KR101232114B1 - 용융 압출에 의해 제조된, 파라세타몰, ｎｓａｉｄ 및 당알콜 함유 과립 - Google Patents

Abstract

비스테로이드성 항염증 약물의 염(NSAID 염)과 파라세타몰이 함유된 당 알콜의 고형화 용융 과립 다수를 포함하는 과립 성분을 포함한 약제학적 조성물.

비스테로이드성 항염증 약물, 파라세타몰, 당 알콜, 용융 압출, NSAID

Description

용융 압출에 의해 제조된, 파라세타몰, ＮＳＡＩＤ 및 당 알콜 함유 과립{Granules comprising paracetamol, a NSAID and a sugar alcohol made by melt extrusion}

본 발명은 비스테로이드성 항염증 약물을 함유하는 조성물, 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다.

비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)은 광범위하게 사용되는 부류의 약제이다. 이들은 잘 정의되어 있는 화합물 그룹이며, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜 및 플루르비프로펜과 같은 페닐프로피온산을 포함한다. 이들은 주로 통증, 염증 및 발열, 예를 들면, 류머티스성 관절염, 강직성 척추염, 골관절염, 수술후 통증, 분만후 통증 및 연조직 손상 중 하나 이상을 치료하는 데에 사용된다.

NSAID는 일반적으로 산성이며 실질적으로 불용성인 약물이다. 이들은 정제 형태의 경구용 약제 조성물로서 편리하게 투여된다. 따라서, NSAID와 상용될 수 있고 그와 함께 만족스러운 경도를 갖는 정제를 형성할 수 있으며 체내에서 약물이 흡수되도록 신속하게 약물을 방출시키는 약제학적으로 허용되는 부형제를 선택하여 NSAID와 함께 배합하여야 한다.

상기된 질환에 관한 주요 논점은, 특히 통증 치료에 있어서 NSAID의 작용 발현을 향상시키는 것이다. 제제의 신속한 붕해는 약물을 체내로 신속하게 방출시킴으로써 표준 제형에 비해 더 빠른 치료 작용의 발현을 유도한다. 따라서, 위장관 내에서 신속하게 붕해되도록 고안된 경구 투여용 고체 제형을 제조함이 바람직하다. 그러나, 다수의 NSAID는 산성 약물이기 때문에 위에서 접하게 되는 산성 조건에서는 흡수가 문제될 수 있다. 또한, 신속하게 붕해되도록 고안된 다수의 제제들이 문헌에 제안된 바 있으나, 이부프로펜 및 다른 NSAID의 경우, 예를 들면, 단위 용량당 800㎎ 정도의 비교적 고용량으로 투여되어야 한다는 큰 문제점이 있다. 따라서, 정제를 제형화하기에 유용한 부형제 및 신속한 붕해를 보장하는 부형제를 NSAID와 함께 포함하는 제형을 제공하고, 지나치게 커서 환자가 복용할 수 없거나 표준 대량 제조 공정에 따라 제조할 수 없는 정제는 피해야 하는 과제가 있다. 또한, 고체 제형은 제조 공정의 혹독한 환경(예를 들면, 천공 회전 드럼에서의 필름 피복 및 포장 단계 등)을 견디도록 충분히 단단해야 하지만, 제형으로부터 약물의 신속한 방출을 보장하기 위한 적합한 붕해 특성과 적합한 용해 특성을 가져야 한다. 해결해야 할 다른 중요한 과제는 표준 정제기의 펀치에 스티킹(sticking)을 일으키지 않으면서 정제기에서 조성물이 압축될 수 있음을 보장하는 것이다.

이 측면에서, 국제 공개공보 제WO 01/41733호[출원인: 더 부츠 캄파니 피엘씨(The Boots Company PLC)]는, 용융된 NSAID에 붕해제를 첨가하여 친밀하게 배합한 후에 냉각 및 분쇄하여 과립을 제조하는 경우에 이산화규소를 함께 첨가한다면, 최소한의 정제화 부형제로 정제화될 수 있고 유리한 정제화, 붕해 및 용해 특성을 갖는 조성물이 제공된다고 설명한다.

NSAID의 생체 이용률을 높이기 위한 또 다른 시도는 NSAID를 염 형태로 투여하는 것인데, 이러한 염은 상응하는 유리산보다 용해성이 전형적으로 더 크기 때문이다. 이 측면에서, 독일 특허 출원 제39 22 441 A호는 이부프로펜의 전부 또는 일부를 이의 칼슘염으로 전환시키고 그것을 정제화에 사용함으로써 이부프로펜 조성물의 정제화 효율을 향상시킬 수 있다고 설명한다. 조성물은 임의로 이부프로펜, S(+)-이부프로펜 또는 이의 암모늄, 나트륨 또는 칼륨염을 함유할 수 있다. 칼슘염 및 임의의 다른 이부프로펜 활성 성분을 별도로 제조된 화합물로서 정제에 첨가하거나, 이부프로펜(산성 약물)과 CaO, Ca(OH)₂, CaCO₃, NaOH, KOH, NH₄OH, Na₂CO₃, NaHCO₃, K₂CO₃, KHCO₃, (NH₄)₂CO₃ 및 NH₄HCO₃ 중의 1종 이상의 성분을 포함한 반응물 용액 또는 현탁액(이부프로펜 당량의 25 내지 110%의 양)과의 반응을 통해 정제 제조 중에 동일반응계 내에서 염을 형성할 수 있다. 그런 다음 얻어진 혼합물을 과립화하고 적합한 경우 건조시킨 후에 다른 부형제들을 임의로 첨가한 후에 정제화한다. 이 명세서에는 칼슘염과 함께 사용되는 다른 염들의 비율에 따라서 암모늄 및 알칼리염이 칼슘염-함유 조성물의 용해도를 향상시키고 따라서 생체 이용률을 조절한다고 설명하고 있지만, 이들은 흡습성과 점착성도 증가시킨다.

