SK285706B6 - Lisovaná tabletová kompozícia, spôsob jej prípravy a jej použitie - Google Patents

Abstract

Lisovaná tabletová kompozícia obsahujúca granulovanú zložku obsahujúcu množstvo stuhnutých tavenýchgranúl nesteroidného protizápalového liečiva s teplotou topenia v rozsahu 30 až 300 °C a obsahujúcuv sebe rovnorodo dispergované rozvoľňovadlo. Granuly obsahujú kontinuálnu fázu protizápalového liečiva a tabletová kompozícia obsahuje oxid kremičitýprítomný v množstve 0,05 až 5 % hmotn. Je opísanýaj spôsob prípravy kompozície a jej použitie na výrobu liečiva na liečenie bolesti, zápalu alebo horúčky.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka kompozícií obsahujúcich nesteroidné protizápalové liečivo, spôsobu ich výroby a ich použitia.

Doterajší stav techniky

Nesteroidné protizápalové látky (NSAID) je široko používaná skupina liečiv. Predstavujú dobre definovanú skupinu zlúčenín a zahŕňajú fenylpropiónové kyseliny ako ibuprofen, naproxen, ketoprofen a flurbiprofen. Primáme sa používajú na liečenie jednej alebo viacerých bolestí, zápalu a horúčky, napríklad reumatoídnej artritídy, ankylóznej spondylitídy, osteoartrítídy, postoperatívnej bolesti, pôrodnej bolesti a poškodenia mäkkého tkaniva. Jedným z príkladov je ibuprofen, ktorý je dostupný na predpis v UK (napr. Brufen (RTM)), všeobecne v dávkach až do 3200 mg denne. Ibuprofen je tiež v UK dostupný ako liečivo bez predpisu (napr. Nurofen (RTM)) predovšetkým na liečenie symptómov bolesti a horúčky zahŕňajúcich bolesti hlavy, migrénu, reumatickú bolesť, svalovú bolesť, bolesť v chrbte, neuralgiu, dysmenorheu, bolesť zubov a nachladnutie a chrípku, v dávkach všeobecne do 1200 mg denne.

Ibuprofen a ďalšie NSAID sú všeobecne kyslé a značne nerozpustné liečivá. Vhodne sa podávajú ako orálne farmaceutické kompozície vo forme tabliet. Pre kombináciu s NSAID sa musia vyberať farmaceutický prijateľné prísady, s ktorými sú NSAID kompatibilné, a s ktorými vytvárajú tablety uspokojivú tvrdosť a rýchle uvoľňovanie liečiva do tela, aby bolo k dispozícii na absorpciu.

Hlavným problémom s ohľadom na uvedené ťažkosti je zlepšiť začiatok pôsobenia NSAID, zvlášť pri liečení bolesti. Predpokladá sa, že rýchle rozpadnutie formulácie uvoľňuje liečivo rýchlo v tele, čo vedie k rýchlejšiemu nástupu terapeutického účinku v porovnaní so štandardnou liekovou formou. Preto je teda vhodné vyrábať pevnú liekovú formu na orálne podávanie upravenú na rýchly rozpad v zažívacom trakte. Mnohé NSAID sú kyslé liečivá, absorpcia preto môže v kyslých podmienkach žalúdka predstavovať problém. Aj keď je ďalej v literatúre publikovaných mnoho formulácií upravených na rýchle rozpadnutie, hlavný problém nastáva pri ibuprofene a ďalších NSAID, lebo môžu byť podávané v relatívne vysokých dávkach, napr. až 800 mg v jednej dávke. Je teda problém zabezpečiť liekovú formu, ktorá obsahuje NSAID spolu s prísadami vhodnými na formuláciu tablety v liekovej forme a tiež vhodné prísady na zabezpečenie rýchleho rozpadu, ale ktoré nevytvoria príliš veľkú tabletu na konzumáciu pacientom, alebo ktoré by sa nemohli vyrábať podľa štandardných veľkoobjemových výrobných postupov. Pevná lieková forma musí byť tiež dostatočne tvrdá, aby odolávala nárokom výrobného procesu (napríklad, s ktorými sa stretáva v priebehu stupňa filmového poťahovania v perforovaných rotujúcich bubnoch, pri balení atď.), ale musí mať vhodnú rozpadovú charakteristiku na zabezpečenie rýchleho uvoľnenia liečiva z formulácie a tiež vhodnú rozpúšťaciu charakteristiku. Ďalší významný problém, ktorý sa musí prekonať, je zabezpečiť, aby kompozícia bola schopná komprimácie bez prilepovania krazniciam tabletovacieho strojaAlternatívou všeobecnej cesty výberu určitých prísad a tabletovacích podmienok alebo zmeny formy jednotkovej dávky je smer výskumu s cieľom modifikovať kryštálovú formu NSAID, aby sa overila optimalizácia jej uskutočnenia.

Staršie patentové spisy uvažovali zahrievanie ibuprofenu, relatívne nízkotopiaceho sa liečiva, do roztavenia a ochladenia, pričom sa tvorí granulovaná kompozícia, spojením s vhodnými tabletovacími prísadami a lisovaním do tabliet. Japonský patentový spis 81/120616 (1981) opisuje spôsob výroby granúl ibuprofenu, ktorý umožňuje tvorbu menšej liekovej formy spolu s lepšími tokovými vlastnosťami granulovaného materiálu pred tabletovaním. V príkladoch ilustrujúcich JP 81/120616 sa ibuprofen taví zahrievaním a pridávajú sa prísady ako jemne kryštalická celulóza a stearát vápenatý (prípadne s hydroxypropylovaným škrobom), pričom sa tvorí disperzia nerozpustných prísad v roztavenom ibuprofene. Zmes sa potom ochladí a rozdrví na granuly. Granuly sa lisujú na tablety buď priamo bez prídavku ďalších prísad alebo sa zmiešajú s Aerosilom (koloidný oxid kremičitý) a plnia do kapsúl. Meraním koncentrácie v krvi sa však zistilo, že napriek dosiahnutiu menšej liekovej formy a lepšej tekutosti, nebol v biologickej dostupnosti podstatný rozdiel medzi tabletami pripravenými podľa JPA 81/120616 atabletami bežne dostupnými pred rokom 1981.

Európsky patentový spis 362728 (1990) sa týka ľahko tečúcej granulovanej kompozície ibuprofenu, ktorá zlepšila skladovanie a formulačné vlastnosti na priame tabletovanie. Roztavený ibuprofen tuhne s použitím očkovania kontaktom s chladiacou aparatúrou a je potom rozdrvený na tuhú látku. Vytvorený granulát sa celkom skladá z ibuprofenu. Opísaný postup vyžaduje, aby sa roztavený ibuprofen za špecifických podmienok rýchlo ochladil a potom sa pri tuhnutí roztaveného ibuprofenu naočkoval. Výsledné vločky sa rozdrvia za špecifických mlecích podmienok. Ilustrujúce príklady opisujú použitie granúl vytvorených týmto postupom a ich zmiešanie s významným množstvom potrebných tabletovacích prísad ako s mikrokryštalickou celulózou, sodnou soľou škrobového glykolátu, koloidným oxidom kremičitým a stearátom horečnatým a lisovaním do tabliet. Na zníženie veľkosti tabliet je potrebné pred tabletovaním znížiť množstvo extragranulovaných prísad potrebných na spojenie s granulami ibuprofenu.

Patent US 5240712 (1993) opisuje, že roztavený ibuprofen sa nalieva do kapsúl a uvádza príklady kapsulovanej liekovej formy obsahujúcej ibuprofen obsahujúci prípadne prísady ako pevné roztoky alebo disperzie v ňom. Roztavená kompozícia ibuprofenu sa plní do kapsúl a potom sa nechá stuhnúť. Takto vyrábané liekové formy nepotrebujú ďalšie spracovanie a môžu sa priamo podávať pacientovi. Kapsuly sú však značne veľké, vhodné je vyrábať pevnú liekovú formu s relatívne malou veľkosťou.

Patent US 5667807 (1997) sa týka tiež zahrievania ibuprofenu do taveniny a výroby tabliet z granulovanej kompozície z nej získanej. Obsahuje ilustratívne príklady tabliet vyrábaných najskôr formovaním zmesi ibuprofenu s prísadami (vrátane mikrokryštalickej celulózy, kukuričného škrobu, stearátu horečnatého a prípadne koloidného oxidu kremičitého a sodnej soli kroskarmelózy) a potom zahrievaním a extrudovaním uvedenej zmesi v taviacom extrudéri, pričom sa vytvorí extrudát, v ktorom je časť aktívnej látky roztavená. Je uvedené, že nízka teplota topenia aktívnej látky plní úlohu spojiva alebo tuhého rozpúšťadla. V druhej časti postupu sa ochladený rozdrvený granulát pripravený z extrudátu lisuje do tabliet po prípadnej inklúzii maziva. Je však vhodné znižovať počet prísad, ktoré je potrebné zapracovať do kompozície a zlepšovať vyhotovenie tabliet.

Medzinárodná patentová prihláška WO 99/40943 opisuje tvorbu kombinácií aktívna látka/detergent s použitím vybraných podmienok spracovania s cieľom aspoň číastočSK 285706 B6 ne dostať eutektikum kombinácie aktívnej látky/dctergent do tesného styku s časticami aktívnej látky. Kombinácie sa zahrievajú a vystavujú pôsobeniu sily, napríklad spracovaním v extrudéri. Množstvo použitej prísady však prispieva k zväčšeniu veľkosti z toho vyrábaných tabliet.

Vo formulovaní liekovej formy z granúl vyrábaných tuhnutím roztaveného ibuprofenu sa teda skôr navrhovalo, že sa a) k roztavenému ibuprofenu pridá významné množstvo prísad a granuly sa použijú na priame lisovanie do tabliet, alebo b) granuly obsahujúce len ibuprofen sa zmiešajú s významným množstvom prídavných tabletovacích prísad a potom sa lisujú do tabliet.

Podstata vynálezu

Teraz sa zistilo, že ak sa rozvoľňovacia látka vloží do roztavenej NSAID a tesne sa s ňou spojí apotom ochladí a rozomelie na granuly, získa sa pridaním oxidu kremičitého kompozícia schopná tabletovania s minimom tabletovacích prísad a s výhodným tabletovaním, rozvoľňovaním a rozpúšťacími vlastnosťami.

Predložený vynález sa preto týka lisovanej tabletovej kompozície obsahujúcej:

granulovanú zložku obsahujúcu väčšinu granúl stuhnutej taveniny nesteroidného protizápalového liečiva (NSAID) s teplotou topenia v rozsahu 30 až 300 °C a zahŕňajúcu v ňom rovnomerne dispergované rozvoľňovadlo, vyznačujúcej sa tým, že granuly obsahujú kontinuálnu fázu uvedeného nesteroidného protizápalového liečiva a ďalej vyznačujúcej sa tým, že tabletová kompozícia obsahuje oxid kremičitý prítomný v množstve 0,05 až 5,0 % hmotnostných kompozície.

Zistilo sa, že formulácie pripravené podľa predloženého vynálezu majú cenné rozvoľňovacie vlastnosti. Rozpúšťacic výsledky ďalej ukazujú neočakávane vysokú hladinu NSAID rozpustenej vo vodnom médiu po relatívne krátkych časových úsekoch.

Ďalšia výhoda predloženého vynálezu je v malom množstve pridávanej tabletovaccj prísady potrebnej na prípravu liekovej formy, čo vedie k výhodám pri spracovaní a cene tabliet a umožňuje vyrábať menšie liekové formy. Vytvorená kompozícia pred tabletovaním má ďalej dobré tokové vlastnosti a výsledné tablety majú dobrú tvrdosť.

Povrchová oblasť NSAID v tavenej granule je podstatne väčšia, ako je v bežných kryštáloch NSAID. Veľkosť častíc je ďalej menšia, ako je veľkosť častíc vyrábaných mikronizáciou NSAID častíc, čo je obvykle preferovaná metóda zlepšenia rozpustnosti. Je prekvapujúce, že efekt malého množstva oxidu kremičitého má vplyv spôsobujúci také rýchle dispergovanie kompozície vo vodných podmienkach, zvlášť v kyslých podmienkach (takých, aké sú v žalúdku), čo vedie k vysokému percentu rozpustenej NSAID v priebehu relatívne krátkeho času.

Vynález umožňuje formuláciu akejkoľvek relatívne nízkotopiacej sa NSAID na prijateľne chutnú, ľahko sa rozvoľňujúcu kompozíciu. Výhodná skupina zlúčenín sú 2-arylpropiónové kyseliny, ktoré sú všeobecne podstatne nerozpustné a majú zlé chuťové vlastnosti. Všeobecne sa predpokladá, že teplota topenia takých zlúčenín bude dostatočne nízka, aby sa dali roztaviť v štandardnom zariadení. Je tiež dôležité, že na prísady pridávané do roztavenej NSAID nepôsobí nejaký škodlivý vplyv', napr. na rozvoľňovadlo. Predpokladá sa, že typické teploty topenia nízkotopiacich sa NSAID budú v rozsahu 30 až 300 °C. Výhodne majú NSAID nižšie teploty topenia, takže proces tavenia nevyžaduje významné množstvo energie, čo má teda vplyv na výrobné náklady. Teploty topenia sú výhodne v rozsahu 30 až 200 °C (ako racemický naproxen, teplota topenia 156 °C), výhodnejšie 30 až 150 °C, ešte výhodnejšie 40 až 120 °C (ako racemický flurbiprofen, teplota topenia 114 °C), najvýhodnejšie 50 až 100 °C (ako racemický ibuprofen (teplota topenia 75 až 77 °C), S(+)-ibuprofen (teplota topenia 52 až 54 °C) a racemický ketoprofen (teplota topenia 96 °C). Výhodné nízkotopiace sa NSAID sú naproxen, ketoprofen, flurbiprofen, ibuprofen alebo ich enantioméry (obzvlášť S(+)-enantioméry). Vynález je obzvlášť prispôsobený liečivu ibuprofen. Pojem „liečivo ibuprofen“ zahŕňa racemický ibuprofen a S(+)-ibuprofen, ktoré majú nízke teploty topenia a veľmi zlú pachuť v ústach a v hrdle. Najvýhodnejšie výsledky sa získavajú pri racemickom ibuprofene, ktorý má vysoké dávkovanie spojené so zlými rozpúšťacími vlastnosťami.

