CZ20021971A3 - Prostředek ve formě tablety a způsob jeho výroby - Google Patents

Prostředek ve formě tablety a způsob jeho výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ20021971A3
CZ20021971A3 CZ20021971A CZ20021971A CZ20021971A3 CZ 20021971 A3 CZ20021971 A3 CZ 20021971A3 CZ 20021971 A CZ20021971 A CZ 20021971A CZ 20021971 A CZ20021971 A CZ 20021971A CZ 20021971 A3 CZ20021971 A3 CZ 20021971A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
weight
composition
ibuprofen
granules
disintegrant
Prior art date
Application number
CZ20021971A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ300558B6 (cs
Inventor
Robert Arthur Sherry
Tracey Jene Rhoades
Frederick Raymond Higton
Original Assignee
The Boots Company Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9929077.7A external-priority patent/GB9929077D0/en
Priority claimed from GBGB9929078.5A external-priority patent/GB9929078D0/en
Application filed by The Boots Company Plc filed Critical The Boots Company Plc
Publication of CZ20021971A3 publication Critical patent/CZ20021971A3/cs
Publication of CZ300558B6 publication Critical patent/CZ300558B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Description

Terapeutická činidla
Oblast techniky
Vynález se týká kompozic obsahujících nesteroidní protizánětlivé léčivo, způsobu jejich výroby a jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Nesteroidní protizánětlivé látky (NSAIDs) jsou široce používaná skupina léčiv. Představují dobře definovanou skupinu sloučenin a zahrnují fenylpropionové kyseliny jako ibuprofen, naproxen, ketoprofen a flurbiprofen. Primárně se používají pro léčení jedné nebo více bolesti, zánětu a horečky, například revmatoidní arthritidy, ankylosní spondylitidy, osteoarthritidy, postoperatvní bolesti, poporodní bolesti a poškození měkké tkáně. Jedním z příkladů je ibuprofen, který je dostupný na předpis v UK (např. Brufen (RTM)), obecně v dávkách až do 3200 mg denně. Ibuprofen je také v UK dostupný jako léčivo bez předpisu (např. Nurofen (RTM)) především pro léčení symptomů bolesti a horečky zahrnující bolesti hlavy, migrénu, revmatickou bolest, svalovou bolest, bolest v zádech, neuralgii, dysmenorrheu, bolest zubů a nachlazení a chřipku v dávkách obecně do 1200 mg denně.
Ibuprofen a další NSAIDs jsou obecně kyselá a značně nerozpustná léčiva. Vhodně se podávají jako orální farmaceutické kompozice ve formě tablet. Pro kombinaci s NSAID se musí vybírat farmaceuticky přijatelné přísady, se kterými jsou NSAID kompatibilní a s kterými vytvářejí tablety s uspokojivou tvrdostí a rychlým uvolňováním léčiva do těla, aby bylo k dispozici pro absorpci.
Hlavním problémem s ohledem na výše uvedené potíže je zlepšit počátek působení NSAID, zvláště při léčení bolesti. Má se za to, že rychlé rozpadnutí formulace uvolňuje léčivo rychle v těle, což vede k rychlejšímu nástupu terapeutického účinku • · ···· ·· · · ·· *· • · · · · · · · · ···· · · · · · · · · • «········ * • · ···· · · · ··· ··· ·· ♦ · ·· ···· v porovnání se standardní dávkovači formou. Proto je tedy vhodné vyrábět pevnou dávkovači formu pro orální podávání upravenou pro rychlý rozpad v zažívacím traktu. Mnoho NSAID jsou kyselá léčiva, absorpce proto může v kyselých podmínkách žaludku představovat problém. Přestože je dále v literatuře publikováno mnoho formulací upravených pro rychlé rozpadnutí, hlavní problém nastává u ibuprofenu a dalších NSAIDs, neboť mohou být podávány v relativně vysokých dávkách, např. až 800 mg v jedné dávce. Je tedy problém zajistit dávkovači formu, která obsahuje NSAID dohromady s přísadami vhodnými pro formulaci tablety v dávkovači formě a také vhodné přísady pro zajištění rychlého rozpadu, ale která nevytvoří příliš velkou tabletu pro konzumaci pacientem nebo která by se nemohla vyrábět podle standardních velkoobjemových výrobních postupů. Pevná dávkovači forma musí být také dostatečně tvrdá, aby odolávala nárokům výrobního procesu (například se kterými se setkává během stupně filmového potahování v perforovaných rotujících bubnech, při balení, atd.), ale musí mít vhodnou rozpadovou charakteristiku pro zajištění rychlého uvolnění léčiva z formulace a také vhodnou rozpouštěcí charakteristiku. Další významný problém, který se musí překonat, je zajistit, aby kompozice byla schopná komprimace bez přilepování k raznicím tabletovacího stroje.
Alternativou obecné cesty výběru určitých přísad a tabletovacích podmínek nebo změny formy jednotkové dávky je směr výzkumu s cílem modifikovat krystalovou formu NSAID, aby se ověřila optimalizace jejího provedení.
Starší patentové spisy uvažovaly zahřívání ibuprofenu, relativně nízkotajícího léčiva, do roztavení a ochlazení za tvorby granulované kompozice spojením s vhodnými tabletovacími přísadami a lisováním do tablet. Japonský patentový spis 81/ 120616 (1981) popisuje způsob výroby granulí ibuprofenu, která umožňuje tvorbu menší dávkovači formy dohromady s lepšími to·· ··· · • · • · · · kovými vlastnostmi granulovaného materiálu před tabletováním. V příkladech ilustrujících JP 81/120616 se ibuprofen taví zahříváním a přidávají se přísady jako jemně krystalická celulosa a stearát vápenatý (popřípadě s hydroxypropylovaným škrobem) za tvorby disperse nerozpustných přísad v roztaveném ibuprofenu. Směs se pak ochladí a rozdrtí na granule. Granule se lisují na tablety buď přímo bez přídavku dalších přísad nebo se smíchají s Aerosilem (koloidní oxid křemičitý) a plní do kapsulí. Měřením koncentrace v krvi však bylo zjištěno, že přes dosažení menší dávkovači formy a lepší tekutosti nebyl v biologické dostupnosti podstatný rozdíl mezi tabletami připravenými podle JPA 81/120616 a tabletami běžně dostupnými před rokem 1981.
Evropský patentový spis 362728 (1990) se týká snadno tekoucí granulované kompozice ibuprofenu, která zlepšila skladování a formulační vlastnosti pro přímé tabletování. Roztavený ibuprofen tuhne za použití očkování kontaktem s chladicí' aparaturou a je pak rozdrcen na tuhou látku. Vytvořený granulát se zcela skládá z ibuprofenu. Popsaný postup vyžaduje, aby se roztavený ibuprofen za specifických podmínek rychle zchladil a pak se při tuhnutí roztaveného ibuprofenu naočkoval. Výsledné vločky se rozdrtí za specifických mlecích podmínek. Ilustrující příklady popisují použití granulí vytvořených tímto postupem a jejich smíchání s významným množstvím potřebných tabletovacích přísad jako s mikrokrystalickou celulosou, sodnou solí škrobového glykolátu, koloidním oxidem křemičitým a stearátem hořečnatým a lisování do tablet. Pro snížení velikosti tablet je třeba před tabletováním snížit množství extragranulovaných přísad potřebných pro spojení s granulemi ibuprofenu .
Patent US 5240712 (1993) popisuje, že roztavený ibuprofen se nalévá do kapsulí a uvádí příklady kapsulované dávkovači formy obsahující ibuprofen obsahující případně přísady jako pevné roztoky nebo disperse v něm. Roztavená kompozice ibuprofenu se • · 0*00 » 0 0 · · 0 • · ·· ·· 00 • · · 0 · 0 0 • · 0 · 0 * · · • · 0 · · 0 0 · • · · · 0 0 ♦
0 «Φ ·· 99 9 9 plní do kapsulí a pak se ponechá ztuhnout. Dávkovači formy takto vyráběné nepotřebují další zpracování a mohou se přímo podávat pacientovi. Kapsule jsou však značně velké, vhodné je vyrábět pevnou dávkovači formu o relativně malé velikosti.
Patent US 5667807 (1997) se také týká zahřívání ibuprofenu do taveniny a výroby tablet z granulované kompozice z něj získané. Obsahuje ilustrativní příklady tablet vyráběných nejprve formováním směsi ibuprofenu s přísadami (včetně mikrokrystalické celulosy, kukuřičného škrobu, stearátu hořečnatého a případně koloidního oxidu křemičitého a sodné soli kroskarmelózy) a pak zahříváním a extrudováním uvedené směsi v tavícím extrudéru za vytvoření extrudátu, ve kterém je část aktivní látky roztavena. Je uvedeno, že nízký bod tání aktivní látky plní úlohu pojivá nebo tuhého rozpouštědla. Ve druhé části postupu se ochlazený rozdrcený granulát připravený z extrudátu lisuje do tablet po případné inkluzi maziva. Je však vhodné snižovat počet přísad, které je třeba zapracovat do kompozice a zlepšovat provedení tablet.
Mezinárodní patentová přihláška WO 99/40943 popisuje tvorbu kombinací aktivní látka/detergent za použití vybraných podmínek zpracování s účelem alespoň částečně dostat eutektikum kombinace aktivní látky/detergent do těsného styku s částicemi aktivní látky. Kombinace se zahřívají a vystavují působení síly, například zpracováním v extrudéru. Množství použité přísady však přispívá ke zvětšení velikosti z toho vyráběných tablet.
Ve formulování dávkovači formy z granulí vyráběných tuhnutím roztaveného ibuprofenu bylo tedy dříve navrhováno, že se a) k roztavenému ibuprofenu přidá významné množství přísad a granule se použijí pro přímé lisování do tablet, nebo b) granule obsahující pouze ibuprofen se smíchají s významným množstvím přídavných tabletovacích přísad a pak se lisují do tablet.
«· ·<► » · · • · · ·· « « ··· · • ·
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že když se rozvolňovací látka vloží do roztavené NSAID a těsně se s ní spojí a pak ochladí a rozemele na granule, získá se přidáním oxidu křemičitého kompozice schopná tabletování s minimem tabletovacích přísad a s výhodným tabletováním, rozvolňováním a rozpouštěcími vlastnostmi.
Předkládaný vynález se proto týká lisované tabletové kompozice obsahuj ící:
granulovanou složku obsahující většinu granulí ztuhlé taveniny nesteroidního protizánětlivého léčiva (NSAID) s teplotou tání v rozsahu 30 až 300 °C a zahrnující v něm rovnoměrně dispergované rozvolňovadlo, vyznačující se tím, že granule obsahují kontinuální fázi uvedeného nesteroidního protizánětlivého léčiva a dále vyznačující se tím, že tabletová kompozice obsahuje oxid křemičitý přítomný v množství 0,05 až 5,0 % hmotnostních kompozice.
Bylo zjištěno, že formulace připravené podle předkládaného vynálezu mají cenné rozvolňovací vlastnosti. Rozpouštěcí výsledky dále ukazují neočekávaně vysokou hladinu NSAID rozpuštěné ve vodném médiu po relativně krátkých časových úsecích.
Další výhoda předkládaného vynálezu je v malém množství přidávané tabletovací přísady potřebné pro přípravu dávkovači formy, což vede k výhodám při zpracování a ceně tablet a umožňuje vyrábět menší dávkovači formy. Vytvořená kompozice před tabletováním má dále dobré tokové vlastnosti a výsledné tablety mají dobrou tvrdost.
Povrchová oblast NSAID v tavené granuli je podstatně větší, než je v běžných krystalech NSAID. Velikost částic je dále menší než je velikost částic vyráběných mikronizací NSAID částic, což je obvykle preferovaná metoda zlepšení rozpustnosti. Je překvapující, že efekt malého množství oxidu křemičitého má • · • · ♦ · · • ··· · · ··· • · · · · • fe · · « · · · • ♦ · fe · · • · · • · · · · · vliv způsobující tak rychlé dispergování kompozice ve vodných podmínkách, zvláště v kyselých podmínkách (takových, jaké jsou v žaludku), což vede k vysokému procentu rozpuštěné NSAID během relativně krátké doby.
Vynález umožňuje formulaci jakékoliv relativně nízkotající NSAID na přijatelně chutnající, snadno se rozvolňující kompozici. Výhodná skupina sloučenin jsou 2-arylpropionové kyseliny, které jsou obecně podstatně nerozpustné a mají špatné chuťové vlastnosti. Obecně se předpokládá, že bod tání takových sloučenin bude dostatečně nízký, aby se daly roztavit ve standardním zařízení. Je také důležité, že na přísady přidávané do roztavené NSAID nepůsobí nějaký škodlivý vliv, např. na rozvolňovadlo. Předpokládá se, že typické teploty tání nízkotajících NSAID budou v rozsahu 30 až 300 °C. S výhodou mají NSAID nižší body tání, takže proces tavení nevyžaduje významné množství energie, což má tedy vliv na výrobní náklady. Teplota tání jsou s výhodou v rozsahu 30 až 200 °C (jako racemický naproxen, teplota tání 156 °C), výhodněji 30 až 150 °C, ještě výhodněji 40 až 120 °C (jako racemický flurbiprofen, teplota tání 114 °C) , nejvýhodněji 50 až 100 °C (jako racemický ibuprofen (teplota tání 75 až 77 °C) , S( + )ibuprofen (teplota tání 52 až 54 °C) a racemický ketoprofen (teplota tání 96 °C). Výhodné nízkotající NSAIDs jsou naproxen, ketoprofen, flurbiprofen, ibuprofen nebo jejich enantiomery (obzvláště S ( + )-enantiomery). Vynález je obzvláště přizpůsoben léčivu ibuprofen. Pojem léčivo ibuprofen zahrnuje racemický ibuprofen a S ( + )-ibuprofen, které mají nízké body tání a velmi špatnou pachuť v ústech a v hrdle. Nejvýhodnější výsledky se získávají u racemického ibuprofenu, který má vysoké dávkování spojené se špatnými rozpouštěcími vlastnostmi.
