为9.6％w/w，表明其它2.85％，一共5％的水牢固结合在颗粒中。与此相反，由水溶液常规获得的布洛芬钠二水合物在105℃在8分钟内完全损失其结晶水(13.6％w/w)。

实施例22

在双螺旋挤压机的第1个桶区中每小时按重量定量加入包含38.1kg氢氧化钠和1.0kg二氧化硅的39.1kg混合物以及60.0kg甘氨酸、29.76kg氯化钾、20.0kg聚维酮K25和5.0kg十二烷基硫酸钠的粉末混合物。在第2个桶区中用齿轮泵每小时定量加入包含17.5kg水和2kg KOH的19.5kg溶液。在第4个区中按重量每小时定量加入200kg布洛芬并且将桶第4个和第5个区的温度维持在80℃。在桶的第6个至第9个区中将团块冷却至40℃。完全增溶的团块以直径约8mm的绳索形式排出。该物质是固体结晶状态并且将其立即通过目大小为5.0mm和2.0mm的筛子研碎。该致密颗粒的粒子大小在0.1-2.0mm之间。

将373.4kg该颗粒与40kg碳酸氢钾和0.5kg硬脂酸混合15分钟。将最终的混合物压制成直径为10.5mm并且包含200mg布洛芬而片重为413.5mg的双面凸片剂。该片剂具有完整的光滑表面、高的机械稳定性和90.5N的平均硬度。在37℃水中的崩解时限是4.5-5.5分钟。

实施例23

分别在双螺旋挤压机的第1个桶区中每小时定量加入包含2.5％二氧化硅的3.91 kg氢氧化钠的混合物，并且在第2重量分析加料机中每小时定量加入8.0kg甘氨酸、4.96kg氯化钾、2.5kg聚维酮K25和0.3kg十二烷基硫酸钠的混合物。在桶的第2个区中通过齿轮泵在1小时内定量加入1.74kg水和0.49kg碳酸钾的溶液。在第3个区的温度是60℃。在第4个区中每小时定量加入20kg布洛芬。桶的第4个和第5个区的温度是80℃。在以下3个区温度降至60℃并且将狭缝冲模维持在85℃。白色悬浮液通过冲模以尺寸为5cm/1mm的带子形式排出。该带子经25℃空气冷却在5秒内固化在传送带上并且10秒后可以研磨成颗粒粒子大小分布在0.1-2.0mm之间。将颗粒转移到流化床挤压机中并且将100kg颗粒用20.5kg5％w/w的聚维酮K90水溶液喷雾。入口空气的温度为40℃。获得的颗粒几乎是无灰尘的并且水含量为8.8％w/w(在105℃30分钟内的干燥失重)。随后将100kg颗粒与1.0kg硬脂酸混合。将最终的混合物压制成双面凸片剂，其片剂硬度为80-110N并且在水中的崩解时限为4.0-4.8分钟(根据欧洲药典测定的)。根据实施例25将片芯进行准确包衣。溶出图参见图14、15。

实施例24

为了证明新的连续挤压机/制粒技术的优点，每小时将4kg NaOH＝100摩尔准确定量加入到第1个桶区中，在第2区每小时定量加入18kg水＝100摩尔并且在第4区每小时定量加入20.6kg布洛芬＝100摩尔。将第4个和第5个区调至75℃。因为布洛芬和NaOH放热反应，实际上是不必加热的。在第6个至第8个桶区中将团块冷却至约40℃。在第9个和第10个桶区特别混合螺旋的区域中将布洛芬钠二水合物制粒并压实。将排出的增溶的质在通向1.75mm目大小进行筛分的传送带上进一步冷却约15秒。颗粒的水含量(通过Karl-Fishcher方法测量)是13.5％(理论值为13.6％)。真实密度是1.18g/cm³。本发明颗粒满足了布洛芬钠·H₂O的所有分析技术要求。新物质优于购买的布洛芬钠·H₂O，其是通过在水中的中和作用以及随后的干燥而制备的。压实的新挤压布洛芬钠二水合物具有高的流动性和更好的可压性。其可以压制成硬度为25-35N的10.5mm圆形双面凸片剂。降低了对压片工具的粘附性质和成帽趋势。这些结果是通过与NaOH或NaHCO₃/Na₂CO₃的中和作用的经典制备的布洛芬钠二水合物不可能到达的。

