BG106839A

BG106839A - Терапевтични средства

Info

Publication number: BG106839A
Application number: BG106839A
Authority: BG
Inventors: Robert Sherry; Tracey RHOADES; Frederick HIGHTON
Original assignee: The Boots Company Plc
Priority date: 1999-12-09
Filing date: 2002-06-19
Publication date: 2003-03-31
Also published as: HU227045B1; US20030203026A1; PT1235558E; BR0016236A; SK285706B6; HUP0203553A2; SK8022002A3; NZ519485A; ES2263510T3; IL150030A0; CN1433300A; ATE324868T1; PL355491A1; JP2003516341A; CA2393585C; NO332259B1; HK1046644A1; JP4040878B2; CZ300558B6; HUP0203553A3

Abstract

Изобретението се отнася до пресован таблетен състав, съдържащ гранулиран компонент, състоящ се от множество втвърдени стопени гранули от нестероидно противовъзпалително лекарство (NSAID) с т. т. от 30 до 3000С, което включва равномерно диспергиран разграждащ агент. Гранулите съдържат непрекъсната фаза от нестероидното противовъзпалително лекарство. Таблетният състав включва и силициев диоксид от 0,05 до 5,0% тегл. За предпочитане съставът включва допълнително гранулиран компонент, съдържащ силициев диоксид и смазващ агент. Също за предпочитаненестероидното противовъзпалително лекарство е ибупрофен с т. т. от 75 до 770С. Процесът на стапяне се извършва в даден случай в екструдер. Получават се таблети с подобрени свойства за преработване и параметри на разтваряне.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до състави, съдържащи нестероидно противовъзпалително лекарство, до метод за получаването им и до тяхното използване.

Предшестващо състояние на техниката

Нестероидните противовъзпалителни лекарства (NSAID) са широко използван клас лекарствени средства. Те са добре охарактеризирана група съединения и включват фенилпропионови киселини като ибупрофен, напроксен, кетопрофен и флурбипрофен. Използват се основно за лечение на един или повече видове болка, възпаление и треска, например като ревматоиден артрит, анкилозиращ спондилит, остеоартрит, следоперативна болка, следродилна болка и нараняване на меките тъкани. Един пример е ибупрофенът, който в UK се предоставя срещу рецепта (например Brufen (RTM)), обикновено в дозировка до 3200 mg дневно. В UK ибупрофен се предлага също и като лекарство без рецепта (например Nurofen (RTM)) главно за лечение на симптоми на болка и треска, в това число главоболие, мигрена, ревматична болка, мускулна болка, болка в гърба, невралгия, дисменорея, зъбна болка, простуда и грип, обикновено в дозировка до 1200 mg дневно.

Ибупрофенът и другите нестероидни противовъзпалителни лекарства обикновено са киселинни и практически неразтворими. Прилагат се удобно като орален фармацевтичен състав под формата

на таблетки. Така могат да бъдат избрани фармацевтично приемливи ексципиенти за комбиниране с нестероидното противовъзпалително лекарство, с които то е съвместимо и с които може да образува таблетки, притежаващи задоволителна твърдост и освобождаващи бързо лекарственото средство в тялото, за да може то да бъде абсорбирано.

Главното използване във връзка с изброените по-горе смущения е за подобряване на началния ефект на нестероидното противовъзпалително лекарство, по-специално при лечението на болка. Счита се, че при лесното разпадане на състава лекарството се освобождава бързо в тялото, което води до по-рязко начало на терапевтичното действие в сравнение със стандартната дозирана форма. Съответно е желателно да се произведе твърда дозирана форма за орално приложение, пригодена за бързо разпадане в стомашно-чревния тракт. Много от нестероидните противовъзпалителни лекарства са киселинни лекарства, във връзка с което абсорбцията в киселата стомашна среда може да се окаже проблем. Освен това, въпреки че литературата предлага много състави, пригодени за бързо разпадане, основният проблем, който възниква при ибупрофена и другите нестероидни противовъзпалителни лекарства е, че те трябва да се прилагат в сравнително високи дози, например до 800 mg за единична доза. По тази причина е проблем да се осигури дозирана форма, която да включва нестероидното противовъзпалително лекарство заедно с ексципиенти, необходими за произвеждането на таблетката в дозирана форма, а също така и ексципиенти, необходими да осигурят бързото й разпадане, но да не се получи таблетка, която е твърде голяма от гледна точка на приемането и от пациента или която не може да бъде произведена по стандартните технологични методи. Освен това твърдата дозирана форма трябва да бъде достатъчно твърда, за да издържи на драстичните условия на производствения процес (например с които се сблъсква по време на етапа на нанасяне на покритие в перфориран въртящ се барабан, при пакетиране и др.), но и да притежава подходящи дезинтегриращи характеристики, за да се осигури бързото освобождаване на лекарството от формата, а също и подходящи параметри на разтваряне. Друг значителен проблем, който трябва да бъде преодолян, е да се осигури таблетирането на състава без да залепва към пуасоните на таблетиращата мащина.

Като алтернатива на общия начин на избор на специални ексципиетги и условия на таблетиране и / или промяна на формата на единичната доза в едно изследване се обсъжда модифицирането на кристалната форма на нестероидното противовъзпалително лекарство с цел да се направи опит за оптимизиране на неговата характеристика.

По-ранни патентни публикации описват загряване на ибупрофен - едно относително нискотопящо се лекарство, до разтопяването му и охлаждане до образуване на гранулиран състав евентуално в комбинация с таблетиращи добавки и пресоването му в таблетки. Японски патент Kokai 81/120616 (1981) описва метод за получаване на гранули от ибупрофен, който дава възможност за получаване на малки дозирани форми, както и на добра течливост на гранулирания материал преди таблетирането му. В илюстриращите примери на JP 81/120616 ибупрофенът се стопява чрез загряване и се прибавят ексципиенти като микрокристалинна целулоза и калциев стеарат (евентуално с хидроксипропилнишесте) до образуване на дисперсия на неразтворимите съставки вътре в стопения ибупрофен. След това сместа се охлажда и натрошава, при което се получават гранули. Гранулите или се таблетират директно в таблетки без допълнително прибавяне на ексципиенти или се смесват с Aerosil (колоидален силициев диоксид) и се напълват в капсули. При измерванията на концентрацията в кръвта се оказва обаче, че въпреки че са получени по-малки дозирани форми и подобра течливост, няма значителна разлика между бионаличността на таблетките, получени според описаното в JPA 81/120616, и на съществуващите преди 1981.

Европейска патентна заявка 362728 (1990) се отнася до лесно течащ ибупрофенов гранулат, който притежава подобрени свойства на съхранение и преработка при директно таблетиране Стопеният ибупрофен се втвърдява на контактен охлаждащ апарат като се използва метод на пресяване и след това се раздробява в твърдо състояние. Полученият гранулат се състои изцяло от ибупрофен. Описаният метод изисква стопеният ибупрофен да бъде бързо втвърден в специални условия и след това да бъде пресят, докато се втвърдява и получение късчета да бъдат натрошени при определени условия на смилане. Илюстративните примери описват взимане на получените при този метод гранули и смесването им със значително количество от необходимите таблетиращи ексципиенти като микрокристалинна целулоза, натриев нишестенглюколат, колоидален силициев диоксид и магнезиев стеарат и пресоването им в таблетки. С цел да се намали размера на таблетката е желателно да се редуцира количеството на допълнително грануларните ексципиенти, необходими за получаване на гранулите от ибупрофен преди таблетиране.

Патент на САЩ 5240712 (1993) разкрива, че стопен ибупрофен може да бъде налят в капсули и дава примери за капсулирани дозирани форми, съдържащи ибупрофен и евентуално включващи ексципиенти под форма на твърд разтвор или дисперсия в него. Стопеният ибупрофенов състав се напълва в капсула и след това се оставя да се втвърди. Така получените дозирани форми не изискват допълнителна обработка и могат направо да бъдат прилагани на пациент. Капсулите обаче са с голям размер, затова е желателно да

бъде произведена твърда дозирана форма с относително малък размер.

Патент на САЩ 5667807 (1997) се отнася също така до загряване на ибупрофен до стапянето му и произвеждане на таблетки от съдържащия го гранулиран състав. Патентът включва илюстративни примери за таблетки, които се получават чрез първоначално получаване на смес от ибупрофен и ексципиенти (в това число микрокристалинна целулоза, царевично нишесте, магнезиев стеарат и евентуално колоидален силициев диоксид и натриева кроскармелоза) и следващо загряване и екструдиране на споменатата смес в екструдер до получаване на екструдат, в който част от активната съставка е стопена. Казва се, че нискотопящата се активната съставка играе ролята на свързващо вещество или на твърд разтворител. Във втората част на процеса получените от екструдираната маса охладени и натрошени гранули се пресоват в таблетки след евентуално включване на мазилно средство. Необходимо е обаче да се намали броят на ексципиентите, които трябва да участват в състава и да се подобрят характеристиките на таблетката.

WO 99/40943 разкрива получаване на комбинации от активно средство/повърхностно активно вещество, като се използват избрани условия, най-малко близки до евтектичната точка на сместа активно средство/повърхностно активно вещество при интимен контакт с частичките на активното вещество. Смесите се загряват и подлагат на действието на сила, например чрез обработка в екструдер. Използваното количеството ексципиент обаче води до увеличен размера на получените с него таблетки.

Така, при формулирането на дозирана форма от гранули, произведени чрез втвърдяване на разтопен ибупрофен трябва предварително да се предложи или (а) влагане на значителен брой ексципиенти към стопения ибупрофен и поемане не гранулите за директно пресоване в таблетки, или (Ь) смесване на гранули, съдържащи само ибупрофен, със значително количество допълнителни таблетиращи добавки и следващо пресоване в таблетки.

Сега ние открихме, че ако в стопеното нестероидното противовъзпалително лекарство се включи дезинтегриращо средство, двете се смесят в интимна смес и след това се охладят и смелят до получаване на гранулат, се получава състав, годен за таблетиране с минимално количество таблетиращи ексципиенти и притежаващ благоприятни параметри на таблетиране, дезинтегриране и разтваряне, ако в него се включи силициев диоксид.

Техническа същност на изобретението

Съответно, настоящето изобретение предоставя пресован в таблетка състав, съдържащ:

гранулиран компонент, състоящ се от множество втвърдени стопени гранули от нестероидно противовъзпалително лекарство (NSAID), притежаващо температура на топене в интервала 30-300°С и включващо равномерно диспергиран в него дезинтегрант;

характеризиращ се с това, че гранулите съдържат непрекъсната фаза от споменатото нестероидно противовъзпалително лекарство и характеризиращ се допълнително с това, че съставът за таблетката включва силициев диоксид, представен в количество от 0.05-5.0% тегловни от състава.

Установено е, че форми, получени съгласно настоящето изобретение притежават значими дезинтегриращи свойства. Освен това, резултатите от разпадането показват неочаквано високо съдържание на нестероидното противовъзпалително лекарство, разтворено във водна среда след относително къс период от време.

Едно следващо предимство на настоящето изобретение лежи в малкото количество допълнителни таблетиращи ексципиенти, необходими за получаване на дозирана форма, което води след себе си до предимства в получаването и цената на таблетките и дава възможност да бъдат получени по-малки по размер дозирани форми. Освен това съставът, получен преди таблетиране, притежава добри реологични свойства, а получените таблетки имат добра твърдост.

Специфичната повърхност на нестероидното противовъзпалително лекарство в стопена гранула е значително поголяма от тази на конвенционалните кристали на нестероидното противовъзпалително лекарство. Освен това, размерът на частичките е по-малък от размера на частичките, произведени чрез микронизиране на нестероидното противовъзпалително лекарство, което обичайно е предпочитани метод за подобряване на разпадането. Учудващо е, че малки количества силициев диоксид имат ефект, предизвикващ бързо диспергиране на състава във водна среда и по-специално в кисела среда (такава, каквато се открива в стомаха), което води до висок процент на нестероидното противовъзпалително лекарство, разтворено за относително кратък период.

