JPH05506011A - 流動床コーティングによるイブプロフェンの味覚マスキング - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 流動床コーティングによるイブプロフェンの味覚マスキング発明の背景 イブプロフェンはよく知られた治療剤である。その治療活性は鎮痛および抗発熱 発作を包含する。はとんどの医薬に関する如く、イブプロフェンの困難の１つは 、子供の趣味に適合させることである。この困難はシロップおよびドロップの如 き処方を調製することによってほとんどの医薬で克服されてきた。本発明は子供 の趣味に適合する咀噌可能な錠剤および当該錠剤の製法に関する。

製薬コストの観点より、大きくて（直径０．２５〜１ｍｍ）、咀哨可能で、味覚 をマスクしたマイクロカプセルを有するのが望ましい。何故ならば、大きいマイ クロカプセルは製造し、パッケージするのが容易であり、小さいマイクロカプセ ルを製造するのよりも費用がかからないからである。しかしながら、サイズを大 きくすると、咀噌中に崩れ易くなり、マイクロカプセルからの薬物の放出は、特 に不適当な量の可塑剤や可塑性を付与するために含まれる他の成分が存在する場 合に起こるようである。大きいサイズのマイクロカプセルは、破砕が起こって、 活性剤が放出される確率を最小化するためにより多くの可塑性を要求する。従り て、約１．５ｍｍもの大きさの咀噌可能なマイクロカプセルに処方され得るカプ セル化コーティングを提供する医薬処方の分野においては、咀噌間に薬物を放出 しないことという要求が存在する。

情報の開示 イブプロフェンおよび鎮痛の治療用のその使用は米国特許第３３８５８８６号に 開示されている。イブプロフェンを含有する組成物およびそれらを使用する方法 は米国特許第３２２８８３１号に記載されている。イブプロフェンの新しい結晶 および高用量処方は米国特許第４４７６２４８号および第４６０９６７５号に各 々開示されている。

マイクロカプセル化はジエイ・エイ・バカン（Ｊ、Ａ、Ｂａｋａｎ）　［ｒ製薬 産業の理論および実践（Ｔｈｅ　Ｔｈｅｏｒｙ　ａｎｄ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏ ｆ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｙ）　Ｊのパート３．１９８６年、 第４１３〜４２９頁］に記載されている。

オイドラギット（ＥＵＤＡＲＡＧＩＴ）　Ｌ３０Ｄは腸液における媒質を除き胃 液に対して耐性のあるコーティングを施した、経口投与される医薬投与形態、特 に錠剤、カプセル剤および先刻をコートするのに有膚な公知ポリマーである。

イブプロフェンを含有するいくつかのものを含めた咀噌可能な味覚マスク医薬組 成物は米国特許第４８０００８７号に記載されている。しかしながら、それに記 載されている該組成物はポリマー混合物よりなるコーティングを必要とする。

医薬製品をコーティングするための流動床の使用を米国特許第４８０００８７号 に記載されている。

発明の概要 本発明は、 （ａ）結晶性イブプロフェンを包含する医薬コアおよび（ｂ）咀嗜に耐えるに十 分な弾性を有するメタクリル酸コポリマーコーティングを有する直径約１００ミ クロンないし約０．０８ｍｍのマイクロカプセルよりなる制御放出特性を有する 咀明可能な味覚マスク錠剤を含む。

先行技術ではイブプロフェンの咀明可能な味覚マスク処方に言及されているが、 最も密接な先行技術組成物よりも優れた本発明の組成物の利点は、用いるコーテ ィングがコポリマーの混合物よりもむしろ単一のコポリマーよりなることである 。

発明の詳細な記載 本発明は、さらに（ａ）結晶性イブプロフェンの医薬コアおよび（ｂ）咀明可能 な味覚マスク特性を供し得るメタクリル酸コポリマーコーティングよりなる味覚 マスク・マイクロカプセルからなる。ポリマーコーティングおよび医薬コア双方 はさらに賦形剤、充填剤およびマイクロカプセルから活性イブプロフェンを放＼ 　出する速度に影響し得る他の医薬添加剤を含んでよい。