DSC热曲线图和X-射线衍射图谱与购买的布洛芬钠二水合物参比样品实际上是相同的(参见图2、8、11)。

实施例25

在旋转的包衣盘中，将根据实施例22获得的并且具有413.5mg片重(包含相当于200mg布洛芬量)的圆形双面凸片剂加热至45℃，然后用75kg水性包衣分散体1进行包衣，分散体1包含：

Opadry II85F Clear^    13.5kg

(Colorcon Limited，

Dartford Kent DA26QD，

England)

红三氧化铁              0.6kg

二氧化钛                0.9kg

水                      60kg

                        75kg

包衣参数：

入口空气温度            70℃

产物温度                35-45℃

约2.5小时包衣时间后将薄膜包衣片在相同的空气条件下干燥20分钟。在37℃水中薄膜包衣片的崩解时限5.5-6.5分钟，这是根据欧洲药典测量的。

将薄膜包衣片吞入口中，5-10秒后出现典型的布洛芬味道。

包衣分散体2：

Eudragit E PO               0.8kg

(Degussa，Rhm GmbH

D-64275 Darmstadt)

十二烷基硫酸钠             0.08kg

硬脂酸        0.12kg

糖精钠        0.08kg

滑石粉        0.4kg

红三氧化铁    0.06kg

水            14.0kg

              15.5kg

将薄膜包衣片在相同条件下用包衣分散体2喷雾1小时。

含有包衣分散体1和2的薄膜包衣片的崩解时限几乎没有变化。片剂在37℃水中在6.0-7.0分钟内崩解。

在口中出现典型布洛芬味道的时间基本延长至约40-50秒。甜味剂可以包含在包衣分散体1和/或包衣分散体2中。将包衣分散以2进一步矫味是可能的。溶出图参见图14、15。

替代包衣分散体1，可以使用其它众所周知的典型包衣分散体与聚合物，例如甲基羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、黄原胶等。

实施例26

在装有外壳(用于加热和冷却)、叶轮和切碎机的制粒机中装入200kg布洛芬、150kg碳酸钾、5kg碳酸钠和16.0kg聚维酮K25。混合10分钟后，将粉末混合物加热至38℃的产物温度。在温和搅拌下加入3kg水(0.8％)。搅拌60分钟后，热增溶作用完成并且1g颗粒在100mL 37℃水中在10秒内容易地溶出。

将颗粒通过1.25mm筛分，然后用外部润滑系统(液化的硬脂酸镁)压制成直径为10.5 mm并且片重为371 mg的双面凸片芯。

在20℃/25％相对湿度的室内条件下，片剂可以容易地压制成硬度为120-150N。水中的崩解时限为40-65秒。根据实施例25将片芯用包衣悬浮液1和2包衣成重量为383mg的薄膜包衣片(含200mg布洛芬)。在37℃水中的崩解时限为2.5分钟。图14、15中显示了该薄膜包衣片在0.1 M盐酸和pH 7.2的USP缓冲液中的溶出图。

实施例27

在实施例23、25、26中获得的薄膜包衣片的布洛芬释放通过欧洲药典现行版本描述的桨方法在下面介质中试验：

1000mL，0.1M盐酸(人工胃液，pH1.2)

1000mL USP缓冲液(pH7.2)，由50mL 0.2M KH₂PO₄水溶液和34.7mL 0.2 M NaOH水溶液制备并且用水补足至1000mL。

图14显示了溶出图，其是通过桨方法在0.1M盐酸在150rpm下测量的。将该样品(实施例23、25、26)与包含已溶解的布洛芬的布洛芬软明胶胶囊(Spalt Liqua)比较。

图15显示的是相同样品，这是用相同仪器在人工肠液(USP缓冲液，pH 7.2，50rpm，37℃，桨方法)中测量的。

布洛芬是具有强pH依赖的溶解性的有机酸。在pH 1-5范围内溶解度明显小于0.1g/L。在pH 6和7之间溶解度显著增加，这是盐形成的结果。如果在体外，释放是在pH 7.2测量的(溶解度约20g/L)，那么所有样品在20分钟后显示约100％布洛芬释放就不令人惊讶了。通常值得注意的是本发明的所有三种薄膜包衣片释放布洛芬比软明胶胶囊更快。