Изобретението прави възможно формулирането на всяко относително нискотопящо се нестероидно противовъзпалително лекарство в лесно разпадащ се състав с приемлив вкус. Предпочитан клас съединения са 2-арилпропионовите киселини, които обикновено са практически неразтворими и имат лоши вкусови качества. Обикновено се има предвид, че температурата на топене на такива съединения ще бъде достатъчно ниска, за да позволи тяхното стапяне при използване на стандартно съоръжение. Също така е важно да няма вредно въздействие върху съставките, включени в стопеното нестероидното противовъзпалително

лекарство, например дезинтегранта. Така, типичните температури на топене на нискотопящото се нестероидното противовъзпалително лекарство се очаква да попадат в интервала ЗО-ЗОО°С. Предпочитаното нестероидно противовъзпалително лекарство притежава по-ниска температура на топене така, че процесът на стапяне да не изисква значително количество енергия, която потози начин да влияе на производствените разходи. Предпочитаните температури на топене са в интервала ЗО-2ОО°С (например като рацемичен напроксен, температура на топене 156°С), повече предпочитано 30-150°С, още повече предпочитано 40-120°С (например като рацемичен флурбипрофен, температура на топене 114°С), най-предпочитано 50-100°С (например като рацемичен ибупрофен (температура на топене 75-77°С), 8(+)-ибупрофен (температура на топене 52-54°С) и рацемичен кетопрофен (температура на топене 96°С)). Предпочитани нестероидни противовъзпалителни лекарства са напроксен, кетопрофен, флурбипрофен, ибупрофен или техни енантиомери (по-специално 8(+)-енантиомерите). Изобретението по-специално е адаптирано към ибупрофеново лекарствено средство. Терминът ибупрофеново лекарствено средство включва рацемичен ибупрофен и S(+)ибупрофен, които имат ниска температура на топене и много лош вкус в устата и гърлото след приемането им. По-благоприятни резултати се получават с рацемичен ибупрофен, който е с висока дозировка, съчетана със слаба разтворимост.

Относителният дял на нестероидното противовъзпалително лекарство в гранулирания състав ще зависи от желаната доза за постигне на терапевтичен ефект. Лекарства в малка доза, като флурбипрофен и кетопрофен, могат да съставляват по-малко от 20% тегловни (например 20-99%) от състава с цел да се получи не много малка таблетка. В допълнение предпочитана характерна черта на изобретението е това, че нискотопими нестероидни

противовъзпалителни лекарства, като ибупрофен, могат да бъдат формулирани в малки дозирани форми. Съответно, нестероидното противовъзпалително лекарство ще съставлява повече от 70% тегло/тегло от гранулирания компонент (например 70-99% тегловни), за предпочитане 70-95%, още повече предпочитано 7585% тегло/тегло от гранулирания компонент. Нестероидното противовъзпалително лекарство ще съставлява повече от 50% тегловни от състава на таблетката, например 60-97% тегловни, за предпочитане 70-95% тегловни, повече предпочитано 70-90% тегловни и най-предпочитано 75-85% тегловни от състава.

Дезинтегриращото средство предизвиква разпадане на таблетиран състав на нестероидното противовъзпалително лекарство в условията на стомашно-чревния тракт. Примерите за дезинтегриращи средства включват едно или повече от следните: пшеничено нишесте, царевично нишесте, картофено нишесте, натриев нишестен глюколат, нискозаместена хидроксипропилцелулоза, алгинова киселина, омрежен поливинилпиролидон, магнезиево-алуминиев силикат и натриева кроскармелоза. Предпочитани дезинтегриращи средства са тези, които набъбват под действието на вода и по този начин предизвикват изтласкване на ингредиентите на таблетката навън от нея в дезинтегриращата водна среда. Предпочитаните дезинтегриращи средства съдържат едно или повече от следните: натриева кроскармелоза и натриев нишестен глюколат, по-специално натриева кроскармелоза. Дезинтегриращото средство е представено в ефективно дезинтегриращо количество, например до 25% тегловни от състава, повече предпочитано 1-25% тегло/тегло, още повече предпочитано

3-20% тегло/тегло и най-предпочитано 8-17% тегловни от състава. Подходящо е дезинтегриращото средство да съставлява 1-25% тегловни от гранулирания компонент, за предпочитане 5-23% тегло/тегло и най-предпочитано 8-20% тегловни от гранулирания компонент.

За предпочитане е съотношението на ибупрофеновото лекарство към дезинтегриращото средство да бъде в интервала 30:1 до 1:1 тегловни части, за предпочитане 20:1 до 2:1, повече предпочитано 10:1 до 3:1 тегловни части.

Силициевият диоксид е неразтворим и е уместно той да

1 притежава свободна повърхност по-голяма от 50 mg’, повече

1 j-. предпочитано по-голяма от 100 m g' , по-специално в интервала 1502 1

250 m g . Най-предпочитано силициевият диоксид е колоидален ί силициев диоксид (по-специално притежаващ среден размер на частичките по-малък от 50 nm, например 5-40 nm) и найпредпочитано - безводен колоидален силициев диоксид. Насипната плътност на силициевия диоксид за предпочитане е в интервала 0.01-0.2 gem’².

ί Силициевият диоксид се включва в състава в количество 0.05( 5.0% тегловни (за предпочитане 0.1-3% тегловни, повече ]

} предпочитано 0.2-1% тегловни) от дадения състав. Силициевият

А | ^w диоксид може да бъде включен в гранулите. За предпочитане,

I когато е включен в гранулите, той се използва в количество 0.1-1%, j

повече предпочитано 0.2-0.8% тегловни.

j При получаването на гранулирания компонент, нестероидното

Ϊ ] противовъзпалително лекарство се стопява. В условия на повишено | налягане лекарството може бъде стопено при температура по-ниска | от нормалната му температура на топене. Стопяването може да бъде извършено съгласно познати методи, включващи например загряване в съд до температура над температурата на топене на нестероидното противовъзпалително лекарство или чрез екструзия в загряващ се екструдер. Максималната температура се определя по

стабилността на стопеното лекарство и смесените с него ингредиенти. Лекарството може да бъде загрято до всяка подходяща температура. Обикновено колкото по-висока е температурата, толкова по-бързо се стапя лекарството, въпреки че трябва да се прави баланс с енергийния разход за загряването на лекарството. За най-висока ефективност обикновено се предвижда нестероидното противовъзпалително лекарство да не бъде загрявано с повече от 25°С, за предпочитане 5-10°С над неговата температура на топене, за да бъдат сведени до минимум енергийните разходи. Така, предпочитана област на загряване е 30-180°С, повече предпочитана 35-140°С и още повече предпочитана 40-120°С. Ако нестероидното противовъзпалително лекарство се екструдира, обикновено екструдерът се загрява до дадена температура. Освен това, ако нестероидното противовъзпалително лекарство се обработва в екструдер с шнекова конструкция, тя също допринася за стапянето на нестероидното противовъзпалително лекарство и с това намалява необходимостта от прилагане на външно загряване. Съответно цилиндърът на екструдера може да бъде загрят до температура по-ниска от температурата на топене на нестероидното противовъзпалително лекарство. Например, нормалната температура на топене на рацемичен ибупрофен е 75-77°С, въпреки че в условията на сила/налягане (които срещат в екструдера или в подобно преработвателно устройство), прилаганото външно загряване, необходимо за стопяване на ибупрофена, може да бъде намалено значително за сметка на механичната топлина, която се получава при интензивното смесване вътре в екструдера. Обикновено се предвижда екстпрудерът да бъде загрят до температура не по-ниска с повече от 25°С от температурата на топене на лекарството, за предпочитане в интервала от 15°С под температурата на топене на лекарството до 25°С над температурата на топене на лекарството, повече предпочитано до температура в

интервала от температурата на топене на лекарството ±10°С. Някои екструдери дават възможност различните им зони да бъдат загряти до различни температури. Тези температури могат да бъдат избрани така, че да бъде сигурно, че нестероидното противовъзпалително лекарство е напълно разтопено. Когато нестероидното противовъзпалително лекарство е ибупрофен, уместно е то да бъде загрято в интервала 50-100°С и повече предпочитано в интервала 60100°С. Когато нагряването се извършва по конвенционалните начини като загряване с водна или парна баня, за предпочитане е то да бъде в интервала 75-90°С и повече предпочитано в интервала 7585°С. Ибупрофенът може също така да бъде загрят и същевременно подложен на действието на сили, като например топло екструдиране на ибупрофена, например в двушнеков екструдер. Температурата на ибупрофена в цилиндъра на екстридера е предпочитано в интервала 66-96°С, за предпочитане 70-82°С.

Когато нестероидното противовъзпалително лекарство е практически напълно стопено, се получава течност. Нестероидното противовъзпалително лекарство трябва да бъде изцяло стопено, така че при охлаждането му да се образува една единствена непрекъсната фаза от нестероидно противовъзпалително лекарство. Дезинтегрантът се смесва с разтопеното нестероидно противовъзпалително лекарство или преди или след процеса на разтопяване. Най-често дезинтегрантът е неразтворим в ибупрофеновата стопилка и се получава дисперсия на твърдото дезинтегриращо средство в течната стопилка. Дисперсията се разбърква така, че дезинтегриращото средство да се поддържа равномерно или хомогенно смесено със стопеното нестероидно противовъзпалително лекарство. По този начин се получава еднородна смес. Сместа се оставя да се охлади по методи, разгледани по-надолу, до получаване на твърдо вещество. При охлаждане сместа става по-вискозна. Втвърдяващото се нестероидно противовъзпалително лекарство впоследствие се формова в стопени гранули. Така, както се цитира тук, втвърдени стопени гранули означава гранули, получени при смесване на нестероидното противовъзпалително лекарство в напълно разтопена форма с дезинтегрант и евентуално с други подпомагащи таблетирането ексципиенти, охлаждане до температура под температурата на топене на нестероидното противовъзпалително лекарство и получаване на твърда маса под формата на гранули. Гранулираният състав съдържа множество такива гранули.

Стопилката се оставя да се втвърди по който и да е считан за подходящ начин. Това включва както бързо, така и бавно охлаждане. Например, стопеното нестероидно противовъзпалително лекарство може да бъде оставено да се охлади за една нощ при обикновена температура или в охлаждащ се съд. Стопеното нестероидно противовъзпалително лекарство може да бъде излято върху охлаждащи се тави, които могат да бъдат неподвижни или непрекъснато придвижващи се. Неподвижните тави могат да бъдат поставяни в охладителни кабини. Подвижните тави или ленти могат да имат допълнителни охлаждащи устройства, напрмер като охлаждане с вода. Охладената стопилка образува твърдо вещество и може да бъде остъргана от лентата или събрана при изпадането й в единия край на непрекъснато движещата се лента.

Втвърдената стопилка, включваща дезинтегранта, може да бъде формована в гранули по редица методи. Например, тя може да бъде пулверизирана до гранули. Може да бъде смляна и/или пресята. Също така може да бъде прекарана през разпръскващо устройство като разпръскваща кула или разпръскващ гранулатор, в които стопеният материал се пулверизира през отвор в поток от охладен въздух, който дава възможност стопилката да замръзне/да се втвърди и след това да се събере. Ако стопеното нестероидно противовъзпалително лекарство се екструдира, екструдатът може

да бъде охладен и след това натрошен на късчета с обичаен размер, след което се смила и/ или пресява. Алтернативно, екструдатът може да бъде екструдиран през отвори и раздробен на гранули с подходящ за таблетиране размер.

Нестероидното противовъзпалително лекарство образува непрекъсната фаза от гранули. Това ще рече, че кристалната структура на нестероидното противовъзпалително лекарство не е прекъснатб от друга кристална структура. Такова прекъсване може да се случи например, ако нестероидното противовъзпалително лекарство е стопено частично и кристалната структура на стопеното нестероидно противовъзпалително лекарство е прекъсната от нестопеното нестероидно противовъзпалително лекарство, поради което нестероидното противовъзпалително лекарство не образува една единствена кристална структура. Кристалната структура на втвърденото разтопено нестероидно противовъзпалително лекарство е различна от кристалната структура на нестопено нестероидно противовъзпалително лекарство, например от гледна точка на размера на частичките. Така, в състави съгласно настоящето изобретение, нестероидното противовъзпалително лекарство участва в едно кристално състояние и по този начин непрекъснатата фаза на нестероидното противовъзпалително лекарство съдържа една единствена фаза от нестероидното противовъзпалително лекарство.