염 형태의 NSAIDS는 전형적으로 압축성이 불량하기 때문에 처리에 있어서 특별한 문제가 있다. 즉, 염 형태의 NSAIDS는 유리산 형태에 비해 플레이크상이고 연하며 점착성이 있는 재료이고, 상응하는 유리산에 비해서 압축되기가 특히 더 어렵기 때문에 그 자신을 제형으로 제조하기에 적합하지 않다. 따라서, 염 형태의 NSAIDS는 정제기의 펀치에 부착할 수 있다. 더우기, 염 형태의 NSAIDS는 전형적으로 다른 부형제와 함께 정제로 압축시키기 전에 예비 과립화하기가 어렵다. 따라서, 만족스러운 정제를 제조하기 위해서는 일반적으로 NSAID 염을 과립화 공정과 같은 초기 처리 단계에서 처리할 필요가 있다. 특히, 프로피온산 유도체, NSAIDS, 즉 이부프로펜의 암모늄 및 알칼리 금속염은 점착성과 흡습성이 있고 압축성이 불량한 물질로 알려져 있다. 이부프로펜의 나트륨염은 이의 유연한 성질 때문에 예외적으로 불량한 압축성과 불량한 과립화 능력을 갖는다고 여겨진다. 이것이 현재 나트륨 이부프로펜 함유 정제가 거의 시판되지 않고 있는 주된 이유 중 하나이다.

추가로, NSAID와 더불어 추가의 진통제를 포함하는 약제학적 조성물, 즉 배합 생성물을 제공하는 것이 바람직할 수 있다. NSAIDS와 함께 배합되는 이러한 진통제 중 하나가 진통(열 제거) 및 해열(열 제거) 특성을 갖지만 본질적으로 항염증 활성은 나타내지 않는 아세타미노펜[파라세타몰(paracetamol)로도 알려져 있다]이다. 이러한 생성물은 특히 통증 및 발열, 즉 두통, 근육 및 관절통, 요통, 기침, 감기 및 독감을 치료하는 데에 매우 효과적이다. 전형적으로, 이러한 배합 생성물 중의 NSAID는 유리산 형태를 갖는데, 이는 상기 논의된 바와 같이 NSAID 염을 경구 투여에 사용할 때 관련되는 문제들이 동일하게 적용되기 때문이다. 또한, 파라세타몰을 함유한 경구 제형(즉, 정제)의 제조와 관련한 추가의 문제들이 있다.

구체적으로, 파라세타몰은 미세한 연성 분말이고, 그 자체로는 정제로 직접 압축되지 않는다. 따라서, 파라세타몰을 고체 제형으로 압축하기 전에 그를 예비 처리할 필요가 있다. 전형적으로는, 파라세타몰을 습식 과립화 공정으로 처리하여 파라세타몰의 과립 형태를 만든 후에 이것을 추가의 정제화 부형제와 함께 혼합하고 얻어진 혼합물을 압축하여 정제를 제조한다. 달리, 전형적으로 예비 처리 공정을 거친 직접 압축 형태의 파라세타몰을 전문적 공급업자로부터 구입할 수도 있다. 이러한 예비 처리 요건은 전형적으로 파라세타몰 고체 제형의 제조 공정을 더욱 복잡하게 하고 그와 관련한 비용을 증가시킨다. 더우기, 파라세타몰은 예컨대 단위 용량당 500㎎ 정도의 비교적 고용량으로 투여되는 것이 보통이다. 따라서, 정제를 제형화하기에 유용한 부형제 및 신속한 붕해를 보장하는 부형제를 파라세타몰과 함께 포함하는 제형을 제공하고, 지나치게 커서 환자가 복용할 수 없거나 표준 대량 제조 공정에 따라 제조할 수 없는 정제는 피해야 하는 과제가 있다. 이 문제는 파라세타몰을 역시 비교적 고용량으로 투여될 수 있는 다른 약제학적 활성제(즉, NSAID)와 함께 배합할 때 더욱 커진다.

이제, 본 발명자들은 염 형태의 NSAID(NSAID 염이라 일컫는다) 및 파라세타몰이 내부에 함유된 용융된 당 알콜을 포함한 혼합물을 고형화하고 과립으로 형성하는 경우, 최소한의 정제화 부형제로 정제화될 수 있고 유리한 정제화, 붕해 및 용해 특성을 갖는 조성물이 제공된다는 사실을 발견하였다.

따라서, 본 발명의 제1 측면에 따르면, 비스테로이드성 항염증 약물의 염(NSAID 염)과 파라세타몰이 내부에 함유된 당 알콜의 고형화 용융 과립을 다수 포함하는 과립 성분을 포함한 약제학적 조성물이 제공된다.

예상 외로, 이러한 약제학적 조성물은 전형적으로 향상된 유동 특성을 나타내고 NSAID 염 자체에 비해 플레이크성/점착성이 덜하다. 편리하게는, 과립 조성물은 압축되기가 더 용이하고 정제기의 펀치에 부착하지 않는 경향이 있어서 고체 제형으로 제형화되기에 적합하다. 또한, 처리되지 않은 파라세타몰 및/또는 NSAID 염 자체를 사용하는 경우에 비해 압축 공정의 처리량이 실질적으로 증가된다. 더우기, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물을 형성하기 전에 전형적으로 NSAID 염과 파라세타몰을 예비 처리(즉, 유동성을 높이기 위한 과립화 공정을 사용)할 필요가 없다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물을 제조하기 위해 사용되는 NSAID 염 및 파라세타몰은 대량 생산 공정으로부터 예비 처리 없이 직접 취득할 수 있다.

약제학적 조성물의 추가의 이점은 제형, 특히 경구용 고체 제형을 제조하는 데에 추가의 정제화 부형제가 비교적 소량으로 요구되고, 따라서 비교적 높은 농도의 NSAID 및 파라세타몰을 함유한 작은 크기의 제형을 제조할 수 있기 때문에 환자의 순응도가 높아진다는 것이다.