Podiel NSAID v granulovanej kompozícii bude závisieť od dávky požadovanej pre terapeutický účinok. Aby tableta nebola príliš malá, môžu liečivá s nízkym dávkovaním, ako flurbiprofen a ketoprofen, tvoriť už len 20 % hmotnostných (napríklad 20 až 99 %) kompozície. Výhodné uskutočnenie vynálezu však je, že nízkotopiaca sa vysoká dávka NSAID, ako ibuprofen, sa formuluje do menšej liekovej formy. Preto bude NSAID vhodne tvoriť viac ako 70 % hmotnostných granulovaného komponentu (napríklad 70 až 99 % hmotnostných), výhodne 70 až 95 % hmotnostných, ešte výhodnejšie 75 až 85 % hmotnostných granulovaného komponentu. NSAID bude vhodne tvoriť viac ako 50 % hmotnostných kompozície tablety, napríklad 60 až 97 % hmotnostných, výhodne 70 až 95 % hmotnostných, ešte výhodnejšie 70 až 90 % hmotnostných a najvýhodnejšie 75 až 85 % hmotnostných kompozície.

Rozvoľňovacia látka spôsobuje, že tabletová kompozícia NSAID sa v podmienkach nachádzajúcich sa v zažívacom trakte rozvoľní. Príklady rozvoľňovacích látok zahŕňajú jednu alebo viac z látok, ako je pšeničný škrob, kukuričný škrob, zemiakový škrob, sodná soľ škrobového glykolátu, nizkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza, kyselina algínová, zosieťovaný polyvinylpyrolidón, kremičitan horečnato-hlinitý a sodná soľ kroskarmelózy. Výhodné rozvoľňovacie látky sú tie, ktoré pôsobením vody napučia a tým spôsobia, že súčasti tablety sa odtlačia od seba a vytlačia do vodného rozvoľňovacieho prostredia. Výhodné rozvoľňovacie látky obsahujú jeden alebo viac z látok, ako je sodná soľ kroskarmelózy a sodný glykolát škrobu, obzvlášť sodnú soľ kroskarmelózy. Rozvoľňovacia látka je prítomná v účinnom rozvoľňovacom množstve, napríklad do 25 % hmotnostných kompozície, výhodnejšie 1 až 25 % hmotnostných, ešte výhodnejšie 3 až 20 % hmotnostných a najvýhodnejšie 8 až 17 % hmotnostných kompozície. Rozvoľňovacia látka bude vhodne tvoriť 1 až 25 % hmotnostných granulovaného komponentu, výhodne 5 až 23 % hmotnostných a najvýhodnejšie 8 až 20 % hmotnostných granulového komponentu.

Výhodne je pomer liečiva ibuprofenu k rozvoľňovacej látke v rozsahu 30 : 1 až 1 : 1 hmotnostných dielov, výhodne 20 : 1 až 2 : 1, výhodnejšie 10 : 1 až 3 : 1 hmotnostných dielov.

Oxid kremičitý je nerozpustný a vhodne má povrchovú oblasť väčšiu ako 50m²g', výhodnejšie väčšiu ako 100 m² g’¹, obzvlášť v rozsahu 150 až 250 m²g'’. Najvýhodnejšie je oxid kremičitý koloidný oxid kremičitý (obzvlášť s priemernou veľkosťou častíc menšou ako 50 nm, ako 5 až 40 nm), najvýhodnejšie bezvodý koloidný oxid kremičitý. Hustota oxidu kremičitého je výhodne v rozsahu 0,01 až 0,2 gem'².

Oxid kremičitý sa do kompozície pridáva v rozsahu

0,05 až 5 % hmotnostných (výhodne 0,1 až 3 % hmotnostné, výhodnejšie 0,2 až 1 % hmotnostné) kompozície. Oxid kremičitý sa môže pridávať v granulách. Pri pridávaní v granulách sa výhodne používa v rozsahu 0,1 až 1 % hmotnostné, výhodnejšie 0,2 až 0,8 % hmotnostných kompozície.

Pri príprave granulovaného komponentu sa NSAID taví. V pretlakových podmienkach sa liečivo taví pri teplote nižšej, ako je normálna teplota topenia. Tavenie sa uskutočňuje známymi metódami, vrátane napríklad zahrievania v nádobe na teplotu vyššiu, ako je teplota topenia NSAID alebo extrúzie vo vyhrievanom extrudéri. Maximálna teplota je daná stálosťou roztaveného liečiva a pridaných prísad. Liečivo sa môže zahrievať na akúkoľvek vhodnú teplotu. Čím je všeobecne teplota vyššia, tým rýchlejšie sa liečivo roztaví, aj keď sa toto musí vyrovnávať s prívodom energie potrebnej na zahrievanie liečiva. Pre najvyššiu účinnosť sa všeobecne uvažuje, že NSAID sa nezahrieva na viac ako 25 °C, výhodne 5 až 10 °C, nad jej teplotu topenia, aby sa náklady na energiu udržiavali minimálne. Výhodný rozsah zahrievania je 30 až 180 °C, výhodnejšie 35 až 140 °C a ešte výhodnejšie 40 až 120 °C. Ak sa NSAID extruduje, všeobecne sa extrudér vyhrieva na danú teplotu. Mechanické spracovávanie NSAID skrutkou v extrudéri ďalej prispieva k taveniu NSAID a tým znižuje zvonka aplikované teplotné podmienky. Preto sa nádoba extrudéra môže zahrievať na teplotu nižšiu, ako je teplota topenia NSAID. Napríklad, normálna teplota topenia racemického ibuprofenu je 75 až 77 °C, ale v podmienkach pôsobenia sily/tlaku (s ktorým je možné sa v extrudéri alebo podobnom spracovateľskom zariadení stretnúť) sa zvonka aplikované teplo potrebné na roztavenie ibuprofénu môže podstatne znížiť mechanickým teplom uvoľneným intenzívnym miešacím pôsobením v extrudéri. Všeobecne sa uvažuje, žc sa extrudér zahrieva na teplotu nie menej ako 25 °C pod teplotou topenia liečiva, výhodne v rozsahu od 15 °C pod teplotou topenia liečiva do 25 °C nad teplotou topenia liečiva, výhodnejšie na teplotu v rozsahu 10 °C na každú stranu od teploty topenia liečiva. Niektoré extrudéry umožňujú zahrievanie rôznych zón na rôzne teploty. Tieto teploty je možné vhodne voliť na zabezpečenie úplného roztavenia NSAID. Ak je NSAID ibuprofen, môže sa vhodne zahrievať v rozsahu 50 až 100 °C, výhodnejšie 60 až 100 °C. Pri zahrievaní v konvenčnom zariadení, ako je vodný alebo parný kúpe,ľ sa výhodne zahrieva v rozsahu 75 až 90 °C, výhodnejšie 75 až 85 °C. Ibuprofen sa môže tiež zahrievať a podrobiť silovým podmienkam, ako pri tepelnom extrudovaní ibuprofénu, napríklad v dvojskrutkovom extrudéri. Teplota ibuprofénu v extrúznom zariadení je výhodne 66 až 96 °C, výhodne 70 až 82 °C.

Keď sa NSAID celkom roztaví, vznikne kvapalina. NSAID by sa mala celkom roztaviť, aby sa chladením vytvorila jediná kontinuálna fáza. Rozvoľňovadlo sa pridáva k roztavenej NSAID buď pred tavením alebo po taviacom procese. Rozvoľňovadlo je najbežnejšie v tavenine ibuprofenu nerozpustné a vytvára sa disperzia tuhej rozvoľňovacej látky v kvapalnej tavenine. Zmes sa nechá chladiť ďalej uvedenými metódami do vytvorenia tuhej látky. Ako sa zmes ochladzuje, stáva sa viskóznejšou. NSAID, ktoré tuhne, sa potom pretvára do tavených granúl. Ako sa tu uvádza, „stuhnuté tavené granuly“ znamenajú granuly vytvorené spojením NSAID v celkom roztavenej forme s rozvoľňovadlom a ďalšími prípadnými tabletovacími prísadami, ochladenie na teplotu pod teplotou topenia NSAID a spracovanie pevnej hmoty do granúl. Granulovaná kompozícia obsahuje väčšinu takých granúl.

Tavenina sa môže nechať tuhnúť každým vhodným spôsobom. Zahŕňa to tak rýchle chladenie, ako pomalé chladenie. Napríklad, roztavená NSAID sa môže chladiť cez noc pri teplote miestnosti alebo v chladenej nádobe. Roztavená NSAID sa môže naliať na chladiace pláty, ktoré môžu byť statické alebo sa kontinuálne pohybujú. Statické pláty sa môžu umiestniť do chladiacich skríň. Pohyblivé pláty alebo pásy môžu mať dodatočný chladiaci prostriedok, ako chladiacu vodu. Ochladená tavenina vytvára tuhú látku a môže sa z pása zoškrabnúť alebo zhromažďovať pri jej opadávaní z jedného konca pohyblivého pása.

Stuhnutá tavenina obsahujúca rozvoľňovadlo sa môže tvarovať do granúl mnohými metódami. Napríklad sa môže do granúl práškovať. Môže sa mlieť a/alebo sieťovať. Môže sa tiež viesť do rozprašovacieho zariadenia ako rozprašovacej veže alebo rozprašovacieho granulátora, v ktorom sa roztavený materiál rozprašuje z ústia do prúdu studeného vzduchu a nechá zmraziť/stuhnúť a potom zbierať. Ak sa roztavená NSAID extruduje, extrudát sa môže ochladiť a potom rozlámať na časti s vhodnou veľkosťou a potom rozomlieť a/alebo sieťovať. Inak sa môže extrudát extrudovať dierami a sekať na vhodne veľké granuly na tabletovanie.

NSAID vytvára v granule kontinuálnu fázu. To znamená, že kryštálová štruktúra NSAID nie je prerušená inou kryštálovou štruktúrou. K tomu môže, napríklad, dochádzať pri len čiastočnom roztavení, kde kryštálová štruktúra tavenej NSAID je prerušená neroztavenou NSAID, čo vedie k tomu, že NSAID nemá jednotnú kryštálovú štruktúru. Kryštálová štruktúra stuhnutej tavenej NSAID je odlišná od kryštálovej štruktúry netavenej NSAID, napríklad s ohľadom na veľkosť častíc. V kompozíciách podľa predloženého vynálezu je tak NSAID prítomná vjednotnom kryštalickom stave a teda kontinuálna fáza NSAID sa skladá z jedinej kryštalickej fázy NSAID.

Aj keď to pre uskutočnenie predloženého vynálezu nie je potrebné, môže lisovaná tabletová kompozícia podľa potreby obsahovať ďalšie prísady.

Napríklad, kompozícia môže obsahovať podiel vo vode rozpustného alebo vo vode nerozpustného zrieďovadla. Vhodné, vo vode rozpustné zrieďovacie materiály zahŕňajú alkoholické cukry (ako xylitol, sorbitol, manitol, erytritol), cukry (ako sacharóza, fruktóza, laktóza, dextróza), cyklodextrín, maltodextrín a soli organických kyselín (napr. citran sodný a citran draselný). Laktóza, citran sodný a citran draselný sú zvlášť výhodné, vo vode rozpustné zrieďovadlá. Vhodné, vo vode nerozpustné zrieďovacie materiály zahŕňajú deriváty celulózy (ako mikrokryštalická celulóza), škrob a jeho deriváty (ako preželatínovaný škrob), hydrogenfosforečnan vápenatý, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, uhličitan vápenatý. Mikrokryštalická celulóza a hydrogenfosforečnan vápenatý sú výhodné, vo vode nerozpustné zrieďovadlá. V tablete prispôsobenej na dispergovanie vo vode pred podávaním, môže byť obsah zrieďovadla celkom vysoký, napríklad na dosiahnutie žiadaných dispergujúcich vlastností až 50 % hmotnostných (ako 0 až 50 % hmotnostných, výhodne 0 až 40 % hmotnostných) kompozície. Výhodne zrieďovadlá v tabletách na orálne podávanie netvoria viac ako 25 % hmotnostných kompozície (napr. 0 až 25 % hmotnostných), lebo sa tak zvyšujú náklady na kompozíciu a výrobné náklady. Na minimalizáciu nákladov je teda výhodné, aby sa zrieďovadlo pridávalo ku kompozícii v množstve 0 až 20 % hmotnostných kompozície, výhodnejšie 0 až 10 % hmotnostných. Ak je zrieďovadlo prítomné, výhodne sa používa v rozsahu 0,1 až 25 % hmotnostných kompozície, výhodnejšie 0,1 až 20 % hmotnostných, ešte výhodnejšie 0,1 až 10 % hmotnostných a najvýhodnejšie 1 až 5 % hmotnostných kompozície.