Podíl NSAID v granulované kompozici bude záviset na dávce požadované pro terapeutický účinek. Aby tableta nebyla příliš malá, mohou léčiva s nízkým dávkováním, jako flurbiprofen a ketoprofen, tvořit už pouze 20 % hmotnostních (například 20 až 99 %) kompozice. Výhodné provedené vynálezu však je, že nízkotající vysoká dávka NSAIDs, jako ibuprofen, se formuluje do menší dávkovači formy. Proto bude NSAID vhodně tvořit více než 70 % hmotnostních granulované komponenty (například 70 až 99 % hmotnostních), s výhodou 70 až 95 % hmotnostních, ještě výhodněji 75 až 85 % hmotnostních granulované komponenty. NSAID bude vhodně tvořit více než 50 % hmotnostních kompozice tablety, například 60 až 97 % hmotnostních, s výhodou 70 až 95 % hmotnostních, ještě výhodněji 70 až 90 % hmotnostních a nejvýhodněji 75 až 85% hmotnostních kompozice.
Rozvolňovací látka způsobuje, že tabletová kompozice NSAID se v podmínkách nacházejících se v zažívacím traktu rozvolní. Příklady rozvolňovacích látek zahrnují jeden nebo více pšeničný škrob, kukuřičný škrob, bramborový škrob, sodnou sůl škrobového glykolátu, nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulosa, alginová kyselina, zesíťovaný polyvinylpyrrolidon, křemičitan hořečnato-hlinitý a sodná sůl kroskarmelózy. Výhodné rozvolňovací látky jsou ty, které působením vody nabobtnají a tím způsobí, že součásti tablety se odtlačí od sebe a vytlačí do vodného rozvolňovacího prostředí. Výhodné rozvolňovací látky obsahují jeden nebo více sodnou sůl kroskarmelózy, obzvláště sodnou sůl kroskarmelózy. Rozvolňovací látka je přítomna v účinném rozvolňovacím množství, například do 25 % hmotnostních kompozice, výhodněji 1 až 25 % hmotnostních, ještě výhodněji 3 až 20 % hmotnostních a nej výhodněji 8 až 17 % hmotnostních kompozice. Rozvolňovací látka bude vhodně tvořit 1 až 25 % hmotnostních granulované komponenty, s výhodou 5 až 23 % hmotnostních a nej výhodněji 8 až 20 % hmotnostních granulované komponenty.
S výhodou je poměr léčiva ibuprofenu k rozvolňovací látce v rozsahu 30:1 až 1:1 hmotnostních dílů, s výhodnou 20:1 až 2:1, výhodněji 10:1 až 3:1 hmotnostních dílů.
·« φφφφ φ · φ φφφφ φ · φ φ · φ* * φ φ φ φφφ φ φ φφφφ φφφ φφφφ φφ φφφφ
Oxid křemičitý je nerozpustný a vhodně má povrchovou oblast větší než 50 m2g_1, výhodněji větší než 100 m2g_1, obzvláště v rozsahu 150 až 250 m2g_1. Nejvýhodněji je oxid křemičitý koloidní oxid křemičitý (obzvláště s průměrnou velikostí částic menší než 50 nm, jako 5 až 40 nm), nejvýhodněji bezvodý koloidní oxid křemičitý. Hustota oxidu křemičitého je s výhodou v rozsahu 0,01 až 0,2 gem-2.
Oxid křemičitý se do kompozice přidává v rozsahu 0,05 až 5 % hmotnostních (výhodně 0,1 až 3% hmotnostních, výhodněji 0,2 až 1 % hmotnostní) kompozice. Oxid křemičitý se může přidávat v granulích. Při přidávání v granulích se s výhodou používá v rozsahu 0,1 až 1 % hmotnostních, výhodněji 0,2 až 0,8 % hmotnostních kompozice.
Při přípravě granulované komponenty se NSAID taví. Za přetlaku se léčivo taví při teplotě nižší než je normální bod tání. Tavení se provádí známými metodami, zahrnující, například, zahřívání v nádobě na teplotu vyšší než bod tání NSAID nebo extruzi ve vyhřívaném extruderu. Maximální teplota je dána stálostí roztaveného léčiva a přidaných přísad. Léčivo se může zahřívat na jakoukoliv vhodnou teplotu. Čím je obecně teplota vyšší, tím rychleji se léčivo roztaví, třebaže se toto musí vyrovnávat s přívodem energie potřebné pro zahřívání léčiva. Pro nejvyšší účinnost se obecně uvažuje, že NSAID se nezahrává výše než 25 °C, s výhodou 5 až 10 °C, nad její teplotu tání, aby se náklady na energii udržovaly minimální. Výhodný rozsah zahřívání je 30 až 180 °C, výhodněji 35 až 140 °C a ještě výhodněji 40 až 120 °C. Pokud se NSAID extruduje, obecně se extrudér vyhřívá na danou teplotu. Mechanické zpracovávání NSAID šroubem v extrudéru dále přispívá k tavení NSAID a tím snižuje zevně aplikované teplotní podmínky. Proto se nádoba extrudéru může zahřívat na teplotu nižší než je bod tání NSAID. Například, normální bod tání racemického ibuprofenu je 75 až 77 °C, avšak v podmínkách působení síly/tlaku (se kterým je možno se v extrudéru nebo podobném zpracovatelském zařízení • 9 9*9 9 • 9
9 9 9 • 9·· setkat) se zevně aplikované teplo nutné pro roztavení ibuprofenu může podstatně snížit mechanickým teplem uvolněným intenzivním míchacím působením v extrudéru. Obecně se uvažuje, že se extrudér zahřívá na teplotu ne méně nižší než 25 °C pod teplotou tání léčiva, s výhodou v rozsahu od 15 °C pod teplotou tání léčiva do 25 °C nad teplotou tání léčiva, výhodněji na teplotu v rozsahu 10 °C na každou stranu od teploty tání léčiva. Některé extrudéry umožňují zahřívání různých zón na různé teploty. Tyto teploty je možno vhodně volit pro zajištění úplného roztavení NSAID. Pokud je NSAID ibuprofen, může se vhodné zahřívat v rozsahu 50 až 100 °C, výhodněji 60 až 100 °C. Při zahřívání v konvenčním zařízení jako je vodní nebo parní lázeň se s výhodou zahřívá v rozsahu 75 až 90 °C, výhodněji 75 až 85 °C. Ibuprofen se také může zahřívat a podrobit podmínkám silovým, jako při tepelném extrudování ibuprofenu, například v dvoušroubovém extrudéru. Teplota ibuprofenu v extruzním zařízení je s výhodou 66 až 96 °C, výhodně 70 až 82 °C.
Když se NSAID zcela roztaví, vznikne kapalina. NSAID by měla být zcela roztavena, aby chlazením se vytvořila jediná kontinuální fáze. Rozvolňovadlo se přidává k roztavené NSAID buď před tavením nebo po tavícím procesu. Rozvolňovadlo je nejběžněji v tavenině ibuprofenu nerozpustné a vytváří se disperse tuhé rozvolňovací látky v kapalné tavenině. Směs se ponechá chladnout dále uvedenými metodami do vytvoření tuhé látky. Jak se směs ochlazuje, stává se viskóznější. NSAID, které tuhne, se pak přetváří do tavených granulí. Jak se zde tedy uvádí, ztuhlé tavené granule značí granule vytvořené spojením NSAID ve zcela roztavené formě s rozvolňovadlem a dalšími případnými tabletovacími přísadami, ochlazení na teplotu pod bodem tání NSAID a zpracování pevné hmoty do granulí. Granulovaná kompozice obsahuje většinu takových granulí.
Tavenina se může ponechat tuhnout každým vhodným způsobem. To zahrnuje jak rychlé chlazení, tak pomalé chlazení. Například,
10 44 444 · • 4 4 4 4 4 4 . 4 * * 4 4 44 * * 4 4 >4 44 44 44 4 4 4 4 4 4 ·
• » 4 4 4 4 4 4 4
roztavená NSAID se může chladit přes noc při teplotě místnosti
nebo v chlazené nádobě. Roztavená NSAID se může nalít na
chladicí pláty, které mohou být statické nebo se kontinuálně pohybují. Statické pláty se mohou umístit do chladicích skříní. Pohyblivé pláty nebo pásy mohou mít dodatečný chladicí prostředek, jako chladicí vodu. Ochlazená tavenina vytváří tuhou látku a může se z páse seškrábnout nebo shromažďovat při jejím opadávání z jednoho konce pohyblivého pásu.
Ztuhlá tavenina obsahující rozvolňovadlo se může tvarovat do granulí mnoha metodami. Například se může do granulí práškovat. Může se mlít a/nebo sítovat. Může se také vést do rozprašovacího zařízení jako rozprašovací věže nebo rozprašovacího granulátoru, ve kterém se roztavený materiál rozprašuje z ústí do proudu studeného vzduchu a ponechá zmrazit/ztuhnout a pak sbírat. Pokud se roztavená NSAID extruduje, extrudát se může chladit a pak rozlámat na části o vhodné velikosti a pak rozemlít a nebo sítovat. Jinak se může extrudát exťrudovat dírami a sekat na vhodně veliké granule pro tabletování.
NSAID vytváří v granuli kontinuální fázi. To znamená, že krystalová struktura NSAID není přerušena jinou krystalovou strukturou. K tomu může, například, docházet při pouze částečném roztavení, kde krystalová struktura tavené NSAID je přerušena neroztavenou NSAID, což vede k tomu, že NSAID nemá jednotnou krystalovou strukturu. Krystalová struktura ztuhlé tavené NSAID je odlišná od krystalové struktury netavené NSAID, například s ohledem na velikost částic. Tak v kompozicích podle předkládaného vynálezu je NSAID přítomna v jednotném krystalickém stavu a tedy kontinuální fáze NSAID se skládá z jediné krystalické fáze NSAID.
Ačkoliv to pro provedení předkládaného vynálezu není nutné, může lisovaná tabletová kompozice podle potřeby obsahovat další přísady.
•9 9999 • 9
9 99
99
99 • 9 9 9
9 ·
9 9
9 9
4· '·*«
Například, kompozice může obsahovat podíl ve vodě rozpustného nebo ve vodě nerozpustného zřeďovadla. Vhodné ve vodě rozpustné zřeďovací materiály zahrnují alkoholické cukry (jako xylitol, sorbitol, mannitol, erythritol), cukry (jako sacharosa, fruktosa, laktosa, dextrosa), cyklodextrin, maltodextrin, a soli organických kyselin (např. citran sodný a citran draselný). Laktosa, citran sodný a citran draselný jsou zvláště výhodná ve vodě rozpustná zřeďovadla. Vhodné ve vodě nerozpustné zřeďovací materiály zahrnují deriváty celulosy (jako mikrokrystalická celulosa), škrob a jeho deriváty (jako preželatinovaný škrob), fosforečnan divápenatý, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, uhličitan vápenatý. Mikrokrystalická celulosa a fosforečnan divápenatý jsou výhodná ve vodě nerozpustná zřeďovadla. V tabletě uzpůsobené pro dispergování ve vodě před podáváním může být obsah zřeďovadla docela vysoký, například pro dosažení žádaných dispergujících vlastností až 50 % hmotnostních (jako 0 až 50 % hmotnostních, s výhodou 0 až 40 % hmotnostních) kompozice. S výhodou zřeďovadla v tabletách pro orální podávání netvoří více než 25% hmotnosti kompozice (např. 0 až 25 % hmotnostních), neboť se tak zvyšují náklady na kompozici a výrobní náklady. Pro minimalizaci nákladů je tedy výhodné, aby se zřeďovadlo přidávalo ke kompozici v množství 0 až 20 % hmotnostních kompozice, výhodněji 0 až 10 % hmotnostních. Je-li zřeďovadlo přítomné, s výhodou se používá v rozsahu 0,1 až 25 % hmotnostních kompozice, výhodněji 0,1 až 20 % hmotnostních, ještě výhodněji 0,1 až 10 % hmotnostních a nejvýhodněji 1 až 5 % hmotnostních kompozice.
Zřeďovadlo může s výhodou obsahovat bazické přísady jako soli alkalických kovů, například uhličitan, hydrogenuhličitan nebo citran alkalického kovu, přítomné v rozsahu do 50 % hmotnostních (např. v rozsahu 1 až 50 % hmotnostních) , s výhodou do 40 % hmotnostních (např. v rozsahu 1 až 40 % hmotnostních) kompozice (výhodněji 2 až 35 % hmotnostních a nejvýhodněji 10 až 20 % hmotnostních). S výhodou je sůl alkalického kovu sodík nebo draslík. S výhodou je sůl dále sůl citranu, uhličitanu
4444 ♦ 4
4 44
44 ·4 44
4 4 4 4 4 4 44444 44 ·
44 444 4 4 ' 4 4444 444
4444 444 44 44 44 4444 nebo hydrogenuhličitanu sodíku nebo draslíku, výhodněji hydrogenuhličitan sodný nebo citran sodný. Poměr NSAID (obzvláště léčiva ibuprofenu) k soli alkalického kovu může být v rozsahu 100:1 až 1:1 dílů hmotnostních, s výhodou 5:1 až 1:1 dílů hmotnostních. S výhodou se sůl alkalického kovu zahrnuje v každém množství až do množství ekvimolárního vzhledem k NSAID (např. ibuprofenu). Běžně se zahrnuje submolární množství soli alkalického kovu. Sloučenina alkalického kovu tak může tvořit až 100 % hmotnostních NSAID, s výhodou 50 % hmotnostních, výhodněji do 10 % hmotnostních NSAID. Ve výhodném provedení lisovaných tablet podle předkládaného vynálezu je NSAID (obzvláště léčivo ibuprofen) směs se solí alkalického kovu. Sůl alkalického kovu se s výhodou zahrnuje do extragranulované komponenty pro smíchání s granulovanou komponentou před lisováním do tablety.
Granulovaná komponenta může také obsahovat povrchově aktivní látku v množství přijatelném s ohledem na jeho vlastnosti, s výhodou 0,05 až 10 % hmotnostních kompozice. Výhodné povrchově aktivní látky jsou laurylsíran sodný a poloxamer. Mohou se používat v rozsahu 0,05 až 8 % hmotnostních (výhodně 0,1 až 5 % hmotnostních, výhodněji 0,2 až 2 % hmotnostních) kompozice .
Výhodná granulovaná komponenta obsahuje NSAID (výhodně ibuprofen) , rozvolňovadlo, detergent a popřípadě zřeďovadlo. Další výhodná granulovaná komponenta obsahuje hlavně NSAID (výhodně ibuprofen), rozvolňovadlo a povrchově aktivní látku. Další vhodná granulovaná komponenta obsahuje hlavní NSAID (výhodně ibuprofen), rozvolňovadlo, povrchově aktivní látku a zřeďovadlo.