Въпреки че не е необходимо за изпълнение на настоящето изобретение, при желание пресованият в таблетка състав може да съдържа допълнителни ексципиенти.

Например съставът може да съдържа известно количество от водоразтворим или водонеразтворим разредител. Подходящите водоразтворими разреждащи вещества включват захарните алкохоли (като ксилитол, сорбитол, манитол, еритритол), захари

(като захароза, фруктоза, лактоза, декстроза), циклодекстрин, малтодекстрин и соли на органични киселини (например натриев цитрат и калиев цитрат). Лактозата, натриевият цитрат и калиевият цитрат са особено предпочитани водоразтворими разредители. Подходящите водонеразтворими разреждащи вещества включват целулозни производни (като микрокристалинна целулоза), нишесте и производните му (като предварително желирано нишесте), дикалциев фосфат, трикалциев фосфат, калциев сулфат, калциев карбонат. Микрокристалиннтаа целулоза и дикалциевият фосфат са предпочитани водонеразтворими разредители. В таблетки, адаптирани за диспергиране във вода преди приемането им, количеството на разредителя може да бъде доста голямо, например до 50% (например 0-50% тегло/тегло, за предпочитане 0-40% тегло/тегло) тегловни от състава, е цел да се постигнат желаните дисперсионни свойства. За предпочитане е, в таблетките за орално прилагане разредителят да не съставлява повече от 25% тегловни от състава (например 0-25% тегло/тегло), тъй като стойността му се прибавя към цената на състава и към производствените разходи. Така, за да се намалят разходите, може да се окаже препоръчително разредителят да се прибави към състава в количество 0-20% тегловни от състава и повече предпочитано 0-10% тегло/тегло. Ако участва, той може да бъде използван за предпочитане в количество 0.1-25% тегловни от състава, повече предпочитано 0.1-20% тегло/тегло, още повече предпочитано 0.1-10% тегло/тегло и найпредпочитано 1-5% тегловни от състава.

Предпочита се разредителят да включва базична съставка, като сол на алкален метал, например карбонат, бикарбонат или цитрат на алкален метал, която участва в количество до 50% тегловни (например в интервала 1-50% тегловни), за предпочитане до 40% тегловни (например в интервала 1-40% тегловни) от състава (повече предпочитано 2-35% тегло/тегло и най-предпочитано 1016

20% тегло/тегло). За предпочитане солта на алкалния метал е натриева или калиева. Още повече предпочитано, солта е цитратна, карбонатна или бикарбонатна сол на натрия или калия и повече предпочитано натриев бикарбонат или цитрат. Съотношението на нестероидното противовъзпалително лекарство (по-специално ибупрофеновото лекарствено средство) към солта на алкалния метал може да бъде в интервала 100:1 до 1:1 тегловни части, за предпочитане 5:1 до 1:1 тегловни части. За предпочитане солта на алкалния метал участва във всяко едно количество до еквимоларно количество по отношение на нестероидното противовъзпалително лекарство (например ибупрофен). Уместно е да бъде включено субмоларно количество на солта на алкалния метал. Така алкалнометалното съединение може да съставлява до 100% тегло/тегло от нестероидното противовъзпалително лекарство, за предпочитане 50% тегло/тегло, повече предпочитано до 10% тегло/тегло от нестероидното противовъзпалително лекарство. В една предпочитана пресована таблетка съгласно настоящето изобретение нестероидното противовъзпалително лекарство (поспециално ибупрофеново лекарствено средство) е в смес със солта на алкалния метал. Солта на алкалния метал е включена за предпочитане в допълнително гранулирания компонент за смесване с гранулирания компонент преди пресоването в таблетки.

Гранулираният компонент може също така да включва повърхностно активно вещество в количество, подходящо от гледна точка на свойствата на повърхностно активното вещество, за предпочитане в количество 0.05-10% тегловни от състава. Предпочитани повърхностно активни вещества са натриев лаурилсулфат и полоксамер. Те могат да бъдат използвани в количество от 0.05-8% тегловни (за предпочитане 0.1-5% тегловни, повече предпочитано 0.2-2% тегловни) от състава.

Един предпочитан гранулиран компонент съдържа нестероидно противовъзпалително лекарство (за предпочитане ибупрофен), дезинтегрант, повърхностно активно вещество и евентуално разредител. Друг предпочитан гранулиран компонент се състои основно от нестероидно противовъзпалително лекарство (за предпочитане ибупрофен), дезинтегрант и повърхностно активно вещество. Друг предпочитан гранулиран компонент се състои основно от нестероидно противовъзпалително лекарство (за предпочитане ибупрофен), дезинтегрант, повърхностно активно вещество и разредител.

В гранулирания състав стопените гранули имат среден размер на частичките за предпочитане в интервала 10-2000 μπι, повече предпочитано 50-1000 μπι и най-предпочитано 100-400 μπι. Значими резултати се получават, когато обемната плътност на стопените гранули е в интервала 0.1-1 gml*¹, повече предпочитано 0.3-0.6 gml'¹. Предпочитани свойсва са получени при насипна плътност в интервала 0.3-0.7 gml’¹ (повече предпочитано 0.4-0.6 gml’¹).

В един състав съгласно настоящето изобретение се предпочита гранулираният компонент на стопените гранули да бъде смесен с допълнително гранулиран компонент. За предпочитане е съставът да съдържа гранулиран компонент в количество 60-99.95% (повече предпочитано 70-99.9% тегловни, по-специално 75-99.9% тегловни, по-специално 80-99.9% и най-предпочитано 95-99.9% тегловни) и 0.05-40% допълнително гранулиран компонент (за предпочитане 0.1-30%, по-специално 0.1-25%, по-специално 0.1-20%, и най-предпочитано 0.1-5%) тегловни от състава.

Допълнително гранулираният компонент съдържа ингредиентите, включени в пресованата таблетка, които не се съдържат във втвърдените стопени гранули. Те могат да бъдат смесени със стопените гранули в един и същ или в отделни етапи на

процеса на получаване на таблетките. Специално предпочитано предимство на настоящето изобретение е това, че всичките ингредиенти на допълнително гранулирания компонент са смесени с гранулирания компонент по едно и също време, а също така и че не е необходима съществена обработка на ингредиентите в допълнително гранулирания компонент преди смесването му с гранулираното съединение. Пресованата таблетка съдържа еднородна смес от гранулиран компонент и допълнително гранулиран компонент. Допълнително гранулираният компонент е разпределен равномерно в състава.

Един предпочитан пресован в таблетка състав от настоящето изобретение съдържа:

а) 60-99% гранулиран компонент спрямо теглото на състава, като споменатият гранулиран компонент включва 0.005-1 тегловни части дезинтегрант на 1 тегловна част нестероидно противовъзпалително лекарство; и

Ь) 0.05-40% допълнително гранулиран компонент спрямо теглото на състава.

За предпочитане е в допълнително гранулирания компонент да участва силициев диоксид. Още повече предпочитано е, силициевият диоксид да участва в допълнително гранулирания компонент в количество 0.1-3%, повече предпочитано 0.2-2% от теглото на състава.

Евентуално в допълнително гранулирания компонент може да бъде включено мазилно средство, който да се смеси с гранулирания компонент. Обичайните мазилни средства, които могат да бъдат използвани при ибупрофеновите таблетки, са например стеаринова киселина, натриев лаурилеулфат, полиетиленгликол, хидрогенирано растително масло, натриев стеарилфумарат, магнезиев стеарат или калциев стеарат. Те могат да бъдат представени в количество от

0.05-5% тегловни, за предпочитане 0.1-2% от теглото на състава. Допълнително могат да бъдат включени противозалепващи средства (отделители) в количество до 4% тегловни от дозираната форма, например 0.5-2% тегловни от дозираната форма, за предпочитане като част от допълнително гранулирания компонент.

Един благоприятен състав на таблетка съгласно настоящето изобретение съдържа допълнително гранулиран компонент, включващ силициев диоксид и мазилно средство. Той може да образуват интимна смес със споменатия гранулиран компонент преди пресоването му в таблетка. За предпочитане е допълнително гранулираният компонент да се състои основно от силициев диоксид и мазилно средство в съотношение една част тегловна силициев диоксид към 0.5-5 тегловни части мазилно средство и повече предпочитано 0.5-2 тегловни части мазилно средство.

Въпреки че не е необходимо за получаване на състави съгласно настоящето изобретение, желателно е дозираната форма допълнително да съдържа подпомагащи таблетирането ексципиенти, като сгъстяващ разредител. Той може да се съдържа в стопената гранула (както се обсъжда по-горе), или може да бъде смесен с допълнително гранулираните ингредиенти преди пресоването като част от допълнително гранулирания компонент, или може да бъде включен при желание и в двата компонента. Примери за такива сгъстяеми разредители включват един или повече от следните: целулозно производно (като микрокристалинна целулоза), нишесте и негови производни (например предварително желирано нишесте), разтворими захари (например лактоза, фруктоза, декстроза, захароза, декстрин), захарни алкохоли (например ксилитол, сорбитол, манитол, еритритол), натриев хлорид, дикалциев фосфат, трикалциев фосфат, калциев сулфат, манитол, сорбитол, циклодекстрин и малтодекстрин и соли на органични киселини (например натриев цитрат и калиев цитрат).

Както беше обсъдено по-горе, предпочитат се микрокристалинната целулоза и солите на органични киселини.

Ако е необходимо, при таблетиране на лекарство в ниска доза, разреждащото вещество може да съставлява до 80% от теглото на състава. За предпочитане е то да се използва в количество 0-30% от теглото на състава и повече предпочитано - 0-20% от общото количество на състава. При желание разредителят може да бъде прибавен в количество до 30% тегловни от допълнително гранулирания компонент, въпреки че за намаляване на размера и цената на дозираната форма е желателно да се включва минимално количество от такива допълнителни ексципиенти. Съответно, ако ще се използва, уместно е разредителят да бъде включен в допълнително гранулирания компонент в количество до 20% тегловни (т.е. 0.1-20%), за предпочитане 0.1-15%, повече предпочитано 0.1-10%, желателно 1-5% тегловни. Както беше обсъдено по-горе, разредителят може да участва в гранулирания компонент например в количество 0-20% (например 0.1-20%) от теглото на състава и/или в допълнително гранулирания компонент, например в количество 0-20% (например 0.1-20%) от теглото на състава.

При желание в пресования в таблетка състав съгласно настоящето изобретение могат да бъдат включени други конвенционални подпомагащи таблетирането ексципиенти, известни на специалиста в тази област, въпреки че е ясно, че основно предимство на настоящето изобретение е това, че броят на ексципиентите, необходими за постигене на бързо разпадане на таблетка с добри параметри на разпадане е минимален.

Един предпочитан пресован в таблетка състав съдържа интимна смес от:

йМММЙИМ

a) гранулиран компонент, съдържащ втвърдена стопилка от ибупрофеново лекарствено средство, включваща дезинтегрант, хомогенно диспергиран в нея: и

b) 0.05-5.0% силициев диоксид спрямо теглото на състава.

В друг предпочитан пресован в таблетка състав съгласно настоящето изобретение се предоставя пресована смес от:

a) втвърдени стопени гранули, съдържащи 70-97% ибупрофен спрямо теглото на гранулата (за предпочитане 70-95% тегловни), 3-25% натриева кроскармелоза спрямо теглото на гранулата (за предпочитане 5-20% тегловни) и 0-20% разредител спрямо теглото на гранулата (за предпочитане 816% тегловни) равномерно диспергирани в нея, като ибупрофенът присъства в непрекъсната фаза;

b) 0.05-5.0% тегло/тегло силициев диоксид; и евентуално

c) мазилно средство.

