NO300758B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av en smaksmaskert tablett som kan tygges og som har egenskaper med regulert frigjörelse - Google Patents

Description

Oppfinnelsens bakgrunn

Ibuprofen er et velkjent terapeutisk middel. Dets terapeutiske virkninger omfatter analgesi og antipyretisk an-grep. Som med de fleste medisiner ligger en av vanskelighetene med ibuprofen i å gjøre det velsmakende for barn. Denne vanskeligheten er blitt overvunnet med de fleste medisiner ved å fremstille slike blandinger som siruper og dråper. Foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåte for fremstilling av en smaksmaskert tablett som kan tygges, og som har egenskaper med regulert frigjørelse.

Ut fra et produksjonskostnadssynspunkt er det ønske-lig å ha smaksmaskerte mikrokapsler som kan tygges, og som er store (0,25-1 mm i diameter) ettersom større mikrokapsler er lettere å fremstille og pakke, og er mindre kostbare å fremstille enn det små mikrokapsler er. En økning i størrelse gjør det imidlertid mer sannsynlig at det inntrer sprekkdannelse under tygging og frigjørelse av legemiddel fra mikrokapselen, spesielt når det er en passende mengde mykner eller annen be-standdel inkludert for å gi elastisitet. En mikrokapsel med større størrelse krever større elastisitet for å minimalisere sannsynligheten for at det vil oppstå en sprekk og at aktivt middel vil bli frigjort. Det er derfor et behov innen teknik-ken med farmasøytisk formulering å tilveiebringe innkapslende belegg som kan formuleres til mikrokapsler som kan tygges, som er så store som ca. 1,5 mm og som ikke vil frigjøre legemidler under tygging.

Informas i onsbeskrivelse

Ibuprofen og dets anvendelse for behandling av analgesi er beskrevet i US patentskrift nr. 3.385.886. Blandinger som inneholder ibuprofen og fremgangsmåter for anvendelse av disse, er beskrevet i US patentskrift nr. 3.228.831. Nye krystallinske og høydoseblandinger av ibuprofen er beskrevet i henholdsvis US patentskrift nr. 4.476.248 og 4.609.675.

Mikroinnkapsling er beskrevet av J.A. Bakan, tredje del av "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", 1986, s. 413-429.

"Eudragit" L30D er en kjent polymer som kan anvendes

for belegning av oralt administrerte farmasøytiske doserings-former, særlig tabletter, kapsler og piller, med belegg som er resistente overfor magesaft, men oppløselige i tarmsaft.

Smaksmaskerte farmasøytiske preparater som kan tygges, inkludert noen som inneholder ibuprofen, er beskrevet i US patentskrift nr. 4.800.087. De der beskrevne preparater krever imidlertid et belegg som består av en blanding av polymerer. Anvendelsen av fluidisert lag for belegning av farma-søytiske produkter er beskrevet i US patentskrift nr. 4.800.087.

I EP patentsøknad nr 212 751 er det beskrevet mikrokapsler som omfatter ibuprofen dekket av et lag av for eksempel metakrylsyrekopolymer. Kapslenes størrelse er mellom 0,5 um og 1 mm, og innkapslingen gjøres for å maskere den bitre smaken av ibuprofen og andre medikamenter.

Oppsummering av oppfinnelsen

Oppfinnelsen omfatter:

Fremgangsmåte for fremstilling av en smaksmaskert

tablett som kan tygges, og som har egenskaper med regulert frigjørelse, og som er kjennetegnet ved at det formuleres mikrokapsler, 100-800 um i diameter, med (a) en farmasøytisk kjerne som omfatter krystallinsk ibuprofen og (b) et metakrylsyrekopolymerbelegg som omfatter en mykner og som har til-strekkelig elastisitet til å tåle tygging.

Selv om smaksmaskerte preparater av ibuprofen som kan "tygges er referert til i teknikkens stand, finner man blant

fordelene ved tablettene fremstilt ifølge oppfinnelsen sammenlignet med de nærmest beslektede, tidligere kjente preparater at det anvendte belegg består av en enkelt kopolymer i stedet for en blanding av kopolymerer.

Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse omfatter en fremgangsmåte for fremstilling av smaksmaskerte tabletter bestående av mikrokapsler som videre omfatter (a) en farmasøytisk kjerne av krystallinsk ibuprofen og (b) et metakrylsyrekopolymerbelegg som kan gi mikrokapslene slike egenskaper at de er smaksmaskerte og kan tygges. Både polymerbelegget og den farmasøy-tiske kjerne kan videre omfatte fortynningsstoffer, fyllstof-fer og andre farmasøytiske additiver som kan bevirke fri-gjørelseshastigheten for aktivt ibuprofen fra mikrokapselen.