样品23和25的比较显示向最终混合物中加入KHCO₃能加速溶解。

实施例26的新薄膜包衣片释放布洛芬最快，其通过与碳酸钾反应包含增溶的布洛芬。

特别是在pH 1.2的溶出试验中显示了本发明的薄膜包衣片23、25、26比布洛芬软明胶胶囊的优点。本发明片剂在该条件下易于形成高度过饱和溶液。约7分钟后曲线的下降是布洛芬逐渐结晶的结果。认为过饱和程度在体内条件下发挥重要作用并且对于快速吸收和快速止痛作用开始来说是重要条件。

实施例28

在挤压机桶的第1个区中，每小时定量加入15kg碳酸钾、0.5kg碳酸钠和1.6kg聚维酮K25混合物。在第3个区中每小时定量加入20kg布洛芬。将区3和4加热至75℃，在区6-9中将团块冷却至40℃。将塑性团块排出，该团块在数秒内通过2.0mm目大小的筛子研碎。无需加入任何水就可以形成高水溶性的布洛芬颗粒。

桨筛分的颗粒与1％硬脂酸镁混合并且将375mg混合物(包含200mg布洛芬)装入1号的HPMC-胶囊中。胶囊在37℃水中崩解后颗粒在30秒内溶出。

实施例29

根据实施例28将371mg增溶的颗粒与50mg碳酸氢钠、3mg阿司帕坦、10mg葡萄柚矫味剂和3mg硬脂酸镁混合。将437mg该混合物装进铝制条形包装中。一个条形包装的内容物无需搅拌在100mL 20℃水中在20秒内溶出。增溶的布洛芬颗粒变得有浮力并且溶出。颗粒的基质包含挤压过程中形成的微小二氧化碳气泡。

Claims (64)

1.制备增溶的布洛芬，优选颗粒形式的增溶的布洛芬的方法，该方法包括以下步骤：提供包含固体布洛芬和第一种碱的混合物，所述的第一种碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甘氨酸钠、甘氨酸钾和三代钠和钾磷酸盐以及它们的混合物，并且将布洛芬与第一种碱在基本干燥的状态下反应。

2.权利要求1的方法，其中混合物包含0.5至1.2摩尔/摩尔布洛芬的第一种碱。

3.权利要求1或2的方法，其中混合物包含至少0.8摩尔、优选0.8至1.5摩尔一种或多种碱性化合物/摩尔布洛芬。

4.前述任意一项权利要求的方法，其中混合物还包含一定量的水，相对于每摩尔布洛芬，该量不超过形成固体水合物所需的量的1摩尔以上。

5.前述任意一项权利要求的方法，其中混合物包含小于2.5摩尔水/摩尔布洛芬，优选0.1至2、更优选0.1至1.2摩尔水/摩尔布洛芬。

6.前述任意一项权利要求的方法，其中第一种碱选自氢氧化钠、碳酸钾、甘氨酸钠、甘氨酸钾以及它们的混合物。

7.前述任意一项权利要求的方法，其中混合物包含两种或多种碱性化合物。

8.权利要求7的方法，其中第一种碱选自氢氧化钠、碳酸钾、甘氨酸钠和甘氨酸钾，并且其中混合物包含第二种碱，所述的第二种碱选自氢氧化钾、碳酸钠和三代钠和钾磷酸盐。

9.前述任意一项权利要求的方法，其中混合物包含至少一种作为0.1M水溶液或分散液具有pH 7.5至10的碱。

10.权利要求9的方法，其中碱选自柠檬酸三钠、柠檬酸三钾、精氨酸和赖氨酸。

11.权利要求7至10任意一项的方法，其中混合物包含至少一种含钠的碱和至少一种含钾的碱。

12.权利要求11的方法，其中含钠的碱和含钾的碱以摩尔比例为1∶20至20∶1、优选1∶9至9∶1存在。

13.权利要求11或12的方法，其中含钠的碱和含钾的碱选自含氢氧化物的碱和含碳酸盐的碱。

14.权利要求11至13任意一项的方法，其中混合物包含氢氧化钠和氢氧化钾或碳酸钾的组合。

15.前述任意一项权利要求的方法，其中混合物包含至少0.5摩尔、优选至少0.9摩尔氢氧化钠/摩尔布洛芬。

16.权利要求11至13任意一项的方法，其中混合物包含碳酸钾和碳酸钠或氢氧化纳的组合。

17.权利要求1至16任意一项的方法，其中混合物包含至少0.75摩尔、优选至少0.85摩尔碳酸钾/摩尔布洛芬。

18.前述权利要求1至17任意一项的方法，其中混合物还包含一种或多种可药用赋形剂。

19.权利要求18的方法，其中一种或多种赋形剂选自填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂和抗沉淀剂。