В друг предпочитан състав съгласно настоящето изобретение се предоставя, за предпочитане под формата на интимна смес от:

a) 90-99.95% гранулиран компонент спрямо теглото на състава, като споменатият гранулиран компонент съдържа втвърдени стопени гранули от ибупрофен, включващи натриева кроскармелоза и евентуално разредител, равномерно диспергирани в него, споменатият ибупрофен присъства в една единствена непрекъсната фаза и в количество 70-99% от теглото на състава, споменатата натриева кроскармелоза е представена в количество от 1-25% от теглото на състава и споменатият разредител е представен в количество от 0-20% от теглото на състава; и

b) 0.05%-10% допълнително гранулиран компонент спрямо теглото на състава, включващ:

i) 0.1-3% мазилно средство спрямо теглото на състава; и

п) 0.05 -2% силициев диоксид спрямо теглото на състава.

Един подходящ пресован в таблетка състав съгласно настоящето изобретение съдържа хомогенна смес от:

a) гранулиран компонент, съдържащ:

i) 70-90% ибупрофен спрямо теглото на състава, споменатият ибупрофен присъства в една единствена непрекъсната фаза;

п) 8-20% натриева кроскармелоза спрямо теглото на състава;

iii) 0-20% разредител спрямо теглото на състава; и

b) допълнително гранулиран компонент, включващ:

iv) 0.5%-2% стеаринова киселина или нейна сол спрямо теглото на състава;

v) 0.1-2.5% силициев диоксид спрямо теглото на състава, като общото количество от компонентите (i) до (v) е по-голямо от 99% от теглото на състава.

Най-предпочитано гранулираният компонент се състои основно (т.е. повече от 98% от теглото на състава) от ибупрофен, натриева кроскармелоза и разредител (за предпочитане сол (например сол на алкален метал) на органична киселина или микрокристалинна целулоза). В друг подходящ състав гранулираният компонент се състои основно от ибупрофен, натриева кроскармелоза и повърхностно активно вещество. Специални предимства се постигат, когато гранулираният компонент се състои основно от ибупрофен, натриева кроскармелоза, разредител (за предпочитане микрокристалинна целулоза или сол на алкален метал с органична киселина) и повърхностно активно вещество (за предпочитане натриев лаурилсулфат или полоксамер). Например, удачният състав може да се състои основно от (т.е. повече от 98% от теглото на състава) еднородна смес от 75-95% ибупрофен от теглото на гранулирания състав, 5-20% дезинтегрант от теглото на гранулирания състав и 020% разредител от теглото на гранулирания състав, като съставът съдържа втвърдени стопени гранули от ибупрофен и ибупрофенът е представен под формата на една единствена непрекъсната фаза.

Пресованият в таблетка състав от настоящето изобретение може при желание да включва други съвместими фармакологично активни ингредиенти и/или усилващи средства. Така например дозираната форма може да включва всеки друг ингредиент, използван традиционно в състав, полезен за лечение на болка, възпаление и/или треска, например кофеин или друго ксантиново производно, друг аналгетик, например кодеин, скелетно-мускулен релаксант; антихистамин (например акривастин, астемизол, азатадин, азеластин, бромодифенидрамин, бромфенирамин, карбиноксамин, цетиризин, хлорфенирамин, ципрохептадин, дексбромофенирамин, дексхлорофенирамин, дифенхидрамин, ебастин, кетотифен, йодоксамид, лоратидин, левокабастин, меквитазин, оксатомид, фениндамин, фенилтолоксамин, пириламин, сетастин, тазифилин, темеластин, терфенидин, трипеленамин или трипролидин (за предпочитане се използват неседативни антихистамини)); деконгестанти (например псевдоефедрин, фенилпропаноламин и фенилефрин); потискащи кашлицата средства (например карамифен, кодеин или декстрометорпан); и/или експекторант (например гуаифензин, калиев цитрат, калиев гликолсулфонат, калиев сулфат и терпинхидрат). Такива допълнителни активни ингредиенти и/или усилващи средства могат да бъдат включени в стопените гранули или в допълнително гранулирания компонент, смесен със стопената гранула преди преработването й в пресована таблетка.

Настоящето изобретение предоставя също така състав, включващ гранулиран компонент, съдържащ основно еднородна смес от нискотопящо се нестероидно противовъзпалително лекарство (по-специално ибупрофеново лекарствено средство) и натриева кроскармелоза под формата на втвърдени стопени гранули.

В един следващ аспект на настоящето изобретение се предоставя гранулат, съдържащ множество втвърдени стопени гранули, като споменатите гранули съдържат непрекъсната фаза от ибупрофен и се състоят основно от еднородна смес от 70-95% ибупрофен от теглото на гранулата, 5-20% дезинтегрант от теглото на гранулата и 0-20% разредител от теглото на гранулата. Една предпочитана отличителна черта на гранулата е допълнителното съдържание на повърхностно активно вещество.

Ибупрофенът и неговите производни са главно противовъзпалителни, аналгетични и антипиретични средства, но се предлагат също така и за други терапевтични цели, в това число за лечение на периодонтална костна загуба, сърбеж и болест на Alzheimer. Дозираните форми от настоящето изобретение са следователно показани за използване при лечение за всички терапевтични цели, при които ибупрофенът е ефективен, в това число ревматоиден артрит, остеоартрит, анкилозиращ спондилит, серонегативни артропатии, периартикуларни разстройства и нараняване на меките тъкани. Той може да бъде използван също така за лечение на следоперативна болка, следродилна болка, зъбна болка, дисменорея, главоболие, мигрена, ревматична болка, мускулна болка, болка в гърба, невралгия и/или мускулноскелетна болка или на болка или дисконфорт, свързани със респираторни инфекции, простуди или грип, подагра или сутрешна скованост.

Съответно, в друг аспект настоящето изобретение предоставя състав съгласно настоящето изобретение за използване при лечение на болка и/или възпаление и/или треска. Освен това изобретението предоставя също така метод за лечение на болка, и/или възпаление, и/или треска, включващ прилагане на бозайник, нуждаещ се от това, на състав съгласно настоящето изобретение.

Единичните дозировки за ефективна терапия с всяко едно нестероидното противовъзпалително лекарство са известни на специалиста в тази област. Например те могат да съдържат нестероидното противовъзпалително лекарство в количество от 5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg и 800 mg. Когато се използват производни, обикновено се избират точните единични дозировки, които биха дали еквивалентните дози от нестероидното противовъзпалително лекарство, посочени по-горе. За описаните тук лечения максималната единична дневна доза ибупрофен найобщо е 3200 mg. Единичната дневна доза може да бъде 100 mg. Предпочитаните единични дози са в интервала 100-400 mg, повече предпочитано 100-300 mg и по-специално 200 mg ибупрофен. Максималната дневна доза флурбипрофен е най-общо 300 mg. Единичната доза може да бъде 12.5 mg. Предпочитаните единични дози са в интервала 12.5-150 mg, повече предпочитано 25-100 mg и по-специално 50 mg флурбипрофен. Максималната дневна доза напроксен е най-общо 1500 mg. Единична дневна доза може да бъде 125 mg. Предпочитаните единични дози са в интервала 220-750 mg, повече предпочитано 220-500 mg и по-специално 220-250 mg напроксен. Максималната дневна доза кетопрофен е най-общо 200 mg. Единичната доза може да бъде 25 mg. Предпочитаните единични дози са в интервала 25-100 mg, повече предпочитано 25-75 mg и по-специално 50 mg кетопрофен.

ШММ1

Пресованият в таблетка състав за предпочитане съдържа комбинация от гранулирания компонент и допълнително гранулиран компонент, включващ силициев диоксид и евентуално мазилно средство. Тази комбинация може да бъде под формата на еднородна или хомогенна смес, която при желание може да бъде смесена с други ингредиенти и пресована в таблетки. Таблетираният състав може да бъде поглъщан направо или диспергиран във вода преди приемането му. За предпочитане съставът на таблетката освобождава ибупрофеновото лекарствено средство в стомаха или в стомашно-чревния тракт.

В друг аспект настоящето изобретение предоставя използване на силициев диоксид в допълнително гранулиран компонент, смесен с гранулиран компонент в пресован състав, споменатият гранулиран компонент съдържа множество втвърдени стопени гранули от нискотопящо се (например с температура на топене в интервала 30300°С) нестероидно противовъзпалително лекарство, включващо дезинтегрант и евентуално разредител, хомогенно диспергирани в него, като съставът съдържа 0.05-5% силициев диоксид спрямо теглото на състава и гранулите включват непрекъсната фаза от споменатото нестероидно противовъзпалително лекарство.

В друг аспект настоящето изобретение предоставя метод за получаване на пресован в таблетка състав, съдържащ нестероидно противовъзпалително лекарство с температура на топене в интервала 30-300°С, характеризиращ се с това, че се състои в:

a) смесване на споменатото лекарство в напълно разтопена форма с дезинтегрант до образуване на еднородна смес;

b) охлаждане на споманатата смес до образуване на втвърдена стопилка;

c) формуване на споменатата втвърдена стопилка в гранули;

d) пресоване на споменатите гранули евентуално с допълнително гранулиран ексципиент до получаване на таблетка.

Дезинтегриращото средство може да бъде един единствен ингредиент, включен в стопените гранули от нестероидно противовъзпалително лекарство (за предпочитане ибупрофен) или може да бъде смесено с разредител и евентуално повърхностно активно вещество и други подпомагащи таблетирането ексципиенти. Съответно гранулираният състав може да се състои основно от (т.е. повече от 98% от теглото на състава) ибупрофеново лекарствено средство и дезинтегриращото средство или може да се състои от ибупрофеново лекарствено средство, дезинтегрант, разредител и евентуално повърхностно активно вещество. Така разредителят и евентуално повърхностно активното вещество могат да бъдат смесени с дезинтегранта и лекарството в напълно стопена форма. Състав за таблетка съгласно настоящето изобретение може да бъде получен чрез включване на силициев диоксид и евентуално на други ексципиенти в състава, който ще бъде таблетиран, за предпочитане с образуване на прахообразна смес и следващото й пресоване в таблетки.

Споменатият по-горе процес може да бъде проведен по различни начини. При един метод нестероидното противовъзпалително лекарство се загрява в подходящ съд, докато се стопи. Към стопената маса впоследствие може да бъде прибавено дезинтегриращото средство и щателно смесено с него до получаване на хомогенна смес. Към стопеното нестероидно противовъзпалително лекарство могат евентуално да бъдат примесени едновременно или последователно допълнителни ексципиенти. Стопената смес след това може да бъде изсипана в охлаждаща система, например върху охлаждана лента, която може да се върти и да подава охладената стопилка в раздробяващо устройство като скрепер и/или мелница.

При един следващ метод нестероидното противовъзпалително лекарство може да бъде смесено с дезинтегранта и евентуално с подпомагащи таблетирането ексципиенти, например разредител, и след това да бъдат загряти заедно до пълно разтопяване на споменатото нестероидно противовъзпалително лекарство. При един друг метод нестероидното противовъзпалително лекарство и дезинтегрантът се смесват и загряват заедно до пълно разтопяване на споменатото нестероидно противовъзпалително лекарство и равномерно размесване на всякакви допълнителни подпомагащи таблетирането ексципиенти със сместа.

При друг метод нестероидното противовъзпалително лекарство и дезинтегриращото средство се въвеждат в система тип екструдер (за предпочитане първо смесени чрез съвместното им разбъркване). Веществата се загряват и смесват в екструдера до пълното разтопяване на нестероидното противовъзпалително лекарств, при което се получава еднородна смес. Нестероидното противовъзпалително лекарство и дезинтегрантът се екструдират и екструдатът се охлажда. За предпочитане нестероидното противовъзпалително лекарство и дезинтегрантът се екструдират в двушнеков екструдер. Горещата маса (съдържаща нестероидното противовъзпалително лекарство и дезинтегранта) се екструдира, образувайки агломерирана маса, която може да бъде охладена и при желание смляна до получаване на гранули.

При друг метод след загряване или екструзия на горещо нестероидното противовъзпалително лекарство и дезинтегриращото средство могат да бъдат охладени чрез въвеждане във вертикална сушилня с разпръскване, в която стопената маса се пулверизира в поток от студен въздух и изсушената твърда маса се събира.