예상 외로, 본 발명의 약제학적 조성물로부터 제조된 약제학적 제제는 매우 유용한 붕해 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 또한, 이러한 제제의 용해 결과는 전형적으로 비교적 단시간 후에 수성 매질 중에 놀랄 만큼 높은 농도의 NSAID 및 파라세타몰이 용해됨을 보여준다.

따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 전형적으로 NSAID 염 및 파라세타몰의 처리, 개선된 환자 순응도, 개선된 붕해 및 용해 특성, 및 NSAID 염과 파라세타몰로부터 형성된 정제의 전반적 비용 감소와 같은 이점을 제공한다.

약제학적 조성물의 제조에서, 당 알콜은 용융된다. 따라서 "용융"은 당 알콜이 과립 조성물의 제조 중에 적어도 부분적으로는 용융되어야 함을 나타낸다. 바람직하게는, 당 알콜은 약제학적 조성물의 제조 중에 완전히 용융된다.

적합하게는, 당 알콜이 용융될 때에는 액체가 형성된다. NSAID 염은 용융된 당 알콜 내에서 부분적으로 용해될 수 있으나, 대부분의 NSAID 염은 용융된 당 알콜 내에서 대체로 분산된다. 전형적으로, 후술하는 바와 같이, NSAID 염은 당 알콜의 융점보다 훨씬 더 높은 융점을 갖고, NSAID 염은 본 발명의 약제학적 조성물의 제조 중에 용융되지 않는다. 파라세타몰은 169 내지 172℃의 융점을 갖고, 사용되는 특정한 당 알콜 및 공정 조작 조건에 따라서 약제학적 조성물의 제조 중에 부분적으로 또는 완전히 용융될 수 있다. 바람직하게는, 특정한 당 알콜 및 공정 조작 조건은 약제학적 조성물의 제조 중에 파라세타몰이 본질적으로 용융되지 않도록 선택된다. 적합하게는, 파라세타몰은 용융된 당 알콜 내에서 부분적으로 용해될 수 있으나, 대부분의 파라세타몰은 용융된 당 알콜 내에서 대체로 분산된다. 이와 같이, 당 알콜은 용융되고 전형적으로 NSAID 염과 파라세타몰, 및 약제학적 조성물에 존재하는 다른 임의의 부형제를 코팅한다. 용융된 당 알콜, NSAID 염 및 파라세타몰 혼합물을 냉각하면 무정형(즉, 유리질의 비결정성 구조)의 고체상이 형성되고, 이것은 최소한의 정제화 부형제와 함께 약제학적 제형으로 압축되기에 적합한 과립으로 직접 분쇄될 수 있다. 즉, 당 알콜은 적어도 부분적으로 이의 결정성을 잃고 NSAID 염과 파라세타몰을 위한 담체로서 작용한다. 바람직하게는, 당 알콜은 완전히 용융된 경우에 냉각되면 단일 연속상, 즉 단일 연속 무정형 고체상을 형성하는데, 다시 말하면 모든 당 알콜이 본질적으로 무정형이고, 이것은 한정된 결정 구조를 갖는 당 알콜에 의해 차단되지 않는 연속상을 형성한다.

예상 외로, 당 알콜이 약제학적 조성물의 제조 중에 완전히 용융된 경우, 고형화된 용융 과립은 전형적으로 개선된 유동 특성을 나타내고, 당 알콜을 부분적으로 용융시켜서 만든 필적하는 고형화 용융 과립에 비해 더 쉽게 압축된다. 편리하게는, 당 알콜을 완전히 용융시켜서 만든 고형화 용융 과립은, 당 알콜을 부분적으로 용융시켜서 만든 고형화 용융 과립에 비해서, 예를 들면, 정제기의 펀치에 부착하지 않는 경향이 있어서 전형적으로 처리가 더 쉽다. 적합하게는, 당 알콜이 완전히 용융된 고형화 용융 과립을 사용함으로써 후속 공정 단계(즉, 정제화 공정)의 처리량과 효율을 현저하게 높일 수 있다.

또한, 당 알콜이 완전히 용융된 고형화 용융 과립으로부터 제조된 고체 제형, 특히 정제는 당 알콜이 부분적으로 용융된 고형화 용융 과립으로부터 제조된 상응하는 고체 제형에 비해서 전형적으로 더 단단하고 강하다. 편리하게는, 당 알콜이 완전히 용융된 고형화 용융 과립으로부터 제조된 고체 제형, 특히 정제는 당 알콜을 부분적으로 용융시켜서 제조한 고체 제형에 비해서 전형적으로 제조 공정(즉, 필름 피복 또는 당 피복)의 혹독한 환경을 견디기에 더욱 적합하다.

적합하게는, 당 알콜이 약제학적 조성물의 제조 중에 완전히 용융되는 경우, 약제학적 조성물은 당 알콜을 부분적으로 용융시켜서 만든 필적하는 약제학적 조성물에 비해서 개선된 용해 프로필을 나타낼 수 있다. 이 측면에서, 당 알콜을 단일 연속 무정형 상으로서 포함하는 약제학적 조성물은 당 알콜을 완전 결정 형태 또는 부분 결정 형태로 포함하는 필적하는 약제학적 조성물에 비해서 비교적 단시간에 걸쳐 수성 매질 중의 NSAID 염 및/또는 파라세타몰을 더 높은 농도로 방출시킬 수 있다.

당 알콜을 용융시키기 전이나 용융 공정 후에 NSAID 염과 파라세타몰을 용융된 당 알콜과 함께 배합함으로써, NSAID 염과 파라세타몰이 내부에 함유된 용융된 당 알콜을 포함하는 용융 혼합물을 형성할 수 있다. 바람직하게는, 당 알콜을 용융시키기 전에 당 알콜과 함께 NSAID 염과 파라세타몰을 배합한다(즉, 당 알콜, NSAID 염 및 파라세타몰의 건조 혼합물을 형성한 후에 당 알콜을 용융시킨다). NSAID 염은 전형적으로 당 알콜 용융물에 불용성이고 액체 용융물 중에 NSAID 염의 분산물을 생성한다. 전형적으로, 후술하는 바와 같이 NSAID 염은 당 알콜의 융점보다 훨씬 더 높은 융점을 가져 본 발명의 약제학적 조성물의 제조 중에 용융되지 않는다. 바람직하게는, 당 알콜과 공정 조건의 적합한 선택에 의해서, 파라세타몰은 약제학적 조성물의 제조 중에 용융되지 않는다. 편리하게는, 이것은 NSAID 염과 파라세타몰이 비교적 낮은 온도에서 처리되도록 함으로써 실질적으로 NSAID 염과 파라세타몰의 분해를 최소화 및/또는 방지하도록 한다.