Metakrylsyrekopolymeren er fortrinnsvis dispergerbar i vann, slik at det kan dras fordel av teknikker med vandig preparat, og har en hurtig oppløsningshastighet ved en pH-verdi på ca. 5,5. Vannbaserte belegningssystemer er sikre og gir reguleringsføyelighet (EPA) forholdsvis lett sammenlignet med ikke-vannbaserte belegningssystemer. Fremstilling av en elastisk mikrokapsel som ikke vil avgi ibuprofen i munnen når den tygges, er omfattet av foreliggende oppfinnelse.

Et foretrukket belegningspreparat er en høytempera-turfilmdannende polymer eller "hard" polymer. En hard polymer er definert som en polymer som vil danne en film på en farma-søytisk kjerne ved en temperatur på minst ca. 30 °C. Eksempler på høy temperatur f ilmdannende polymerer som kan anvendes ved denne oppfinnelsen, omfatter hydroksypropylmetylcellulose, f.eks. "Pharmacoat" 606 fra Shinetro Corp., Tokyo, Japan, hydroksypropylcellulose, f.eks. "Klucel" fra Hercules Corp., Wilmington, Del., metylcellulose, f.eks. "Methocel A" fra Dow Chemical, Midland, Mich., etylcellulose, f.eks. "Ethocel" fra Dow Chemical, og andre vandige polymerdispersjoner, slik som "Aquacost" fra FMC, Philadelphia, PA, og "Surelease" fra Colorcon, West Point, PA, polyvinylalkohol, polyvinylacetat, celluloseacetatbutyrat, styrenacylatkopolymerer, f. eks. "Janocryl" 138 (61 °C filmdannende kopolymer fra S.C. Johnson, Racine, Wis.), og kopolymerer av akrylsyreestere, f.eks. " Eudragit "-kopolymerene (Rohm Pharma GmbH Westerstadt, Tyskland): "Eudragit" L30D, "Eudragit" L100-55, "Eudragit" RS (30D og 100).

"Eudragit"-kopolymerene som er foretrukket ved ut-før el ses f ormer av oppfinnelsen, omfatter L30D, en anionisk kopolymer basert på polymet akryl syre- og akrylsyreestere (metakrylsyrekopolymerer, type C i USP XXL/NFXVI) med en gjennomsnittlig molekylvekt på 250.000.

Polymerbelegget bør gi egenskaper med øyeblikkelig frigjørelse, dvs. hurtig frigjørelse av de aktive midlene i tolvfingertarmen i løpet av et tidsrom på ca. 1 time. Når mikrokapslene formuleres til smaksmaskerte orale tabletter eller kapsler som kan tygges, sørger preparatene for øyeblikkelig, hurtig frigjørelse i magen.

Polymerbelegget som kan tygges og som gir øyeblikkelig frigjørelse etter at det har nådd tolvfingertarmen, dvs. i løpet av 1 time etter inntak, kan bestå av en farmasøytisk forenlig, temperaturfilmdannende polymer som er vannuoppløse-lig eller ikke svellbar i pH-området (ca. 5,5-6,5) og/eller væskeinnholdet i munnen, og vil ikke frigjøre det aktive middel i munnen, men vil oppløses eller endre fysisk karakter 1 tolvfingertarmen, f.eks. svelle eller bli mer porøs og der-ved frigjøre legemiddel.

Den mest foretrukne filmdannende akrylharpikspolymer som frigjør aktivt middel hurtig i tolvfingertarmen, er "Eudragit" L30D. "Eudragit" L30D er en kopolymer med anionisk karakter, basert på polymetakrylsyre- og akrylsyreestere. Selv om "Eudragit" L30D er oppløselig ved pH-verdier i munnen og uoppløselig ved pH-verdier i magen, er det funnet å kunne anvendes i smaksmaskerte preparater som kan tygges og som har øyeblikkelig frigjørelse, fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse. Denne anvendbarheten kan skrive seg fra mangelen på væske i munnen, eller kan være resultatet av elastiske kvali-teter som "Eudragit" L30D erverver når det formuleres i kombinasjon med en mykner, eller fortrinnsvis med "Eudragit" E30D.