Tavené granule v granulované kompozici mají s výhodou průměrnou velikost částic v rozsahu 10 až 2000 μτη, výhodněji 50 až 1000 μιη, a nej výhodněji 100 až 400 μιη. Cenných výsledků se dosáhne, když sypná hmotnost tavených granulí je v rozsahu 0,1 ·· 999 9 ·
999
99 99 99
9 9 9 9 9 9
9 999 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 · • ’ 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 999 99 99 99 9999 až 1 gml1, výhodněji 0,3 až 0,6 gml'1. Další výhodné vlastnosti se získají, když sypná hustota je v rozsahu 0,3 až 0,7 gml'1 (výhodněji 0,5 až 0,6 gml'1).
V kompozici podle předkládaného vynálezu je výhodné, aby granulovaná komponenta tavených granulí se smíchala s extragranulovanou komponentou. S výhodou kompozice obsahuje granulární komponentu v množství 60 až 99,95 % hmotnostních (výhodněji 70 až 99,9 % hmotnostních, obzvláště 75 až 99,9 % hmotnostních) a 0,05 až 40 % hmotnostních extragranulované komponenty (výhodně 0,1 až 30 % hmotnostních, obzvláště 0,1 až 25 % hmotnostních, zvláště 0,1 až 20 % hmotnostních a nejvýhodněji 0,1 až 5 % hmotnostních) kompozice.
Extragranulovaná komponenta obsahuje přísady zahrnuté do lisované tablety, které nejsou obsaženy ve ztuhlé tavené granuli. Mohou se míchat s tavenými granulemi simultánně nebo v postupných krocích v procesu přípravy tablet. Zvláštní- výhoda předkládaného vynálezu je, že se všechny přísady extragranulované komponenty smíchají s granulovanou komponentou současně a také, že není nutné závažné zpracovávat přísady extragranulované komponenty před spojením s granulovanou komponentou. Lisovaná tableta obsahuje stejnorodou směs granulované komponenty a extragranulované komponenty. Extragranulovaná komponenta je vhodně distribuovaná rovnoměrně ve všech částech kompozice.
Výhodná lisovaná tabletová kompozice podle předkládaného vynálezu obsahuje:
a) 60 až 99 % hmotnostních granulované komponenty vztaženo na kompozici, uvedená granulovaná komponenta zahrnuje 0,005 až 1 díl hmotnostní rozvolňovadla vztaženo na hmotnostní díl nesteroidního protizánětlivého léčiva, a
b) 0,05 až 40 % hmotnostních extragranulované komponenty vztaženo na kompozici.
• 4 44 • 4 4
4 4 44
4444 • 4 4
4 4 4
4« 44
44
S výhodou je v extragranulované komponentě přítomen oxid křemičitý. S další výhodou je oxid křemičitý v extragranulované komponentě přítomný v rozsahu 0,1 až 3 % hmotnostních, výhodněji 0,2 až 2 % hmotnostní vztaženo na kompozici.
Případně mohou extragranulované komponenty pro smíchání s granulovanou komponentou obsahovat lubrikant (mazadlo). Jako běžná mazadla pro tablety ibuprofenu se může používat, například, stearová kyselina, laurylsíran sodný, polyethylenglykol, hydrogenované rostlinné oleje, stearylfumaran sodný, stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý. Ty mohou být přítomné v množství 0,05 až 5 % hmotnostních, s výhodou 0,1 až 2 % hmotnostních kompozice. Protilepivé látky, jako mastek, mohou být obsaženy v množství do 4 % hmotnostních dávkované formy, například 0,5 až 2 % hmotnostních dávkované formy, s výhodou jako součást extragranulované komponenty.
Výhodná tabletová kompozice podle předkládaného vynálezu obsahuje extragranulovanou komponentu obsahující oxid siřičitý a mazadlo. To může tvořit těsnou směs s uvedenou granulovanou komponentou před lisováním do tablety. S výhodou se extragranulovaná komponenta skládá hlavně z oxidu křemičitého a mazadla v poměru jeden hmotnostní díl oxidu křemičitého k 0,5 až 5 hmotnostních dílů mazadla, výhodněji 0,5 až 2 hmotnostní díly mazadla.
Ačkoliv to pro výrobu kompozice podle předkládaného vynálezu není nutné, dávkovači forma může, pokud je to vhodné, dále obsahovat tabletovací přísady jako lisovatelné zřeďovadlo. To může být obsaženo v tavené granuli (jak bylo diskutováno výše) nebo se může míchat s extragranulovanými přísadami před lisováním jako část extragranulované komponenty nebo pokud je třeba, může být obsažena v obou komponentách. Příklady takových lisovatelných zřeďovadel zahrnují jeden nebo více derivátu celulosy (jako mikrokrystalická celulosa), škrob a jeho deriváty (např. preželatinovaný škrob), rozpustné sacharidy toto toto*· • ♦ to ··« to· ·· ·· ·· • · * · · · · • ···· « · to • ···«····· · i · · · · · · · · ··· ··· ♦· ·· ·* ···· (např. laktosa, fruktosa, dextrosa, sacharosa, dextrin), alkoholické cukry (např. xylitol, sorbitol, mannitol, erythritol), chlorid sodný, fosforečnan divápenatý, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, mannitol, sorbitol, cyklodextrin a maltodextrin a soli organických kyselin (např. citran sodný a citran draselný). Mikrokrystalická celulosa a soli organických kyselin jsou výhodné jak bylo výše diskutováno.
Pokud je pro tabletování nízké dávky léčiva nutné, zřeďovací materiál může tvořit až 80 % hmotnostních kompozice. S výhodou se používá v rozsahu 0 až 30 % hmotnostních kompozice a výhodněji 0 až 20 % hmotnostních z celkové kompozice. Pokud je to vhodné, zřeďovadlo se může přidávat v množství do 30 % hmotnostních extragranulované komponenty, třebaže je nutno minimalizovat velikost a náklady na dávkovači formu, je vhodné, aby obsahovala minimální množství takových dalších přísad. Proto jsou tedy pokud zřeďovadla použita, mohou být vhodně obsažena v extragranulované komponentě v rozsahu do 20 % hmotnostních (tj. 0,1 až 20 % hmotnostních), s výhodou 0,1 až 15 % hmotnostních, výhodněji 0,1 až 10 % hmotnostních, vhodně 1 až 5 % hmotnostních. Jak bylo diskutováno výše, zřeďovadlo může být přítomné v granulované komponentě, například 0 až 20 % hmotnostních (jako 0,1 až 20 % hmotnostních) kompozice a/nebo v extragranulované komponentě, například 0 až 20 % hmotnostních (jako 0,1 až 20 % hmotnostních) kompozice.
Další vhodné tabletovací přísady odborníkovi běžně známé mohou být, pokud je vhodné, obsaženy v lisované tabletové kompozici podle předkládaného vynálezu, i když se bude uznávat, že hlavní výhodou předkládaného vynálezu je, že počet přísad nutných pro získání rychle se rozpadající tablety s dobrou rozpouštěcí charakteristikou je minimální.
Výhodná lisovaná tabletová kompozice obsahuje dokonalou směs:
• 9 9900 • 0 • 900 • 9 99
0 0 t 0 090
09
0 0 0 « 0 0 «9·
0 0
0· 0990
b) granulované komponenty obsahující ztuhlou taveninu léčiva ibuprofen obsahující v něm homogenně dispergované rozvolňovadlo, a
d) 0,05 až 5,0 % hmotnostních oxidu křemičitého vztaženo na kompozici.
Další výhodná lisovaná tabletová kompozice podle předkládaného vynálezu se týká lisované směsi:
a) ztuhlé taveniny granulí obsahující 70 až 97 % ibuprofenu vztaženo na hmotnost granule (s výhodou 70 až 95 % hmotnostních) , 3 až 25 % sodné soli kroskarmelózy vztaženo na hmotnost granule (s výhodou 5 až 20 % hmotnostních) a 0 až 20 % ředidla vztaženo na hmotnost granule (s výhodou 8 až 16 % hmotnostních) v něm rovnoměrně dispergovaných, ibuprofen je přítomný v kontinuální fázi,
c) 0,05 až 5 % hmotnostních oxidu křemičitého, a popřípadě
d) mazadla.
Další výhodná lisovaná tabletová kompozice podle předkládaného vynálezu je s výhodou jako homogenní směs,
a) 90 až 99,95 % granulované komponenty na hmotnost kompozice, uvedená granulovaná komponenta obsahuje ztuhlou taveninu granulí ibuprofenu zahrnující sodnou sůl kroskarmelózy a popřípadě zřeďovadlo v rovnoměrně dispergované formě, ibuprofen je přítomen v jednotné kontinuální fázi a v množství 70 až 99 % hmotnostních kompozice, sodná sůl kroskarmelózy je přítomná v množství 1 až 25 % na hmotnost kompozice a zřeďovadlo je přítomné v množství 0 až 20 % na hmotnost kompozice, a
b) 0,05 až 10 % extragranulované komponenty na hmotnost kompozice obsahuj ící «4 »*>·· • * • ··· • « · « · · « » · ·»«* « « · • ·«··»···· ♦ • · «··« · · · ·♦· ·«» «· ♦ · «· »··· (i) 0,1 až 3 % mazadla na hmotnost kompozice, a (ii) 0,05 až 2 % oxidu křemičitého na hmotnost kompozice.
Výhodná lisovaná tabletová kompozice podle předkládaného vynálezu obsahuje rovnoměrnou směs:
a) granulované komponenty obsahující:
(i) 70 až 90 % ibuprofenu na hmotnost kompozice, ibuprofen je přítomen v kontinuální fázi, (ii) 8 až 20 % sodné soli kroskarmelózy na hmotnost kompozice, (iii) 0 až 20 % zřeďovadla na hmotnost kompozice, a
b) extragranulované komponenty obsahující:
(iv) 0,5 až 2 % stearové kyseliny nebo její soli na hmotnost kompozice, (v) 0,1 až 2,5 % oxidu křemičitého na hmotnost kompozice, suma komponent (i) až (v) je větší než 99 % vztaženo na hmotnost kompozice.
Nejvýhodněji granulovaná kompozice obsahuje hlavně (tj. více než 98 % na hmotnost kompozice) ibuprofen, sodnou sůl kroskarmelózy a zřeďovadla (s výhodou sůl (např. alkalického kovu) organické kyseliny nebo mikrokrystalickou celulosu). V další výhodné kompozici granulovaná komponenta obsahuje ibuprofen, sodnou sůl kroskarmelózy a povrchově aktivní látku. Zvláštních výhod se také dosáhne, pokud granulovaná komponenta obsahuje hlavně ibuprofen, sodnou sůl kroskarmelózy, zřeďovadlo (s výhodou mikrokrystalickou celulosu nebo sůl organické kyseliny s alkalickým kovem) a povrchově aktivní látku (s výhodou laurylsíran sodný nebo poloxamer). Například, výhodná kompozice
0000
0
0« · ·
0 000
0 0 00 0000 může obsahovat hlavně (tj. více než 98 % hmotnosti kompozice) rovnoměrné směsi 75 až 95 % ibuprofenu na hmotnost granulované kompozice, 5 až 20 % rozvolňovadla na hmotnost granulované kompozice a 0 až 20 % zřeďovadla na hmotnost granulované kompozice, kompozice obsahuje ztuhlou taveninu granulí ibuprofenu a ibuprofen je přítomen jako jediná kontinuální fáze.
Lisovaná tabletová kompozice podle předkládaného vynálezu může, pokud je to vhodné, obsahovat další kompatibilní farmakologicky aktivní přísady a/nebo podpůrná činidla. Tak například, dávkovači forma může obsahovat jakoukoliv další přísadu běžně používanou v kompozici vhodné pro léčení bolesti, zánětu a/nebo horečky, například kofein nebo další xanthinové deriváty, další analgetika, například kodein, kosterní svalová relaxancia: antihistaminikum (např. acrivastin, asternizol, azatadin, azelastin, brodifenhydramin, bromfenhydramin, carbinoxamin, cetirizin, chlorfeniramin, cyproheptadin, dexbromfeniramin, dexchlorfeniramin, difenhydramin, ebastin, ketitifen, lodoxamid, loratidin, levocabastin, mequitazin, oxatomid, fenindamin, fenyltoloxamin, pyrilamin, setastin, tazifyllin, temelastin, terfenidin, tripelennamin nebo triprolidin (s výhodou se používají nesedativní antihistaminika); decongestancium (např. pseudoefedrin, fenylpropanolamin a fenylefrin); látka tišící kašel (např. caramifen, kodein nebo dextromethorpan); a/nebo expectorancium (např. guaifenesin, citran draselný, guajakolsulfonát draselný, síran draselný a terpinhydrát).
Takové zvlášť aktivní přísady a/nebo podpůrná činidla se mohou zahrnovat do tavených granulí nebo do extragranulované komponenty, která se smíchá s tavenými granulemi před formulací do lisované tablety.
Předkládaný vynález se také týká kompozice obsahující granulovanou komponentu obsahující hlavně stejnorodou směs nízko• · • · · ·
9 9 99 99
9 9 · • 9 9 99 9 9 9
9 9 9 9 9 9 99 9 9 99 999 9 tající NSAID (ibzvláště léčiva ibuprofen) a sodné soli kroskarmelózy ve formě ztuhlých tavených granulí.
V dalším aspektu se předkládaný vynález týká granulátu skládajícího se z z většiny tavených granulí, kde uvedené granule obsahují kontinuální fázi ibuprofenu a obsahující hlavně stejnorodou směs 70 až 95 % ibuprofenu na hmotnost granule, 5 až 20 % rozvolňovadla na hmotnost granule a 0 až 20 % zřeďovadla na hmotnost granule. Výhodným aspektem granule je další inkluze povrchově aktivní látky.
Ibuprofen a jeho deriváty jsou primárně protizánětlivé, analgetické a antipyretické látky, byly ale také navrženy pro další terapeutická použití včetně léčení periodontální ztráty kosti, pruritis a Alzheimerovy choroby. Dávkovači formy podle předkládaného vynálezu jsou tudíž indikovány pro použití pro léčení všech terapeutických potřeb, ve kterých je ibuprofen účinný, včetně revmatické arthritidy, osteoarthritidy, ankylosní spondylitidy, seronegativních artropatií, peroartikulárních potíží a poškození měkké tkáně. Mohou se také použít pro léčení pooperační bolesti, poporodní bolestí, bolesti zubů, dysmenorrhoey, bolesti hlavy, migrény, revmatické bolesti, svalové bolesti, bolesti zad, neuralgie a/nebo muskuloskeletální bolesti nebo bolesti nebo neklidu spojeného s respiračními infekcemi, nachlazením nebo chřipkou, dnou nebo ranní ztuhlostí.