好ましくは、該メタクリル酸コポリマーは、水性処方技術を利用し、約５．５の ｐＨで急速な溶解速度を有させるために水に分散させる。水性ベースコーティン グ系は安全で、非水ベーのコーティング系と比較して調整コンプライアンス（Ｅ ＰＡ）を比較的容易にする。咀明した場合に口中でイブプロフェンを放出しない 弾性的マイクロカプセルが本発明で考えられる。

好ましいコーティング組成物は高温フィルム形成ポリマーまたは「ハード」ポリ マーである。ハードポリマーは少なくとも約３０℃の温度で医薬コア上にフィル ムを形成するポリマーと定義される。本発明で有用な高温フィルム形成ポリマー の例はヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、シネトロ・コーポレーシ ョン（Ｓｈｉｎｅｔｒｏ　Ｃｏｒｐ、　）、東京、日本がらの商品Ｐｈａｒｍａ ｃｏａｔ　６０６　％ヒドロキシプロピルセルロース、例えば、ハーキュールズ ・コーポレーション（ＨｅｒｃｕｌｅｓＣｏｒｐ、　）、ウィルミントン（ｌｉ ｌｍｉｎｇｔｏｎ）、プラウエア州からの商品ＫｌｕｃｅＬ、メチルセルロース 、例えばダウ・ケミカル・コーポレーション（Ｄｏｔ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ ｒｐ、　）、ミルランド（Ｍｉｄｌａｎｄ）、ミシガン州からの商品Ｍｅｔｈｏ ｃｅｌ　Ａ、エチルセルロース、例えばダウ・ケミカル・コーポレーションから の商品Ｅｔｈｏｃｅｌ、およびＦＭＣ。

フィラデルフィア、ペンシルベニア州からの商品＾ｑｕａｃｏｓｔおよびコロル コン（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）、ウェスト・ポイント（Ｗｅｓｔ　Ｐｏ１ｎｔ）、ペ ンシルベニア州からの商品　。

５ｕｒｅｌｅａｓｅのごとき他の水性ポリマーディスパージョン、ポリビニルア ルコール、ポリビニルアセテート、セルロースアセテートブチレート、スチレン アシレートコポリマー、例えばＪａｎｏｃｒｙｌ１３８　（ニス・シイ・ジョン ソン（Ｓ、Ｃ，Ｊｏｈｏｎｓｏｎ）、ラシン（Ｒａｃｉｎｅ）、ウィスコンシン 州からの６１℃フィルム形成ヒポリマー）およびアクリル酸エステルのコポリマ ー、例えばオイドラギット（ＥＬＩＤｌ？ＡＧＩＴ）コポリマー（ローム・ファ ル７　（Ｒｏｈｍ　Ｐｈａｒｍａ）Ｇｍ　ｂ　Ｈ，ヴエステルシュタット（Ｗｅ ｓｔｅｒｓｔａｄｔ）、西独）：オイドラギットＬ３０Ｄ、オイドラギットＬ１ ００−５５、オイドラギットＲ５（３０Ｄおよび１００）を包含する。本発明の 具体例で好ましいオイドラギット・コポリマーはＬ３０Ｄ、２５００００の平均 分子量を有するポリメタクリル酸およびアクリル酸エステルをベースとするアニ オン性コポリマー（メタクリル酸コポリマー、ＵＳＰ　ＸＸＬ／ＮＦ　ＸＶＩに おけるタイプＣ）を包含する。

ポリマーコーティングは、即時的放出特性、すなわち約１時間以内における十二 指腸での活性剤の迅速放出を提供すべきである。マイクロカプセルを咀噌可能な 味覚マスク経口錠剤あるいはカプセル剤に処方する場合、該処方は即時的で、迅 速な放出を胃中で提供する。

十二指腸に達した際に、すなわち摂食後１時間以内に、即時的放出を提供する咀 噌可能ポリマーコーティングは、ｐＨ範囲（約５５〜６．５）内および／または 口中の液体内容物で不溶性あるいは膨潤しない、かつ口中では活性剤を放出せず 、しかながら十二指腸では溶解しあるいは物理特性が変化する、例えば膨潤しあ るいはよりポーラスになり、かくして薬物を放出する医薬的に適合する高温フィ ルム形成ポリマーよりなり得る。