바람직하게는, NSAID 염 및 약제학적 조성물에 존재하는 다른 임의의 정제화 부형제가 용융된 당 알콜 내에 균일하게 분산되도록 NSAID 염, 파라세타몰 및 용융된 당 알콜을 혼합하여 용융 혼합물로 만든다. 이렇게 함으로써 균일한 혼합물이 생성된다.

혼합물은 고체가 생성될 때까지 후술하는 방법에 의해 냉각시킨다. 혼합물은 냉각시 점성이 더욱 커지게 된다. 이어서, 고형화된 혼합물을 용융 과립으로 만든다. "고형화 용융 과립"이란 용융된 당 알콜을 NSAID 염과 파라세타몰, 및 임의로 다른 정제화 부형제와 함께 배합하고 당 알콜의 융점 미만의 온도에서 냉각시킨 후에 고체 덩어리를 과립화함으로써 제조되는 과립을 의미한다. 약제학적 조성물은 이러한 과립을 다수 포함한다.

이와 같이, 고형화 용융 과립은 당 알콜을 완전히 또는 부분적으로 용융시켜서 얻을 수 있다. 본 발명의 바람직한 측면에 따르면, 고형화 용융 과립은 당 알콜을 완전히 용융시켜서 얻는다.

용융물은 임의의 편리한 방법에 의해 고형화된다. 이러한 방법에는 급속 냉각과 완속 냉각이 있다. 바람직하게는 용융물을 본 명세서에 설명된 바와 같이 신속하게 냉각(즉, 켄치)시킨다. 전형적으로, 이것은 용융된 당 알콜이 단일 연속 무정형 상을 형성하게 해준다. 예로서, 용융물을 냉각된 용기 안에서 냉각시킬 수 있다. 용융물을 고정식 또는 연속 이동식 냉각 트레이 위에 부을 수 있다. 고정식 트레이는 냉각 캐비넷 안에 위치할 수 있다. 이동식 트레이 또는 벨트는 냉각수와 같은 추가의 냉각 수단을 가질 수 있다. 냉각된 용융물은 형성한 고체를 벨트로부터 벗겨내거나 고체가 연속 이동식 벨트의 한쪽 끝에서 떨어질 때 이를 수집할 수 있다.

NSAID 염과 파라세타몰이 혼입된 당 알콜의 고형화 용융물은 여러 가지 방법에 의해 과립으로 만들어질 수 있다. 예를 들면, 분쇄에 의해 과립화되거나, 제분 및/또는 체분리될 수 있다. 용융된 재료를 오리피스로부터 냉각 공기 스트림 안으로 분무시켜서 응고/고형화한 후에 수집하는 분무탑 또는 분무 과립화기와 같은 분무 장치에 통과시킬 수도 있다. 용융물을 압출시킨 경우에는 압출물을 냉각하고 편리한 크기의 조각으로 분쇄한 후에 제분 및/또는 체분리할 수 있다. 달리, 압출 물을 구멍을 통해 압출시키고 적합한 크기의 과립으로 잘라서 정제화할 수도 있다.

과립 조성물의 제조에서, 당 알콜은 용융된다. 가압 조건하에서 당 알콜은 이의 표준 융점 미만의 온도에서 용융될 수 있다. 용융은 공지된 방법들에 따라 수행될 수 있는데, 예를 들면, 용기 내에서 당 알콜의 융점 이상의 온도로 가열하거나, 가열된 압출기에서 압출시키는 방법이 있다. 최대 온도는 용융된 당 알콜 및 그와 함께 배합된 성분들의 안정성에 의해 결정된다. 일반적으로, 온도가 높을수록 당 알콜이 빠르게 용융될 것이나, 당 알콜을 가열하는 데에 필요한 에너지 투입량에 의해 균형을 이루어야 한다. 최대의 효율을 위해서는, 일반적으로 에너지 비용을 최소로 유지하도록 당 알콜을 이의 융점보다 30℃ 이상 높지 않은 온도, 바람직하게는 이의 융점보다 10 내지 30℃ 높은 온도로 가열할 것을 고려한다. 전형적인 조작 온도는 특히 본 명세서에 정의된 바와 같이 사용되는 특정한 당 알콜에 따라 달라지나, 바람직한 가열 범위는 80 내지 180℃, 더욱 바람직하게는 90 내지 170℃, 특히 더 바람직하게는 100 내지 160℃, 가장 바람직하게는 110 내지 150℃이다. 당 알콜을 압출시키는 경우에는 일반적으로 압출기를 주어진 온도로 가열한다. 또한, 압출기 내의 스크류 배열에 의해 당 알콜에 가해지는 작용도 당 알콜을 용융시켜서 이의 외부 인가 온도 요구량을 감소시키는 데에 기여할 것이다. 따라서, 압출기 배럴을 당 알콜의 융점 미만의 온도로 가열할 수 있다. 예컨대, 크실리톨의 표준 융점은 95 내지 97℃이나, 힘/압력 조건(예를 들면, 압출기 또는 그와 유사한 공정 장치 내에서 만날 수 있는 조건)하에서는, 당 알콜을 용융시키는 데에 필요한 외부 인가 열이 압출기 내부의 강한 혼합 작용에 의해 발생하는 기계열을 통해 현저하게 감소될 수 있다. 일반적으로, 압출기는 당 알콜의 융점보다 25℃ 이상 낮지 않은 온도, 바람직하게는 당 알콜의 융점보다 20℃ 낮은 온도로부터 당 알콜의 융점보다 30℃ 높은 온도까지의 범위, 더욱 바람직하게는 당 알콜의 융점 위 아래로 20℃ 사이의 온도 범위로 가열할 것을 고려한다. 일부의 압출기는 압출기 내에서 여러 대역들이 상이한 온도로 가열되도록 한다. 이들 온도는 당 알콜이 완전히 용융됨을 보장하도록 선택될 수 있다.