Zrieďovadlo môže výhodne obsahovať zásadité prísady, ako soli alkalických kovov, napríklad uhličitan, hydrogenuhličitan alebo citran alkalického kovu, prítomné v rozsahu do 50 % hmotnostných (napríklad v rozsahu 1 až 50 % hmotnostných), výhodne do 40 % hmotnostných (napríklad v rozsahu 1 až 40 % hmotnostných) kompozície (výhodnejšie 2 až 35 % hmotnostných a najvýhodnejšie 10 až 20 % hmotnostných). Výhodne je soľ alkalického kovu sodík alebo draslík. Výhodne je soľ ďalej soľ citranu, uhličitanu alebo hydrogenuhličitanu sodíka alebo draslíka, výhodnejšie hydrogenuhličitan sodný alebo citran sodný. Pomer NSAID (obzvlášť liečiva ibuprofenu) k soli alkalického kovu môže byť v rozsahu 100 : 1 až 1 : 1 dielov hmotnostných, výhodne 5 : 1 až 1 : 1 dielov hmotnostných. Výhodne sa soľ alkalického kovu zahŕňa v každom množstve až do množstva ekvimolámeho vzhľadom k NSAID (napr. ibuprofenu). Bežne sa zahŕňa submoláme množstvo soli alkalického kovu. Zlúčenina alkalického kovu tak môže tvoriť až 100 % hmotnostných NSAID, výhodne 50 % hmotnostných, výhodnejšie do 10 % hmotnostných NSAID. Vo výhodnom uskutočnení lisovaných tabliet podľa predloženého vynálezu je NSAID (obzvlášť liečivo ibuprofen) zmes so soľou alkalického kovu. Soľ alkalického kovu sa výhodne zahŕňa do extragranulovaného komponentu na zmiešanie s granulovaným komponentom pred lisovaním do tablety.

Granulovaný komponent môže tiež obsahovať povrchovo aktívnu látku v množstve prijateľnom s ohľadom na jeho vlastnosti, výhodne 0,05 až 10 % hmotnostných kompozície. Výhodne povrchovo aktívne látky sú laurylsíran sodný a poloxamer. Môžu sa používať v rozsahu 0,05 až 8 % hmotnostných (výhodne 0,1 až 5 % hmotnostných, výhodnejšie 0,2 až 2 % hmotnostné) kompozície.

Výhodný granulovaný komponent obsahuje NSAID (výhodne ibuprofen), rozvoľňovadlo, detergent a prípadne zrieďovadlo. Ďalší výhodný granulovaný komponent obsahuje hlavne NSAID (výhodne ibuprofen), rozvoľňovadlo a povrchovo aktívnu látku. Ďalší výhodný granulovaný komponent obsahuje hlavne NSAID (výhodne ibuprofen), rozvoľňovadlo, povrchovo aktívnu látku a zrieďovadlo.

Tavené granuly v granulovanej kompozícii majú výhodne priemernú veľkosť častíc v rozsahu 10 až 2000 pm, výhodnejšie 50 až lOOOprn a najvýhodnejšie 100 až 400 pm. Cenné výsledky sa dosiahnu, keď sypná hmotnosť (the bulk density) tavených granúl je v rozsahu 0,1 až 1 gmľ¹, výhodnejšie 0,3 až 0,6 gmľ¹. Ďalšie výhodné vlastnosti sa získajú, keď sypná hustota (the tapped density) je v rozsahu 0,3 až 0,7 gmľ¹ (výhodnejšie 0,4 až 0,6 gmľ¹). V kompozícii podľa predloženého vynálezu je výhodné, aby granulovaný komponent tavených granúl sa zmiešal s extragranulovaným komponentom. Výhodne kompozícia obsahuje granulovaný komponent v množstve 60 až 99,95 % hmotnostných (výhodnejšie 70 až 99,9 % hmotnostných, obzvlášť 75 až 99,9 % hmotnostných) a 0,05 až 40 % hmotnostných extragranulovaného komponentu (výhodne 0,1 až 30 % hmotnostných, obzvlášť 0,1 až 25 % hmotnostných, zvlášť 0,1 až 20 % hmotnostných a najvýhodnejšie 0,1 až 5 % hmotnostných) kompozície.

Extragranulovaný komponent obsahuje prísady zahrnuté do lisovanej tablety, ktoré nie sú obsiahnuté v stuhnutej tavenej granule. Môžu sa miešať s tavenými granulami simultánne alebo v postupných krokoch v procese prípravy tabliet. Zvláštna výhoda predloženého vynálezu je, že sa všetky prísady extragranulovaného komponentu zmiešajú s granulovaným komponentom súčasne a tiež, že nie je potrebné závažne spracovávať prísady extragranulovaného komponentu pred spojením s granulovaným komponentom.

Lisovaná tableta obsahuje rovnorodú zmes granulovaného komponentu a extragranulovaného komponentu. Extragranulovaný komponent je vhodne distribuovaný rovnomerne vo všetkých častiach kompozície.

Výhodná lisovaná tabletová kompozícia podľa predloženého vynálezu obsahuje:

a) 60 až 99 % hmotnostných granulovaného komponentu, vztiahnuté na kompozíciu, uvedený granulovaný komponent zahŕňa 0,005 až 1 diel hmotnostný rozvoľňovadla, vztiahnuté na hmotnostný diel nesteroidného protizápalového liečiva, a

b) 0,05 až 40 % hmotnostných extragranulovaného komponentu, vztiahnuté na kompozíciu.

Výhodne je v extragranulovanom komponente prítomný oxid kremičitý. S ďalšou výhodou je oxid kremičitý v extragranulovanom komponente prítomný v rozsahu 0,1 až 3 % hmotnostné, výhodnejšie 0,2 až 2 % hmotnostné, vztiahnuté na kompozíciu.

Prípadne môžu extragranulované komponenty na zmiešanie s granulovaným komponentom obsahovať lubrikant (mastivo). Ako bežné lubrikaty pre tablety ibuprofenu sa môžu používať napríklad kyselina stearová, laurylsíran sodný, polyetylénglykol, hydrogenované rastlinné oleje, stearylfumaran sodný, stearát horečnatý alebo stearát vápenatý. Tie môžu byť prítomné v množstve 0,05 až 5 % hmotnostných, výhodne 0,1 až 2 % hmotnostné kompozície. Antiadherentné látky, ako mastenec, môžu byť obsiahnuté v množstve do 4 % hmotnostných liekovej formy, napríklad 0,5 až 2 % hmotnostné liekovej formy, výhodne ako súčasť extragranulovaného komponentu.

Výhodná tabletová kompozícia podľa predloženého vynálezu obsahuje extragranulovaný komponent obsahujúci oxid siričitý a lubrikant. To môže tvoriť tesnú zmes s uvedeným granulovaným komponentom pred lisovaním do tablety. Výhodne sa extragranulovaný komponent skladá hlavne z oxidu kremičitého a lubrikantu v pomere jeden hmotnostný diel oxidu kremičitého k 0,5 až 5 hmotnostným dielom lubrikantu, výhodnejšie 0,5 až 2 hmotnostným dielom lubrikantu.

Aj keď to na výrobu kompozície podľa predloženého vynálezu nie je potrebné, lieková forma môže, ak je to vhodné, ďalej obsahovať tabletovacie prísady, ako lisovateľné zrieďovadlo. To môže byť obsiahnuté v tavenej granuli (ako je uvedené skôr) alebo sa môže miešať s extragranulovanými prísadami pred lisovaním ako časť extragranulovaného komponentu alebo, ak je to potrebné, môže byť obsiahnuté v obidvoch komponentoch. Príklady takých lisovateľných zrieďovadiel zahŕňajú jeden alebo viaceré deriváty celulózy (ako mikrokryštalická celulóza), škrob ajeho deriváty (napr. preželatínovaný škrob), rozpustné sacharidy (napr. laktóza, fruktóza, dextróza, sacharóza, dextrin), alkoholické cukry (napr. xylitol, sorbitol, manitol, erytritol), chlorid sodný, hydrogenfosforečnan vápenatý, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, manitol, sorbitol, cyklodextrín a maltodextrín a soli organických kyselín (napr. citran sodný a citran draselný). Mikrokryštalická celulóza a soli organických kyselín sú výhodné, ako je uvedené skôr.

Ak je na tabletovanie nízkej dávky liečiva potrebné, zrieďovací materiál môže tvoriť až 80 % hmotnostných kompozície. Výhodne sa používa v rozsahu 0 až 30 % hmotnostných kompozície a výhodnejšie 0 až 20 % hmotnostných z celkovej kompozície. Ak je to vhodné, zrieďovadlo sa môže pridávať v množstve do 30 % hmotnostných extragranulovaného komponentu, aj keď je potrebné minimalizovať veľkosť a náklady na liekovú formu, je vhodné, aby obsahovala minimálne množstvo takých ďalších prísad.

Preto, ak sa použijú, môžu byť zrieďovadlá vhodne obsiahnuté v cxtragranulovanom komponente v rozsahu do 20 % hmotnostných (to znamená 0,1 až 20 % hmotnostných), výhodne 0,1 až 15 % hmotnostných, výhodnejšie 0,1 až 10 % hmotnostných, vhodne 1 až 5 % hmotnostných. Ako je uvedené skôr, zried’ovadlo môže byť prítomné v granulovanom komponente, napríklad 0 až 20 % hmotnostných (ako 0,1 až 20 % hmotnostných) kompozície a/alebo v extragranulovanom komponente, napríklad 0 až 20 % hmotnostných (ako 0,1 až 20 % hmotnostných) kompozície.

Ďalšie vhodné tabletovacie prísady, odborníkovi bežne známe, môžu byť, ak je to vhodné, obsiahnuté v lisovanej tabletovej kompozícii podľa predloženého vynálezu, aj keď sa bude uznávať, že hlavnou výhodou predloženého vynálezu je, že počet prísad potrebných na získanie rýchlo sa rozpadajúcej tablety s dobrou rozpúšťacou charakteristikou je minimálny.

Výhodná lisovaná tabletová kompozícia obsahuje dokonalú zmes:

a) granulovaného komponentu obsahujúceho stuhnutú taveninu liečiva ibuprofén, obsahujúceho v ňom homogénne dispergované rozvoľňovadlo, a

b) 0,05 až 5,0 % hmotnostných oxidu kremičitého, vztiahnuté na kompozíciu.

Ďalšia výhodná lisovaná tabletová kompozícia podľa predloženého vynálezu sa týka lisovanej zmesi:

a) stuhnutej taveniny granúl obsahujúcej 70 až 97 % ibuprofenu, vztiahnuté na hmotnosť granuly (výhodne 70 až 95 % hmotnostných), 3 až 25 % sodnej soli kroskarmelózy, vztiahnuté na hmotnosť granuly (výhodne 5 až 20 % hmotnostných) a 0 až 20 % riedidla, vztiahnuté na hmotnosť granuly (výhodne 8 až 16 % hmotnostných) v ňom rovnomerne dispergovaných, ibuprofén je prítomný v kontinuálnej fáze,

b) 0,05 až 5 % hmotnostných oxidu kremičitého, a prípadne

c) lubrikantu.

Ďalšia výhodná lisovaná tabletová kompozícia podľa predloženého vynálezu je výhodne ako homogénna zmes,

a) 90 až 99,95 % granulovaného komponentu na hmotnosť kompozície, uvedený granulovaný komponent obsahuje stuhnutú taveninu granúl ibuprofénu, zahŕňajúcu sodnú soľ kroskarmelózy a prípadne zried’ovadlo v rovnomerne dispergovanej forme, ibuprofén je prítomný v jednotnej kontinuálnej fáze a v množstve 70 až 99 % hmotnostných kompozície, sodná soľ kroskarmelózy je prítomná v množstve 1 až 25 % na hmotnosť kompozície a zried’ovadlo jc prítomné v množstve 0 až 20 % na hmotnosť kompozície, a

b) 0,05 až 10 % extragranulovaného komponentu na hmotnosť kompozície obsahujúca:

(i) 0,1 až 3 % lubrikantu na hmotnosť kompozície, a (ii) 0,05 až 2 % oxidu kremičitého na hmotnosť kompozície.

Výhodná lisovaná tabletová kompozícia podľa predloženého vynálezu obsahuje rovnomernú zmes:

a) granulovaného komponentu obsahujúcu:

(i) 70 až 90 % ibuprofénu na hmotnosť kompozície, ibuprofen je prítomný v kontinuálnej fáze, (ii) 8 až 20 % sodnej soli kroskarmelózy na hmotnosť kompozície, (iii) 0 až 20 % zricďovadla na hmotnosť kompozície, a

b) extragranulovaného komponentu obsahujúcu:

(iv) 0,5 až 2 % stearovej kyseliny alebo jej soli na hmotnosť kompozície, (v) 0,1 až 2,5 % oxidu kremičitého na hmotnosť kompozície, suma komponentov (i) až (v) je väčšia ako 99 %, vztiahnuté na hmotnosť kompozície.