V dalším aspektu se tedy předkládaný vynález týká pro použití pro léčení bolesti a/nebo zánětu a/nebo horečky. Vynález se dále týká metody léčení bolesti a/nebo zánětu a/nebo horečky zahrnující podávání kompozice podle předkládaného vynálezu savcům pro jejich potřebu.
Jednotkové dávky pro každé NSAID pro účinnou terapii jsou odborníkům běžně známé. Například, mohou obsahovat NSAID ve výši 5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg a 800 mg.
4 · · 4 · • 4
4 4 4 • · 44 «· 44 • 4 · 4 4 4 4
Kde se používají deriváty, volí se normálně přesné jednotkové dávky, které dávají výše uvedené ekvivalentní dávky NSAID. Pro zde uvedené léčení je maximální denní dávka ibuprofenu obecně 3200 mg. Jedna jednotková denní dávka může být 100 mg. Výhodné jednotkové dávky jsou v rozsahu 100 až 400 mg, výhodněji 100 až 300 mg a obzvláště 200 mg ibuprofenu. Maximální denní dávka flurbiprofenu je obecně 300 mg. Jedna jednotková dávka může být 12,5 mg. Výhodné jednotkové dávky jsou v rozsahu 12,5 až 150 mg, výhodněji 25 až 100 mg a obzvláště 50 mg f lurbiprofenu. Maximální denní dávka naproxenu je obecně 1500 mg. Jedna jednotková dávka může být 125 mg. Výhodně jednotkové dávky jsou v rozsahu 220 až 750 mg, výhodněji 220 až 500 mg a obzvláště 220 až 250 mg naproxenu. Maximální denní dávka ketoprofenu je obecně 200 mg. Jedna jednotková dávka může být 25 mg. Výhodné jdenotkové dávky jsou v rozsahu 25 až 100 mg, výhodněji 25 až 75 mg a obzvláště 50 mg ketoprofenu.
Lisovaná tabletová kompozice se s výhodou skládá z kombinace granulované komponenty s extragranulovanou komponentou obsahující oxid křemičitý a popřípadě mazadlo. Tato kombinace může získat formu stejnorodé nebo homogenní směsi schopné smíchání s dalšími vhodnými přísadami a je lisována do tablet. Tabletová kompozice může být polykána nebo dispergována ve vodě před polknutím. Tabletová kompozice s výhodou uvolňuje léčivo ibuprofen v žaludku nebo zažívacím traktu.
V dalším aspektu předkládaný vynález se týká použití oxidu křemičitého v extragranulované komponentě kombinované s granulovanou komponentou ve slisované kompozici, uvedená granulovaná komponenta obsahuje většinu ztuhlé tavené granule nízkotajícího protizánětlivého léčiva (např. teplota tání je v rozsahu 30 až 300 °C) obsahujícího rozvolňovadlo a popřípadě zřeďovadlo homogenně dispergované v něm, kompozice obsahující 0,05 až 5 % oxidu křemičitého na hmotnost kompozice a granule obsahující kontinuální fázi uvedeného nesteroidního protizánětlivého léčiva.
• · · · · ·
V ještě dalším aspektu se předkládaný vynález týká způsobu přípravy lisované tabletové kompozice obsahující nesteroidní protizánětlivé léčivo s teplotou tání v rozsahu 30 až 300 °C charakterizovaného:
a) smícháním uvedeného léčiva ve zcela roztaveném stavu s rozvolňovadlem za vytvoření stejnorodé směsi,
b) ochlazením uvedené směsi za vzniku ztuhlé taveniny,
c) tvarováním uvedené ztuhlé taveniny do granulí,
d) lisováním uvedených granulí, popřípadě s extragranulovanou přísadou, za tvorby tablet.
Rozvolňovací látka může být jediná přísada zahrnutá do tavených granulí NSAID (s výhodou ibuprofen) nebo může být smíchána se zřeďovadlem a popřípadě s povrchově aktivní látkou a jinými tabletovacími přísadami. Podle toho granulovaná kompozice se může v podstatě skládat z léčiva ibuprofenu (tj. více než 98 % hmotnostních kompozice) a rozvolňovací látky nebo se může skládat z léčiva ibuprofenu, rozvolňovadla, zřeďovadla a popřípadě povrchově aktivní látky. Zřeďovadlo a popřípadě povrchově aktivní látka se tak může kombinovat s rozvolňovadlem a léčivem ve zcela roztavené formě. Tabletová kompozice podle předkládaného vynálezu se může připravovat inkorporací oxidu křemičitého a popřípadě dalších přísad v kompozici k tabletování, s výhodou za tvorby práškové směsi a následným slisováním do tablet.
Výše uvedený postup se může provádět celou řadou způsobů. Podle jednoho postupu se NSAID zahřívá ve vhodné nádobě do roztavení. Pak se přidá rozvolňovací látka do roztavené hmoty a pečlivé smíchá za vzniku homogenní směsi. Případné další přísady se také mohou vmíchat do roztavené NSAID simultánně nebo postupně. Roztavená směs se pak vypustí do vhodného chladicího systému, například na chlazený pás, který se • · φφφφ ·· ·· φφφ φφφ φφφφ φ φφφφ • φφφ φ « • φφφφ • ΦΦΦ φφφ φφ φφ ·· ···· kontinuálně otáčí a dodává ochlazenou taveninu do drtícího zařízení jako je škrabka a/nebo mlýn.
V dalším postupu se může nesteroidní protizánětlivé léčivo kombinovat s rozvolňovadlem a případnými tabletovacími přísadami, např. zřeďovadlem, a pak společně zahřívat do úplného roztavení uvedeného nesteroidního protizánětlivého léčiva. Ještě v dalším postupu se NSAID a rozvolňovadlo smíchá a společně zahřívá do úplného roztavení uvedené NSAID a s jakoukoliv další vhodnou tabletovací přísadou stejnoměrně smíchanou se směsí.
Podle dalšího způsobu se NSAID a rozvolňovací látka vloží do extrudérního systému (s výhodou po předchozím smíchání dohromady). Materiály se zahřívají a míchají v extrudéru dokud se NSAID zcela neroztaví a nevytvoří se stejnorodá směs. NSAID a rozvolňovadlo se extrudují a extrudát se chladí. S výhodou se NSAID a rozvolňovadlo extrudují v dvoušroubovém extrudéru. Horká extrudovaná hmota (obsahující NSAID a rozvolňovadlo) vytváří aglomerovanou hmotu, která se shromažďuje a, pokud je to vhodné, mele za vzniku granulí.
V dalším způsobu se NSAID a rozvolňovací látka po zahřívání nebo tepelné extruzi ochladí po převedení do rozprašovací věžové sušárny, ve které se roztavená hmota rozprašuje do proudu studeného vzduchu a shromažďuje suchá pevná hmota.
Granulovaná komponenta se může tabletovat přímo v nepřítomnosti extragranulované komponenty nebo se může smíchat s extragranulovanou komponentou a dodávat do tabletovacího stroje ke slisování do tablet. Extragranulované komponenta s výhodou obsahuje oxid křemičitý a popřípadě povrchově aktivní látku. Extragranulované komponenta dále s výhodou obsahuje oxid křemičitý a povrchově aktivní látku.
Ve výhodném aspektu předkládaný vynález se týká způsobu přípravy granulované kompozice ibuprofenu obsahující taveninu • » ··· · • · · · · · · · · · ···· · · ··· · · 0 • 4» * · · < ·»» · · • · · · · · »«· • ••0 ··· ·· ·· ·· ···· léčiva ibuprofenu (s výhodou ibuprofenu), stejnoměrné inkorporace rozvolňovací látky do léčiva ibuprofen, ochlazeni uvedeného léčiva ibuprofenu za tvorby tuhé látky a rozmělněni uvedené taveniny do formy granulované kompozice. Rozvolňovací látka se tedy obecně smíchá s ibuprofenem v kapalné tavenině léčiva ibuprofen před ochlazením.
Lisovaná tabletová kompozice podle předkládaného vynálezu se může případně potahovat filmovým potahem, například na bázi konvenčních polymerů celulosy jako hydroxypropylmethylcelulosy, nebo konvenčních cukrovým potahem, například na bázi sacharosy nebo laktosy.
Granulovaná kompozice se může, pokud je to vhodné, smíchat s takovou kyselinou, jako oxidem křemičitým a plnit do kapsulí. Je možno získat výhodné výsledky rozpouštění. Toto nespadá do rámce předkládaného vynálezu.
Vynález je ilustrován následujícími neomezujícími příklady. V příkladech použitý racemický ibuprofen a racemický flurbiprofen je dostupný od Knoll Pharma, Nottingham, GB; koloidní oxid křemičitý (také známý jako koloidní oxid křemičitý) je dostupný od Firmy Degussa, Frankfurt, SRN pod obchodním názvem Aerosil 200; sodná sůl kroskarmelózy je dostupná od FMC Corporation, Brusel, Belgie pod obchodním názvem Ac-Di-Sol; a sodná sůl škrobového glykolátu je dostupná od Edward Mendell, Ereigate, GB pod obchodním názvem Explotab; Poloxamer je dostupný od BASF, SRN pod obchodním názvem Pluronic F68; fosforečnan divápenatý je dostupný pod obchodním názvem Emcompress; hydrogenovaný ricinový olej je dostupný od BASF, SRN pod obchodním názvem Cremophor RH40; mikrokrystalická celulosa je dostupná od FMC Corporation, Brusel, Belgie pod obchodním označením Avicel PH 101.
9999 ·· ·· ·· • 99 9 ♦ 9 9999
9999 · 9999 9 9 *
999 99 999 · · · 9999 9 ·· 9
Příklady provedení vynálezu
Měření rozpouštění
Rozpouštění bylo měřeno rozpouštěcí metodou popsanou v US Pharmacopeia Vol. 23, str. 1791, aparatura 2 za použití lopatek při 50 ot.min-1 a fosfátového pufru (vybraných z pH 7,2 a/nebo pH 6,0 a/nebo pH 5,8).
Měření drobivosti
Tento test robustnosti tablety je standardní test drobivosti, a to rotace 20 tablet po určitou dobu při 25 ot.min-1 ve friabulátoru (TAR 20, výrobce ERWEKA). Byla provedena následující měření:
1. Počet rozlomených nebo rozbitých tablet,
2. Procento ztráty hmotnosti tablet.
Drticí síla (N)
Drticí síla je měřítkem tvrdosti tablety. Byla měřena zaznamenáním průměrné drticí síly při lámání tablety mezi motorizovanými čelistmi Schleunigerova testeru drticí síly. Je udán rozsah drticí síly pěti tablet připravených v každém příkladu formulace.
Doba rozvolnění (minuty)
Doba rozvolnění se měří použitím metody rozvolnění popsané v European Pharmacopeia 1986, Ref. V.5.1.1 (aktualizováno 1995) při použití vodovodní vody (pH přibližně 7) jako kapaliny. Metoda poskytuje doba, za kterou se rozvolní šest tablet připravených v každém příkladu formulace.
··<· ·· 99 *9 99
999 * 9 · 9999
9999 9 9999 9 9 9
999 99 9 9 9 9 9
9 9999 999
9999 999 99 99 99 «999
Granulační aparatura
Použitý rozprašovací granulátor byl PFB 28 dostupný od APV, Dánsko. Rozprašovací věž byla FBSD 66 dostupná od APV, Dánsko. Dvoušroubové extrudéry byly typu MP19 (19 mm válec) a MP40 PC (40 mm válec) dostupný od APV, UK).
Příklad 1
(% hmotn.)
Granulovaná komponenta
Ibuprofen 93, 9
Sodná sůl kroskarmelózy 4,7
Extragranulovaná komponenta
Koloidní oxid křemičitý 0,5
Stearová kyselina 0,9
Příklad 1(a) : Příprava granulované komponenty
Podle ilustrativního postupu se nejprve ibuprofen roztaví zahříváním na přibližně 75 °C v ocelové nádobě do úplného roztavení. Pak se k roztavenému ibuprofenu přidá rozvolňovací látka (sodná sůl kroskarmelózy) a míchá 5 až 10 minut do stejnorodého dispergování. Roztavená směs se nalije na nerezový plát a chladí až po dobu 60 minut při zajištění, že se udržela suspenze. Takto vytvořená hmota byla rozemleta průchodem kónickým mlýnem s mřížkou s kulatými dírami o průměru 1 mm. Výsledné granule se shromáždí.
Příklad 1(b): Příprava tablet
Základní přísady, a to oxid křemičitý a stearová kyselina (mazadlo) se simultánně míchají s granulovanou kompozicí po dobu asi 15 minut v míchačce. Smíchaný materiál byl převeden • · 0 00 0 • 0 0 0 00 ·
000 do tabletovacího stroje a slisován do tablet obsahujících 200 mg ibuprofenu.
Příklady 2 až 4
Příklad 2 (% hmotn.) Příklad 3 (% hmotn.) Příklad 4 (% hmotn.)
Ibuprofen 91,3 89,7 85,8
Sodná sůl kroskarmelózy 7,3 9,0 12,9
Koloidní oxid křemičitý 0,5 0,4 0,4
Stearová kyselina 0,9 0,9 0,9
Příklady 2 až 4 byly připraveny stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 1 k výrobě tablet obsahujících 200 mg ibuprofenu.
Příklady 5 až 8
Příklad 5 (% hmotn.) Příklad 6 (% hmotn.) Příklad 7 (% hmotn.) Příklad 8 (% hmotn.)
Ibuprofen 93,9 91,3 89,7 85,8
Sodná sůl škrobo- vého glykolátu 4,7 7,3 9,0 12,9
Koloidní oxid křemičitý 0,5 0,5 0,4 0,4
Stearová kyselina 0,9 0,9 0,9 0,9
Příklady 5 až 8 byly připraveny stejným způsobem jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že byla použita sodná sůl škrobového glykolátu jako rozvolňovací látka. Byly připraveny tablety obsahující 200 mg ibuprofenu.
• fe ···· fefe fefe ·· fefe • « fe fefe· fefefefe • ··· · fe ♦♦· fefe · fe fefe* fefe fefe·· · • · fefefefe fe · fe • ••fe ··· ·· fe· fefe fefe··
Příklady 9 až 12
Příklad 9 (% hm.) Příklad 10 (% hm.) Příklad 11 (% hm.) Příklad 12 (% hm.)