20.权利要求18或19的方法，其中混合物包含一种或多种中性并且水溶性的赋形剂，其在水中的pH约7并且在37℃水中的溶解度至少5％(w/w)，优选至少10％(w/w)，最优选至少15％(w/w)。

21.权利要求19的方法，其中混合物包含至多20摩尔、优选0.25至4摩尔、更优选0.5至1.5摩尔一种或多种中性并且水溶性的赋形剂/摩尔布洛芬。

22.权利要求20或21的方法，其中一种或多种中性并且水溶性的赋形剂选自氯化钾、甘露醇、聚合物、非交联的聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物、微晶纤维素、表面活性剂、十二烷基硫酸钠、蔗糖棕榈酸酯、甘氨酸以及它们的混合物。

23.权利要求22的方法，其中混合物包含甘氨酸钠或甘氨酸钾。

24.权利要求23的方法，其中甘氨酸钠或甘氨酸钾通过甘氨酸与碱反应在原位制备。

25.权利要求1至24任意一项的方法，其中混合物包含基于混合物总重量的1至15％、优选1至9％、更优选4至7％重量的聚合物。

26.权利要求1至25任意一项的方法，其中反应是在温度20至95℃、优选20至85℃、更优选20至65℃下进行的。

27.权利要求4至26任意一项的方法，其中在布洛芬与包含在所述混合物中的一种或多种碱性化合物反应后加入水。

28.权利要求1至27任意一项的方法，其中将所述混合物在反应后粉碎以获得颗粒。

29.权利要求1至28任意一项的方法，其中反应是在混合容器中进行的。

30.权利要求29的方法，其中所述的混合容器包含用于在所述容器中冷却和/或加热混合物的工具。

31.权利要求30或31的方法，其中所述的混合容器是挤压机。

32.权利要求31的方法，其中第一种碱选自氢氧化钠、碳酸钠、甘氨酸钠、磷酸三钠以及它们的混合物。

33.权利要求31或32的方法，其中第一种碱包括氢氧化钠。

34.权利要求32或33的方法，其中混合物包含0.9至1.2摩尔第一种碱/摩尔布洛芬。

35.权利要求31至34任意一项的方法，其中混合物包含氢氧化钠或氢氧化钠和氢氧化钾的混合物。

36.权利要求1至35任意一项的方法，其中混合物还包含甘氨酸。

37.权利要求36的方法，其中混合物包含0.2至1.5摩尔、优选0.7至1.3摩尔、更优选0.4至1.0摩尔甘氨酸/摩尔布洛芬。

38.权利要求30至36任意一项的方法，其中混合物还包含0至9％重量、优选1至9％重量的聚乙烯吡咯烷酮。

39.权利要求1的方法，其中将每1摩尔布洛芬与约0.95摩尔氢氧化钠和约0.05摩尔氢氧化钾或碳酸钾；约0.5摩尔甘氨酸；约0.3摩尔氯化钾；和约10％重量，参照1摩尔布洛芬的非交联的聚乙烯吡咯烷酮；约2％重量，参照1摩尔布洛芬的蔗糖棕榈酸酯和任选至多1.2摩尔、优选约0.8摩尔水的反应在温度20至85℃下进行。

40.权利要求1的方法，其中将每1摩尔布洛芬与约0.95摩尔氢氧化钠和约0.05摩尔氢氧化钾或碳酸钾；约0.7摩尔甘氨酸；约0.5摩尔氯化钾；和约6％重量，参照1摩尔布洛芬的非交联的聚乙烯吡咯烷酮；约2％重量，参照1摩尔布洛芬的十二烷基硫酸钠和任选至多1.2摩尔、优选约0.8摩尔水的反应在温度20至85℃下进行。