적합하게는, 당 알콜은 실온(즉, 20 내지 25℃) 및 표준 대기압에서 고체 형태를 갖는다. "당 알콜"이란 상응하는 모노- 및/또는 폴리-사카라이드를 환원시켜 얻은 알콜을 의미한다. 전형적인 사카라이드 재료로는 덱스트로스 및 말토오스와 같은 당, 일례로 글루코오스의 환원에 의해 형성될 수 있는 D-소르비톨이 포함된다. 이러한 당 알콜은 알도오스 및 케토오스 당의 각각 상응하는 알데하이드 및 케토 그룹의 환원에 의해 형성될 수 있기 때문에 전형적으로 "알디톨"로 불리운다.

바람직하게는, 당 알콜은 모노사카라이드 또는 디사카라이드의 환원으로 유도될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 당 알콜은 모노사카라이드의 환원에 의해 유도될 수 있다.

디사카라이드의 환원에 의해 유도될 수 있는 바람직한 당 알콜로는 말티톨(융점 149 내지 152℃), 이소말트(융점 145 내지 150℃) 및 락티톨(융점 95 내지 98℃)가 포함되며, 이들 중 말티톨 및 락티톨이 바람직하다.

모노사카라이드의 환원에 의해 유도될 수 있는 바람직한 당 알콜로는 D-소르비톨(융점 98 내지 100℃), 크실리톨(융점 95 내지 97℃), 아도니톨(융점 102 내지 104℃), 아라비톨(융점 101 내지 104℃), 만니톨(융점 167 내지 170℃), 둘시톨(융점 188 내지 191℃) 및 메소-에리트리톨(융점 120 내지 123℃)이 포함된다. 모노사카라이드의 환원에 의해 유도될 수 있는 더욱 바람직한 당 알콜로는 D-소르비톨, 크실리톨, 아도니톨, 아라비톨 및 메소-에리트리톨이 포함된다. 모노사카라이드의 환원에 의해 유도될 수 있는 가장 바람직한 당 알콜은 D-소르비톨 및 크실리톨, 특히 크실리톨이다.

상기 당 알콜을 바람직하게는 본 명세서에 정의된 바와 같은 용융-압출 공정에 의해 용융시키기에 바람직한 조작 온도는 당 알콜이 완전히 용융되도록 하기 위해서 특정한 당 알콜의 융점보다 약 10 내지 30℃ 높은 온도이다. 따라서, 바람직한 조작 온도는 다음과 같다. 소르비톨은 약 108 내지 약 132℃, 크실리톨은 약 102 내지 약 127℃, 아도니톨은 약 112 내지 약 134℃, 아라비톨은 약 111 내지 약 134℃, 만니톨은 약 177 내지 약 200℃, 메소-에리트리톨은 약 130 내지 약 153℃, 락티톨은 약 105 내지 약 128℃, 말티톨은 약 159 내지 약 182℃, 및 이소말트는 약 155 내지 약 180℃이다.

본 명세서에 정의된 바와 같은 당 알콜들의 혼합물은 약제학적 조성물의 제조에 사용할 수도 있으나 1종의 당 알콜만을 사용하는 것이 바람직하다. 따라서, 약제학적 조성물의 바람직한 양태에서, 당 알콜은 바람직하게는 본질적으로 D-소르비톨 또는 크실리톨, 특히 본질적으로 크실리톨만으로 구성된다.

바람직하게는, 당 알콜은 180℃ 이하, 더욱 바람직하게는 170℃ 이하, 특히 더 바람직하게는 150℃ 이하, 가장 바람직하게는 120℃ 이하의 융점을 갖는다.

바람직하게는, 당 알콜은 50℃ 이상, 더욱 바람직하게는 70℃ 이상, 가장 바람직하게는 90℃ 이상의 융점을 갖는다.

당 알콜은 전형적으로 NSAID 염의 융점보다 더 낮은 융점을 갖는다. 바람직하게는, 당 알콜의 융점은 NSAID 염의 융점보다 적어도 40℃, 더욱 바람직하게는 적어도 60℃, 특히 더 바람직하게는 적어도 80℃, 가장 바람직하게는 약 100℃ 더 낮다.

당 알콜은 전형적으로 파라세타몰의 융점보다 더 낮은 융점을 갖는다. 적합하게는, 파라세타몰은 약제학적 조성물의 제조 중에 용융되지 않는다. 바람직하게는, 당 알콜의 융점은 파라세타몰의 융점보다 적어도 40℃, 더욱 바람직하게는 적어도 50℃, 특히 더 바람직하게는 적어도 60℃, 가장 바람직하게는 적어도 약 70℃ 더 낮다.

편리하게는, 용융 과립은 NSAID 염 및 파라세타몰의 융점보다 실질적으로 더 낮은 온도에서 형성될 수 있다. 다시 말해, 용융된 당 알콜, NSAID 염 및 파라세타몰을 포함하는 용융 혼합물은 NSAID 염과 파라세타몰을 제외하고 당 알콜만을 용융시키기에 충분한 온도로 열을 가하여 형성한다. 유리하게, 이러한 조작 조건은 전형적으로 NSAID 염 및 파라세타몰의 분해를 최소화하거나 방지한다.

바람직하게는, 당 알콜은 약제학적 조성물의 과립 성분의 25중량% 이하, 더욱 바람직하게는 20중량% 이하, 특히 더 바람직하게는 15중량% 이하, 가장 바람직하게는 10중량% 이하의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 당 알콜은 약제학적 조성물의 과립 성분의 1중량% 이상, 더욱 바람직하게는 4중량% 이상, 가장 바람직하게는 약 5중량% 이상의 양으로 존재한다.