Granulovaná komponenta
Ibuprofen 66,2 73,9 63,3 86, 6
sodná sůl kroskarmelózy 5,3 5,9 5,1 6,9
Extragranulovaná komponenta
Koloidní oxid křemičitý 1,0 1,1 0, 6 1,3
Stearová kyselina 0,7 0,7 0,9 0,9
Uhličitan sodný - 18,4 - -
Hydrogenuhličitan sodný 26, 8
Citran sodný — — 30,1 4,3
Příklady 9 až 12 byly připraveny stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 1, s tím rozdílem, že bylo do extragranulované komponenty zahrnuta bazická přísada (citran sodný/uhličitan sodný/hydrogenuhličitan sodný) pro kombinaci s granulovanou komponentou. Byly připraveny tablety nebo komponenta obsahující 200 mg ibuprofenu. Výsledky rozpouštění tablet před uskladněním jsou uvedeny v níže uvedené tabulce 1. Tabulka 2 udává výsledky rozpouštění pro příklad 2 a 4 po tříměsíčním skladování při 40 °C a 75 % relativní vlhkosti a ukazuje, že dobré chování se udrželo dokonce i po skladování. Tabulka 3 se týká rozpouštěcího chování příkladu 9 při různých hodnotách pH. Ukazuje, že cenné rozpouštěcí vlastnosti se získají dokonce i tehdy, když se pH rozpouštěcího média sníží.
• · ···· ·· ·· *· ·* • · · ··* · Φ 9 9 ,· ···.. : i ;··. .:: .· « · 9 9 9 9 9 9 9
9999 999 9· 99 99 9999
TABULKA 1
Výsledky rozpouštění tablet z příkladů 1 až 9 před uskladněním při pH 7,2
Doba rozpouštění 10 min 20 min 30 min 45 min 60 min
Příklad
1 >100% >100% >100% >100% >100%
2 98,2% >100% >100% >100% >100%
3 88,5% >100% >100% >100% >100%
4 84,6% 94,4% 95, 9% 96,0% 96,2%
5 87,3% >100% >100% >100% >100%
6 >100% >100% >100% >100% >100%
7 75, 0% 98,4% >100% >100% >100%
8 88,2% >100% >100% >100% >100%
9 89,2% 98,4% 98,4% 98,8% 98,5%
TABULKA 2
Výsledky rozpouštění tablet z příkladů 2 a 4 po tříměsíčním uskladněním při 40 °C/75% relativní vlhkosti při pH 7,2
Doba rozpouštění 10 min 20 min 30 min 4 5 min 60 min
Příklad
2 83, 9% 97,9% 99,4% 99, 6% 99, 3%
4 84,5% 91,3% 90,5% 92,3% 92,3%
TABULKA 3
Příklad 9: Výsledky rozpouštění uskladněním při pH 7,2 a 5,8
Doba rozpouštění 10 min 20 min 30 min 45 min 60 min
pH 7,2 89,2% 98,4% 98,4% 98,8% 98,5%
pH 5,8 46,3% 61,6% 69,9% 77,5% 83,8%
•4 ···· «44«
Je třeba upozornit, že ačkoliv se při nižším pH rozpouští menší procento ibuprofenu, odráží to problémy spojené s rozpustností ibuprofenu v kyselém prostředí. Cenné vlastnosti předkládané formulace jsou v tom, že více než 60% ibuprofenu se rozpustilo za 20 minut dokonce i při pH 5,8.
Příklady 13 až 17
Příklad 13 (% hmotn.) Příklad 14 (% hmotn.) Příklad 15 (% hmotn.) Příklad 16 (% hmotn.) Příklad 17 (% hmotn.)
Ibuprofen 85,7 85, 4 85,1 84,7 84,4
Sodná sůl kroskarmelózy 12,9 12,8 12,8 12,7 12,7
Koloidní oxid křemičitý 0,5 0,9 1,2 1,7 2,1
Stearová kyselina 0,9 0,9 0,9 0,9 00 K. o
Příklady 13 až 17 byly připraveny stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 1 k výrobě tablet obsahujících 200 mg ibuprofenu. Výsledky rozpouštění jsou uvedeny v níže uvedené tabulce 4 (pH 7,2) a 5 (pH 5,8).
TABULKA 4
Výsledky rozpouštění při pH 7,2
Čas (min) Příklad 13 Příklad 14 Příklad 15 Příklad 16 Příklad 17
0 0,0% 0,0% 0,0% 0,0% 0,0%
5 77,1% 66,3% 69, 6% 73,2% 89, 4%
10 87,3% 82,0% 85,9% 86, 6% 98, 1%
20 96, 8% 98,4% 99,1% 98,6% >100%
30 98,2% 99, 6% 99, 6% 99,3% >100%
45 98,3% 99,6% 99, 6% 99,4% >100%
60 98,3% 99,7% 99, 6% 99,4% >100%
Μ · 44 4 ·· 44
4 4 4 4 4
444 · 4444
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
4444 444 44 4«
44
4 4 4
4 ·
4*
4 4 «444
TABULKA 5
Výsledky rozpouštění při pH 5,8
Čas (min) Příklad 13 Příklad 14 Příklad 15 Příklad 16 Příklad 17
0 0,0% 0,0% 0, 0% 0, 0% 0,0%
5 30,4% 28,5% 24,1% 29,1% 35,3%
10 51,2% 47,0% 43,0% 48,0% 56, 3%
20 69, 9% 64,3% 63, 7% 66,0% 71,4%
30 77,6% 72,8% 75,8% 79,0% 75, 9%
45 83,7% 85,0% 90,3% 91,3% 78,4%
60 88,0% 93,2% 95,5% 96,3% 80, 0%
Příklady 18 až 21
Příklad 18 (% hmotn.) Příklad 19 (% hmotn.) Příklad 20 (% hmotn.) Příklad 21 (% hmotn.)
Granulovaná komponenta
Ibuprofen 79, 0 84,1 84,1 85,7
sodná sůl kroskarmelózy 11,9 12, 6 12, 6 12, 9
Poloxamer 7,9 2,1 - -
Laurylsíran sodný — - 2,2 0,2
Extragranulované komponenta
Koloidní oxid křemičitý 0,4 0,4 0,4 0,4
Stearová kyselina 0,8 0,8 0, 8 0, 8
Příklady 18 až 21 byly připraveny stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 1 s tím rozdílem, že povrchově aktivní látka (Poloxamer/laurylsíran sodný) byla dispergována v roztaveném ibuprofenu po stejnorodém dispergování sodné soli kroskarmelózy v roztaveném ibuprofenu. Byly připraveny tablety obsahující 200 mg ibuprofenu.
Výsledky rozpouštění tablet z příkladů 18 až 21 při pH 7,2 a 5,8 jsou uvedeny v tabulce 6(a) a (b) níže.
ΦΦ φφφφ φ φ • ΦΦΦ φφ φφ φφ φφ φφφ φφφφ φφφφφ φφ φ • φφφ φφφφφφ φ φ φ φφφφ φφφ φφφ φφφ φφ «φ φφ φφφφ
TABULKA 6(a)
Výsledky rozpouštění Příklad 18 Příklad 19
Čas (min) pH 7,2 pH 5,8 pH 7,2 pH 5,8
0 0, 0% 0,0% 0,0% 0,0%
5 38,5% 24,0% 44,6% 26,0%
10 79,2% 59,1% 95,5% 73,7%
20 96,2% 91,3% 99,5% 95,2%
30 96,4% 98,0% 99, 6% >100%
45 96, 4% >100% 99, 6% >100%
60 96,4% >100% 99, 6% >100%
TABULKA 6 (b)
Výsledky rozpouštění Příklad 20 Příklad 21
Čas (min) pH 7,2 pH 5, 8 pH 7,2 pH 5,8
0 0, 0% 0,0% 0,0% 0,0%
5 31, 9% 19,1% 90,1% 54,8%
10 73,7% 57,8% 96, 6% 76, 9%
20 95, 9% 90,4% 97,0% 89,8%
30 97,4% 96, 6% 97,2% 94,0%
45 97,5% 98,1% 97,3% 96,3%
60 97,5% 98,1% 97,3% 97,2%
O 9999 ·
9 ·· • 9 99 99 99
9 9 9 * 9 9
99999 99 9
999 99 999 9 9
9 9999 999
999 99* 9« «* 99 9999
Příklady 22 až 26
Příklad 22 (% hm.) Příklad 23 (% hm.) Příklad 24 (% hm.) Příklad 25 (% hm.) Příklad 26 (% hm. )
Granulovaná kompozice
Ibuprofen 82,4 82,4 79,0 82,4 70, 6
Sodná sůl kroskarmelózy 12,3 12,3 11,9 12,3 10, 6
Extragranulovaná komponenta
Mikrokrystalická celulosa 4,1 17, 6
Laktosa — 4,1 7,9 - -
Fosforečnan divápenatý 4,1
Koloidní oxid křemičitý 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4
Stearová kyselina 0,8 0,8 0,8 0, 8 0, 8
Příklady 22 až 26 byly připraveny stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 1 s tím rozdílem, že zřeďovadlo (mikrokrystalická celulosa/laktosa/fosforečnan divápenatý) bylo zahrnuto do extragranulované komponenty. Byly připraveny tablety obsahující 200 mg ibuprofenu.
Výsledky rozpouštění pro každý příklad při pH 7,2 jsou uvedeny v tabulce 7 níže.
TABULKA 7
Výsledky rozpouštění při pH 7,2
Čas (min) Příklad 22 Příklad 23 Příklad 24 Příklad 25 Příklad 26
0 0, 0% 0,0% 0,0% 0,0% 0,0%
5 78,8% 71,5% 85,2% 79,0% 84,1%
10 87,7% 82, 9% 94,3% 87,3% 95, 6%
20 95,4% 91,2% 98,2% 93,9% >100%
30 100,0% 94,6% 98,6% 98,6% >100%
♦ · ···· • « ·· • 9 9
9 999
9 9 9 9
999 999 99 9·
99
9 9 9
9 9
9 9
9999
45 >100% 95,1% 98,7% 96,7% >100%
60 >100% 95,1% 98,7% 96,7% >100%
Příklady 27 až 28
Příklad 27 (% hmotn.) Příklad 28 (% hmotn.)
Granulovaná komponenta
Ibuprofen 79,0 70,6
Sodná sůl kroskarmelózy 11, 9 10,6
Mikrokrystalická celulosa 7,9
Fosforečnan divápenatý - 17,9
Extragranulovaná komponenta
Koloidní oxid křemičitý 0,4 0,4
Stearová kyselina 0, 8 0, 8
Příklady 27 a 28 byly připraveny stejným způsobem jako popisuje příklad 1 s tím rozdílem, že zřeďovadlo (mikrokrystalická celulosa/fosforečnan divápenatý) byly dispergovány v roztaveném ibuprofenu po stejnorodém dispergování sodné soli kroskarmelózy v roztaveném ibuprofenu. Byly připraveny tablety obsahující 200 mg ibuprofenu. Výsledky rozpouštění při pH 7,2 jsou uvedeny níže v Tabulce 8.
• to ·toto to • to • to toto toto *· *· ·· • · · · · · · • · ··· ·· · • · · to · · ··· · to • to ···« ·«· ··· to·· ·· ·· ·· ····
Příklady 29 až 30
Příklad 29 (% hmotn.) Příklad 30 (% hmotn.)
Granulovaná komponenta
Ibuprofen 70, 6 79,1
Sodná sůl kroskarmelózy 10, 6 11,9
Laktosa 8,8 —
Fosforečnan divápenatý - 3,9
Extragranulované komponenta
Koloidní oxid křemičitý 0,4 0,4
Stearová kyselina 0,8 0,8
Laktosa 8,8 -
Fosforečnan divápenatý - 3,9
Příklady 29 a 30 byly připraveny stejným způsobem jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že jedna polovina zřeďovadla (laktosa/fosforečnan divápenatý) byla dispergována v roztaveném ibuprofenu po stejnorodém dispergování rozvolňovadla v roztaveném ibuprofenu a zbývající polovina zřeďovadla byla zahrnuta do extragranulované komponenty. Byly připraveny tablety obsahující 200 mg ibuprofenu. Rozpouštěcí vlastnosti pro každý příklad při pH 7,2 jsou uvedeny níže v tabulce 8.
Výsledky rozpouštění při pH 7,2
Čas (min) Příklad 27 Příklad 28 Příklad 29 Příklad 30
0 0, 0% 0,0% 0, 0% 0,0%
5 87,7% 50,6% 82,5% 82,8%
10 95,3% 59,5% 93, 0% 90,1%
20 98,4% 67,0% 95, 8% 92,3%
30 98,8% 71,3% 95,7% 93,0%
45 98, 9% 75, 6% 95,7% 93,7%
60 98, 9% 78,8% 95,7% 94,1%
• 9 9*99 <9 99 99 99 • 99 999 9 9 9 9
9999 9 9999 9 9 9
999 99 999 9 9
9 9999 999
9999 999 9« 99 99 9999
Příklad 31
Příklad 31 (% hmotn.)
Flurbiprofen 21,7
Sodná sůl kroskarmelózy 3,3
Koloidní oxid křemičitý 0,1
Stearová kyselina 0,2
Mikrokrystalická celulosa 74,7
Příklad 31 byl připraven stejným způsobem popsaným jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že jako NSAID byl použit flurbiprofen a mikrokrystalická celulosa byla zahrnuta do extragranulované komponenty, tj. s koloidním oxidem křemičitým a stearovou kyselinou. Byly připraveny tablety obsahující 50 mg flurbiprofenu. Výsledky rozpouštění při pH 7,2 jsou uvedeny níže v tabulce 9.
TABULKA 9
Výsledky rozpouštění při pH 7,2
Čas (min) Příklad 31
0 0,0%
5 82,8%
10 85, 6%
20 86,0%
30 86,1%
45 86,2%
60 86,3%
Příklady 32 až 34
Příklad 32 (% hmotn.) Příklad 33 (% hmotn.) Příklad 34 (% hmotn.)
Ibuprofen 82,3 79,0 76,0
Sodná sůl kroskarmelózy 16,5 19,8 22,8
Koloidní oxid křemičitý 0,4 0,4 0,4
Stearová kyselina 0,8 0,8 0,8
0 00 0
99 >9 90
0*0 000 0900
0990 0 9900 · 0 0
0 0000000· • 000 000 00 90 00 0000
Příklady 32 až 34 byly připraveny stejným způsobem popsaným jako v příkladu 1 a poskytly tablety obsahující 200 mg ibuprofenu. Výsledky rozpouštění jsou uvedeny níže v tabulce 10 (pH 7,2) a 11 (pH 5,8).