Гранулираният компонент може да бъде таблетиран направо в отсъствието на допълнително гранулиран компонент или може да бъде смесен с допълнително гранулиран компонент и подаден в таблетираща машина за пресоване в таблетки. За предпочитане допълнително гранулираният компонент съдържа силициев диоксид и евентуално мазилно средство. Още повече предпочитано, допълнително гранулираният компонент съдържа силициев диоксид и мазилно средство.

В един предпочитан аспект на настоящето изобретение се предоставя метод за получаване на ибупрофенов гранулиран състав, включващ разтопяване на ибупрофеново лекарствено средство (за предпочитане ибупрофен), смесване на дезинтегриращо средство равномерно със стопеното ибупрофеново лекарствено средство, оставяне на споменатото ибупрофеново лекарствено средство да се охлади до образуване на твърдо вещество и раздробяване на споменатата стопилка до образуване на гранулиран състав. Обикновено дезинтегриращото средство се смесва с ибупрофеновото лекарствено средство до образуване на еднородна смес от твърдо дезинтегриращо средство в течна стопилка от ибупрофеново лекарствено средство преди охлаждането й.

Пресованият в таблетка състав от настоящето изобретение може евентуално да бъде покрит с филмово покритие, например на базата на традиционен целулозен полимер, като хидроксипропилметилцелулоза, или конвенционално захарно покритие, например на основата на захароза или лактоза.

Гранулираният състав при желание може да бъде смесен с насипна киселина като силициев диоксид и да се напълни в капсули. Могат да бъдат получени благоприятни резултати за разпадането. Това не се включва в обхвата на настоящето изобретение.

Изобретението се илюстрира със следните неограничаващи го примери.

Примери за изпълнение на изобретението

Използваните в примерите рацемичен ибупрофен и рацемичен флурбипрофен са доставени от Knoll Pharma, Нотингам, Великобритания; колоидален силициев диоксид (известен също като колоидален силиций) е доставен от Degussa, Франкфурт, Германия под търговското наименование Aerosil 200; натриева кроскармелоза е доставена от FMC Corporation, Брюксел, Белгия под търговското наименование Ac-Di-Sol; натриев нишестен глюколат е доставен от Edward Mendell, Ригейт, Великобритания под търговското наименование Explotab; полоксамер е доставен от BASF, Германия под търговското наименование Pluronic F68; дикалциев фосфат е доставен под търговското наименование Emcompress; хидрогенирано касторово масло е доставено от BASF, Германия под търговското наименование Cremophor RH40, микрокристалинна целулоза е доставена от FMC Corporation, Брюксел, Белгия под търговското наименование Avicel PH 101.

Определяне на разпадането

Разпадането е определено като е използван метода на разпадане, описан в US Pharmacopoeia Vol. 23, р. 1791, Apparatus 2 с използване на гребло със скорост на въртене 50 оборота/мин и фосфатен буфер (избран с pH 7.2, и/или pH 6.0, и/или pH 5.8).

Определяне на тротттлииост

Тестът за якост на таблетката е стандартен тест за трошливост, а именно 20 таблетки се въртят определено време със скорост 25 оборота/мин в устройство за разтрошаване (TAR 20, произведено от ERWEKA). Правят се следните определения:

1. Брой на оголени или счупени таблетки;

2. % тегловна загуба на таблетката.

Съпротивление на смачкване (N)

Съпротивленито на смачкване се определя от твърдостта на таблетката. То се измерва чрез отчитане на диаметралното съпротивление на смачкване, когато таблетката бива счупена между електрически придвижваните челюсти на тестера за съпротивление на смачкване на Schleuniger. Дадена е поредица от съпротивления на смачкване за пет таблетки, получени с всяка примерна формулировка.

Време на разпадане (минути)

Времето на разпадане може да бъде определено при използване на метода на разпадане, описан в European Pharmacopoeia 1986, Ref V.5.1.1 (актуализиран 1995), използващ като течност чешмяна вода (pH около 7). Методът дава времето, за което се разпадат 6 таблетки, получени с всяка примерна формулировка.

Апарат за гранулиране

Гранулаторът с пулверизиране е PFB 28, който може да се достави от APV, Дания. Кулата с разпръскване е FBSD 66, доставима от APV, Дания. Двушнековите екструдери са МР19 (19 mm цилиндър) и МР40 PC (40 mm цилиндър), доставими от APV, Великобритания.

Пример 1

	(% тегло/тегло)
Гранулиран компонент:
Ибупрофен	93.9
Натриева кроскармелоза	4.7
Допълнително гранулиран компонент:
Колоидален силиций	0.5
Стеаринова киселина	0.9

Пример 1 (а): Получаване на гранулиран компонент

В примерния метод ибупрофенът първо се разтопява чрез загряване до около 75°С в съд от неръждаема стомана до пълно стопяване. След това към разтопения ибупрофен се прибавя дезинтегриращото средство (натриева кроскармелоза) и се разбърква в продължение на 5-10 минути до равномерното му диспергиране. Разтопената смес се излива върху тави от неръждаема стомана и се охлажда за време до 60 минути, което осигурява запазване на суспензията. Така получената маса се смила чрез прекарване през конусна мелница, притежаваща сито с кръгли отвори с размер 1 mm. Получените гранули се събират.

Пример 1 (Ь): Получаване на таблетки

Основните ингредиенти, а именно силициев диоксид и стеаринова киселина (мазилно средство) се смесват едновременно с гранулираният състав за около 15 минути в смесител. Хомогенизираният материал се подава в таблетираща машина и се пресова в таблетки, съдържащи 200 mg ибупрофен.

Примери 2_-4

	Пр. 2 (% тегло/ тегло)	Пр. 3 (% тегло/ тегло)	Пр. 4 (% тегло/ тегло)
Ибупрофен	91.3	89.7	85.8
Натриева кроскармелоза	7.3	9.0	12.9
Колоидален силиций	0.5	0.4	0.4
Стеаринова киселина	0.9	0.9	0.9

Примери 2-4 са получени по същия начин като описания в Пример 1, като са получени таблетки, съдържащи 200 mg ибупрофен.

Примери 5-8

	Пр. 5 (% тегло/ тегло)	Пр. 6 (% тегло/ тегло)	Пр. 7 (% тегло/ тегло)	Пр. 8 (% тегло/ тегло)
Ибупрофен	93.9	91.3	89.7	85.8
Натриев нишестен глюколат	4.7	7.3	9.0	12.9
Колоидален силиций	0.5	0.5	0.4	0.4
Стеаринова киселина	0.9	0.9	0.9	0.9

Примери 5-8 са получени по същия начин, като описания в Пример 1 с това изключение, че като дезинтегриращо средство е използван натриев нишестен глюколат. Получени са таблетки, съдържащи 200 mg ибупрофен.

Примери 9-12

	Пр. 9 (% тегло/ тегло)	Пр. 10 (% тегло/ тегло)	Пр. 11 (% тегло/ тегло)	Пр. 12 (% тегло/ тегло)
Гранулиран компонент:
Ибупрофен	66.2	73.9	63.3	86.6
Натриева кроскармелоза	5.3	5.9	5.1	6.9
Допълнително гранулиран компонент:
Колоидален силиций	1.0	1.1	0.6	1.3
Стеаринова киселина	0.7	0.7	0.9	0.9
Натриев карбонат	-	18.4	-	-
Натриев бикарбонат	26.8	-	-	-
Натриев цитрат	-	-	30.1	4.3

Примери 9-12 са получени по същия начин, като описания в Пример 1, с това изключение, че в допълнително гранулирания компонент, който се смесва с гранулирания компонент, е включен базичен ексципиент (натриев цитрат/натриев карбонат/натриев бикарбонат). Получени са таблетки или компонент, съдържащ 200 mg ибупрофен. Резултатите за разпадането на таблетките преди съхранение са дадени по-долу в Таблица 1. Таблица 2 дава резултатите от разпадането на Примери 2 и 4 след съхранение в продължение на 3 месеца при 40°С и 75% относителна влажност и показва, че добрата характеристика се запазва дори при престояване. Таблица 3 се отнася до параметрите на разпадането на Пример 9 при различно pH. Показано е, че добри параметри на разпадане се получават дори при понижаване на pH на разпадащата среда.

Таблица 1

Резултати от разпадането при pH 7.2 за таблетки от Примери 1-9 преди съхранение
Време на разпадане:	10 мин.	20 мин.	30 мин.	45 мин.	60 мин.
Пример:
1	>100%	>100%	>100%	>100%	>100%
2	98.2%	>100%	>100%	>100%	>100%
3	88.5%	>100%	>100%	>100%	>100%
4	84.6%	94.4%	95.9%	96.0%	96.2%
5	87.3%	>100%	>100%	>100%	>100%
6	>100%	>100%	>100%	>100%	>100%
7	75.0%	98.4%	>100%	>100%	>100%
8	88.2%	>100%	>100%	>100%	>100%
9	89.2%	98.4%	98.4%	98.8%	98.5%

Таблица 2

Резултати от разпадането при pH 7.2 за Примери 2 и 4 при съхранение в продължение на 3 месеца при 40°С /75% относителна влажност
Време на разпадане	10 мин.	20 мин.	30 мин.	45 мин.	60 мин.
Пример:
2	83.9%	97.9%	99.4%	99.6%	99.3%
4	84.5%	91.3%	90.5%	92.3%	92.3%

Таблица 3

Пример 9: Резултати от разпадането: pH 7.2 и 5.8
Време на разпадане:	10 мин.	20 мин.	30 мин.	45 мин.	60 мин.
pH 7.2	89.2%	98.4%	98.4%	98.8%	98.5%
pH 5.8	46.3%	61.6%	69.9%	77.5%	83.8%

Забелязва се, че въпреки че при по-ниско pH малък процент от ибупрофена се разпада, това рефлектира върху проблемите, свързани с разтворимостта на ибупрофена в кисела среда. Показани са значими качества на настоящите формулировки, в които над 60% от ибупрофена се разпада за 20 минути дори при pH 5.8.

Примери 13-17

	Пр. 13 (% тегло/ тегло)	Пр. 14 (% тегло/ тегло)	Пр. 15 (% тегло/ тегло)	Пр. 16 (% тегло/ тегло)	Пр. 17 (% тегло/ тегло)
Ибупрофен	85.7	85.4	85.1	84.7	84.4

Натриева кроскармелоза	12.9	12.8	12.8	12.7	12.7
Колоидален силиций	0.5	0.9	1.2	1.7	2.1
Стеаринова киселина	0.9	0.9	0.9	0.9	0.8

Примери 13-17 са получени по същия начин, като описания в Пример 1, при който се получават таблетки, съдържащи 200 mg ибупрофен. Резултатите от разпадането са дадени по-долу в Таблици 4 (pH 7.2) и 5 (pH 5.8).

ТАБЛИЦА 4

Резултати от разпадането при pH 7.2
Време (мин)	Пр. 13	Пр. 14	Пр. 15	Пр. 16	Пр. 17
0	0.0%	0.0%	0.0%	0.0%	0.0%
5	77.1%	66.3%	69.6%	73.2%	89.4%
10	87.3%	82.0%	85.9%	86.6%	98.1%
20	96.8%	98.4%	99.1%	98.6%	>100%
30	98.2%	99.6%	99.6%	99.3%	>100%
45	98.3%	99.6%	99.6%	99.4%	>100%
60	98.3%	99.7%	99.6%	99.4%	>100%

ТАБЛИЦА5

Резултати от разпадането при pH 5.8
Време (мин)	Пр. 13	Пр. 14	Пр. 15	Пр. 16	Пр. 17
0	0.0%	0.0%	0.0%	0.0%	0.0%
5	30.4%	28.5%	24.1%	29.1%	35.3%
10	51.2%	47.0%	43.0%	48.0%	56.3%
20	69.9%	64.3%	63.7%	66.0%	71.4%

30	77.6%	72.8%	75.8%	79.0%	75.9%
45	83.7%	85.0%	90.3%	91.3%	78.4%
60	88.0%	93.2%	95.5%	96.3%	80.0%

Примери 18-21

	Пр. 18 (%тегло/ тегло)	Пр. 19 (%тегло/т егло)	Пр. 20 (%тегло/ тегло)	Пр. 21 (%тегло /тегло)
Гранулиран компонент:
Ибупрофен	79.0	84.1	84.0	85.7
Натриева кроскармелоза	11.9	12.6	12.6	12.9
Полоксамер	7.9	2.1	-	-
Натриев лаурилсулфат	-	-	2.2	0.2
Допълнително гранулиран компонент:
Колоидален силиций	0.4	0.4	0.4	0.4
Стеаринова киселина	0.8	0.8	0.8	0.8

Примери 18-21 са получени по същия начин, като описания в Пример 1, с това изключение, че след равномерното диспергиране на натриевата кроскармелоза в стопения ибупрофен в него е диспергирано повърхностно активно вещество (полоксамер/натриев лаурил сулфат). Получени са таблетки, съдържащи 200 mg ибупрофен. Резултатите от разпадането за таблетките от Примери 18 до 21 при pH 7.2 и 5.8 са дадени по-долу в Таблица 6 (а) и (Ь).