Hvilken som helst av de ovenfor beskrevne høytempera-turfilmdannende polymerer kan anvendes for mikroinnkapsling. For å lage kapsler med den påkrevde elastisitet under anvendelse av de ovenfor beskrevne høytemperaturfilmdannende polymerer, inkorporeres myknere i beleggene. Myknere som kan anvendes for å gi den påkrevde elastisitet, omfatter propylenglykol og polyalkylenglykoler, f.eks. polyetylenglykol, tria-cetin, (glyseryltriacetat fra Eastman Kodak, Rochester, NY), vinylpyrrolidon, dietylftalat, dibutylsebakat og estere av sitronsyre, blant andre. Generelt omfatter mykneren mellom ca. 2 og ca. 50 vekt% polymer og mykner i kombinasjon, fortrinnsvis mellom ca. 5 og 15 vekt% og helst ca. 10 vekt% av polyme-ren og mykneren i kombinasjon.

Tablettene som kan tygges, fremstilles ifølge oppfinnelsen ved å sprøyte en oppløsning av metakrylsyrekopolymeren på et fluidisert lag av krystallinsk ibuprofen.

Krystallinsk ibuprofen kan fremstilles ved fremgangs-måten beskrevet i US patentskrift nr. 4.476.248. Partikkel-størrelsen til ibuprofenet bør være ca. 80-500 um, og det kan inneholde eksipienser, slik som stivelse, laktose, hydroksy-propyImetylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose PVP, sukrose og fruktose.

Oppholdstiden bør være slik at forholdet mellom kopolymer og ibuprofen i hver tablett som kan tygges, er ca.

8 vekt%.

Temperaturen i innløps- og utløpsluften bør holdes mellom henholdsvis 40 og 60 °C, og 20 og 40 "C. De foretrukne innløps- og utløpslufttemperaturer er mellom henholdsvis 45 og 55 °C, og 33 og 27 °C.

Temperaturen i det fluidiserte lag bør holdes mellom 60 og 20 °C. Den foretrukne temperatur i laget er ca. 35 °C.

Mengden av "Eudragit" L30D i innkapslingspreparatet bør være mellom 10 og 60 vekt% ibuprofen, fortrinnsvis ca. 14 %.

Utførelsesform av oppfinnelsen

Eksempel 1

Fremstilling av ibuprofentablett som kan tygges ( nr. 13, p 23)

Ibuprofenkrystaller (partikkelstørrelse nr. 40-105) luftoppslemmes i et lukket kammer ("Glatt" GPCG5). En vann-dispersjon av "Eudragit" L30D og talkum sprøytes på det fluidiserte lag av ibuprofen ved en hastighet på 60 g/minutt. Innløps- og utløpslufttemperaturen holdes ved henholdsvis 50 og 20-22 °C. Lufthastigheten reguleres for å holde partiklene i en oppslemmet tilstand, og for å holde det fluidiserte lag ved en temperatur på 35 °C.

Luftatomiseringstrykk 3,5 bar.

Sammenpressingsblandingen ovenfor ble tablettert på en "Manesty" beta-presse med innstilling 12,7 mm flat over-flate. Tablettvekt: 813 mg. Hardhet: 9-13 "Strong Cobert"

(SC). Desintegrasjonstid i vann: 2 minutter.

Tabell 1 viser en sammenligning mellom oppløsnings-data for "Motrin lB"-tabletter ved pH 7,2 og "Motrin"-tablettene ifølge oppfinnelsen som kan tygges.

Tabell 2 viser en sammenligning mellom oppløsnings-data for "Motrin IB"-tabletter ved pH 7,8 og "Motrin"-tablettene ifølge oppfinnelsen som kan tygges.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en smaksmaskert tablett som kan tygges, og som har egenskaper med regulert frigjørelse, karakterisert ved at det formuleres mikrokapsler, 100-800 um i diameter, med (a) en farmasøytisk kjerne som omfatter krystallinsk ibuprofen og (b) et metakrylsyrekopolymerbelegg som omfatter en mykner og som har tilstrek-kelig elastisitet til å tåle tygging.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at kopolymeren er en anionisk kopolymer av metakryl- og akrylsyre med en gjennomsnittlig molekylvekt på 250.000.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at mykneren er valgt fra glyseryltriacetat, trietylsitrat, acetyltrietylsitrat, dibutylsebakat, acetyltributylsitrat, dietylftalat, dibutyl-ftalat, glyserol, propylenglykol og polyetylenglykol.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at mykneren er propylenglykol .