TABULKA 10
Výsledky rozpouštění při pH 7,2
Čas (min) Příklad 32 Příklad 33 Příklad 34
0 0, 0% 0, 0% 0,0%
5 58,0% 70,9% 39,7%
10 76, 9% 82,2% 60, 9%
20 89, 6% 92?3% 80,8%
30 96,8% 95, 9% 90,9%
45 98,5% 97,2% 97,1%
60 98, 6% 97,2% 97,3%
TABULKA 11
Výsledky rozpouštění při pH 5,8
Čas (min) Příklad 32 Příklad 33 Příklad 34
0 0, 0% 0,0% 0,0%
5 34,7% 37,9% 23,1%
10 62,1% 68,7% 47,3%
20 87,1% 90, 6% 70,8%
30 95,7% 97,3% 85,7%
45 99,0% 99,2% 93, 1%
60 99,7% 99,0% 94,3%
·· «··· »0 ·· ·· ·· ··· 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9999 9 9 9 .·
9999 999 99 99 99 9999
Příklady 35 až 38
Příklad 35 (% hm.) Příklad 36 (% hm.) Příklad 37 (% hm.) Příklad 38 (% hm.)
Granulovaná komponenta
Ibuprofen 85,6 85,1 84,8 84,4
Sodná sůl kroskarmelózy 12,8 12,8 12,8 12, 8
Koloidní oxid křemičitý 0,8 1,3 1,6 2,0
Extragranulovaná komponenta
Stearová kyselina 0, 8 0, 8 0, 8 0,8
Příklady 35 až 38 byly připraveny stejným způsobem popsaným jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že koloidní oxid křemičitý byl stejnorodě dispergován v roztaveném ibuprofenu dříve, než bylo stejnorodě dispergováno rozvolňovadlo v roztaveném ibuprofenu. Výsledky rozpouštění jsou uvedeny níže v tabulce 12.
TABULKA 12
Výsledky rozpouštění při pH 7,2
Čas (min) Příklad 35 Příklad 36 Příklad 37 Příklad 38
0 0, 0% 0,0% 0,0% 0,0%
5 72,7% 64,8% 72,7% 78,1%
10 85,0% 75,8% 90,1% 89, 4%
20 92,8% 84,5% 96,1% 95,2%
30 97,8% 95,2% 97,4% 98,1%
45 98,3% 99,0% 98,4% 98,2%
60 98,5% 99,5% 98,4% 98,2%
*4 444* • 4 • ···
46 ·4 66 • 49 · 6 · 6
6 64· 6 · 4 • · · 4 · · · · 9 · 6 • · 66·· 9 9 6
444 444 44 44 *4 4449
Příklady 39 až 42
Příklad 39 (% hm.) Příklad 40 (% hm.) Příklad 41 (% hm.) Příklad 42 (% hm.)
Granulovaná komponenta
Ibuprofen 85,82 85,6 85,5 82,3
Sodná sůl kroskarmelózy 12,86 12, 9 12,8 12,3
Laurylsíran sodný 0,04 0,2 0,4 4,1
Extragranulovaná komponenta
Koloidní oxid křemičitý 0,43 0,4 0,4 0,4
Stearová kyselina 0,85 0,9 0,9 0,9
Příklady 39 až 42 byly připraveny stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 1 s tím rozdílem, že laurylsíran sodný byl stejnorodě rozptýlen v tavenině ibuprofenu. Byly připraveny tablety obsahující 200 mg ibuprofenu. Výsledky rozpouštění jsou uvedeny níže v tabulce 13.
TABULKA 13
Výsledky rozpouštění při pH 7,2
Čas (min) Příklad 39 Příklad 40 Příklad 41 Příklad 42
0 0,0% 0, 0% 0, 0% 0,0%
5 95,7% 76,0% 62,7% 24,0%
10 >100% 95, 9% 81,8% 50, 0%
20 >100% 98,7% 97,3% 74,4%
30 >100% 98,8% 99,2% 89,4%
45 >100% 98,8% 99,2% >100%
60 >100% 98,8% 99,2% >100%
I «4 ···« ·· 4» ·♦ ·· * 4 4 4 · · 4 4·« • 4·4 · · ··· · · * • 4 4 4 4 · 4 4 « 4 ·
4 4444 444
44*4 444 ·· *4 *4 4···
Příklad 43
(% hmotn.)
Granulovaná komponenta
Ibuprofen 82,6
Sodná sůl kroskarmelózy 12,4
Hydrogenovaný ricinový olej 2,1
Extragranulovaná komponenta
Koloidní oxid křemičitý 2,1
Stearová kyselina 0,8
Příklad 43 byl připraven stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 1 s tím rozdílem, že do roztaveného ibuprofenu byl stejnorodě rozptýlen hydrogenovaný ricinový olej poté, co bylo stejnorodě v tavenině ibuprofenu dispergováno rozvolňovadlo. Byly vyrobeny tablety obsahující 200 mg ibuprofenu.
TABULKA 14
Výsledky rozpouštění při pH 7,2
Čas (min)
0 0, 0%
5 76, 6%
10 98,7%
20 99,1%
30 99,1%
45 99,1%
60 99,1%
• Φ· · φ • φ φ • φ φφ » · · » φφφφ
Příklady 44 až 45
Příklad 44 (% hmotn.) Příklad 45 (% hmotn.)
Granulovaná komponenta
Ibuprofen 79,1 72,2
Sodná sůl kroskarmelózy 11, 9 10,8
Citran tridraselný monohydrát 7,7 —
Citran sodný - 15,7
Laurylsíran sodný 0,2 0,2
Extragranulované komponenta
Koloidní oxid křemičitý 0,4 0,4
Stearová kyselina 0,7 0,7
Příklady 44 a 45 byly připraveny stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 39 s tím rozdílem, že za prvé, rozvolňovadlo bylo stejnoměrně dispergováno v roztaveném ibuprofenu, za druhé, pak bylo dispergováno ve směsi zřeďovadlo (citran tridraselný monohydrát/citran sodný) a nakonec byl dispergován laurylsíran sodný v roztaveném ibuprofenu. Byly připraveny tablety obsahující 200 mg ibuprofenu. Výsledky rozpouštění jsou uvedeny níže v tabulce 15.
TABULKA 15
Výsledky rozpouštění
Příklad 44 Příklad 45
Čas (min) pH 7,2 pH 6,0 pH 7,2 pH 6,0
0 0,0% 0,0% 0,0% 0, 0%
5 49,4% 40, 6% 59,8% 47,8%
10 94,7% 80,7% 95,2% 85, 9%
20 99,5% 93,2% 97,4% 97,6%
30 99,5% 96,2% 97,4% 98,4%
45 99,5% 97,2% 97,4% 98,0%
60 99,5% 97,2% 97,4% 97,8%
999«
Příklad 46
(% hmotn.)
Granulovaná komponenta
Ibuprofen 86,3
Sodná sůl kroskarmelózy 12, 9
Laurylsíran sodný 0,2
Extragranulovaná komponenta
Koloidní oxid křemičitý 0,4
Laurylsíran sodný 0,2
Příklad 46 byl připraven stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 39 s tím rozdílem, že laurylsíran sodný byl také inkorporován do extragranulované komponenty a také do granulované komponenty. Byly připraveny tablety obsahující 200 mg ibuprofen.
Příklad 47
(% hmotn.)
Granulovaná komponenta
Ibuprofen 31,5
Sodná sůl kroskarmelózy 4,7
Cukr 31,5
Hydrogenuhličitan sodný 12,8
Extragranulovaná komponenta
Koloidní oxid křemičitý 0,2
Stearová kyselina 0, 3
Kyselina citrónová monohydrát 1,6
Sorbitol 15,7
Esence/Sladidla 1,7
Byla připravena dispergovatelné tableta ve vodě před použitím podobným způsobem jako je popsáno v příkladu 1, cukr a hydrogenuhličitan sodný byl inkorporován do tavené granule a kyselina citrónová, práškový sorbitol, esence a sladidla do základní přísady. Byly připraveny tablety obsahující 200 mg ibuprofenu.
• · · · · · ·· ·· ·· ·· • · · · · · · • ···· · · ·
Příklad 48
Byla připravena kompozice obsahující následující přísady podle níže postupů znázorněných postupů.
Příklad 48(% hmotn.)
Granulovaná komponenta
Ibuprofen 85,8
Sodná sůl kroskarmelózy 12, 9
Základní přísady
Koloidní oxid křemičitý 0,4
Stearová kyselina 0,9
Příklad 48a
Ibuprofen se předloží do nádoby s parním pláštěm a zahřívá na 75 až 80 °C do úplného roztavení. Přidá se sodná sůl kroskarmelózy a míchá, aby se suspenze sodné soli kroskarmelózy udržela v roztaveném ibuprofenu. Suspenze se převede na nerezový plát a ponechá zchladnout. Když celá hmota ztuhne, rozemele se průchodem kónickým mlýnem s mřížkou s kulatými dírami o průměru 1 mm. Výsledné granule s průměrnou velikostí v rozsahu 150 až 250 ιημ se shromáždí.
Koloidní oxid křemičitý a stearová kyselina se přidají ke granulátu a míchají do vzniku stejnorodé směsi. Směs se lisuje do tablet na konvenčním lisovacím stroji za tvorby tablet obsahujících 200 mg ibuprofenu. Tablety se případně mohou potahovat běžným cukrovým nebo filmovým potahem.
Bylo zjištěno, že vyrobené tablety mají následující charakteristiky:
Tabletová drticí síla: 30 až 80 N
Tabletová drobivost: žádné prasklé nebo rozlámané tablety po 10 minutách • · ··· · » · · • · · ·
Ztráta hmotnosti <0,1%
Příklad 48b
Následující příklad popisuje jednostupňový proces zahrnující tavení, chlazení a granulaci v téže nádobě (výše popsané) pro výrobu taveného granulátu. Zařízení se skládá s plášťové nádoby umožňující parní topení/vodní chlazení, vybavené jak nízkorychlostním míchadlem tak vysokorychlostním sekáčem/granulátorem. Zařízení tohoto typu je dostupné od Niro/Fielder Limited. Další příklad zařízení by byl Colette mixér.
Ibuprofen a sodná sůl kroskarmelózy se předloží do plášťové nádoby jako suché prášky. Zahřívají se na 75 °C za míchání do úplného roztavení ibuprofenu a udržení sodné sůl kroskarmelózy jako suspenze v kapalném ibuprofenu. V tomto stadiu se topení zastaví a nádoba se chladí cirkulující studenou vodou v plášti. Jak směs chladne, stává se viskóznější. Spustí se .vysokorychlostní rotační sekáč, aby se rozdrtila tuhnoucí hmota na granulát. Granulát se dále mele na granulát s průměrnou velikostí částic 150 až 250 mg.
Koloidní oxid křemičitý a stearová kyselina se přidají ke granulátu a míchají do vzniku stejnorodé směsi. Směs se slisuje do tablet obsahujících 200 mg ibuprofenu. Tablety se případně mohou potahovat běžným cukrovým nebo filmovým potahem.
Bylo zjištěno, že vyrobené tablety mají následující charakteristiku:
Tabletová drticí síla: 30 až 80 N
Drobivost tablet: Žádné prasknuté nebo rozdrobené tablety po 10 minutách
Ztráta hmotnosti <0,1% • fe ·· ·· fe· • fefe fe · · · • ···· · · · • ·· ··· * · • · · fe · · · ·· ·· fefe ····
Příklad 48c
Následující příklad popisuje výrobu taveného granulátu rozprašovací granulací. V tomto procesu se přísady roztaví ve vhodné nádobě a čerpají do rozprašovací hlavy rozprašovacího granulátoru. Tavenina se rozprašuje do proudu chladného vzduchu a výsledný granulát se vytvoří aglomerací taveniny na ztuhlé částice.
Ibuprofen a sodná sůl kroskarmelózy se předloží do plášťové nádoby jako suché prášky. Zahřívají se na 75 °C zas míchání do úplného roztavení ibuprofenu a udržení sodné sůl kroskarmelózy jako suspenze v kapalném ibuprofenu.
Směs se převede do rozprašovacího granulátoru mírně zahřívanou linkou. Roztavená disperse se rozprašuje do proudu studeného vzduchu, rychlost rozprašování dodávaného materiálu a rychlost odstraňování částic se reguluje tak, aby vznikly částice o vhodné velikosti pro tabletování. Granulát se vypustí do zásobníku.
Koloidní oxid křemičitý a stearová kyselina se přidají ke granulátu a míchají do vzniku stejnorodé směsi. Směs se lisuje do tablet obsahující 200 mg ibuprofenu. Tablety se případně mohou potahovat cukrovým nebo filmovým potahem.
Bylo zjištěno, že vyrobené tablety mají následující charakteristiky:
Tabletová drticí síla: 30 až 80 N
Drobívost tablet: Žádné vrchlíkovité nebo rozdrobené tablety po 10 minutách
Ztráta hmotnosti <0,1% • « ··· ·
Příklad 48d
Tavená formulace se vyrobí použitím rozprašovací věžové sušárny. Tento postup je podobný postupu rozprašovací granulace, ale liší se tím, že granulát se tvoří z rozprašované disperse v jednom stupni.
Ibuprofen a sodná sůl kroskarmelózy se předloží do plášťové nádoby jako suché prášky. Zahřívají se na 75 °C za míchání do úplného roztavení ibuprofenu a udržení sodné sůl kroskarmelózy jako suspenze v kapalném ibuprofenu.
Směs se převede do rozprašovací hlavy umístěné na vrcholu rozprašovací věže mírně zahřívanou linkou. Roztavená disperse se rozprašuje do proudu studeného vzduchu dokud nevzniknou částice přímým ztuhnutím taveniny na tuhé částice.
Koloidní oxid křemičitý a stearová kyselina se přidají ke granulátu a míchají do vzniku stejnorodé směsi. Směs se lisuje do tablet obsahující 200 mg ibuprofenu. Tablety se případné mohou potahovat cukrovým nebo filmovým potahem.
Bylo zjištěno, že vyrobené tablety mají následující charakteristiky:
Tabletová drticí síla: 30 až 80 N
Drobivost tablet: Žádné prasknuté nebo rozdrobené tablety po 10 minutách
Ztráta hmotnosti <0,1%
Příklad 48e
Ibuprofen a sodná sůl kroskarmelózy se míchají za vzniku stejnorodé práškové směsi, která se dopraví do vyhřívané komory dvoušroubového extrudéru šroubovým násypníkem. Válec extrudéru se zahřívá na níže uvedenou teplotu. Složky se zahřívají a ·*· · • · ·· » · · » · · · · zpracovávají v extrudéru do úplného roztavení ibuprofenu. Kontinuální roztavený pásek extrudátu se vypouští na chlazený nerezový pás, aby se extrudát během doby do 1 minuty ochladil. Ztuhlá hmota se rozdrobí a rozemele v kónickém mlýnu s mřížkou s kulatými dírami o průměru 1 mm za vzniku granulátu, který má střední průměr částic v rozsahu 150 až 250 ιημ, míchá s koloidním oxidem křemičitým a stearovou kyselinou do vzniku stejnorodé směsi. Směs se lisuje na tablety obsahující 200 mg ibuprofenu. Tablety mohou být potaženy případně cukrovým nebo filmovým potahem pomocí běžné zpracovatelské technologie.