Najvýhodnejšie granulovaná kompozícia obsahuje hlavne (to znamená viac ako 98 % na hmotnosť kompozície) ibuprofén, sodnú soľ kroskarmelózy a zrieďovadlá (výhodne soľ (napr. alkalického kovu) organickej kyseliny alebo mikrokryštalickú celulózu). V ďalšej výhodnej kompozícii granulovaný komponent obsahuje ibuprofén, sodnú soľ kroskarmelózy a povrchovo aktívnu látku. Zvláštne výhody sa tiež dosiahnu, ak granulovaný komponent obsahuje hlavne ibuprofén, sodnú soľ kroskarmelózy, zried’ovadlo (výhodne mikrokryštalickú celulózu alebo soľ organickej kyseliny s alkalickým kovom) a povrchovo aktívnu látku (výhodne laurylsíran sodný alebo poloxamer). Napríklad, výhodná kompozícia môže obsahovať hlavne (to znamená viac ako 98 % hmotnostných kompozície) rovnomernej zmesi 75 až 95 % ibuprofénu na hmotnosť granulovanej kompozície, 5 až 20 % rozvoľňovadla na hmotnosť granulovanej kompozície a 0 až 20 % zrieďovadlá na hmotnosť granulovanej kompozície, kompozícia obsahuje stuhnutú taveninu granúl ibuprofénu a ibuprofén je prítomný ako jediná kontinuálna fáza.

Lisovaná tabletová kompozícia podľa predloženého vynálezu môže, ak je to vhodné, obsahovať ďalšie kompatibilné farmakologicky aktívne prísady a/alebo podporné činidlá. Tak napríklad, lieková forma môže obsahovať akúkoľvek ďalšiu prísadu, bežne používanú v kompozícii vhodnej na liečenie bolesti, zápalu a/alebo horúčky, napríklad kofeín alebo ďalšie xantínové deriváty, ďalšie analgetiká, napríklad kodeín, kostrové svalové relaxancium: antihistaminikum (napr. acrivastin, astemizol, azatadin, azelastin, bromdifenhydramin, bromfenhydramin, carbinoxamin, cetirizin, chlórfeniramin, cyproheptadin, dexbrómfeniramin, dexchlórfenyramin, difenhydramin, ebastin, ketitifen, lodoxamid, loratidin, levocabastin, mequitazin, oxatomid, fenindamin, fenyltoloxamin, pyrilamin, setastin, tazifylin, temelastin, terfenidin, tripelenamin alebo triprolidin (výhodne sa používajú nesedatívne antihistaminiká); decongestancium (napr. pseudoefedrin, fenylpropanolamin a fenylefrin); látka tíšiaca kašeľ (napr. caramifen, kodeín alebo dextromethorpan); a/alebo expectorancíum (napr. guaifenesin, citran draselný, guajakolsulfonát draselný, síran draselný a terpinhydrát).

Také zvlášť aktívne prísady a/alebo podporné činidlá sa môžu zahŕňať do tavených granúl alebo do extragranulovaného komponentu, ktorý sa zmieša s tavenými granulami pred formuláciou do lisovanej tablety.

Predložený vynález sa týka tiež kompozície obsahujúcej granulovaný komponent obsahujúci hlavne rovnorodú zmes nízkotopiacej sa NSAJD (obzvlášť liečiva ibuprofén) a sodnej soli kroskarmelózy vo forme stuhnutých tavených granúl.

V ďalšom aspekte sa predložený vynález týka granulátu, skladajúceho sa z väčšiny tavených granúl, kde uvedené granuly obsahujú kontinuálnu fázu ibuprofénu a skladajú sa hlavne z rovnorodej zmesi 70 až 95 % ibuprofénu na hmotnosť granuly, 5 až 20 % rozvoľňovadla na hmotnosť granuly a 0 až 20 % zrieďovadlá na hmotnosť granuly. Výhodným aspektom granuly je ďalšia inklúzia povrchovo aktívnej látky.

Ibuprofén a jeho deriváty sú primáme protizápalové, analgetické a antipyretické látky, ale tiež sa navrhli na ďalšie terapeutické použitia vrátane liečenia periodontálnej straty kosti, pruritis a Alzheimerovej choroby. Liekové formy podľa predloženého vynálezu sú teda indikované na použitie na liečenie všetkých terapeutických potrieb, v ktorých je ibuprofen účinný vrátane reumatickej artritídy, osteoartritídy, ankylóznej spondylitídy, seronegatívnych artropatií, peroartikulámych ťažkostí a poškodenia mäkkého tkaniva. Môžu sa tiež použiť na liečenie pooperačnej bolesti, pôrodných bolestí, bolestí zubov, dysmenorrhoey, bolesti hlavy, migrény, reumatickej bolesti, svalovej bolesti, bolesti chrbta, neuralgie a/alebo muskuloskeletálnej bolesti alebo bolesti alebo nepokoja spojeného s respiračnými infekciami, nachladnutím alebo chrípkou, dnou alebo rannou stuhnutosťou.

V ďalšom aspekte sa teda predložený vynález týka použitia na liečenie bolesti a/alebo zápalu, a/alebo horúčky. Vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia bolesti a/alebo zápalu a/alebo horúčky, zahŕňajúceho podávanie kompozície podľa predkladaného vynálezu cicavcovi, ktorý to potrebuje,

Jednotkové dávky pre každé NSAID na účinnú terapiu sú odborníkom bežne známe. Napríklad môžu obsahovať NSAID vo výške 5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg a 800 mg. Kde sa používajú deriváty, volia sa normálne presné jednotkové dávky, ktoré dávajú skôr uvedené ekvivalentné dávky NSAID. Pre tu uvedené liečenie je maximálna denná dávka ibuprofenu všeobecne 3200 mg. Jedna jednotková denná dávka môže byť 100 mg. Výhodné jednotkové dávky sú v rozsahu 100 až 400 mg, výhodnejšie 100 až 300 mg a obzvlášť 200 mg ibuprofenu. Maximálna denná dávka flurbiprofenu je všeobecne 300 mg. Jedna jednotková dávka môže byť

12,5 mg. Výhodné jednotkové dávky sú v rozsahu 12,5 až 150 mg, výhodnejšie 25 až 100 mg a obzvlášť 50 mg flurbiprofenu. Maximálna denná dávka naproxenu je všeobecne 1500 mg. Jedna jednotková dávka môže byť 125 mg. Výhodne jednotkové dávky sú v rozsahu 220 až 750 mg, výhodnejšie 220 až 500 mg a obzvlášť 220 až 250 mg naproxenu. Maximálna denná dávka ketoprofenu je všeobecne 200 mg. Jedna jednotková dávka môže byť 25 mg. Výhodné jednotkové dávky sú v rozsahu 25 až 100 mg, výhodnejšie 25 až 75 mg a obzvlášť 50 mg ketoprofenu.

Lisovaná tabletová kompozícia sa výhodne skladá z kombinácie granulovaného komponentu s extragranulovaným komponentom obsahujúcim oxid kremičitý a prípadne lubrikant. Táto kombinácia môže získať formu rovnorodej alebo homogénnej zmesi schopnej zmiešania s ďalšími vhodnými prísadami a je lisovaná do tabliet. Tabletová kompozícia môže byť prehítaná alebo dispergovaná vo vode pred prehltnutím. Tabletová kompozícia výhodne uvoľňuje liečivo ibuprofen v žalúdku alebo zažívacom trakte.

V ďalšom aspekte predložený vynález sa týka použitia oxidu kremičitého v extragranulovanom komponente kombinovanom s granulovaným komponentom v zlisovanej kompozícii, uvedený granulovaný komponent obsahujúci väčšinu stuhnutých tavených granúl nízkotopiaceho sa protizápalovcho liečiva (napr. teplota topenia je v rozsahu 30 až 300 °C) zahŕňajúceho rozvoľňovadlo a prípadne zrieďovadlo homogénne dispergované v ňom, kompozície obsahujúce 0,05 až 5 % oxidu kremičitého na hmotnosť kompozície a granuly obsahujúce kontinuálnu fázu uvedeného nesteroidného protizápalového liečiva.

V ešte ďalšom aspekte sa predložený vynález týka spôsobu prípravy lisovanej tabletovej kompozície obsahujúcej nesteroidné protizápalové liečivo s teplotou topenia v rozsahu 30 až 300 °C charakterizovaného:

a) zmiešaním uvedeného liečiva v celkom roztavenom stave s rozvoľňovadlom, pričom sa vytvorí rovnorodá zmes,

b) ochladením uvedenej zmesi, pričom vzniká stuhnutá tavenina,

c) tvarovaním uvedenej stuhnutej taveniny do granúl,

d) lisovaním uvedených granúl, prípadne s extragranulovanou prísadou, pričom vznikajú tablety.

Rozvoľňovacia látka môže byť jediná prísada zahrnutá do tavených granúl NSAID (výhodne ibuprofen) alebo môže byť zmiešaná so zrieďovadlom a prípadne s povrchovo aktívnou látkou a inými tabletovacími prísadami. Podľa toho granulovaná kompozícia sa môže v podstate skladať z liečiva ibuprofenu (to znamená viac ako 98 % hmotnostných kompozície) a rozvoľňovacej látky, alebo sa môže skladať z liečiva ibuprofenu, rozvoľňovadla, zrieďovadla a pripadne povrchovo aktívnej látky. Zrieďovadlo a prípadne povrchovo aktívna látka sa tak môže kombinovať s rozvoľňovadlom a liečivom v celkom roztavenej forme. Tabletová kompozícia podľa predloženého vynálezu sa môže pripravovať inkorporáciou oxidu kremičitého a prípadne ďalších prísad v kompozícii na tabletovanie, výhodne za tvorby práškovej zmesi a následným zlisovaním do tabliet.

Uvedený postup sa môže uskutočňovať celým radom spôsobov. Podľa jedného postupu sa NSAID zahrieva vo vhodnej nádobe do roztavenia. Potom sa pridá rozvoľňovacia látka do roztavenej hmoty a starostlivo zmieša, pričom vzniká homogénna zmes. Prípadné ďalšie prísady sa tiež môžu vmiešať do roztavenej NSAID simultánne alebo postupne. Roztavená zmes sa potom vypustí do vhodného chladiaceho systému, napríklad na chladený pás, ktorý sa kontinuálne otáča a dodáva ochladenú taveninu do drviaceho zariadenia, ako je škrabka a/alebo mlyn.

V ďalšom postupe sa môže nesteroidné protizápalové liečivo kombinovať s rozvoľňovadlom a prípadnými tabletovacími prísadami, napr. zrieďovadlom, a potom spoločne zahrievať do úplného roztavenia uvedeného nesteroidného protizápalového liečiva. Ešte v ďalšom postupe sa NSAID a rozvoľňovadlo zmieša a spoločne zahrieva do úplného roztavenia uvedenej NSAID a s akoukoľvek ďalšou vhodnou tabletovacou prísadou rovnomerne zmiešanou so zmesou.

Podľa ďalšieho spôsobu sa NSAID a rozvoľňujúca látka vložia do extrudémeho systému (výhodne po predchádzajúcom zmiešaní dokopy). Materiály sa zahrievajú a miešajú vextrudéri, pokiaľ sa NSAID celkom neroztaví a nevytvorí sa rovnorodá zmes. NSAID a rozvoľňovadlo sa extrudujú aextrudát sa chladí. Výhodne sa NSAID a rozvoľňovadlo extrudujú v dvoj skrutkovom extrudéri. Horúca extrudovaná hmota (obsahujúca NSAID a rozvoľňovadlo) vytvára aglomerovanú hmotu, ktorá sa zhromažďuje a ak je to vhodné, melie, pričom vznikajú granuly.

V ďalšom spôsobe sa NSAID a rozvoľňovacia látka po zahrievaní alebo tepelnej extrúzii ochladia po prevedení do rozprašovacej vežovej sušiarne, v ktorej sa roztavená hmota rozprašuje do prúdu studeného vzduchu a zhromažďuje sa suchá pevná hmota.

Granulovaný komponent sa môže tabletovať priamo v neprítomnosti extragranulovaného komponentu alebo sa môže zmiešať s extragranulovaným komponentom a dodávať do tabletovacieho stroja na zlisovanie do tabliet. Extragranulovaný komponent výhodne obsahuje oxid kremičitý a prípadne povrchovo aktívnu látku (lubrikant). Extragranulovaný komponent ďalej výhodne obsahuje oxid kremičitý lubrikant.

Vo výhodnom aspekte predložený vynález sa týka spôsobu prípravy granulovanej kompozície ibuprofenu obsahuSK 285706 B6 júcej taveninu liečiva ibuprofenu (výhodne ibuprofenu), rovnomernej inkorporácie rozvoľňovacej látky do liečiva ibuprofen, ochladenia uvedeného liečiva ibuprofenu, pričom vznikajú tuhé látky a rozdrobenia uvedenej taveniny do formy granulovanej kompozície. Rozvoľňovacia látka sa teda všeobecne zmieša s ibuprofenom v kvapalnej tavenine liečiva ibuprofen pred ochladením.

Lisovaná tabletová kompozícia podľa predloženého vynálezu sa môže prípadne poťahovať filmovým poťahom, napríklad na báze konvenčných polymérov celulózy ako hydroxypropylmetylcelulózy, alebo konvenčným cukrovým poťahom, napríklad na báze sacharózy alebo laktózy.