41.权利要求1的方法，其中第一种碱选自碳酸钠和碳酸钾以及它们的混合物。

42.权利要求39的方法，其中混合物包含0.8至1.2摩尔碳酸钾和0至0.4摩尔碳酸钠/摩尔布洛芬。

43.权利要求41或42的方法，其中反应基本是在无水的条件下进行的。

44.权利要求43的方法，其中混合物还包含非水液体，所述的非水液体选自脂肪族C₁-C₄醇类、丙酮以及它们的混合物。

45.权利要求44的方法，其中醇是异丙醇。

46.权利要求44或45的方法，其中混合物包含小于0.5摩尔非水液体/摩尔布洛芬。

47.权利要求41或42的方法，其中反应混合物包含0.1至0.3摩尔水/摩尔布洛芬。

48.权利要求41至47任意一项的方法，其中反应是在温度40至60℃、优选50至60℃下进行的。

49.权利要求41的方法，其中将每1摩尔布洛芬与约0.9摩尔碳酸钾和约0.1摩尔碳酸钠或氢氧化钠；约10％重量，参照1摩尔布洛芬的非交联的聚乙烯吡咯烷酮；约2％重量，参照1摩尔布洛芬的十二烷基硫酸钠和至多0.3摩尔水，优选不含任何水的反应在温度20至65℃下进行。

50.权利要求41的方法，其中将每1摩尔布洛芬与约0.9摩尔碳酸钾和约0.1摩尔碳酸钠或氢氧化钠；约5％重量，参照1摩尔布洛芬的非交联的聚乙烯吡咯烷酮；约2％重量，参照1摩尔布洛芬的蔗糖棕榈酸酯和至多0.3摩尔水，优选不含任何水的反应在温度20至65℃下进行。

51.根据权利要求1至50任意一项的方法获得的增溶的布洛芬，其优选为颗粒的形式。

52.权利要求51的增溶的布洛芬，其是可通过将1摩尔布洛芬在温度20至85℃下与约0.95摩尔氢氧化钠和约0.05摩尔氢氧化钾或碳酸钾；约0.5摩尔甘氨酸；约0.3摩尔氯化钾；和约10％重量，参照1摩尔布洛芬的非交联的聚乙烯吡咯烷酮；约2％重量，参照1摩尔布洛芬的蔗糖棕榈酸酯和任选至多1.2摩尔、优选约0.8摩尔水混合而反应获得的。

53.权利要求51的增溶的布洛芬，其是可通过将1摩尔布洛芬在温度20至85℃下与约0.95摩尔氢氧化钠和约0.05摩尔氢氧化钾或碳酸钾；约0.7摩尔甘氨酸；约0.5摩尔氯化钾；和约6％重量，参照1摩尔布洛芬的非交联的聚乙烯吡咯烷酮；约2％重量，参照1摩尔布洛芬的十二烷基硫酸钠和任选至多1.2摩尔、优选约0.8摩尔水混合而反应获得的。

54.权利要求51的增溶的布洛芬，其是可通过将1摩尔布洛芬在温度20至65℃下与约0.9摩尔碳酸钾和约0.1摩尔碳酸钠或氢氧化钠；约10％重量，参照1摩尔布洛芬的非交联的聚乙烯吡咯烷酮；约2％重量，参照1摩尔布洛芬的十二烷基硫酸钠和至多0.3摩尔水，优选不含任何水混合而反应获得的。

55.权利要求51的增溶的布洛芬，其是可通过将1摩尔布洛芬在温度20至65℃下与约0.9摩尔碳酸钾和约0.1摩尔碳酸钠或氢氧化钠；约5％重量，参照1摩尔布洛芬的非交联的聚乙烯吡咯烷酮；约2％重量，参照1摩尔布洛芬的蔗糖棕榈酸酯和至多0.3摩尔水，优选不含任何水混合而反应获得的。

56.增溶的布洛芬，其特征在于在粉末X-射线衍射图谱中具有2θ角为以下数值的峰：14.6、21.8和25.3°。

57.权利要求56的增溶的布洛芬，其基本具有图9的粉末X-射线衍射图谱。

58.增溶的布洛芬，其特征在于在红外光谱图中具有以下峰：约1597cm^-1和约1336cm^-1。

59.权利要求58的增溶的布洛芬，其基本具有图12的红外光谱图。

60.权利要求56至59任意一项的增溶的布洛芬，其包含甘氨酸。

61.药物组合物，该药物组合物包含权利要求51至60任意一项的增溶的布洛芬。

62.权利要求61的药物组合物，其还包含碱性化合物，所述的碱性化合物选自钠和/或钾的碳酸氢盐、碳酸钠、碳酸钾、三代钠和钾磷酸盐以及它们的混合物。

63.权利要求60至62任意一项的药物组合物，其还包含一种或多种可药用赋形剂。

64.权利要求60至63任意一项的药物组合物，其具有片剂、薄膜包衣片、糖包衣片、小药囊或胶囊剂形式。

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