ТАБЛИЦА 6(a)

Резултати от разпадането
Пример 18	Пример 19
Време (мин)	pH 7.2	pH 5.8	pH 7.2	рН5.8
0	0.0%	0.0%	0.0%	0.0%
5	38.5%	24.0%	44.6%	26.0%
10	79.2%	59.1%	95.5%	73.7%
20	96.2%	91.3%	99.5%	95.2%
30	96.4%	98.0%	99.6%	>100%
45	96.4%	>100%	99.6%	>100%
60	96.4%	>100%	99.6%	>100%

ТАБЛИЦА 6(b)

Резултати от разпадането
Пример 20	Пример 21
Време (мин)	pH 7.2	рН5.8	pH 7.2	рН5.8
0	0.0%	0.0%	0.0%	0.0%
5	31.9%	19.1%	90.1%	54.8%
10	73.7%	57.8%	96.6%	76.9%
20	95.9%	90.4%	97.0%	89.8%
30	97.4%	96.6%	97.2%	94.0%
45	97.5%	98.1%	97.3%	96.3%
60	97.5%	98.1%	97.3%	97.2%

Примери 22-26

	Пр. 22 (% тегло/ тегло)	Пр. 23 (% тегло/ тегло)	Пр. 24 (% тегло/ тегло)	Пр. 25 (% тегло/ тегло)	Пр. 26 (% тегло/ тегло)
Гранулиран състав:
Ибупрофен	82.4	82.4	79.0	82.4	70.6
Натриева кроскармелоза	12.3	12.3	11.9	12.3	10.6
Допълнително гранулиран компонент:
Микрокристалинна целулоза	4.1	-	-	-	17.6
Лактоза	-	4.1	7.9	-	-
Дикалциев фосфат	-	-	-	4.1	-
Колоидален силициев диоксид	0.4	0.4	0.4	0.4	0.4
Стеаринова киселина	0.8	0.8	0.8	0.8	0.8

Примери 22-26 са получени по същия начин, като описания в Пример 1, с това изключение, че в допълнително гранулирания компонент е включен разредител (микрокристалинна целулоза/лактоза/дикалциев фосфат). Получени са таблетки, съдържащи 200 mg ибупрофен. Резултатите от разпадането за всеки пример при pH 7.2 са дадени по-долу в Таблица 7.

ТАБЛИЦА 7

Резултати от разпадането при pH 7.2
Време (мин)	Пр. 22	Пр. 23	Пр. 24	Пр. 25	Пр. 26
0	0.0%	0.0%	0.0%	0.0%	0.0%

5	78.8%	71.5%	85.2%	79.0%	84.1%
10	87.7%	82.9%	94.3%	87.3%	95.6%
20	95.4%	91.2%	98.2%	93.9%	>100%
30	100.0%	94.6%	98.6%	96.6%	>100%
45	>100%	95.1%	98.7%	96.7%	>100%
60	>100%	95.1%	98.7%	96.7%	>100%

Примери 27-28

	Пр. 27 (% тегло/тегло)	Пр. 28 (% тегло/тегло)
Гранулиран компонент:
Ибупрофен	79.0	70.6
Натриева кроскармелоза	11.9	10.6
Микрокристалинна целулоза	7.9	-
Дикалциев фосфат	-	17.6
Допълнително гранулиран компонент:
Колоидален силициев диоксид	0.4	0.4
Стеаринова киселина	0.8	0.8

Примери 27 и 28 са получени по същия начин, като описания в Пример 1, с това изключение, че след равномерното диспергиране на натриевата кроскармелоза в стопения ибупрофен в него е диспергиран разредител (микрокристалинна целулоза/дикалциев фосфат). Получени са таблетки, съдържащи 200 mg ибупрофен. Резултатите от разпадането при pH 7.2 са дадени по-долу в Таблица

8.

Примери 29-30

	Пр. 29 (% тегло/тегло)	Пр. 30 (% тегло/тегло)
Гранулиран компонент:
Ибупрофен	70.6	79.1
Натриева кроскармелоза	10.6	11.9
Лактоза	8.8	-
Дикалциев фосфат	-	3.9
Допълнително гранулиран компонент:
Колоидален силициев диоксид	0.4	0.4
Стеаринова киселина	0.8	0.8
Лактоза	8.8	-
Дикалциев фосфат	-	3.9

Примери 29 и 30 са получени по същия начин, като описания в Пример 1, с това изключение, че след равномерното диспергиране на дезинтегранта в стопения ибупрофен в него се диспергира половината от разредителя (лактоза/дикалциев фосфат), а останалата половина разредител се включва в допълнително гранулирания компонент. Получени са таблетки, съдържащи 200 mg ибупрофен. Резултатите от разпадането при pH 7.2 за всеки пример са дадени по-долу в Таблица 8.

ТАБЛИЦА 8

Резултати от разпадането при pH 7.2
Време (мин)	Пр. 27	Пр. 28	Пр. 29	Пр. 30
0	0.0%	0.0%	0.0%	0.0%

5	87.7%	50.6%	82.5%	82.8%
10	95.3%	59.5%	93.0%	90.1%
20	98.4%	67.0%	95.8%	92.3%
30	98.8%	71.3%	95.7%	93.0%
45	98.9%	75.6%	95.7%	93.7%
60	98.9%	78.8%	95.7%	94.1%

Пример 31

	Пр. 31 (% тегло/тегло)
флурбипрофен	21.7
Натриева кроскармелоза	3.3
Колоидален силициев диоксид	0.1
Стеаринова киселина	0.2
Микрокристалинна целулоза	74.7

Пример 31 се получава по същия начин като описания в Пример 1 с това изключение, че като нестероидно противовъзпалително лекарство е използван флурбипрофен и в допълнително гранулирания компонент е включена микрокристалинна целулоза, т.е. с колоидален силициев диоксид и стеаринова киселина. Получени са таблетки, съдържащи 50 mg флурбипрофен. Резултатите от разпадането при pH 7.2 са дадени подолу в Таблица 9.

ТАБЛИЦА 9

Резултати от разпадането при pH 7.2
Време (мин)	Пр. 31
0	0.0%

5	82.8%
10	85.6%
20	86.0%
30	86.1%
45	86.2%
60	86.3%

Примери 32-34

	Пр. 32 (% тегло/ тегло)	Пр. 33 (% тегло/ тегло)	Пр. 34 (% тегло/ тегло)
Ибупрофен	82.3	79.0	76.0
Натриева кроскармелоза	16.5	19.8	22.8
Колоидален силициев диоксид	0.4	0.4	0.4
Стеаринова киселина	0.8	0.8	0.8

Примери 32-34 са получени по същия начин като описания в Пример 1, давайки таблетки, съдържащи 200 mg ибупрофен. Резултатите от разпадането са дадени по-долу в Таблици 10 (pH 7.2) и 11 (pH 5.8).

ТАБЛИЦА 10

Резултати от разпадането при pH 7.2
Време (мин)	Пр. 32	Пр. 33	Пр. 34
0	0.0%	0.0%	0.0%
5	58.0%	70.9%	39.7%
10	76.9%	82.2%	60.9%
20	89.6%	92.3%	80.8%

30	96.8%	95.9%	90.9%
45	98.5%	97.2%	97.1%
60	98.6%	97.2%	97.3%

ТАБЛИЦА 11

Резултати от разпадането при pH 5.8
Време (мин)	Пр. 32	Пр. 33	Пр. 34
0	0.0%	0.0%	0.0%
5	34.7%	37.9%	23.1%
ю	62.1%	68.7%	47.3%
20	87.1%	90.6%	70.8%
30	95.7%	97.3%	85.7%
45	99.0%	99.2%	93.1%
60	99.7%	99.0%	94.3%

Примери 35-38

	Пр. 35 (% тегло/ тегло)	Пр. 36 (% тегло/ тегло)	Пр. 37 (% тегло/ тегло)	Пр. 38 (% тегло/ тегло)
Гранулиран компонент:
Ибупрофен	85.6	85.1	84.8	84.4
Натриева кроскармелоза	12.8	12.8	12.8	12.8
Колоидален силициев диоксид	0.8	1.3	1.6	2.0
Допълнително гранулиран компонент:
Стеаринова киселина	0.8	0.8	0.8	0.8

Примери 35-38 са получени по същия начин като описания в Пример 1 с това изключение, че колоидалният силициев диоксид се диспергира равномерно в стопения ибупрофен преди равномерното диспергиране на дезинтегранта в него. Получени са таблетки, съдържащи 200 mg ибупрофен. Резултатите от разпадането са дадени по-долу в Таблица 12.

Резултати от разпадането при pH 7.2
Време (мин)	Пр. 35	Пр. 36	Пр. 37	Пр. 38
0	0.0%	0.0%	0.0%	0.0%
5	72.7%	64.8%	72.7%	78.1%
10	85.0%	75.8%	90.1%	89.4%
20	92.8%	84.5%	96.1%	95.2%
30	97.8%	95.2%	97.4%	98.1%
45	98.3%	99.0%	98.4%	98.2%
60	98.5%	99.5%	98.4%	98.2%

Примери 39-42

	Пр. 39 (% тегло/ тегло)	Пр. 40 (% тегло/ тегло)	Пр. 41 (% тегло/ тегло)	Пр. 42 (% тегло/ тегло)
Гранулиран компонент:
Ибупрофен	85.82	85.6	85.5	82.3
Натриева кроскармелоза	12.86	12.9	12.8	12.3
Натриев лаурилсулфат	0.04	0.2	0.4	4.1

Допълнително гранулиран компонент:
Колоидален силиций	0.43	0.4	0.4	0.4
Стеаринова киселина	0.85	0.9	0.9	0.9

Примери 39-42 са получени по същия начин като описания в Пример 1 с това изключение, че след равномерното диспергиране на дезинтегранта в ибупрофеновата стопилка, в нея се диспергира равномерно натриев лаурилсулфат. Получени са таблетки, съдържащи 200 mg ибупрофен. Резултатите от разпадането са дадени по-долу в Таблица 13.

ТАБЛИЦА 13

Резултати от разпадането при pH 7.2
Време (мин)	Пр. 39	Пр. 40	Пр. 41	Пр. 42
0	0.0%	0.0%	0.0%	0.0%
5	95,7%	76.0%	62.7%	24.0%
10	> 100%	95.9%	81.8%	50.0%
20	> 100%	98.7%	97.3%	74.4%
30	> 100%	98.8%	99.2%	89.4%
45	> 100%	98.8%	99.2%	> 100%
60	> 100%	98.8%	99.2%	> 100%

Пример 43

	(% тегло/ тегло)
Гранулиран компонент:
Ибупрофен	82.6
Натриева кроскармелоза	12.4

Хидрогенирано касторово масло	2.1
Допълнително гранулиран компонент:
Колоидален силициев диоксид	2.1
Стеаринова киселина	0.8

Пример 43 се получава по същия начин като описания в Пример 1 с това изключение, че след равномерното диспергиране на дезинтегранта в ибупрофеновата стопилка, в нея се диспергира равномерно хидрогенирано касторово масло. Получени са таблетки, съдържащи 200 mg ибупрофен. Резултатите от разпадането са дадени по-долу в Таблица 14.