Granulovaná kompozícia sa môže, ak je to vhodné, zmiešať s „flow“ kyselinou, ako je oxidom kremičitým a plniť do kapsúl. Je možné získať výhodné výsledky rozpúšťania. Toto nepatrí do rámca predloženého vynálezu. Vynález je ilustrovaný nasledujúcimi neobmedzujúcimi príkladmi. V príkladoch použitý racemický ibuprofen aracemický flurbiprofen je dostupný od Knoll Pharma, Nottingham, GB; koloidný oxid kremičitý (tiež známy ako koloidná silika) je dostupný od Firmy Degussa, Frankfurt, SRN pod obchodným názvom Aerosil 200; sodná soľ kroskarmelózy je dostupná od FMC Corporation, Brusel, Belgicko pod obchodným názvom Ac-Di-Sol; a sodná soľ škrobového glykolátu je dostupná od Edward Mendell, Ereigate, GB pod obchodným názvom Explotab; Poloxamer je dostupný od BASF, SRN pod obchodným názvom Pluronic F68; hydrogenfosforečnan vápenatý je dostupný pod obchodným názvom Emcompress; hydrogenovaný ricínový olej je dostupný od BASF, SRN pod obchodným názvom Cremophor RH40; mikrokryštalická celulóza je dostupná od FMC Corporation, Brusel, Belgicko, pod obchodným označením Avicel PH 101.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Meranie rozpúšťania

Rozpúšťanie sa meralo rozpúšťacou metódou opísanou vUS Pharmacopeia Vol. 23, str. 1791, aparatúra 2 s použitím lopatiek pri 50 ot./min.'¹ a fosfátového pufra (vybraných z pH 7,2 a/alcbo pH 6,0 a/alcbo pH 5,8).

Meranie drobivosti

Tento test robustnosti tablety je štandardný test drobivosti, a to rotácia 20 tabliet počas určitý čas pri 25 ot./min.'¹ vo friabulátore (TAR 20, výrobca ERWEKA). Uskutočnili sa nasledujúce merania:

1. počet rozlomených alebo rozbitých tabliet,

2. percento straty hmotnosti tabliet.

Drviaca sila (N)

Drviaca sila je meradlom tvrdosti tablety. Merala sa zaznamenaním priemernej drviacej sily pri lámaní tablety medzi motorizovanými čeľusťami Schleunigerovho testera drviacej sily. Udaný je rozsah drviacej sily piatich tabliet pripravených v každom príklade formulácie.

Čas rozvoľnenia (minúty)

Čas rozvoľnenia sa meria použitím metódy rozvoľnenia opísanej v European Pharmacopeia 1986, Ref. V.5.1.1 (aktualizované 1995) pri použití vodovodnej vody (pH asi 7) ako kvapaliny. Metóda poskytuje čas, za ktorý sa rozvoľní šesť tabliet pripravených v každom príklade formulácie.

Granulačná aparatúra

Použil sa rozprašovací granulátor PFB 28, dostupný od

APV, Dánsko, Rozprašovacia veža bola FBSD 66, dostupná od APV, Dánsko. Dvojskrutkové extrudéry boli typu MP19 (19 mm valec) a MR40 PC (40 mm valec) dostupný od APV, UK).

Príklad 1

| (% hmotn.)
Granulovaný komponent
Ibuprofen	93,9
Sodná soľ kroskarmelózy	4,7
Extragranulovaný komponent
Koloidný oxid kremičitý	0,5
Stearová kyselina	0,9

Príklad l(a)

Príprava granulovaného komponentu

Podľa ilustratívneho postupu sa najskôr ibuprofen roztaví zahrievaním na asi 75 °C v oceľovej nádobe do úplného roztavenia. Potom sa k roztavenému ibuprofenu pridá rozvoľňovacia látka (sodná soľ kroskarmelózy) a mieša 5 až 10 minút do rovnorodého dispcrgovania. Roztavená zmes sa naleje na plát z nehrdzavejúcej ocele a chladí počas 60 minút pri zabezpečení, že sa udržala suspenzia. Takto vytvorená hmota sa rozomlela prechodom kónickým mlynom s mriežkou s guľatými dierami s priemerom 1 mm. Výsledné granuly sa zhromaždia.

Príklad 1 (b) Príprava tabliet

Základné prísady, a to oxid kremičitý a kyselina stearová (lubrikant) sa simultánne miešajú s granulovanou kompozíciou počas asi 15 minút v miešačke. Zmiešaný materiál sa previedol do tabletovacieho stroja a zlisoval do tabliet obsahujúcich 200 mg ibuprofenu.

Príklady 2 až 4

	Príklad 2 (% hmotn.)	Príklad 3 (% hmotn.)	Príklad 4 (% hmotn.)
Ibuprofen	91,3	89,7	85,8
Sodná soľ kroskarmelózy	7,3	9,0	12,9
Koloidný oxid kremičitý	0,5	0,4	0,4
Stearová kyselina	0,9	0,9	0,9

Príklady 2 až 4 sa pripravili rovnakým spôsobom, ako je opísané v príklade 1 na výrobu tabliet obsahujúcich 200 mg ibuprofenu.

Príklady 5 až 8

	Príklad 5 (% hmotn.)	Príklad 6 (% hmotn.)	Príklad 7 (% hmotn.)	Príklad 8 (% hmotn.)
Ibuprofen	93,9	91,3	89,7	85,8
Sodná soľ škrobového glykolátu	4,7	7,3	9,0	12,9
Koloidný oxid kremičitý	0,5	0,5	0,4	0,4
Stearová kyselina	0,9	0,9	0,9	0,9

Príklady 5 až 8 sa pripravili rovnakým spôsobom ako v príklade 1 s tým rozdielom, že sa použila sodná soľ škrobového glykolátu ako rozvoľňovacia látka. Pripravili sa tablety obsahujúce 200 mg ibuprofenu.

Príklady 9 až 12

	Príklad 9 (% hmotn.)	Príklad 10 (% hmotn.)	Príkladll (% hmotn.)	Príklad 12 (% hmotn.)
Granulovaný komponent
Ibuprofen	66,2	73,9	63,3	86,6
Sodná soľ kroskarmelózy	5,3	5,9	5,1	6,9
Extragranulovaný komponent
Koloidný oxid kremičitý	1,0	U	0,6	1,3
Stearová kyselina	0,7	0,7	0,9	0,9
Uhličitan sodný		18,4		-
Hydrogenuhličitan sodný	26,8	-	-	-
Citran sodný	-		30,1	4,3

Príklady 9 až 12 sa pripravili rovnakým spôsobom, ako je opísané v príklade 1 s tým rozdielom, že sa do extragranulovaného komponentu zahrnula zásaditá prísada (citran sodný/uhličitan sodný/hydrogenuhličitan sodný) na kombináciu s granulovaným komponentom. Pripravili sa tablety alebo komponent obsahujúci 200 mg ibuprofenu. Výsledky rozpúšťania tabliet pred uskladnením sú uvedené v ďalej uvedenej tabuľke 1. Tabuľka 2 udáva výsledky rozpúšťania pre príklad 2 a 4 po trojmesačnom skladovaní pri 40 °C a 75 % relatívnej vlhkosti a ukazuje, že dobré správanie sa udržalo dokonca aj po skladovaní. Tabuľka 3 sa týka správania pri rozpúšťaní príkladu 9 pri rôznych hodnotách pH. Ukazuje, že cenné rozpúšťacie vlastnosti sa získajú dokonca aj vtedy, ak sa pH rozpúšťacieho média zníži.

Tabuľka 1

Výsledky rozpúšťania tabliet z príkladov 1 až 9 pred uskladnením pri pH 7,2
Čas rozpúšťania	10 min.	20 min.	30 min.	45 min.	60 min.
Príklad
1	>100%	>100%	>100 %	>100%	>100%
2	98,2 %	>100%	>100%	>100%	>100%
3	88,5 %	>100%	>100%	>100%	>100%
4	84,6 %	94,4 %	95,9 %	96,0 %	96,2 %
5	87,3 %	>100%	>100%	>100 %	>100%
6	>100%	>100%	>100%	>100%	>100%
7	75,0	98,4 %	>100 %	>100%	>100%
8	88,2 %	>100%	>100%	>100%	>100%
9	89,2 %	98,4 %	98,4 %	98,8 %	98,5 %

jené s rozpustnosťou ibuprofenu v kyslom prostredí. Cenné vlastnosti predkladanej formulácie sú v tom, že viac ako 60 % ibuprofenu sa rozpustilo za 20 minút dokonca aj pri pH 5,8.

Príklady 13 až 17

	Príklad 13 (% hmotn.)	Príklad 14 (% hmotn.)	Príklad 15 (% hmotn.)	Príklad 16 (% hmotn.)	Príklad 17 (% hmotn.)
Ibuprofen	85,7	85,4	85,1	84,7	84,4
Sodná soľ kroskarmelózy	12,9	12,8	12,8	12,7	12,7
Koloidný oxid kremičitý	0,5	0,9	1,2	1,7	2,1
Kyselina stearová	0,9	0,9	0,9	0,9	0,8

Príklady 13 až 17 sa pripravili rovnakým spôsobom, ako je opísané v príklade 1 na výrobu tabliet obsahujúcich 200 mg ibuprofenu. Výsledky rozpúšťania sú uvedené v ďalej uvedenej tabuľke 4 (pH 7,2) a 5 (pH 5,8).

Tabuľka 4

Výsledky rozpúšťania pri pH 7,2
Čas (min.)	Príklad 13	Príklad 14	Príklad 15	Príklad 16	Príklad 17
0	0,0 %	0,0 %	0,0 %	0,0 %	0,0 %
5	77,1 %	66,3 %	69,6 %	73,2 %	89,4 %
10	87,3 %	82,0 %	85,9 %	86,6 %	98,1 %
20	96,8 %	98,4 %	99,1 %	98,6 %	>100%
30	98,2 %	99,6 %	99,6 %	99,3 %	>100%
45	98,3 %	99,6 %	99,6 %	99,4 %	>100%
60	98,3 %	99,7 %	99,6 %	99,4 %	>100%

Tabuľka 5

Výsledky rozpúšťania pri pH 5,8
Čas (min.)	Príklad 13	Príklad 14	Príklad 15	Príklad 16	Príklad 17
0	0,0 %	0,0 %	0,0 %	0,0 %	0,0 %
5	30,4 %	28,5 %	24,1 %	29,1 %	35,3 %
10	51,2%	47,0 %	43,0 %	48,0 %	56,3 %
20	69,9 %	64,3 %	63,7%	66,0 %	71,4%
30	77,6 %	72,8 %	75,8 %	79,0 %	75,9 %
45	83,7 %	85,0 %	90,3 %	91,3 %	78,4 %
60	88,0 %	93,2%	95,5 %	96,3 %	80,0 %

Tabuľka 2

Výsledky rozpúšťania tabliet z príkladov 2 a 4 po trojmesačnom uskladnení pri 40°C/75 % relatívnej vlhkosti pri pH 7,2
Čas rozpúšťania	10 min.	20 min.	30 min.	45 min.	60 min.
Príklad
2	83,9 %	97,9 %	99,4 %	99,6 %	99,3 %
4	84,5 %	91,3%	90,5 %	92,3 %	92,3 %

Tabuľka 3

Príklad 9: Výsledky rozpúšťania uskladnením pri pH 7,2 a 5,8
Čas rozpúšťania	10 min.	20 min.	30 min.	45 min.	60 min.
pH 7,2	89,2 %	98,4 %	98,4 %	98,8 %	98,5 %
pH 5,8	46,3 %	61,6%	69,9 %	77,5 %	83,8 %

Je potrebné upozorniť, že aj keď sa pri nižšom pH rozpúšťa menšie percento ibuprofenu, odráža to problémy spoPríklady 18 až 21

	Príklad 18 (% hmotn.)	Príklad 19 {% hmotn.)	Príklad 20 (% hmotn.)	Príklad 21 (% hmotn.)
Granulovaný komponent
Ibuprofen	79,0	84,1	84,1	85,7
Sodná soľ kroskarmelózy	11,9	12,6	12,6	12,9
Poloxamer	7,9	2,1	-	-
Laurylsíran sodný	-	-	2,2	0,2
Extragranulovaný komponent
Koloidný oxid kremičitý	0,4	0,4	0,4	0,4
Stearová kyselina	0,8	0,8	0,8	0,8

Príklady 18 až 21 sa pripravili rovnakým spôsobom, ako je opísané v príklade 1 s tým rozdielom, že povrchovo aktívna látka (Poloxamer/laurylsíran sodný) sa dispergovala v roztavenom ibuprofene po rovnorodom dispergovaní sodnej soli kroskarmelózy v roztavenom ibuprofene. Pripravili sa tablety obsahujúce 200 mg ibuprofenu.

Výsledky rozpúšťania tabliet z príkladov 18 až 21 pri pH 7,2 a 5,8 sú uvedené v tabuľke 6(a) a (b) ďalej.