Byly vyzkoušeny následující extrudéry:
Model extrudéru Poměr výška/průměr Teplota válce Výkon
1. MP 19 40:1 77 °C • 10 kg/h
2. MP 19 25:1 80 °C 10 kg/h
3. MP 19 17,5:1 80 °C 10 kg/h
4. MP 40PC 17,5:1 90 °C 100 kg/h
Bylo zjištěno, že vyrobené tablety mají následující charakteristiky:
Tabletová drticí síla
Drobivost tablet:
Výsledky rozpouštění až 80 N
Žádné prasknuté nebo rozdrobené tablety po 10 minutách
Ztráta hmotnosti <0,1% viz níže tabulka 16 (extrudér MP 19, poměr výška/průměr 17,5:1) • · ···* • · ♦ ··· • · ·· » 9 9
I · · · · ·· · ·
TABULKA 16
Výsledky rozpouštění při pH 7,2
Čas (min)
0 0,0%
5 82,4%
10 96,9%
20 98,9%
30 99,1%
45 99,2%
60 99,2%
Stejným způsobem se připravují tablety obsahující 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg a 400 mg ibuprofenu, S( + )-ibuprofenu, flurbiprofenu, ketoprofenu, S(+)-ketoprofenu, naproxenu a S(+)-naproxenu. Může se případně přidávat zřeďovadlo jako běžný cukr a/nebo celulosový materiál pro nahrazení rozdílu v požadovaném dávkování potřebném pro dosažení terapeutického účinku v porovnání s množstvím ibuprofenu normálně obsaženým v pevné dávkovači formě.
Následující rozvolňovadla mohou dále nahradit rozvolňovadla použitá zde v ilustrujících příkladech:
pšeničný škrob, kukuřičný škrob, bramborový škrob, nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulosa, alginová kyselina, zesíťovaný polyvinylpyrrolidon a křemičitan hořečnatohlinitý.
Například, následující příklady se také připravují podobným způsobem jako dříve uvedené ilustrativní příklady.
Příklady 49 až 55
Příklad 49 (% hmotn.) Příklad 50 (% hmotn.) Příklad 51 (% hmotn.)
Granulovaná komponenta
Ibuprofen 67,6 65,3 63,3
sodná sůl kroskarmelózy 3,4 6,5 9,5
Extragranulovaná komponenta
• · · · · « • · ·· ·· > · » « ► 9 «
Koloidní oxid křemičitý 1,0 1,0 1,0
Stearová kyselina 0,7 0,7 0,7
Hydrogenuhličitan sodný 27,3 26,5 25,5
Příklad 52 (% hmotn.) Příklad 53 (% hmotn.) Příklad 54 (% hmotn.) Příklad 55 (% hmotn.)
Granulovaná komponenta
Ibuprofen 82,3 82,3 82, 3 82,3
sodná sůl kroskarmelózy 16,3 12,4 12,4 12,2
Citran sodný 4,1 - 4,1
Citran draselný — - 4,1 -
Laurylsíran sodný 0,2 0,2
Extragranulovaná komponenta
Koloidní oxid křemičitý 0,4 0,4 0,4 0,4
Stearová kyselina 0,8 0,8 0,8 0,8
Laurylsíran sodný
Příklady 56 až 61
Příklad 56 . (% hmotn.) Příklad 57 (% hmotn.) Příklad 58 (% hmotn.)
Granulovaná komponenta
Ibuprofen 79,0 79,0 82,3
Sodná sůl kroskarmelózy 11,9 11,9 12,2
Citran sodný 7,9 - -
Citran draselný - 7,9 4,1
Laurylsíran sodný — — 0,2
Extragranulovaná komponenta
Koloidní oxid křemičitý 0,4 0,4 0, 8
Stearová kyselina 0,8 0,8 —
Laurylsíran sodný — — 0,2
• 0 • 0 • 00
00 ♦ 0 0 0 » · * • · · •0 ·00·
Příklad 59 (% hmotn.) Příklad 60 (% hmotn.) Příklad 61 (% hmotn.)
Granulovaná komponenta
Ketoprofen (50 mg/tableta) 31,3 45,5 -
Naproxen (250 mg/tableta) — 88,3
Sodná sůl kroskarmelózy 5,0 7,2 10, 6
Extragranulované komponenta
Koloidní oxid křemičitý 0,6 0,9 0, 4
Stearová kyselina 0,6 0,9 0,7
Mikrokrystalická celulosa 62,5 45,5 —
Příklady 62 až 64
Příklad 62 (% hmotn.) Příklad 63 (% hmotn.) Příklad 64 (% hmotn.)
Granulovaná komponenta
Ibuprofen 79,1 79,1 ' 72,2
Sodná sůl kroskarmelózy 11,9 19,5 11,0
Citran sodný 7,6 15,7
Laurylsíran sodný 0,2 0,2 -
Extragranulované komponenta
Koloidní oxid křemičitý 0,4 0,4 0,4
Stearová kyselina 0,8 0, 8 0,7
Srovnávací příklady
Srovnávací příklad 1
Lisované tablety bez oxidu křemičitého
Granulovaná komponenta pro srovnávací příklady byla vyrobena podobným způsobem jako je popsáno v ilustrativních příkladech. Granulovaná komponenta srovnávacích příkladů A-D obsahovala jen tavené granule ibuprofenu s různým množstvím sodné soli kroskarmelózy jako rozvolňovací látky. Tablety byly vytvořeny
·· 4«
4 4 4 4
4444 ··
4 · 4
444 · · • 4 · 4 4
4 4 4 *«*44» 4 4 lisováním granulované komponenty bez jakékoliv extragranulované komponenty. Granulovaná komponenta srovnávacích případů E-H obsahovala ibuprofen a sodnou sůl kroskarmelózy v různých poměrech. Granulovaná komponenta byla smíchána s 1% stearové kyseliny jako jedinou přísadou v extragranulované komponentě.
Srovnávací příklad 1
Doba rozpouštění 10 min 20 min 30 min 45 min 60 min
Příklad
A (5% rozvolňovací látky) 2,6% 5,7% 9,6% 14,3% 18,8%
B (8% rozvolňovací látky) 2,2% 7,3% 10,1% 15,5% 19, 9%
C (10% rozvolňovací látky) 0,1% 0,0% -0,1% 0, 0% 0, 0%
D (15% rozvolňovací látky) -0, 9% 3,4% 6,7% 10,8% 15,8%
E (5% rozvolňovací látky) 1,2% 5,5% 8,8% 13,2% 17,9%
F (8% rozvolňovací látky) 0, 4% 5, 8% 8, 6% 13,5% 16, 6%
G (10% rozvolňovací látky) 2,4% 5, 9% 9, 7% 15,5% 20, 4%
H (15% rozvolňovací látky) 1,3% 5,4% 9,8% 14,2% 20,7%
Z výše uvedených srovnávacích příkladů je vidět relativné špatné rozpouštění v porovnání s ilustrativními příklady podle předkládaného vynálezu.
Srovnávací příklad 2
Následující příklad je převzat z japonského patentového spisu 120616 (1981) (příklad 5) . Tento příklad připravuje tablety obsahující 200 mg ibuprofenu obsahující níže uvedené přísady.
% hmotn.
Ibuprofen 79,4
Mikrokrystalická celulosa 7,9
Hydroxypropylovaný škrob 11,9
Stearát vápenatý 00 o
Výsledky rozpouštění při pH 7,2 jsou uvedeny níže ve srovnávací tabulce 2.
004·
0
0 00
04
0 ► 0 000 » 0 0
00 0 0 0 0
0 ·
0 0 00 4400
SROVNÁVACÍ TABULKA 2
Výsledky rozpouštění při pH 7,2
Oas (min)
0 0, 0%
5 13,1%
10 23,4%
20 35,7%
30 43,5%
45 51, 8%
60 58,0%
Z výše uvedených srovnávacích příkladů je vidět relativně špatné rozpouštění v porovnání s ilustrativními příklady podle předkládaného vynálezu.
Srovnávací příklad 3
Formulace z příkladu 48 byla zpracována extrudérem MP .19 (poměr výška/průměr 17,5:1), ve kterém byl válec vyhříván na 75 °C (test A) nebo 50 °C (test B). Ibuprofen v testu A byl zcela roztaven. V testu B však významné množství ibuprofenu neroztálo a tak byl ibuprofen přítomen ve dvou fázích. Výsledky rozpouštění při pH 5,8 pro test A a test B jsou uvedeny níže ve srovnávací tabulce 3.
SROVNÁVACÍ TABULKA 3
Výsledky rozpouštění při pH 5,8
Čas (min) Test A Test B
0 0,0% 0,0%
5 41,6% 23,9%
10 66m7% 45,3%
20 85,4% 71,3%
30 92,4% 85,5%
45 96,2% 94,0%
60 97,5% 96, 6%
• 4 ·· • · · 9
9 9
Výsledky rozpouštění ve srovnávacím příkladu (test B) jsou podstatně horší než výsledky rozpouštění kompozice podle předkládaného vynálezu (test A) .

Claims (26)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Lisovaná tabletová kompozice skládající se z:
    granulované komponenty obsahující většinu ztuhlých tavených granulí nesteroidního protizánětlivého léčiva s teplotou tání v rozsahu 30 až 300 °C a v ní obsažené stejnorodé dispergovaného rozvolňovadla, vyznačující se tím, že veškeré protizánětlivé léčivo je přítomné v granulích jako jediná kontinuální krystalická fáze a dále tím, že tabletová kompozice obsahuje oxid křemičitý přítomný v množství 0,05 až 5% hmotnostních kompozice.
  2. 2. Lisovaná tabletová kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje extragranulovanou komponentu obsahující oxid křemičitý a lubrikant.
  3. 3. Lisovaná tabletová kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že obsahuje
    a) 60 až 99,95 % granulované komponenty vzhledem k hmotnosti kompozice, kdy uvedená granulovaná komponenta obsahuje 0,005 až 1 hmotnostní díl rozvolňovadla na hmotnostní díl nesteroidního protizánětlivého léčiva;
    b) 0,05 až 40 % extragranulované komponenty vzhledem k hmotnosti kompozice.
  4. 4. Lisovaná tabletová kompozice podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že nesteroidní protizánětlivé léčivo je vybrané z ibuprofenu, flurbiprofenu, ketoprofenu a naproxenu nebo jejich enantiomerů.
  5. 5. Lisovaná tabletová kompozice podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že nesteroidní protizánětlivé léčivo je ibuprofenové léčivo.
    99 9*99 99 99 99 ··
    9·· 9999
    9 999 9 9 99* 9 9 9 • 999 99 999 9 9
    9 9 9999 999
    9999 999 99 99 99 99··
  6. 6. Lisovaná tabletová kompozice podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že rozvolňovadlo je vybráno ze sodné soli škrobového glykolátu a sodné soli kroskarmelózy.
  7. 7. Lisovaná tabletová kompozice podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahuje 0,1 až 3 % oxidu křemičitého vztaženo na hmotnost kompozice.
  8. 8. Lisovaná tabletová kompozice podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahuje 0,1 až 20 % zřeďovadla vztaženo na hmotnost kompozice.
  9. 9. Lisovaná tabletová kompozice podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že granulovaná kompozice obsahuje 70 až 95 % nesteroidní protizánětlivé látky vztaženo na hmotnost granulované komponenty.
  10. 10. Lisovaná tabletová kompozice podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsahuje
    a) 90 až 99,95 % granulované komponenty vztaženo na hmotnost kompozice, kdy uvedená granulovaná komponenta se skládá ze ztuhlých tavených granulí ibuprofenu obsahujících sodnou sůl kroskarmelózy a popřípadě zřeďovadlo v ní stejnorodě dispergované, uvedený ibuprofen je přítomen v množství 70 až 99 % vztaženo na hmotnost kompozice, jmenovaná sodná sůl kroskarmelózy je přítomna v množství 1 až 25 % hmotnostních vztaženo na hmotnost kompozice a uvedené zřeďovadlo je přítomné v množství 0 až 20 % vztaženo na hmotnost kompozice, a
    b) 0,05 až 10 % extragranulované komponenty vztaženo na hmotnost kompozice složené z (i) 0,1 až 3 % lubrikantu vztaženo na hmotnost kompozice, a
    9 9 9«9· * 9 • ···
    9« ·♦ ♦♦ 9* • · · 9 9 9 9 • 9 · ·· · 9 9
    9 99 99« 9 9 • 9999 999
    99 99 99 «999 (ii) 0,05 až 2 % oxidu křemičitého vztaženo na hmotnost kompozice.
  11. 11. Lisovaná tabletová kompozice podle nároku 10, vyznáčujícísetím,že že granulovaná komponenta se skládá v podstatě z ibuprofenu, sodné soli kroskarmelózy a zřeďovadla vybraného z mikrokrystalické celulosy a soli organické kyseliny.
  12. 12. Lisovaná tabletová kompozice podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahuje 70 až 95 % ibuprofenu vztaženo na hmotnost kompozice.
  13. 13. Lisovaná tabletová kompozice podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahuje 3 až 20 % sodné soli kroskarmelózy vztaženo na hmotnost kompozice.
  14. 14. Lisovaná tabletová kompozice podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahuje extragranulovanou komponentu obsahující v podstatě oxid křemičitý a lubrikant v poměru 1 hmotnostní díl oxidu křemičitého na 0,5 až 5 hmotnostních dílů lubrikantu.
  15. 15. Lisovaná tabletová kompozice podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že se skládá ze stejnorodé směsi
    a) granulované komponenty obsahující (i) 70 až 90 % ibuprofenu vztaženo na hmotnost kompozice, (ii) 8 až 20 % sodné soli kroskarmelózy vztaženo na hmotnost kompozice, (iii) 0 až 20 % zřeďovadla vztaženo na hmotnost kompozice a
    b) extragranulované komponenty obsahující » φφφφ φ Φ φφφφ φφ φ
    φφφ «φ *·
    Φ « · 9
    Φ Φ *
    ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ (iv) 0,5 až 2 % stearové kyseliny nebo její soli vztaženo na hmotnost kompozice, (v) 0,1 až 2,5 % oxidu křemičitého vztaženo na hmotnost kompozice, kde součet komponent (i) až (v) je vyšší než 99 % vztaženo na hmotnost kompozice.