Резултати от разпадането при pH 7.2
Време (мин)
0	0.0%
5	76.6%
10	98.7%
20	99.1%
30	99.1%
45	99.1%
60	99.1%

Примери 44-45

	Пр. 44 (%тегло/тегло)	Пр. 45 (%тегло/тегло)
Гранулиран компонент:
Ибупрофен	79.1	72.2

Натриева кроскармелоза	11.9	10.8
Трикалиев цитрат монохидрат	7.7	-
Натриев цитрат	-	15.7
Натриев лаурилсулфат	0.2	0.2
Допълнително гранулиран компонент:
Колоидален силиций	0.4	0.4
Стеаринова киселина	0.7	0.7

Примери 44 и 45 са получени по същия начин като описания в Пример 39 с това изключение, че първо дезинтегрантът се диспергира равномерно в стопения ибупрофен; след това в него се диспергира равномерно разредителят (трикалиев цитрат монохидрат/натриев цитрат) и накрая в стопения ибупрофен се диспергира натриевият лаурилсулфат. Получени са таблетки, съдържащи 200 mg ибупрофен. Резултатите от разпадането са дадени по-долу в Таблица 15.

ТАБЛИЦА 15

Резултати от разпадането
	Пр. 44	Пр. 45
Време (мин)	pH 7.2	pH 6.0	pH 7.2	pH 6.0
0	0.0%	0.0%	0.0%	0.0%
5	49.4%	40.6%	59.8%	47.8%
10	94.7%	80.7%	95.2%	85.9%
20	99.5%	93.2%	97.4%	97.6%
30	99.5%	96.2%	97.4%	98.4%
45	99.5%	97.2%	97.4%	98.0%
60	99.5%	97.2%	97.4%	97.8%

Пример 46

	(% тегло/ тегло)
Гранулиран компонент:
Ибупрофен	86.3
Натриева кроскармелоза	12.9
Натриев лаурилсулфат	0.2
Допълнително гранулиран компонент:
Колоидален силиций	0.4
Натриев лаурилсулфат	0.2

Пример 46 се получава по същия начин като описания в Пример 39 с това изключение, че в допълнително гранулирания компонент, както и в гранулираният компонент е включен също и натриев лаурилсулфат. Получени са таблетки, съдържащи 200 mg ибупрофен.

Пример 47

	(% тегло/ тегло)
Гранулиран компонент:
Ибупрофен	31.5
Натриева кроскармелоза	4.7
Захар	31.5
Натриев бикарбонат	12.8
Допълнително гранулиран компонент:
Колоидален силиций	0.2

Стеаринова киселина	0.3
Лимонена киселина Монохидрат	1.6
Сорбитол	15.7
Ароматизатори/Подсладители	1.7

По начин, подобен на описания в Пример 1, е получена диспергируема таблетка, пригодена за диспергиране във вода преди поглъщането й, съдържаща в стопената гранула захар и натриев бикарбонат и в базовите ингредиенти - лимонена киселина, сорбитол на прах, ароматизатори и подсладители. Получени са таблетки, съдържащи 200 mg ибупрофен.

Пример 48

По описаните по-долу методи е получен състав, съдържащ следните ингредиенти:

	Пр. 48 (% тегло/тегло)
Гранулиран състав:
Ибупрофен	85.8
Натриева кроскармелоза	12.9
Базови ингредиенти:
Колоидален силиций	0.4
Стеаринова киселина	0.9

Пример 48а

Ибупрофенът се зарежда в съд с парен кожух и се загрява до 75-80°С за пълно стопяване на ибупрофена. Към стопения ибупрофен се прибавя натриевата кроскармелоза и се разбърква за поддържане на суспензията на натриевата кроскармелоза в стопения ибупрофен. Сместа се прехвърля върху тава от неръждаема стомана и се оставя да се охлади. След като цялата маса се втвърди, тя се прекарва през конусна мелница, снабдена със сито с размер на кръглите отвори 1 mm. Събира се гранулатът, притежаващ среден размер на частичките в диапазона 150-250 pm.

Към гранулата се прибавят колоидалният силициев диоксид и стеариновата киселина и се разбъркват до получаването на еднородна смес. Хомогенизираната смес се пресова в таблетки на конвенционална таблетираща машина, като се получават таблетки, съдържащи 200 mg ибупрофен. Таблетките могат евентуално да бъдат покрити с обичайното захарно или филмово покритие.

Установено е, че получените таблетки имат следните характеристики:

Якост на смачкване на таблетката:

30-80 N

Трошливост на таблетката: След 10 минути няма оголени или счупени таблетки

Загуба на тегло <0.1 %.

Пример 48Ь

Следващият пример описва едностепенен метод, включващ разтопяване, охлаждане и гранулиране в един и същ съд (както е описано по-горе) до получаване на гранулирана стопилка. Съоръжението включва съд с обшивка, който дава възможност за парно загряване/водно охлаждане и е снабден както с нискооборотна бъркалка, така и с високоскоростна резачка/ гранулатор. Съоръжение от този тип може да се достави от Niro/Fielder Limited. Друг пример може да бъде смесителят Colette.

Ибупрофенът и натриева кроскармелоза се зареждат под формата на сух прах в съда с обшивка. Загряват се с разбъркване до

75°С за пълното стапяне на ибупрофена. Натриевата кроскармелоза се поддържа във вид на суспензия в стопения ибупрофен. На този етап парното загряване се спира и съдът се охлажда чрез циркулация на студена вода в кожуха. При охлаждане сместа става по-вискозна. Привежда се в действие високоскоростната ротационна резачка за натрошаване на втвърдената маса до гранулат. Впоследствие гранулатът се смила до среден размер на частичките в диапазона 150-250 цт.

Към гранулата се прибавят колоидалният силициев диоксид и стеариновата киселина и се хомогенизират до получаване на еднородна смес. Хомогенизираната смес се пресова в таблетки, съдържащи 200 mg ибупрофен. Таблетките могат евентуално да бъдат покрити с обичайното захарно или филмово покритие.

Якост на смачкване на таблетката:

30-80 N

Трошливост на таблетката:

След 10 минути няма оголени или счупени таблетки Загуба на тегло <0.1 %.

Пример 48с

Следващият пример описва получаването на гранулирана стопилка посредством пулверизационно гранулиране. При този метод ингредиентите се стопяват в подходящ съд и се подават с помпа към разпръскващата дюза на пулверизационния гранулатор. Стопилката се впръсква в поток от студен въздух и гранулатът се получава чрез агломериране на стопилка върху втвърдените частички.

Ибупрофенът и натриевата кроскармелоза се зареждат под формата на сух прах в съда с обшивка. Загряват се с разбъркване до 75°С за пълното стапяне на ибупрофена. Натриевата кроскармелоза се поддържа във вид на суспензия в стопения ибупрофен.

Сместа се прехвърля в пулверизационния гранулатор посредством линия с проследяване на температурата. Стопената дисперсия се пулверизира в поток от студен въздух, като се контролира скоростта на разпръскване на подавания материал и скоростта на отделяне на частичките за получаване на подходящи по размер частички за таблетиране. Гранулатът се прехвърля в контейнер.

Якост на смачкване на таблетката:

30-80 N

Трошливост на таблетката:

Пример 48d

Стопената формулировка се получава с използване на вертикална сушилня с разпръскване. Методът е подобен на метода на пулверизационно гранулиране, но се различава по това, че гранулатът се получава чрез разпръскване на дисперсия в един етап.

Сместа се подава към дюзата на вертикалната сушилня посредством линия с проследяване на температурата. Стопената дисперсия се пулверизира в поток от студен въздух, като частичките се формират направо чрез втвърдяване на стопилката върху твърди частички. Охладеният втвърден гранулат се събира и се поставя в контейнер.

Якост на смачкване на таблетката: 30-80 N

Загуба на тегло <0.1 %.

Пример 48е

Ибупрофенът и натриева кроскармелоза се хомогенизират до получаване на еднородна прахообразна смес, която се въвежда посредством шнекова захранваща система в загрявания бункер на двушнеков екструдер. Цилиндърът на екструдерът се загрява до дадената по-долу температура. Ингредиентите се загряват и се обработват в екструдера до пълното стапяне на ибупрофена.

Непрекъсната ивица от стопен екструдат се излива върху охлаждана стоманена лента, което дава възможност екструдатът да се охлади в интервал от 1 минута. Втвърдената маса се натрошава и се прекарва през конусна мелница със сито с размер на кръглите отвори 1 mm, при което се получава гранулат със среден размер на частичките в диапазона 150-250 цт. Гранулатът се разбърква с колоидален силициев диоксид и стеаринова киселина до получаване на еднородна смес. Сместа се пресова в таблетки, съдържащи 200 mg ибупрофен. Таблетките могат евентуално да бъдат покрити с обичайното захарно или филмово покритие.

Изпробвани са следните екструдери:

	Екструдер, модел	Отношение L/D*	Температура на цилиндъра	Добив
1	МР19	40:1	77°С	10 kg/час
2	МР 19	25:1	80°С	10 kg/час
3	МР 19	17.5:1	80°С	10 kg/час
4	МР 40РС	17.5:1	90°С	100 kg/час

* Отношение L/D = дължина: диаметър

Якост на смачкване на таблетката: 30-80 N

Загуба на тегло <0.1 %.

Резултати от разпадането: Виж Таблица 16 по-долу (Екструдер МР 19; Отношение L/D = 17.5:1)

ТАБЛИЦА 16

Резултати от разпадането при pH 7.2
Време (мин)
0	0.0%
5	82.4%
10	96.9%
20	98.9%
30	99.1%
45	99.2%
60	99.2%

По същия начин могат да бъдат получени таблетки, съдържащи 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300mg и 400mg ибупрофен, 8(+)-ибупрофен, флурбипрофен, 8(+)-флурбипрофен, кетопрофен, 8(+)-кетопрофен, напроксен и 8(+)-напроксен. Евентуално може да бъде включен инертен разредител, като обичайната захар и/или целулоза, за балансиране на разликата в необходимите дози за постигане на терапевтичен ефект по отношение на количеството ибупрофен, което обикновено участва в твърдата дозирана форма.

Освен това дезинтегрантите, посочени във всеки от илюстративните примери могат да бъдат заместени със следните дезинтегранти:

пшеничено нишесте, царевично нишесте, картофено нишесте, нискозаместена хидроксипропилцелулоза, алгинова киселина, омрежен поливинилпиролидон и магнезиево-алуминиев силикат.