活性剤を十二指腸で迅速に放出する最も好ましいフィルム形成アクリル書脂ポリ マーはオイドラギットＬ３０Ｄである。オイドラギットＬ３０Ｄはポリメタクリ ル酸およびアクリル酸エステルをベースとしたアニオン性のコポリマーである。

オイドラギットＬ３０Ｄは口中におけるｐＨで可溶性であり胃中におけるｐＨで は不溶性であるが、本発明の咀明可能な味覚マスク即時性放出処方で有用である ことが判明した。この有用性は口中における液体の欠乏に由来するらしく、ある いは可塑剤と、あるいは好ましくはオイドラギットＥ３０Ｄと組み合わせて処方 した場合におけるオイドラギットＬ３０Ｄが有する弾性的性質の結果のようであ る。

前記したいずれの高温フィルム形成ポリマーもマイクロカプセル化で用いること ができる。しかしながら、前記高温フィルム形成ポリマーを用いて必要な弾性の カプセル剤を製造するには、可塑剤をコーティングに取り入れることができる。

所要の弾性を提供するのに有用に可塑剤は、とりわけ、プロピレングリコールお よびポリアルキレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール、トリアセチ ン、（イーストマン・コダック（Ｅａｓｔｍａｎ　Ｋｏｄａｋ）、ニューヨーク からのグリセリルトリアセテート）、ビニルピロリドン、ジエチルフタレート、 ジブチルセパチェートおよびクエン酸のエステルを包含する。一般に、可塑剤は 、約２および約５０重量％の間のポリマーと可塑剤の組合せ、好ましくは、約５ および１５重量％の間、最も好ましくは約１０重量％のポリマーと可塑剤の組合 せよりなる。

本発明の咀噌可能な錠剤はメタクリル酸コポリマーの溶液を結晶性イブプロフェ ンの流動床に噴霧することによって調製される。

結晶性イブプロフェンは米国特許第４４７６２４８号に記載されているプロセス によって調製できる。イブプロフェンの粒子サイズは約８０ないし５００ミクロ ンとすべきで、スターチ、ラクトース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 マイクロクリスタリンセルロースｐｖｐ、スクロースおよびフルクトースのごと き賦形剤を含有し得る。

滞留時間は、各咀哨可能錠剤のイブプロフェンに対するコポリマーの比が重量で 約８パーセントとするごときである。

流入および流出空気の温度は、各々、４０および６０℃、２０および４０℃の間 とすべきである。好ましい流入および流入空気温度は、各々、４５と５５、およ び３３と２７℃の間に維持すべきである。

流動床の温度は各々６０と２０．の間に維持すべきである。好ましい床温度は約 ３５℃である。

カプセル化処方におけるオイドラギットＬ３０Ｄの量はイブプロフェンの約１０ ないし６０重量％の間とすべきで、好ましくは約１４％である。

オイドラギットＬ３０Ｄ　２．３３Ｋｇ　（コーティングポリマー） プロピレングリコール　１４０ｇｍ（可塑剤）タルク　２００　ｇｍ 精製水　２００ｇｍ イブプロフェン結晶（粒子サイズ＃１Ｏ−１０５）を密封チャンバー（Ｇｌａｔ ｔＧＰＣＧ５）中に空気浮遊する。オイドラギットＬ３０Ｄとタルクの水性ディ スパージョンを６０ｇｍ／分の速さでイブプロフェンの流動床に噴霧する。流入 および流出空気温度を、各々、５０℃および２０〜２２℃に維持する。空気速度 は、粒子を浮遊状態に維持し、かつ流動床を３５℃の温度に維持するように調整 する。