Tabuľka 6(a)

Výsledky rozpúšťania
	Príklac	18	Príklad 19
Čas (min.)	pH 7,2	pH 5,8	pH 7,2	pH 5,8
0	0,0 %	0,0 %	0,0 %	0,0 %
5	38,5 %	24,0 %	44,6 %	26,0 %
10	79,2 %	59,1 %	95,5 %	73,7 %
20	96,2 %	91,3 %	99,5 %	95,2 %
30	96,4 %	98,0 %	99,6 %	>100%
45	96,4 %	>100%	99,6 %	>100%
60	96,4 %	>100%	99,6 %	>100%

Tabuľka 6(b)

Výsledky rozpúšťania
	Príklad 20	Príklad 21
Čas (min.)	pH 7,2	pH 5,8	pH 7,2	pH 5,8
0	0,0 %	0,0 %	0,0 %	0,0 %
5	31,9%	19,1 %	90,1 %	54,8 %
10	73,7 %	57,8 %	96,6 %	76,9 %
20	95,9 %	90,4 %	97,0 %	89,8 %
30	97,4 %	96,6 %	97,2 %	94,0 %
45	97,5 %	98,1 %	97,3 %	96,3 %
60	97,5 %	98,1 %	97,3 %	97,2 %

Príklady 22 až 26

	Príklad 22 (% hmotn.)	Príklad 23 (% hmotn.)	Príklad 24 (% hmotn.)	Príklad 25 (% hmotn.)	Príklad 26 (% hmotn.)
Granulovaná kompozícia
Ibuprofen	82,4	82,4	79,0	82,4	70,6
Sodná soľ kroskarmelózy	12,3	12,3	11,9	12,3	10,6
Extragranulovaný komponent
Mikrokryštalická celulóza	4,1				17,6
Laktóza		4,1	7,9	-	-
Hydrogenfosforečnan vápenatý				4,1
Koloidný oxid kremičitý	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4
Stearová kyselina	0,8	0,8	0,8	0,8	0,8

Príklady 22 až 26 sa pripravili rovnakým spôsobom, ako je opísané v príklade 1 s tým rozdielom, že zrieďovadlo (mikrokryštalická cclulóza/laktóza/hydrogen fosforečnan vápenatý) sa zahrnulo do extragranulovaného komponentu.

Pripravili sa tablety obsahujúce 200 mg ibuprofenu.

Výsledky rozpúšťania pre každý príklad pri pH 7,2 sú uvedené v tabuľke 7 ďalej.

Tabuľka 7

Výsledky rozpúšťania pri pH 7,2
Čas (min.)	Príklad 22	Príklad 23	Príklad 24	Príklad 25	Príklad 26
0	0,0 %	0,0 %	0,0 %	0,0 %	0,0 %
5	78,8 %	71,5 %	85,2 %	79,0 %	84,1 %
10	87,7 %	82,9 %	94,3 %	87,3 %	95,6 %
20	95,4 %	91,2%	98,2 %	93,9%	>100%
30	100,0%	94,6 %	98,6 %	98,6 %	>100%
45	>100%	95,1 %	98,7 %	96,7 %	>100%
60	>100%	95,1 %	98,7 %	96,7 %	>100%

Príklady 27 až 28

	Príklad 27 (% hmotn.)	Príklad 28 (% hmotn.)
Granulovaný komponent
Ibuprofen	79,0	70,6
Sodná soľ kroskarmelózy	11,9	10,6
Mikrokryštalická celulóza	7,9	-
Hydrogenfosforečnan vápenatý	-	17,9
Extragranulovaný komponent
Koloidný oxid kremičitý	0,4	0,4
Stearová kyselina	0,8	0,8

Príklady 27 a 28 sa pripravili rovnakým spôsobom, ako opisuje príklad 1 s tým rozdielom, že zrieďovadlo (mikrokryštalická celulóza/hydrogenfosforečnan vápenatý) sa dispergovali v roztavenom ibuprofene po rovnorodom dispergovani sodnej soli kroskarmelózy v roztavenom ibuprefene. Pripravili sa tablety obsahujúce 200 mg ibuprofenu. Výsledky rozpúšťania pri pH 7,2 sú uvedené ďalej v tabuľke 8.

Príklady 29 až 30

	Príklad 29 (% hmotn.)	Príklad 30 (% hmotn.)
Granulovaný komponent
Ibuprofen	70,6	79,1
Sodná soľ kroskarmelózy	10,6	11,9
Laktóza	8,8	-
Hydrogenfosforečnan vápenatý		3,9
Extragranulovaný komponent
Koloidný oxid kremičitý	0,4	0,4
Stearová kyselina	0,8	0,8
Laktóza	8,8	-
Hydrogenfosforečnan vápenatý	-	3,9

Príklady 29 a 30 sa pripravili rovnakým spôsobom, ako v príklade 1 s tým rozdielom, že jedna polovica zrieďovadla (laktóza/hydrogenfosforečnan vápenatý) sa dispergovala v roztavenom ibuprofene po rovnorodom dispergovaní rozvoľňovadla v roztavenom ibuprofene a zostávajúca polovica zrieďovadla sa zahrnula do extragranulovaného komponentu. Pripravili sa tablety obsahujúce 200 mg ibuprofenu. Rozpúšťacie vlastnosti pre každý príklad pri pH 7,2 sú uvedené ďalej v tabuľke 8.

Tabuľka 8

Výsledky rozpúšťania pri pH 7,2
Čas (min.)	Príklad 27	Príklad 28	Príklad 29	Príklad 30
0	0,0 %	0,0 %	0,0 %	0,0 %
5	87,7 %	50,6 %	82,5 %	82,8 %
10	95,3 %	59,5 %	93,0 %	90,1 %
20	98,4 %	67,0 %	95,8 %	92,3 %
30	98,8 %	71,3 %	95,7 %	93,0%
45	98,9 %	75,6 %	95,7 %	93,7 %
60	98,9 %	78,8 %	95,7 %	94,1 %

Tabuľka 10

Výsledky rozpúšťania pri pH 7,2
Čas (min.)	Príklad 32	Príklad 33	Príklad 34
0	0,0 %	0,0 %	0,0 %
5	58,0 %	70,9 %	39,7 %
10	76,9 %	82,2 %	60,9 %
20	89,6 %	92,3 %	80,8 %
30	96,8 %	95,9 %	90,9 %
45	98,5 %	97,2 %	97,1 %
60	98,6 %	97,2 %	97,3 %

Príklad 31

	Príklad 31 (% hmotn.)
Flurbiprofen	21,7
Sodná soľ kroskarmelózy	3,3
Koloidný oxid kremičitý	0,1
Stearová kyselina	0,2
Mikrokryštalická celulóza	74,7

Príklad 31 sa pripravil rovnakým spôsobom, ako je opísané v príklade 1 s tým rozdielom, že ako NSAID sa použil flurbiprofen a mikrokryštalická celulóza sa zahrnula do extragranulovaného komponentu, to znamená s koloidným oxidom kremičitým a stearovou kyselinou. Pripravili sa tablety obsahujúce 50 mg flurbiprofenu. Výsledky rozpúšťania pri pH 7,2 sú uvedené ďalej v tabuľke 9.

Tabuľka 9

Výsledky rozpúšťania pri pH 7,2
Čas (min.)	Príklad 31
0	0,0 %
5	82,8 %
10	85,6 %
20	86,0 %
30	86,1 %
45	86,2 %
60	86,3 %

Príklady 32 až 34

	Príklad 32 (% hmotn.)	Príklad 33 (% hmotn.)	Príklad 34 (% hmotn.)
Ibuprofen	82,3	79,0	76,0
Sodná soľ kroskarmelózy	16,5	19,8	22,8
Koloidný oxid kremičitý	0,4	0,4	0,4
Stearová kyselina	0,8	0,8	0,8

Príklady 32 až 34 sa pripravili rovnakým spôsobom ako je opísaný v príklade 1 a poskytli tablety obsahujúce 200 mg ibuprofenu. Výsledky rozpúšťania sú uvedené ďalej v tabuľke 10 (pH 7,2) a 11 (pH 5,8).

Tabuľka 11

Výsledky rozpúšťania pri pH 5,8
Čas (min.)	Príklad 32	Príklad 33	Príklad 34
0	0,0 %	0,0 %	0,0 %
5	37,7 %	37,9 %	23,1 %
10	62,1 %	68,7 %	47,3 %
20	87,1 %	90,6 %	70,8 %
30	95,7 %	97,3 %	85,7 %
45	99,0 %	99,2 %	93,1 %
60	99,7 %	99,0 %	94,3 %

Príklady 35 až 38

	Príklad 35 (% hmotn.)	Príklad 36 (% hmotn.)	Príklad 37 (% hmotn.)	Príklad 38 (% hmotn.)
Granulovaný komponent
Ibuprofen	85,6	85,1	84,8	84,4
Sodná soľ kroskarmelózy	12,8	12,8	12,8	12,8
Koloidný oxid kremičitý	0,8	1,3	1,6	2,0
Extragranulovaný komponent
Stearová kyselina	0,8	0,8	0,8	0,8

Príklady 35 až 38 sa pripravili rovnakým spôsobom, ako je opísaný v príklade 1 s tým rozdielom, že koloidný oxid kremičitý sa rovnorodo dispergoval v roztavenom ibuprofene skôr, ako sa rovnorodo dispergovalo rozvoľňovadlo v roztavenom ibuprofene. Výsledky rozpúšťania sú uvedené ďalej v tabuľke 12.

Tabuľka 12

Výsledky rozpúšťania pri pH 7,2
Čas (min.)	Príklad 35	Príklad 36	Príklad 37	Príklad 38
0	0,0 %	0,0 %	0,0 %	0,0 %
5	72,7 %	64,8 %	72,7 %	78,1 %
10	85,0 %	75,8 %	90,1 %	89,4 %
20	92,8 %	84,5 %	96,1 %	95,2 %
30	97,8 %	95,2 %	97,4 %	98,1 %
45	98,3 %	99,0 %	98,4 %	98,2 %
60	98,5 %	99,5 %	98,4 %	98,2 %

Príklady 39 až 42

	Príklad 39 (% hmotn.)	Príklad 40 (% hmotn.)	Príklad 41 (% hmotn.)	Príklad 42 (% hmotn.)
Granulovaný komponent
Ibuprofen	85,82	85,6	85,5	82,3
Sodná soľ kroskarmelózy	12,86	12,9	12,8	12,3
Laurylsíran sodný	0,04	0,2	0,4	4,1
Extragranulovaný komponent
Koloidný oxid kremičitý	0,43	0,4	0,4	0,4
Stearová kyselina	0,85	0,9	0,9	0,9

Príklady 39 až 42 sa pripravili rovnakým spôsobom, ako je opísané v príklade 1 s tým rozdielom, že laurylsíran sodný sa rovnorodo rozptýlil v tavenine ibuprofenu. Pripravili sa tablety obsahujúce 200 mg ibuprofenu. Výsledky rozpúšťania sú uvedené ďalej v tabuľke 13.

Tabuľka 13

Výsledky rozpúšťania pri pH 7,2

Čas (min.)	Príklad 39	Príklad 40	Príklad 41	Príklad 42
0	0,0 %	0,0 %	0,0 %	0,0 %
5	95,7 %	76,0 %	62,7 %	24,0 %
10	>100%	95,9 %	81,8%	50,0 %
20	>100%	98,7 %	97,3 %	74,4 %
30	>100%	98,8 %	99,2 %	89,4 %
45	>100%	98,8 %	99,2 %	>100%
60	>100%	98,8 %	99,2 %	>100%

Príklady 44 až 45

	Príklad 44 (% hmotn.)	Príklad 45 (% hmotn.)
Granulovaný komponent
Ibuprofen	79,1	72,2
Sodná soľ kroskarmelózy	11,9	10,8
Citran tridraselný monohydrát	7,7	-
Citran sodný	-	15,7
Laurylsíran sodný	0,2	0,2
Extragranulovaný komponent
Koloidný oxid kremičitý	0,4	0,4
Stearová kyselina	0,7	0,7

Príklady 44 a 45 sa pripravili rovnakým spôsobom, ako je opísané v príklade 39 s tým rozdielom, že po prvé, rozvoľňovadlo sa rovnomerne dispergovalo v roztavenom ibuprofene, po druhé, potom sa dispergovalo v zmesi zrieďovadlo (monohydrát citranu tridraselného/citran sodný) a nakoniec sa dispergoval laurylsíran sodný v roztavenom ibuprofene. Pripravili sa tablety obsahujúce 200 mg ibuprofenu. Výsledky rozpúšťania sú uvedené ďalej v tabuľke 15.

Tabuľka 15

Výsledky rozpúšťania
	Príklad 44	Príklad 45
Čas (min.)	pH 7,2	pH 6,0	pH 7,2	pH 6,0
0	0,0 %	0,0 %	0,0 %	0,0 %
5	49,4 %	40,6 %	59,8 %	47,8 %
10	94,7 %	80,7 %	95,2 %	85,9 %
20	99,5 %	93,2 %	97,4 %	97,6 %
30	99,5 %	96,2 %	97,4 %	98,4 %
45	99,5 %	97,2 %	97,4 %	98,0 %
60	99,5 %	97,2 %	97,4 %	97,8 %

Príklad 43

| (% hmotn.)
Granulovaný komponent
Ibuprofen	82,6
Sodná soľ kroskarmelózy	12,4
Hydrogenovaný ricínový olej	2,1
Extragranulovaný komponent
Koloidný oxid kremičitý	2,1
Stearová kyselina	0,8

Príklad 46

| (% hmotn.)
Granulovaný komponent
Ibuprofen	86,3
Sodná soľ kroskarmelózy	12,9
Laurylsíran sodný	0,2
Extragranulovaný komponent
Koloidný oxid kremičitý	0,4
Laurylsíran sodný	0,2

Príklad 43 sa pripravil rovnakým spôsobom, ako je opísané v príklade 1 s tým rozdielom, že do roztaveného ibuprofenu sa rovnorodo rozptýlil hydrogenovaný ricínový olej potom, ako sa rovnorodo v tavenine ibuprofenu dispergovalo rozvoľňovädlo. Vyrobili sa tablety obsahujúce 200 mg ibuprofenu.