바람직하게는, 당 알콜은 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 25중량% 이하, 더욱 바람직하게는 20중량% 이하, 특히 더 바람직하게는 15중량% 이하, 가장 바람직하게는 10중량% 이하의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 당 알콜은 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 1중량% 이상, 더욱 바람직하게는 4중량% 이상, 가장 바람직하게는 약 5중량% 이상의 양으로 존재한다.

본 발명은 각종 NSAID 염, 특히 Cox-1를 우세하게 억제하는 NSAID를 포함하는 과립 조성물을 형성할 수 있다. Cox-1를 우세하게 억제하는 적합한 종류의 NSAID는 하기 그룹으로부터 선택될 수 있다.

(1) 프로피온산 유도체,

(2) 아세트산 유도체,

(3) 페남산 유도체,

(4) 비페닐카복실산 유도체,

(5) 옥시캄.

본 발명에 사용하기에 적합한 프로피온산 유도체로는 이부프로펜, 나프록센, 베녹사프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 펜부펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피르프로펜, 카프로펜, 옥사프로진, 프라포프로펜, 미로프로펜, 티옥사프로펜, 서프로펜, 아미노프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜, 및 부클록산이 포함되나 이들에 제한되지는 않는다. 프로피온산 그룹 중, 이부프로펜, 나프록센, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 펜부펜, 특히 이부프로펜이 바람직하다.

본 발명에 사용하기에 적합한 아세트산 유도체로는 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 조메피락, 디클로페낙, 펜클로페낙, 알클로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 푸로페낙, 티오피낙, 지도메타신, 아세메타신, 펜티아작, 클리다낙 및 옥시피낙이 포함되나 이들에 제한되지는 않는다. 아세트산 그룹 중, 톨메틴 나트륨, 조메피락 나트륨, 설린닥 및 인도메타신 등이 바람직하다.

본 발명에 사용하기 위한 페남산 유도체로는 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 니플룸산 및 톨페남산이 포함되나 이들에 제한되지는 않는다. 페남산 유도체 중, 메페남산 및 메클로페남산 등이 바람직하다.

본 발명에 사용하기 위한 비페닐카복실산 유도체로는 디플루니살 및 플루페니살이 포함되나 이들에 제한되지는 않는다.

본 발명에 사용하기 위한 옥시캄으로는 피록시캄, 서독시캄, 이속시캄이 포함되나 이들에 제한되지는 않는다. 이 그룹 중 피록시캄이 바람직하다.

적합하게는, 본 발명에 사용하기 위한 NSAIDS는 전형적으로 이성질 현상을 나타낸다. 적합하게는, NSAIDS의 모든 입체이성체, 디아스테레오머, 에난티오머 및 라세미 혼합물을 포함한 이들의 혼합물이 본 발명의 범위에 포함된다.

매우 유리한 종류의 NSAID 염은 프로피온산 유도체의 염이다.

바람직한 프로피온산 유도체의 염, 특히 2-아릴 프로피온산 염에는 나프록센, 플루르비프로펜, 이부프로펜 및 케토프로펜, 특히 이들의 라세미 혼합물 및 S(+)-에난티오머의 염이 포함된다. 더욱 바람직한 2-아릴 프로피온산 염에는 플루르비프로펜 및 이부프로펜, 특히 이들의 라세미 혼합물 및 S(+)-에난티오머의 염이 포함된다. 특히 더 바람직한 2-아릴 프로피온산 염에는 라세미 플루르비프로펜의 염 및 라세미 이부프로펜의 염, 특히 라세미 이부프로펜의 염이 포함된다.

본 발명에 사용되는 NSAID는 염 형태를 갖는다. 대표적인 염의 예로는 알칼리 금속염(예: 나트륨 또는 칼륨염), 알칼리 토금속염(예: 마그네슘 또는 칼슘염), 금속염(예: 알루미늄염), 아미노산염(예: 리신 또는 아르기닌염), 또는 아민염(예: 메글루민염)이 있다.

바람직한 염에는 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 아민염 및 아미노산염이 포함된다. 더욱 바람직한 염에는 알칼리 금속염, 아민염 및 아미노산염이 포함된다. 가장 바람직한 염은 알칼리 금속염, 특히 나트륨 또는 칼륨염, 특히 나트륨염이다.

적합하게는, 본 발명에 사용하기에 매우 바람직한 NSAID 염은 라세미 이부프로펜의 나트륨염 또는 S(+)-이부프로펜의 나트륨염이다. 가장 바람직하게는, NSAID 염은 라세미 이부프로펜의 나트륨염을 포함한다.

적합하게는, 과립 조성물은 본 명세서에 정의된 바와 같은 1종 이상의 상이한 NSAID 염들을 포함한다. 그러나, 과립 조성물은 바람직하게는 단일 NSAID 염을 포함한다. 가장 바람직하게는, 과립 조성물은 단일 NSAID 염을 단일 에난티오머 형태 또는 라세미 혼합물로서 포함하며, 다시 말하면 S(+)-이부프로펜 또는 라세미 이부프로펜을 단독으로 포함한다. 추가로, 후술하는 바와 같이, 약제학적 조성물은 NSAID 염과 파라세타몰 이외에 1종 이상의 추가의 약제학적 활성제를 포함할 수 있다. 그러나, 본 발명의 매우 바람직한 약제학적 조성물은 NSAID 염과 파라세타몰을 유일한 약제학적 활성제로서 포함하며, 가장 바람직하게는 본 명세서에 정의된 바와 같은 단일 NSAID 염과 파라세타몰을 포함한다.

NSAID 염은 무수 또는 수화된 형태일 수 있다. 바람직하게는, NSAID 염은 수화된 형태이다. 이 측면에서, 라세미 이부프로펜 나트륨염의 이수화물이 특히 바람직한 NSAID 염이다.