空気アトマイジング圧力３．５バール Ｂ、川明可能な錠剤の調製 錠剤当たり　１０００錠剤当たり マンニトール　５−４４ｍｇ　５４４０ｍリンゴ酸　４ｍｇ　４０ｍ アスパルテーム　１２ｍｇ　１２０ｍ 噴霧乾燥オレンジフレーバー　１８ｍｇ　１８Ｇｍカプセル化イブプロフェン　 １２７ｍｇ　１２７０ｍＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏ　１　２４ｍｇ　２４０ｍ＾ｖｉｃｅ ｌ　ｐＨ１０２６０ｍｇ　６０ＧｍＦ、　Ｄ、　Ｃ，イエロー６レーキ　０−２ ｍｇ　ｏ、２Ｇｍクエン酸　４ｍｇ　４Ｇｍ タルク　２０ｍｇ　２０Ｇｍ 前記物の圧縮ミックスを１／２”平坦面トウーリング付きの１ｌａｎｅｓｔｙベ ータプレスで錠剤化する。錠剤重量：８１３ｍｇ、硬度：９−１３ストロング・ コベルト（Ｓｔｒｏｎｇ　Ｃｏｂｅｒｔ）　（Ｓ　Ｃ）　ｏ水中における崩壊時 間：２分表１はｐＨ７，２における１ｌＯＴＲＩＮ　ＩＢ錠剤と本発明のＭＯＴ ＲＩＮ咀噌可能錠剤との間の溶解データの比較を示す。

表２ｉ；！ｐＨ５，１３１＝おけルＭＯＴＲＩＮ　ＩＢ錠剤と本発明ノＭＯＴＲ ＩＮｆｆｆｌｌｌｌ可能錠剤とノ間の溶解データの比較を示す。

表１ Ｍｏｔｒｉｎ　ＩＢとＭｏｔｒｉｎ咀雫可能錠剤との間の溶解データの比較緩衝 液７．２　ＰＨ の原料 ＰＨ７，２１１ｆｆｉ液中　処方＃１２はＭｏｔｒｉｎ　ＩＢよりもファスティ ック・リライン（ｆｕｓむｉｃ　ｒｅｌｉｎｅ）を示す。

処方＃１２、＃１３およびＭｏｔｒｉｎ　ｆＢは１０分後には同一のリライ／・ フスルテ（ｒｅｆｉｎｅ　ｆｏｒｔｅ）を示す。

処方；１２、＝１３は、丁へて、口、Ｓ　Ｐ錠剤仕様２０分７８５％に合格する 。

ｙ　ラｙ、　：Ｉ　３　：　ＭｏｔｒｉｎｌｌＪｌ雫実験ロｙト１３フラスコ４ ・再結晶イブプロフェン 緩衝液　５−８　ＰＨ の原料 ＰＨ５−８：１０分後には、５１２、：１３をｋｔｒｉｎ　ＩＢと比べて、約１ ０〜１２％の作用差。

２０分後には、＝１２、および：１３を１ｌｏｔｒｉｎ　ＩＢと比べて、約７〜 ８％の！！。

３０分後には、それらの間で、胃！差燈しフラスコ３　：　１ｌｏｔｒｉｎ咀曜 実験ロ１ト１３フラスコ４　再結晶イブブロフエ／ 要約書 制御放出特性を有する川明可能な味覚マスク・イブプロフェン錠剤。

国際調査報告 □１ 国際調査報告 Ｓ＾　４４９４８

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. １．（ａ）結晶性イブプロフェンを包含する医薬コアおよび（ｂ）咀嚼に耐える に十分な弾性を有するメタクリル酸コポリマーコーティングを有する直径約１０ ０ミクロンないし約０．０８ｍｍのマイクロカプセルよりなる制御放出特性を有 する咀嚼可能な味覚マスク錠剤。
2. ２．該コポリマーがオイドラギットＬ３０Ｄであり、該コーティングが十二指腸 において該イブプロフェンを放出させるのに適合して施されている請求の範囲第 １項記載の咀嚼可能な味覚マスク医薬組成物。
3. ３．該コポリマーコーティングがさらに可塑剤よりなる請求の範囲第１項記載の 組成物。
4. ４．該コポリマーコーティングがさらに可塑剤よりなる請求の範囲第２項記載の 組成物。
5. ５．該可塑剤がグリセリルトリアセテート、トリエチルシトレート、アセチルト リエチルシトレート、ジブチルセパチエート、アセチルトリブチルシトレート、 ジエチルフタレート、ジブチルフタレート、グリセリン、プロピレングリコール およびポリエチレングリコールよりなる群から選択される請求の範囲第４項記載 の組成物。
6. ６．該可塑剤がプロピレングリコールである請求の範囲第５項記載の組成物。