Tabuľka 14

Výsledky rozpúšťania pri pH 7,2
Čas (min.)
0	0,0 %
5	76,6 %
10	98,7 %
20	99,1 %
30	99,1 %
45	99,1 %
60	99,1 %

Príklad 46 sa pripravil rovnakým spôsobom, ako je opísané v príklade 39 s tým rozdielom, že laurylsíran sodný sa tiež inkorporoval do extragranulovaného komponentu a tiež do granulovaného komponentu. Pripravili sa tablety obsahujúce 200 mg ibuprofenu.

Príklad 47

	(% hmotn.)
Granulovaný komponent
Ibuprofen	31,5
Sodná soľ kroskarmelózy	4,7
Cukor	31,5
Hydrogenuhličitan sodný	12,8
Extragranulovaný komponent
Koloidný oxid kremičitý	0,2
Stearová kyselina	0,3
Kyselina citrónová monohydrát	1,6
Sorbitol	15,7
Esencie/sladidlá	1,7

Pripravila sa dispergovateľná tableta vo vode pred použitím podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 1, cukor a hydrogenuhličitan sodný sa inkorporoval do tavenej granuly a kyselina citrónová, práškový sorbitol, esencie a sladidlá do základnej prísady. Pripravili sa tablety obsahujúce 200 mg ibuprofénu.

Príklad 48

Pripravila sa kompozícia obsahujúca nasledujúce prísady podľa ďalej znázornených postupov.

| Príklad 48 (% hmotn.)
Granulovaný komponent
Ibuprofen	85,8
Sodná soľ kroskarmelózy	12,9
Základné prísady
Koloidný oxid kremičitý	0,4
Stearová kyselina	0,9

Príklad 48a

Ibuprofen sa predloží do nádoby s parným plášťom a zahrieva na 75 až 80 °C do úplného roztavenia. Pridá sa sodná soľ kroskarmelózy a mieša sa, aby sa suspenzia sodnej soli kroskarmelózy udržala v roztavenom ibuprofene. Suspenzia sa prevedie na plát z nehrdzavejúcej ocele a nechá vychladnúť. Keď celá hmota stuhne, rozomelie sa prechodom kónickým mlynom s mriežkou s guľatými dierami s priemerom 1 mm. Granulát s priemernou veľkosťou častíc v rozsahu 150 až 250 pm sa zhromaždil.

Koloidný oxid kremičitý a kyselina stearová sa pridajú ku granulátu a miešajú do vzniku rovnorodej zmesi. Zmes sa lisuje do tabliet na konvenčnom lisovacom stroji, pričom vznikajú tablety obsahujúce 200 mg ibuprofénu. Tablety sa prípadne môžu poťahovať bežným cukrovým alebo filmovým poťahom.

Zistilo sa, že vyrobené tablety majú nasledujúce charakteristiky:

Tabletová drviaca sila: 30 až 80 N,

Tabletová drobivosť: žiadne prasknuté alebo rozlámané tablety po 10 minútach,

Strata hmotnosti: <0,1%.

Príklad 48b

Nasledujúci príklad opisuje jednostupňový proces, zahŕňajúci tavenie, chladenie a granuláciu v tej istej nádobe (opísanej skôr) na výrobu taveného granulátu. Zariadenie sa skladá z plášťovej nádoby, umožňujúcej pamé topenie/vodné chladenie, vybavenej tak nizkorýchlostným miešadlom, ako vysokorýchlostným sekáčom/granulátorom. Zariadenie tohto typu je dostupné od Niro/Fielder Limited. Ďalší príklad zariadenia by bol Colette mixér.

Ibuprofen a sodná soľ kroskarmelózy sa predložia do plášťovej nádoby ako suché prášky. Zahrievajú sa na 75 °C za miešania, do úplného roztavenia ibuprofénu a udržania sodnej soli kroskarmelózy ako suspenzie v kvapalnom ibuprofene. V tomto štádiu sa topenie zastaví a nádoba sa chladí cirkulujúcou studenou vodou v plášti. Ako zmes chladne, stáva sa viskóznejšou. Spustí sa vysokorýchlostný rotačný sekáč, aby sa rozdrvila tuhnúca hmota na granulát. Granulát sa ďalej melie na granulát s priemernou veľkosťou častíc 150 až 250 μιτι.

Koloidný oxid kremičitý a kyselina stearová sa pridajú ku granulátu a miešajú sa pokiaľ nevznikne rovnorodá zmes. Zmes sa zlisuje do tabliet obsahujúcich 200 mg ibuprofenu. Tablety sa prípadne môžu poťahovať bežným cukrovým alebo filmovým poťahom.

Zistilo sa, že vyrobené tablety majú nasledujúcu charakteristiku:

Tabletová drviaca sila: Drobivosť tabliet:

Strata hmotnosti:

až 80 N, žiadne prasknuté alebo rozdrobené tablety po 10 minútach, <0,1 %.

Príklad 48c

Nasledujúci príklad opisuje výrobu taveného granulátu rozprašovacou granuláciou. V tomto procese sa prísady roztavia vo vhodnej nádobe a čerpajú do rozprašovacej hlavy rozprašovacieho granulátora. Tavenina sa rozprašuje do prúdu chladného vzduchu a výsledný granulát sa vytvorí aglomeráciou taveniny na stuhnuté častice.

Ibuprofen a sodná soľ kroskarmelózy sa predložia do plášťovej nádoby ako suché prášky. Zahrievajú sa na 75 °C za miešania až do úplného roztavenia ibuprofénu a udržania sodnej soli kroskarmelózy ako suspenzie v kvapalnom ibuprofene.

Zmes sa prevedie do rozprašovacieho granulátora mierne zahrievanou linkou. Roztavená disperzia sa rozprašuje do prúdu studeného vzduchu, rýchlosť rozprašovania dodávaného materiálu a rýchlosť odstraňovania častíc sa reguluje tak, aby vznikli častice s vhodnou veľkosťou na tabletovanie. Granulát sa vypusti do zásobníka.

Koloidný oxid kremičitý a kyselina stearová sa pridajú ku granulátu a miešajú do vzniku rovnorodej zmesi. Zmes sa lisuje do tabliet obsahujúcich 200 mg ibuprofenu. Tablety sa prípadne môžu poťahovať cukrovým alebo filmovým poťahom.

Zistilo sa, že vyrobené tablety majú nasledujúce charakteristiky:

Tabletová drviaca sila: 30 až 80 N, žiadne prasknuté (capped) alebo rozdrobené tablety po 10 minútach, <0,1 %.

Drobivosť tabliet:

Strata hmotnosti:

Príklad 48d

Tavená formulácia sa vyrobí použitím rozprašovacej vežovej sušiarne. Tento postup je podobný postupu rozprašovacej granulácie, ale sa líši tým, že granulát sa tvorí z rozprašovanej disperzie v jednom stupni.

Ibuprofen a sodná soľ kroskarmelózy sa predložia do plášťovej nádoby ako suché prášky. Zahrievajú sa na 75 °C za miešania, do úplného roztavenia ibuprofenu a udržania sodnej soli kroskarmelózy ako suspenzie v kvapalnom ibuprofene.

Zmes sa prevedie do rozprašovacej hlavy umiestnenej na vrchole rozprašovacej veže, mierne zahrievanou linkou. Roztavená disperzia sa rozprašuje do prúdu studeného vzduchu, pokiaľ nevzniknú častice priamym stuhnutím taveniny na tuhé častice.

Koloidný oxid kremičitý a kyselina stearová sa pridajú ku granulátu a miešajú do vzniku rovnorodej zmesi. Zmes sa lisuje do tabliet obsahujúcich 200 mg ibuprofenu. Tablety sa prípadne môžu poťahovať cukrovým alebo filmovým poťahom.

Zistilo sa, že vyrobené tablety majú nasledujúce charakteristiky:

Tabletová drviaca sila: 30 až 80 N,

Drobivosť tabliet:

žiadne prasknuté alebo rozdrobené tablety po 10 minútach, <0,1 %.

Strata hmotnosti:

Príklad 48e

Ibuprofen a sodná soľ kroskarmelózy sa miešajú a vzniká rovnorodá prášková zmes, ktorá sa dopraví do vySK 285706 B6 hrievanej komory d vojskrutkového extrudéra skrutkovým násypníkom. Valec extrudéra sa zahrieva na ďalej uvedenú teplotu. Zložky sa zahrievajú a spracovávajú v extrudéri do úplného roztavenia ibuprofenu. Kontinuálny roztavený pásik extrudátu sa vypúšťa na chladený pás z nehrdzavejúcej ocele, aby sa extrudát v priebehu času do 1 minúty ochladil. Stuhnutá hmota sa rozdrobí a rozomelie v kónickom mlyne s mriežkou s guľatými dierami s priemerom 1 mm, pričom vzniká granulát, ktorý má stredný priemer častíc v rozsahu 150 až 250 pm, mieša s koloidným oxidom kremičitým a kyselinou stearovou do vzniku rovnorodej zmesi. Zmes sa lisuje na tablety obsahujúce 200 mg ibuprofenu. Tablety môžu byť potiahnuté pripadne cukrovým alebo filmovým poťahom pomocou bežnej spracovateľskej technológie. Vyskúšali sa nasledujúce extrudéry:

	Model extrudéra	Pomer výška/priemer	Teplota valca	Výkon
1.	MP 19	40 : 1	77 °C	10 kg/h
2.	MP 19	25 : 1	80 °C	10 kg/h
3.	MP 19	17,5 : 1	80 °C	10 kg/h
4.	MP 40PC	17,5 : 1	90 °C	100 kg/h

Zistilo sa, že vyrobené tablety majú nasledujúce charakteristiky:

Tablctová drviaca sila: 30 až 80 N,

Drobivosť tabliet: žiadne prasknuté alebo rozdrobené tablety po 10 minútach,

Strata hmotnosti: < 0,1 %,

Výsledky rozpúšťania: pozri ďalej, tabuľka 16, (extrudér MP 19, pomer výška/priemer 17,5 : 1).

Tabuľka 16

Výsledky rozpúšťania pri pH 7,2
Čas (min.)
0	0,0 %
5	82,4 %
10	96,9 %
20	98,9 %
30	99,1 %
45	99,2 %
60	99,2 %

Rovnakým spôsobom sa pripravujú tablety obsahujúce 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg a 400 mg ibuprofenu, S(+)-ibuprofenu, flurbiprofenu, ketoprofenu, S(+)-ketoprofenu, naproxenu a S(+)-naproxenu. Môže sa pripadne pridávať zrieďovadlo, ako je bežný cukor a/alebo celulózový materiál na nahradenie rozdielu v požadovanom dávkovaní potrebnom na dosiahnutie terapeutického účinku v porovnaní s množstvom ibuprofenu, normálne obsiahnutým v pevnej liekovej forme.

Nasledujúce rozvoľňovadlá môžu ďalej nahradiť rozvoľňovadlá použité v ilustrujúcich príkladoch: pšeničný škrob, kukuričný škrob, zemiakový škrob, nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza, algínová kyselina, zosieťovaný polyvinylpyrolidón a kremičitan horečnatohlinitý.

Nasledujúce príklady sa napríklad tiež pripravujú podobným spôsobom ako skôr uvedené ilustratívne príklady.

Príklad 49 až 55

	Príklad 49 (% hmotn.)	Príklad 50 (% hmotn.)	Príklad 51 (% hmotn.)
Granulovaný komponent
Ibuprofen	67,6	65,3	63,3
Sodná soľ kroskarmelózy	3,4	6,5	9,5
Extragranulovaný komponent
Koloidný oxid kremičitý	1,0	1,0	1,0
Stearová kyselina	0,7	0,7	0,7
Hydrogenuhličitan sodný	27,3	26,5	25,5

	Príklad 52 (% hmotn.)	Príklad 53 (% hmotn.)	Príklad 54 (% hmotn.)	Príklad 55 (% hmotn.)
Granulovaný komponent
Ibuprofen	82,3	82,3	82,3	82,3
Sodná soľ kroskarmelózy	16,3	12,4	12,4	12,2
Citran sodný	-	4,1	-	4,1
Citran draselný	-	-	4,1	-
Laurylsíran sodný	0,2	-	-	0,2
Extragranulovaný komponent
Koloidný oxid kremičitý	0,4	0,4	0,4	0,4
Stearová kyselina	0,8	0,8	0,8	0,8
Laurylsíran sodný	-	-	-	-

Príklady 56 až 61

	Príklad 56 (% hmotn.)	Príklad 57 (% hmotn.)	Príklad 58 (% hmotn.)
Granulovaný komponent
Ibuprofen	79,0	79,0	82,3
Sodná soľ kroskarmelózy	11,9	11,9	12,2
Citran sodný	7,9		-
Citran draselný		7,9	4,1
Laurylsíran sodný			0,2
Extragranulovaný komponent
Koloidný oxid kremičitý	0,4	0,4	0,8
Stearová kyselina	0,8	0,8	-
Laurylsíran sodný	-	-	0,2

	Príklad 59 (% hmotn.)	Príklad 60 (% hmotn.)	Príklad 61 (% hmotn.)
Granulovaný komponent
Ketoprofen (50 mg/tableta)	31,3	45,5	-
Naproxen (250 mg/tableta)	-	-	88,3
Sodná soľ kroskarmelózy	5,0	7,2	10,6
Extragranulovaný komponent
Koloidný oxid kremičitý	0,6	0,9	0,4
Stearová kyselina	0,6	0,9	0,7
Mikrokryštalická celulóza	62,5	45,5	-

Príklady 62 až 64

	Príklad 62 (% hmotn.)	Príklad 63 (% hmotn.)	Príklad 64 (% hmotn.)
Granulovaný komponent
Ibuprofen	79,1	79,1	72,2
Sodná soľ kroskarmelózy	11,9	19,5	11,0
Citran sodný	7,6	-	15,7
Laurylsíran sodný	0,2	0,2	•
Extragranulovaný komponent
Koloidný oxid kremičitý	0,4	0,4	0,4
Stearová kyselina	0,8	0,8	0,7

Porovnávacie príklady

Porovnávací príklad 1 Lisované tablety bez oxidu kremičitého

Granulovaný komponent pre porovnávacie príklady sa vyrobil podobným spôsobom, ako je opísané v ilustratívnych príkladoch. Granulovaný komponent porovnávacích príkladov A-D obsahoval len tavené granuly ibuprofenu s rôznym množstvom sodnej soli kroskarmelózy ako rozvoľňovacej látky. Tablety sa vytvorili lisovaním granulovaného komponentu bez akéhokoľvek extragranulovaného komponentu. Granulovaný komponent porovnávacích prípadov E-H obsahoval ibuprofen a sodnú soľ kroskarmelózy v rôznych pomeroch. Granulovaný komponent sa zmiešal s 1 % kyseliny stearovej ako jedinou prísadou v extragranulovanom komponente.