NSAID 염은 전형적으로 약 150 내지 약 270℃, 바람직하게는 약 170 내지 약 260℃의 융점을 갖는다. 이 측면에서, 나트륨 이부프로펜 이수화물은 약 200℃의 융점을 갖고, 나프록센 나트륨은 약 250 내지 251℃의 융점을 가지며, 이부프로펜 리시네이트는 약 177 내지 180℃의 융점을 갖는다.

약제학적 조성물 중의 NSAID 염의 비율은 치료 효과를 위해 요구되는 용량에 따라 달라질 것이다. 플루르비프로펜 및 케토프로펜의 염과 같은 저용량 약물은 조성물로부터 제조되는 약제 제형(즉, 정제)이 너무 작지 않도록 하기 위해 약제학적 조성물의 과립 성분의 10중량%와 같이 소량을 구성할 수 있다. 그러나, 본 발명의 바람직한 특징은 이부프로펜의 염과 같은 고용량 NSAID 염을 더욱 작은 제형으로 제조할 수 있다는 것이다. 따라서, NSAID 염은 전형적으로 약제학적 조성물의 과립 성분의 20중량% 이상, 바람직하게는 25중량% 이상, 더욱 바람직하게는 30중량% 이상을 구성한다. 적합하게는, NSAID 염은 전형적으로 약제학적 조성물의 과립 성분의 60중량% 이하, 더욱 바람직하게는 50중량% 이하, 가장 바람직하게는 45중량% 이하를 구성한다.

바람직하게는, NSAID 염은 본 발명의 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 20중량% 이상, 더욱 바람직하게는 25중량% 이상, 특히 더 바람직하게는 30중량% 이상의 양으로 존재한다.

바람직하게는, NSAID 염은 본 발명의 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 55중량% 이하, 더욱 바람직하게는 50중량% 이하, 가장 바람직하게는 45중량% 이하의 양으로 존재한다.

바람직하게는, 약제학적 조성물의 과립 성분 중의 NSAID 염 대 당 알콜의 중량비는 20:1 내지 2:1, 더욱 바람직하게는 10:1 내지 2:1, 가장 바람직하게는 9:1 내지 3:1이다.

바람직하게는, 약제학적 조성물 중의 NSAID 염 대 당 알콜의 중량비는 20:1 내지 2:1, 더욱 바람직하게는 10:1 내지 2:1, 가장 바람직하게는 9:1 내지 3:1이다.

각각의 NSAID에 대하여 효과적인 치료를 위한 단위 투여량은 당업자들에게 공지되어 있다. 예를 들면, 이들은 NSAID를 5㎎, 10㎎, 12.5㎎, 25㎎, 50㎎, 100㎎, 150㎎, 200㎎, 250㎎, 300㎎, 350㎎, 400㎎, 500㎎, 600㎎ 및 800㎎의 양으로 포함할 수 있다. 유도체를 사용하는 경우, 상기 주어진 NSAID 용량과 동일한 양을 제공하도록 정확한 단위 투여량을 선택한다. 본 명세서에 기재된 치료에 대하여 이부프로펜의 최대 1일 용량은 일반적으로 3,200㎎이다. 1회분의 단위 1일 용량은 100㎎일 수 있다. 바람직한 단위 용량은 100 내지 400㎎, 더욱 바람직하게는 100 내지 300㎎ 범위, 특히 200㎎의 이부프로펜이다. 플루르비프로펜의 최대 1일 용량은 일반적으로 300㎎이다. 1회분의 단위 용량은 12.5㎎일 수 있다. 바람직한 단위 용량은 12.5 내지 150㎎, 더욱 바람직하게는 25 내지 100㎎ 범위, 특히 50㎎의 플루르비프로펜이다. 나프록센의 최대 1일 용량은 일반적으로 1,500㎎이다. 1회분의 단위 1일 용량은 125㎎일 수 있다. 바람직한 단위 용량은 220 내지 750㎎, 더욱 바람직하게는 220 내지 500㎎, 특히 220 내지 250㎎ 범위의 나프록센이다. 케토프로펜의 최대 1일 용량은 일반적으로 200㎎이다. 1회분의 단위 1일 용량은 25㎎일 수 있다. 바람직한 단위 용량 범위는 25 내지 100㎎, 더욱 바람직하게는 25 내지 75㎎, 특히 50㎎의 케토프로펜이다.

바람직하게는, 파라세타몰은 약제학적 조성물의 과립 성분의 30중량% 이상, 더욱 바람직하게는 35중량% 이상, 특히 더 바람직하게는 40중량% 이상, 가장 바람직하게는 45중량% 이상을 구성한다.

바람직하게는, 파라세타몰은 약제학적 조성물의 과립 성분의 70중량% 이하, 더욱 바람직하게는 65중량% 이하, 가장 바람직하게는 60중량% 이하를 구성한다.

바람직하게는, 파라세타몰은 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 30중량% 이상, 더욱 바람직하게는 35중량% 이상, 특히 더 바람직하게는 40중량% 이상, 가장 바람직하게는 45중량% 이상을 구성한다.

바람직하게는, 파라세타몰은 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 70중량% 이하, 더욱 바람직하게는 65중량% 이하, 가장 바람직하게는 60중량% 이하를 구성한다.

파라세타몰에 대하여 효과적인 치료를 위한 단위 투여량이 당업자들에게 공지되어 있다. 예를 들면, 이들은 파라세타몰을 100㎎, 150㎎, 200㎎, 250㎎, 300㎎, 350㎎, 400㎎, 450㎎, 500㎎, 550㎎, 600㎎, 650㎎, 700㎎ 및 800㎎의 양으로 포함할 수 있다. 바람직한 단위 용량 범위는 100 내지 650㎎, 더욱 바람직하게는 200 내지 550㎎, 가장 바람직하게는 250 내지 500㎎이다.

바람직하게는, 약제학적 조성물의 과립 성분 중의 NSAID 염 대 파라세타몰의 중량비는 1:5 내지 3:1, 더욱 바람직하게는 1:3 내지 2:1, 가장 바람직하게는 1:2 내지 1:1이다.