  16. 16. Granulát vhodný pro použití v tabletové kompozici podle nároku 1 a obsahující většinu ztuhlých tavených granulí ibuprofenu, vyznačující se tím, že veškerý ibuprofen je přítomen v granulích jako jediná kontinuální krystalická fáze a dále tím, že granule obsahují v podstatě stejnorodou směs 70 až 95 % ibuprofenu vztaženo na hmotnost granule,
    5 až 20 % rozvolňovadla vztaženo na hmotnost granulované kompozice a 0 až 20 % citranu alkalického kovu vztaženo na hmotnost granule.
  17. 17. Použití oxidu křemičitého v extragranulované komponentě smíchané s granulovanou komponentou v lisované kompozici, kdy uvedená granulovaná komponenta obsahuje většinu ztuhlých tavených granulí nesteroidního protizánětlivého léčiva s teplotou tání v rozsahu 30 až 300 °C obsahující v ní homogenně dispergované rozvolňovadlo a případně zřeďovadlo, kdy kompozice obsahuje 0,05 až 5 % hmotnostních oxidu křemičitého a dále kdy veškeré nesteroidní protizánětlivé léčivo v granulích je přítomno jako jediná kontinuální krystalická fáze.
  18. 18. Způsob přípravy lisované tabletové kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že se
    a) uvedené léčivo smíchá ve zcela roztaveném stavu s rozvolňovadlem za vzniku stejnorodé směsi,
    b) uvedená směs ochladí za tvorby ztuhlé taveniny,
    c) uvedená ztuhlá tavenina tvaruje do granulí
    0·*0 ·* 00 00 ··
    000 ·00 · 0 0 0 ··«« 0 000« 0 0 » • · · 0 00 ·00 · * • 0 0 0 0 · · · 0
    00»» 000 00 00 00 0000
    d) uvedené granule lisují, případně s extragranulovanou komponentou, do tvaru lisované tabletové kompozice.
  19. 19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že uvedené nesteroidní protizánětlivé léčivo a uvedené rozvolňovadlo se smíchají a pak společně zahřívají dokud se uvedené nesteroidní protizánětlivé léčivo zcela neroztaví.
  20. 20. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 18 nebo 19, vyznačující se tím, že uvedené léčivo a rozvolňovadlo se extrudují.
  21. 21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že uvedené léčivo a rozvolňovadlo se extrudují ve dvoušroubovém extrudéru.
  22. 22. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 18 až 21, vyznačující se tím, že se granule smíchají s extragranulovanou komponentou obsahující lubrikant a oxid křemičitý před lisováním do tablet.
  23. 23. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 18 až 22, vyznačující se tím, že se zřeďovadlo a případně povrchově aktivní látka smíchají s rozvolňovadlem a léčivem ve zcela roztaveném stavu.
  24. 24. Kompozice podle kteréhokoliv nároku 1 až 15, vyznačující se tím, že se používá pro léčení bolesti a/nebo zánětu a/nebo horečky.
  25. 25. Použití kompozice podle kteréhokoliv z nároku 1 až 15 nebo granulátu podle nároku 16 pro výrobu léčiva pro léčení bolesti a/nebo zánětu a/nebo horečky.
  26. 26. Způsob léčení bolesti a/nebo zánětu a/nebo horečky, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání kompozice podle kteréhokoliv nároku 1 až 15 savcům, kteří takovou léčbu potřebují.
CZ20021971A 1999-12-09 2000-11-30 Tabletová kompozice nesteroidního protizánetlivého léciva a zpusob její prípravy CZ300558B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9929077.7A GB9929077D0 (en) 1999-12-09 1999-12-09 Therapeutic agents
GBGB9929078.5A GB9929078D0 (en) 1999-12-09 1999-12-09 Therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20021971A3 true CZ20021971A3 (cs) 2002-11-13
CZ300558B6 CZ300558B6 (cs) 2009-06-17

Family

ID=26316111

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021971A CZ300558B6 (cs) 1999-12-09 2000-11-30 Tabletová kompozice nesteroidního protizánetlivého léciva a zpusob její prípravy

Country Status (27)

Country Link
US (1) US8124124B2 (cs)
EP (1) EP1235558B1 (cs)
JP (1) JP4040878B2 (cs)
KR (1) KR20020082464A (cs)
CN (1) CN100346774C (cs)
AR (1) AR026917A1 (cs)
AT (1) ATE324868T1 (cs)
AU (1) AU776308B2 (cs)
BG (1) BG66007B1 (cs)
BR (1) BR0016236A (cs)
CA (1) CA2393585C (cs)
CY (1) CY1106136T1 (cs)
CZ (1) CZ300558B6 (cs)
DE (1) DE60027761T2 (cs)
DK (1) DK1235558T3 (cs)
ES (1) ES2263510T3 (cs)
HK (1) HK1046644B (cs)
HU (1) HU227045B1 (cs)
IL (2) IL150030A0 (cs)
MX (1) MXPA02005663A (cs)
NO (1) NO332259B1 (cs)
NZ (1) NZ519485A (cs)
PL (1) PL201223B1 (cs)
PT (1) PT1235558E (cs)
RU (1) RU2246294C2 (cs)
SK (1) SK285706B6 (cs)
WO (1) WO2001041733A2 (cs)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0113841D0 (en) * 2001-06-07 2001-08-01 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB0113843D0 (en) * 2001-06-07 2001-08-01 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB0113839D0 (en) * 2001-06-07 2001-08-01 Boots Co Plc Therapeutic agents
CA2474835A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-07 Pfizer Products Inc. Immediate release dosage forms containing solid drug dispersions
GB0209265D0 (en) 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
GB0423103D0 (en) * 2004-10-19 2004-11-17 Boots Healthcare Int Ltd Therapeutic agents
EP1845949B1 (en) * 2005-02-03 2008-05-21 Nycomed Pharma AS Melt granulation of a composition containing a calcium-containing compound
DE102005037630A1 (de) 2005-08-09 2007-02-15 Glatt Gmbh Verfahren zur Herstellung von Teilchen aus pharmazeutischen Substanzen, Teilchen aus pharmazeutischen Substanzen sowie deren Verwendung
GB0519350D0 (en) 2005-09-22 2005-11-02 Boots Healthcare Int Ltd Therapeutic agents
WO2007069874A1 (en) * 2005-12-16 2007-06-21 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Solid dispersion comprising an active ingredient having a low melting point and tablet for oral administration comprising same
EP1905427B1 (en) 2006-09-28 2010-11-24 Losan Pharma GmbH Rapidly solubilising formulation of non-steroidal anti-inflammatory drugs
GB2447898B (en) * 2007-03-24 2011-08-17 Reckitt Benckiser Healthcare A tablet having improved stability with at least two actives
DE102008048729A1 (de) * 2008-09-24 2010-03-25 Add Technologies Ltd Advanced Drug Delivery Multipartikuläre Tabletten und Verfahren zur deren Herstellung
US8662705B2 (en) 2010-03-30 2014-03-04 Virwall Systems, Inc. Flexible ultraviolet LED sanitizing apparatus
WO2011135106A1 (es) * 2010-04-26 2011-11-03 Smart Pharma Solutions, S.L Granulado altamente dispersable para la preparación de formulaciones de sustancias activas de altas dosis y procedimiento de obtención del mismo
JP5750856B2 (ja) * 2010-10-04 2015-07-22 ライオン株式会社 固形医薬組成物及び医薬製剤
JP5974469B2 (ja) * 2010-12-24 2016-08-23 ライオン株式会社 錠剤の製造方法
WO2013095315A1 (en) * 2011-12-19 2013-06-27 Mahmut Bilgic Formulations comprising dexketoprofen (particle size 300-2500 micrometer)
EP2793853B1 (en) * 2011-12-23 2015-12-16 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical formulations of flurbiprofen and glucosamin
WO2013143688A1 (en) 2012-03-26 2013-10-03 Glatt Ag Taste-masked ibuprofen granules
KR102237799B1 (ko) 2012-11-14 2021-04-08 더블유.알. 그레이스 앤드 캄파니-콘. 생물학적 활성 물질 및 비-정렬된 무기 산화물을 함유하는 조성물
EP2845850A1 (en) 2013-09-10 2015-03-11 ObsEva S.A. Pyrrolidine derivatives as oxytocin/vasopressin V1a receptors antagonists
EP2886107A1 (en) 2013-12-17 2015-06-24 ObsEva S.A. Oral formulations of pyrrolydine derivatives
CZ304685B6 (cs) * 2013-12-18 2014-08-27 Technická univerzita v Liberci Způsob rozvádění příze při jejím navíjení na cívku uloženou v navíjecím ústrojí pracovního místa textilního stroje a zařízení k jeho provádění
MX371068B (es) 2014-07-02 2020-01-15 ObsEva SA ((3z,5s)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil ]pirrolidin-3-ona o-metiloxima cristalina y métodos de uso de la misma.
US20190022013A1 (en) * 2015-12-19 2019-01-24 First Time Us Generics Llc Soft-chew tablet pharmaceutical formulations
CA2937365C (en) 2016-03-29 2018-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same
BE1023057B1 (nl) * 2016-06-06 2016-11-16 Nordic Specialty Pharma Bvba Ibuprofen tablet

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56120616A (en) * 1980-02-27 1981-09-22 Kaken Pharmaceut Co Ltd Ibuprofen-containing granule, its preparation, and internal medicine comprising it
US4609675A (en) 1984-08-17 1986-09-02 The Upjohn Company Stable, high dose, high bulk density ibuprofen granulations for tablet and capsule manufacturing
US5240712A (en) * 1987-07-17 1993-08-31 The Boots Company Plc Therapeutic agents
SE463541B (sv) * 1987-08-31 1990-12-10 Lejus Medical Ab Granulaer produkt oeverdragen av en smaelta av sig sjaelv samt foerfarande foer dess framstaellning
DE3833448A1 (de) * 1988-10-01 1990-04-12 Hoechst Ag Verfahren zur gewinnung von ibuprofen fuer die direkttablettierung
DE69109282T2 (de) 1990-04-11 1995-09-28 Upjohn Co Verfahren zum geschmacksabdecken von ibuprofen.
CA2061520C (en) * 1991-03-27 2003-04-22 Lawrence J. Daher Delivery system for enhanced onset and increased potency
DK138592D0 (da) * 1992-11-17 1992-11-17 Nycomed Dak As Tabletter
AT401871B (de) * 1994-01-28 1996-12-27 Gebro Broschek Gmbh Verfahren zur herstellung von s(+)-ibuprofen- partikeln mit verbesserten fliesseigenschaften und deren verwendung zur arzneimittelherstellung
DE4418837A1 (de) * 1994-05-30 1995-12-07 Bayer Ag Thermisches Granulierverfahren
GB9702392D0 (en) 1997-02-06 1997-03-26 Boots Co Plc Therapeutic agents
DE19721467A1 (de) * 1997-05-22 1998-11-26 Basf Ag Verfahren zur Herstellung kleinteiliger Zubereitungen biologisch aktiver Stoffe
GB9710521D0 (en) 1997-05-22 1997-07-16 Boots Co Plc Process
CA2214895C (en) * 1997-09-19 1999-04-20 Bernard Charles Sherman Improved pharmaceutical composition comprising fenofibrate
IE980115A1 (en) * 1998-02-16 2000-02-09 Biovail Internat Ltd Solubilizing delivery systems and method of manufacture

Also Published As

Publication number Publication date
NO20022692D0 (no) 2002-06-06
AR026917A1 (es) 2003-03-05
PL355491A1 (en) 2004-05-04
JP2003516341A (ja) 2003-05-13
BG106839A (bg) 2003-03-31
DK1235558T3 (da) 2006-10-09
PL201223B1 (pl) 2009-03-31
CA2393585A1 (en) 2001-06-14
NZ519485A (en) 2004-02-27
WO2001041733A3 (en) 2001-11-15
JP4040878B2 (ja) 2008-01-30
HK1046644B (zh) 2006-11-10
MXPA02005663A (es) 2002-09-02
AU2004231245A1 (en) 2004-12-23
EP1235558B1 (en) 2006-05-03
CY1106136T1 (el) 2011-06-08
DE60027761T2 (de) 2007-01-25
DE60027761D1 (de) 2006-06-08
EP1235558A2 (en) 2002-09-04
AU776308B2 (en) 2004-09-02
HU227045B1 (en) 2010-05-28
BR0016236A (pt) 2002-12-24
US20030203026A1 (en) 2003-10-30
RU2002118210A (ru) 2004-02-20
HUP0203553A3 (en) 2004-06-28
HUP0203553A2 (hu) 2004-05-28
SK8022002A3 (en) 2003-07-01
CN1433300A (zh) 2003-07-30
CZ300558B6 (cs) 2009-06-17
CA2393585C (en) 2007-07-03
NO20022692L (no) 2002-08-07
PT1235558E (pt) 2006-09-29
CN100346774C (zh) 2007-11-07
ATE324868T1 (de) 2006-06-15
IL150030A0 (en) 2002-12-01
SK285706B6 (sk) 2007-06-07
ES2263510T3 (es) 2006-12-16
HK1046644A1 (en) 2003-01-24
US8124124B2 (en) 2012-02-28
BG66007B1 (bg) 2010-10-29
NO332259B1 (no) 2012-08-13
AU3006001A (en) 2001-06-18
RU2246294C2 (ru) 2005-02-20
KR20020082464A (ko) 2002-10-31
WO2001041733A2 (en) 2001-06-14
IL150030A (en) 2008-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20021971A3 (cs) Prostředek ve formě tablety a způsob jeho výroby
KR101232114B1 (ko) 용융 압출에 의해 제조된, 파라세타몰, ｎｓａｉｄ 및 당알콜 함유 과립
JP2005503355A (ja) 治療薬
CA2449352C (en) Nsaid formulation comprising a granular composition and an extra-granular composition
EP1404296B1 (en) Effervescent formulations of non-steroidal anti-inflammatory drugs
AU2002302786A1 (en) Nsaid formulation comprising a granular composition and an extra-granular composition
EP1392240B1 (en) Formulation comprising melt granules of nsaids and organic acids

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20141130