Така например по подобен на описания преди това начин могат да бъдат изпълнени следващите примери:

№ΊΐίίΓΙίΜΜ

Примери 49 - 55

	Пр. 49 (% тегло/ тегло)	Пр. 50 (% тегло/ тегло)	Пр. 51 (% тегло/ тегло)
Гранулиран компонент:
Ибупрофен	67.6	65.3	63.3
Натриева кроскармелоза	3.4	6.5	9.5
Допълнително гранулиран компонент:
Колоидален силиций	1.0	1.0	1.0
Стеаринова киселина	0.7	0.7	0.7
Натриев бикарбонат	27.3	26.5	25.5

	Пр. 52 (% тегло/ тегло)	Пр. 53 (% тегло/ тегло)	Пр. 54 (% тегло/ тегло)	Пр. 55 (% тегло/ тегло)
Гранулиран компонент:
Ибупрофен	82.3	82.3	82.3	82.3
Натриева кроскармелоза	16.3	12.4	12.4	12.2
Натриев цитрат	-	4.1	-	4.1
Калиев цитрат	-	-	4.1	-
Натриев лаурилсулфат	0.2	-	-	0.2
Допълнително гранулиран компонент:
Колоидален силициев диоксид	0.4	0.4	0.4	0.4
Стеаринова киселина	0.8	0.8	0.8	0.8

Натриев лаурилсулфат

-

ί

Примери 56-61

	Пр. 56 (% тегло/ тегло)	Пр. 57 (% тегло/ тегло)	Пр. 58 (% тегло/ тегло)
Гранулиран компонент:
Ибупрофен	79.0	79.0	82.3
Натриева кроскармелоза	11.9	11.9	12.2
Натриев цитрат	7.9	-	-
Калиев цитрат	-	7.9	4.1
Натриев лаурилсулфат	-	-	0.2
Допълнително гранулиран компонент:
Колоидален силициев диоксид	0.4	0.4	0.8
Стеаринова киселина	0.8	0.8	-
Натриев лаурилсулфат	-	-	0.2

	Пр. 59 (% тегло/ тегло)	Пр. 60 (% тегло/ тегло)	Пр. 61 (% тегло/ тегло)
Гранулиран компонент:
Кетопрофен (50 mg/ таблетка)	31.3	45.5	-
Напроксен (250 mg/ таблетка)	-	-	88.3

Натриева кроскармелоза	5.0	7.2	10.6
Допълнително гранулиран компонент:
Колоидален силиций	0.6	0.9	0.4
Стеаринова киселина	0.6	0.9	0.7
Микрокристалинна целулоза	62.5	45.5	-

Примери 62-64

	Пр. 62 (% тегло/ тегло)	Пр. 63 (% тегло/ тегло)	Пр. 64 (% тегло/ тегло)
Гранулиран компонент:
Ибупрофен	79.1	79.1	72.2
Натриева кроскармелоза	11.9	19.5	11.0
Натриев цитрат	7.6	-	15.7
Натриев лаурилсулфат	0.2	0.2	-
Допълнително гранулиран компонент:
Колоидален силициев диоксид	0.4	0.4	0.4
Стеаринова киселина	0.8	0.8	0.7

Сравнителни примери

Сравнителен Пример 1 (Пресовани таблетки без силициев диоксид)

Гранулираният компонент за сравнителните примери е получен по подобен начин на описания в илюстративните примери. Гранулираният компонент на сравнителни примери А-D съдържа само стопените гранули от ибупрофен заедно с различни количества натриева кроскармелоза като дезинтегриращо средство. Таблетките са получени чрез пресоване на гранулирания компонент без каквото и да е количество допълнително гранулиран компонент. Гранулираният компонент от сравнителни примери Е-Н съдържа ибупрофен и натриева кроскармелоза в различни пропорции. Гранулираният компонент е смесен с 1 % стеаринова киселина като единствен ингредиент в допълнително гранулирания компонент.

Сравнителен пример 1

Време на разпадане	10 мин.	20 мин.	30 мин.	45 мин.	60 мин.
Пример
А (5% дезинтегриращото средство)	2.6%	5.7%	9.6%	14.3%	18.8%
В (8% дезинтегриращото средство)	2.2%	7.3%	10.1%	15.5%	19.9%
С (10% дезинтегриращото средство)	0.1%	0.0%	-0.1%	0.0%	0.0%
D (15% дезинтегриращото средство)	-0.9%	3.4%	6.7%	10.8%	15.8%
Е (5% дезинтегриращото средство)	1.2%	5.5%	8.8%	13.2%	17.9%
F (8% дезинтегриращото средство)	0.4%	5.8%	8.6%	13.5%	16.6%
G (10% дезинтегриращото средство)	2.4%	5.9%	9.7%	15.5%	20.4%
Н (15% дезинтегриращото средство)	1.3%	5.4%	9.8%	14.2%	20.7%

Вижда се, че горният сравнителен пример показва относително слабо време на разпадане в сравнение с илюстративните примери съгласно настоящето изобретение.

Сравнителен пример 2

Следващият пример е взет от Японска патентна заявка 120616 (1981) (Пример 5). В този пример са получени таблетки, съдържащи 200 mg ибупрофен, съдържащ изброените по-долу ингредиенти.

	% тегло/тегло
Ибупрофен	79.4
Микрокристалинна целулоза	7.9
Хидроксипропил нишесте	11.9
Калциев стеарат	0.8

Резултатите от разпадането при pH 7.2 са дадени по-долу в

Сравнителна таблица 2.

Сравнителна таблица 2

Резултати от разпадането при pH 7.2
Време (мин)
0	0.0%
5	13.1%
10	23.4%
20	35.7%
30	43.5%
45	51.8%
60	58.0%

Сравнителен пример 3

Формулировката от Пример 48 е обработена в екструдер МР 19 (отношение L/D 17.5:1), чийто цилиндър се загрява до 75°С (Тест А) или до 50°С (Тест В). Ибупрофенът при Тест А е напълно стопен. При Тест В обаче значително количество ибупрофен не е стопен и по този начин ибупрофенът присъства под формата на две фази. Резултатите от разпадането при pH 5.8 за Тест А и Тест В са дадени по-долу в Сравнителна таблица 3.

Сравнителна таблица 3

Резултати от разпадането при pH 5.8
Време (мин)	Тест А	Тест В
0	0.0%	0.0%
5	41.6%	23.9%
10	66.7%	45.3%
20	85.4%	71.3%
30	92.4%	85.5%
45	96.2%	94.0%
60	97.5%	96.6%

Вижда се, че резултатите от разпадането за сравнителния пример (Тест В) са значително по-лоши от резултатите за разпадането на състава съгласно настоящето изобретение (Тест А).

Claims

1 Пресован в таблетка състав, включващ:

гранулиран компонент, съдържащ множество втвърдени стопени гранули от нестероидно противовъзпалително лекарство, притежаващо температура на топене в интервала 30-300°С и включващо равномерно диспергиран в него дезинтегрант;

характеризиращ се с това, че цялото нестероидно противовъзпалително лекарство присъства в гранулите под формата на една единствена непрекъсната кристална фаза и допълнително характеризиращ се с това, че съставът на таблетката включва силициев диоксид, представен в количество от 0.05-5.0% от теглото на състава.

2. Пресован в таблетка състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съдържа допълнително гранулиран компонент, включващ силициев диоксид и мазилно средство.

3. Пресован в таблетка състав съгласно една от претенции 1 и 2, характеризиращ се с това, че съдържа

a) 60-99.95% гранулиран компонент спрямо теглото на състава, като споменатият гранулиран компонент включва 0.005-1 тегловни части дезинтегрант на 1 тегловна част нестероидно противовъзпалително лекарство; и

b) 0.05-40% допълнително гранулиран компонент спрямо теглото на състава.

4. Пресован в таблетка състав съгласно всяка от предшестващите претенции, характеризиращ се с това, че нестероидното противовъзпалително лекарство е избрано от ибупрофен, флурбипрофен, кетопрофен и напроксен или техните енантиомери.

5. Пресован в таблетка състав съгласно всяка от предшестващите претенции, характеризиращ се с това, че нестероидното противовъзпалително лекарство е ибупрофеново лекарствено средство.

6. Пресован в таблетка състав съгласно всяка от предшестващите претенции, характеризиращ се с това, че дезинтегрантът е избран от натриев нишестен глюколат и натриева кроскармелоза.

7. Пресован в таблетка състав съгласно всяка от предшестващите претенции, характеризиращ се с това, че съдържа 0.1-3% силициев диоксид спрямо теглото на състава.

8. Пресован в таблетка състав съгласно всяка от предшестващите претенции, характеризиращ се с това, че съдържа 0.1-20% разредител спрямо теглото на състава.

9. Пресован в таблетка състав съгласно всяка от предшестващите претенции, характеризиращ се с това, че гранулираният компонент съдържа 70-95% нестероидно противовъзпалително лекарство спрямо теглото на гранулирания компонент.

10. Пресован в таблетка състав съгласно претенция 5, характеризиращ се е това, че съдържа

а) 90-99.95% гранулиран компонент спрямо теглото на състава, като споменатият гранулиран компонент включва втвърдени стопени гранули от ибупрофен, съдържащ натриева кроскармелоза и евентуално разредител, равномерно диспергирани в него, споменатият ибупрофен е представен в количество от 70-99% от теглото на състава, споменатата натриева кроскармелоза е представена в количество от 1-25% от теглото на състава и споменатият разредител е представен в количество от 0-20% от теглото на състава; и

Ь) 0.05%-10% допълнително гранулиран компонент спрямо теглото на състава, включващ:

i. 0.1-3% мазилно средство спрямо теглото на състава; и И. 0.05 -2% силициев диоксид спрямо теглото на състава.

11. Пресован в таблетка състав съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че гранулираният компонент се състои основно от ибупрофен, натриева кроскармелоза и разредител, избран от микрокристалинна целулоза и сол на органична киселина.

12. Пресован в таблетка състав съгласно всяка от предшестващите претенции, характеризиращ се с това, че съдържа 70-95% ибупрофен спрямо теглото на състава.

13. Пресован в таблетка състав съгласно всяка от предшестващите претенции, характеризиращ се с това, че съдържа

3-20% натриева кроскармелоза спрямо теглото на състава.

14. Пресован в таблетка състав съгласно всяка от предшестващите претенции, характеризиращ се с това, че съдържа допълнително гранулиран компонент, включващ основно силициев диоксид и мазилно средство в съотношение 1 тегловна част силициев диоксид към 0.5-5 тегловни части мазилно средство.

15. Пресована таблетка съгласно всяка от предшестващите претенции, характеризираща се с това, че съдържа хомогенна смес от

a) гранулиран компонент, включващ:

i) 70-90% ибупрофен спрямо теглото на състава;

й) 8-20% натриева кроскармелоза спрямо теглото на състава;

v) 0.1-2.5% силициев диоксид спрямо теглото на състава, като общото количество на компонентите (i) до (v) е по-голямо от

99% от теглото на състава.

16. Гранулат, подходящ за използване в състав на таблетка съгласно претенция 1 и включващ множество втвърдени стопени гранули от ибупрофен, характеризиращ се с това, че всичкият ибупрофенът присъства вътре в гранулите като една единствена непрекъсната кристална фаза и допълнително характеризиращ се с това, че гранулите съдържат основно еднородна смес от 70-95% ибупрофен от теглото на гранулата, 5-20% дезинтегрант от теглото на гранулирания състав и 0-20% цитрат на алкален метал от теглото на гранулата.

17. Използване на силициев диоксид в допълнително гранулиран компонент, смесен с гранулиран компонент в пресован състав, като споменатият гранулиран компонент съдържа множество втвърдени стопени гранули от нестероидно противовъзпалително лекарство, притежаващо температура на топене в интервала 30-300°С и включващо дезинтегрант и евентуално разредител, хомогенно диспергирани в него, характеризиращ се с това, че съставът съдържа 0.05-5% тегловни силициев диоксид и допълнително характеризиращ се с това, че цялото нестероидно противовъзпалително лекарство присъства в гранулите под формата на една единствена непрекъсната кристална фаза.

18. Метод за получаване на пресован в таблетка състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се състои в:

b) охлаждане на споменатата смес до образуване на втвърдена стопилка;

d) пресоване на споменатите гранули евентуално с допълнително гранулиран компонент до получаване на таблетка.

19. Метод съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че споменатото нестероидно противовъзпалително лекарство и споменатият дезинтегрант са смесени и след това загряти заедно до пълното стапяне на споменатото нестероидно противовъзпалително лекарство.

20. Метод съгласно една от претенции 18 или 19, характеризиращ се с това, че споменатото лекарство и споменатият дезинтегрант се екструдират.

21. Метод съгласно претенция 20 характеризиращ се с това, че споменатото лекарство и споменатият дезинтегрант се екструдират в двушнеков екструдер.

22. Метод съгласно всяка претенция 18 - 21, характеризиращ се с това, че преди пресоването им в таблетки гранулите са смесени с допълнително гранулиран компонент, съдържащ мазилно средство и силициев диоксид.

23. Метод съгласно всяка претенция 18 - 22, характеризиращ се с това, че с дезинтегранта е смесен разредител и евентуално повърхностно активно вещество и че лекарството е в напълно стопена форма.

24. Състав съгласно всяка претенция 1 - 15 за използване за лечение на болка, и/или възпаление, и/или треска.

25. Използване на състав съгласно всяка претенция 1 - 15 или на гранулат съгласно претенция 16 за производство на лекарствено средство за лечение на болка, и/или възпаление, и/или треска

26. Метод за лечение на болка, и/или възпаление, и/или треска, включващ прилагане на състав съгласно всяка претенция 1 15 на нуждаещ се от това бозайник.