Porovnávací príklad 1

Čas rozpúšťania	10 min.	20 min.	30 min.	45 min.	60 min.
Príklad
A (5 % rozvoľňovacej látky)	2,6 %	5,7 %	9,6 %	14,3 %	18,8%
B (8 % rozvoľňovacej látky)	2,2 %	7,3 %	10,1 %	15,5 %	19,9 %
C (10 % rozvoľňovacej látky)	0,1 %	0,0 %	-0,1 %	0,0 %	0,0 %
D (15 % rozvoľňovacej látky)	-0,9 %	3,4 %	6,7 %	10,8%	15,8%
E (5 % rozvoľňovacej látky)	1 ,2 %	5,5 %	8,8 %	13,2 %	17,9%
F (8 % rozvoľňovacej látky)	0,4 %	5,8 %	8,6 %	13,5%	16,6%
G (10 % rozvoľňovacej látky)	2,4 %	5,9 %	9,7 %	15,5%	20,4 %
H (15 % rozvoľňovacej látky)	1,3%	5,4%	9,8 %	14,2 %	20,7 %

podľa predloženého vynálezu.

Porovnávací príklad 2

Nasledujúci príklad je prevzatý z japonského patentového spisu 120616 (1981) (príklad 5). Tento príklad pripravuje tablety obsahujúce 200 mg ibuprofenu obsahujúce ďalej uvedené prísady.

	% hmotn.
Ibuprofen	79,4
Mikrokryštalická celulóza	7,9
Hydroxypropylovaný škrob	11,9
Stearát vápenatý	0,8

Výsledky rozpúšťania pri pH 7,2 sú uvedené ďalej v porovnávacej tabuľke 2.

Porovnávacia tabuľka 2

Výsledky rozpúšťania pri pH 7,2
Čas (min.)
0	0,0 %
5	13,1 %
10	23,4 %
20	35,7 %
30	43,5 %
45	51,8%
60	58,0%

Z uvedených porovnávacích príkladov je vidieť relatívne zlé rozpúšťanie v porovnaní s ilustratívnymi príkladmi podľa predloženého vynálezu.

Porovnávací príklad 3

Formulácia z príkladu 48 sa spracovala extrudérom MP 19 (pomer výška/priemer 17,5 : 1), v ktorom sa valec vyhrieval na 75 °C (test A) alebo 50 °C (test B). Ibuprofen v teste A sa celkom roztavil. V teste B sa však významné množstvo ibuprofenu neroztopilo, a tak bol ibuprofen prítomný v dvoch fázach. Výsledky rozpúšťania pri pH 5,8 pre test A a test B sú uvedené ďalej v porovnávacej tabuľke 3.

Porovnávacia tabuľka 3

Výsledky rozpúšťania pri pH 5,8
Čas (min.)	Test A	Test B
0	0,0 %	0,0 %
5	41,6%	23,9 %
10	66,7 %	45,3 %
20	85,4 %	71,3 %
30	92,4 %	85,5 %
45	96,2 %	94,0 %
60	97,5 %	96,6 %

Z uvedených porovnávacích príkladov jc vidieť relatívne zlé rozpúšťanie v porovnaní s ilustratívnymi príkladmi

Výsledky rozpúšťania v porovnávacom príklade (test B) sú podstatne horšie ako výsledky rozpúšťania kompozície podľa predloženého vynálezu (test A).

Claims (28)

1. Lisovaná tabletová kompozícia obsahujúca: granulovanú zložku obsahujúcu množstvo stuhnutých tavených granúl nesteroidného protizápalového liečiva s teplotou topenia v rozsahu 30 až 300 °C obsahujúcich v sebe rovnorodo dispergované rozvoľňovadlo; vyznačujúca sa tým, že granuly obsahujú kontinuálnu fázu protizápalového liečiva, ktorá sa získa zmiešaním protizáSK 285706 B6 palového liečiva v celkom roztavenom stave s rozvolňovadlom a ďalej tým, že tabletová kompozícia obsahuje oxid kremičitý prítomný v množstve 0,05 až 5,0 % hmotnostných kompozície.

2. Lisovaná tabletová kompozícia podľa nároku 1, kde oxid kremičitý je prítomný ako extragranulovaná zložka.

3. Lisovaná tabletová kompozícia podľa nároku 2, kde extragranulovaná zložka ďalej obsahuje lubrikant.

4. Lisovaná tabletová kompozícia podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 3, kde granulovaná zložka ďalej obsahuje surfaktant.

5. Lisovaná tabletová kompozícia podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 4, vyznačujúca sa tým, že obsahuje a) 60 až 99,95 % granulovanej zložky, vztiahnuté na hmotnosť kompozície, pričom uvedená granulovaná zložka obsahuje 0,05 až 1 hmotnostný diel rozvoľňovadla na hmotnostný diel nesteroidného protizápalového liečiva; b) U,05 až 40 % extragranulovanej zložky, vztiahnuté na hmotnosť kompozície.

6. Lisovaná tabletová kompozícia podľa ľubovoľného z nárokov laž 5, vyznačujúca sa t ý m , že nesteroidné protizápalové liečivo je vybrané z ibuprofenu, flurbiprofenu, ketoprofenu a naproxenu alebo ich enantiomérov.

7. Lisovaná tabletová kompozícia podľa ľubovoľného z nárokov laž 6, vyznačujúca sa t ý m , že nesteroidné protizápalové liečivo je ibuprofenovým liečivom.

8. Lisovaná tabletová kompozícia podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 7, vyznačujúca sa tým, že rozvoľňovadlo je vybrané zo sodnej soli škrobového glykolátu a sodnej soli kroskarmclózy.

9. Lisovaná tabletová kompozícia podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 8, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 0,1 až 3 % oxidu kremičitého, vztiahnuté na hmotnosť kompozície.

10. Lisovaná tabletová kompozícia podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 9, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 0,1 až 20 % riedidla, vztiahnuté na hmotnosť kompozície.

11. Lisovaná tabletová kompozícia podľa ľubovoľného z nárokov laž 10, vyznačujúca sa tým, že granulovaná zložka obsahuje 70 až 95 % nesteroidného protizápalového liečiva, vztiahnuté na hmotnosť granulovanej zložky.

12. Lisovaná tabletová kompozícia podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že zahrnuje a) 90 až 99,95 % granulovanej zložky, vztiahnuté na hmotnosť kompozície, pričom uvedená granulovaná zložka obsahuje stuhnuté tavené granuly ibuprofenu obsahujúce v sebe rovnorodo dispergovanú sodnú soľ kroskarmelózy a prípadne riedidlo, pričom uvedený ibuprofen je prítomný v množstve 70 až 99 %, vztiahnuté na hmotnosť kompozície, uvedená sodná soľ kroskarmelózy je prítomná v množstve 1 až 25 %, vztiahnuté na hmotnosť kompozície, a uvedené riedidlo je prítomné v množstve do 20 %, vztiahnuté na hmotnosť kompozície; a b) 0,05 až 10 % extragranulovanej zložky, vztiahnuté na hmotnosť kompozície obsahujúce (i) 0,1 až 3 % lubrikantu, vztiahnuté na hmotnosť kompozície; a (ii) 0,05 až 2 % oxidu kremičitého, vztiahnuté na hmotnosť kompozície.

13. Lisovaná tabletová kompozícia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že sa granulovaná zložka v podstate pozostáva z ibuprofenu, sodnej soli kroskarmelózy a riedidla vybraného z mikrokryštalickej celulózy a soli organickej kyseliny.

14. Lisovaná tabletová kompozícia podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 13, vyznačujúca sa t ý m, že obsahuje 70 až 95 % ibuprofenu, vztiahnuté na hmotnosť kompozície.

15. Lisovaná tabletová kompozícia podľa ľubovoľného z nárokov laž 14, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 3 až 20 % sodnej soli kroskarmelózy, vztiahnuté na hmotnosť kompozície.

16. Lisovaná tabletová kompozícia podľa ľubovoľného z nárokov lažl 5, vyznačujúca sa tým, že obsahuje extragranulovanú zložku v podstate pozostávajúcu z oxidu kremičitého a lubrikantu v pomere 1 hmotnostný diel oxidu kremičitého na 0,5 až 5 hmotnostných dielov lubrikantu.

17. Lisovaná tabletová kompozícia podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 11 a 13 až 16, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje rovnorodú zmes a) granulovanej zložky obsahujúcej (i) 70 až 90 % ibuprofenu, vztiahnuté na hmotnosť kompozície; (ii) 8 až 20 % sodnej soli kroskarmelózy, vztiahnuté na hmotnosť kompozície; a b) extragranulovanej zložky obsahujúcej (iv) 0,5 až 2 % kyseliny stearovej alebo jej soli, vztiahnuté na hmotnosť kompozície; (v) 0,1 až 2,5 % oxidu kremičitého, vztiahnuté na hmotnosť kompozície, pričom súčet zložiek (i) až (v) je vyšší ako 99 %, vztiahnuté na hmotnosť kompozície.

18. Lisovaná tabletová kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že granulovaná zložka ďalej obsahuje (iii) riedidlo v množstve do 20 %, vztiahnuté na hmotnosť kompozície.

19. Použitie oxidu kremičitého v extragranulovanej zložke zmiešanej s granulovanou zložkou v lisovanej kompozícii, kde uvedená granulovaná zložka obsahuje množstvo stuhnutých tavených granúl nesteroidného protizápalového liečiva s teplotou topenia v rozsahu 30 až 300 °C obsahujúcich v sebe homogénne dispergované rozvoľňovadlo a prípadne riedidlo, pričom kompozícia obsahuje 0,05 až 5 % hmotnostných oxidu kremičitého a ďalej keď granuly obsahujú kontinuálnu fázu nesteroidného protizápalového liečiva, ktorá sa získa zmiešaním protizápalového liečiva v celkom roztavenom stave s rozvolňovadlom.

20. Spôsob prípravy lisovanej tabletovej kompozície podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 18, obsahujúcej nesteroidné protizápalové liečivo s teplotou topenia v rozsahu 30 až 300 °C, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že sa a) uvedené liečivo zmieša v celkom roztavenom stave s rozvoľňovadlom, pričom vzniká rovnorodá zmes, b) uvedená zmes ochladí a vzniká stuhnutá tavenina, c) uvedená stuhnutá tavenina tvaruje do granúl, d) uvedené granuly lisujú, prípadne s extragranulovanou zložkou, pričom vzniká lisovaná tabletová kompozícia, pričom tabletová kompozícia obsahuje oxid kremičitý v množstve 0,05 až 5 % hmotn. kompozície.

21. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa t ý m , že je oxid kremičitý prítomný ako extragranulovaná zložka.

22. Spôsob podľa nároku 20 alebo 21,vyznačujúci sa tým, že uvedené nesteroidné protizápalové liečivo a uvedené rozvoľňovadlo sa zmiešajú a potom spoločne zahrievajú pokiaľ sa uvedené nesteroidné protizápalové liečivo celkom neroztaví.

23. Spôsob podľa ľubovoľného z nárokov 20 až 22, vyznačujúci sa tým, že uvedené liečivo a rozvoľňovadlo sa extrudujú.

24. Spôsob podľa nároku 23, vyznačujúci sa t ý m , že uvedené liečivo a rozvoľňovadlo sa extrudujú v dvojzávitovkovom extrudéri.

25. Spôsob podľa ľubovoľného z nárokov 20 až 24, vyznačujúci sa tým, že granuly sa zmiešajú s extragranulovanou zložkou obsahujúcou lubrikant a oxid kremičitý pred lisovaním na tablety.

26. Spôsob podľa ľubovoľného z nárokov 20 až 25, vyznačujúci sa tým, že riedidlo a prípadne surfaktant sa zmiešajú s rozvoľňovadlom a liečivom v celkom roztavenom stave.

27. Kompozícia podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 18 na použitie pri liečení bolesti a/alebo zápalu, a/alebo horúčky.

28. Použitie kompozície podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 18 na výrobu liečiva na liečenie bolesti, a/alebo zápalu a/alebo horúčky.