바람직하게는, 약제학적 조성물 중의 NSAID 염 대 파라세타몰의 중량비는 1:5 내지 3:1, 더욱 바람직하게는 1:3 내지 2:1, 가장 바람직하게는 1:2 내지 1:1이다.

바람직하게는, 약제학적 조성물은 1종 이상의 붕해제를 추가로 포함한다. 붕해제는 과립 성분 내에 존재하고/거나 과립외 성분으로서 존재할 수 있다. 바람직하게는, 붕해제는 과립 성분 내에 존재하고, 더욱 바람직하게는 붕해제는 과립 성분 내에만 존재한다. NSAID 염이 함유된 용융된 당 알콜에 붕해제를 첨가하고 그와 함께 친밀하게 배합한 후에 혼합물을 냉각하고 분쇄하여 과립을 제조한다면, 최소한의 정제화 부형제로 정제화될 수 있고 유리한 정제화, 붕해 및 용해 특성을 갖는 약제학적 조성물이 얻어진다. 붕해제는 약제학적 조성물로부터 제조된 정제와 같은 고체 제형이 위장관 내의 조건하에서 붕해되도록 하는 효과를 갖는다. 붕해제의 예로는 1종 이상의 밀 전분, 옥수수 전분, 감자 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로즈, 알긴산, 가교결합성 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 크로스카멜로즈 나트륨이 있다. 바람직한 붕해제는 물의 작용에 의해 팽윤됨으로써 약제학적 조성물 내의 성분들을 수성 붕해 매질 내로 방출되도록 하는 것들이다. 바람직한 붕해제는 크로스카멜로즈 나트륨 및 나트륨 전분 글리콜레이트, 특히 크로스카멜로즈 나트륨이다.

바람직하게는, 붕해제는 약제학적 조성물의 과립 성분의 20중량% 이하, 더욱 바람직하게는 15중량% 이하, 특히 더 바람직하게는 10중량% 이하의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 붕해제는 약제학적 조성물의 과립 성분의 1중량% 이상, 더욱 바람직하게는 2중량% 이상, 가장 바람직하게는 3중량% 이상의 양으로 존재한다.

바람직하게는, 붕해제는 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 20중량% 이하, 더욱 바람직하게는 15중량% 이하, 특히 더 바람직하게는 10중량% 이하의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 붕해제는 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 1중량% 이상, 더욱 바람직하게는 2중량% 이상, 가장 바람직하게는 3중량% 이상의 양으로 존재한다.

바람직하게는, 약제학적 조성물의 과립 성분 중의 NSAID 염 대 붕해제의 중량비는 20:1 내지 2:1, 더욱 바람직하게는 15:1 내지 5:1, 가장 바람직하게는 12:1 내지 7:1이다.

바람직하게는, 약제학적 조성물의 과립 성분 중의 파라세타몰 대 붕해제의 중량비는 20:1 내지 2:1, 더욱 바람직하게는 15:1 내지 5:1, 가장 바람직하게는 12:1 내지 7:1이다.

적합하게는, 과립 성분이 붕해제를 포함하는 경우, 과립 성분 중의 당 알콜 대 붕해제의 중량비는 바람직하게는 5:1 내지 1:5, 더욱 바람직하게는 대략 3:1 내지 1:3, 가장 바람직하게는 2:1 내지 1:2이다.

바람직한 측면에 따르면, 본 발명은 다수의 고형화 용융 과립을 포함하고 NSAID 염, 파라세타몰 및 붕해제가 함유된 과립 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 NSAID 염, 파라세타몰 및 붕해제가 균일하게 분산되어 있는 용융된 당 알콜의 용융 과립 다수를 포함하는 과립 성분을 포함한다. 바람직하게는, 크로스카멜로즈 나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트가 과립 성분 중에 혼입된 유일한 부형제일 수 있다(임의의 공지된 붕해제도 사용가능하다). 달리, 과립 성분은 희석제 및 임의로 계면활성제와 같은 추가의 부형제를 함유할 수도 있다. 따라서, 과립 성분은 본질적으로 당 알콜, NSAID 염, 파라세타몰 및 붕해제로 이루어지거나(즉, 과립 성분의 98중량% 이상), 본질적으로 당 알콜, NSAID 염, 파라세타몰, 붕해제, 희석제 및 임의로 계면활성제로 이루어질 수 있다. 이와 같이, 붕해제, NSAID 염, 파라세타몰 및 용융된 당 알콜과 함께 희석제 및 임의로 계면활성제를 배합할 수 있다.

바람직하게는, 과립은 당 알콜의 단일 연속 무정형 상을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 약제학적 조성물은 경구 투여용 고체 제형의 형태이다. 특히 바람직하게는, 약제학적 조성물은 정제, 가장 바람직하게는 압축 정제, 특히 위 또는 위장관 내에서 약제를 방출시키도록 고안된 압축 정제 조성물 형태를 갖는다.

본 발명을 수행함에 있어서 필수적이지는 않으나 필요에 따라서 약제학적 조성물(즉, 압축 정제)에 추가의 부형제를 포함시킬 수 있다.

예를 들면, 약제학적 조성물은 수용성 또는 수불용성 압축성 희석제를 소정량 포함할 수 있다. 적합한 수용성 희석제 재료로는 당(예: 슈크로즈, 프룩토오스, 락토즈, 덱스트로즈), 사이클로덱스트린, 말토덱스트린 및 유기산의 염(예: 소듐 시트레이트 및 포타슘 시트레이트)이 포함된다. 고형화 용융 과립 중에 존재하는 당 알콜은 특히 수용성 희석제로서 작용할 수 있다. 락토즈, 소듐 시트레이트 및 포타슘 시트레이트가 특히 바람직한 수용성 희석제이다. 적합한 수불용성 희석제 재료로는 셀룰로즈 유도체(예: 미세결정성 셀룰로즈), 전분 및 이의 유도체(예: 예비-젤라틴화 전분), 인산이칼슘, 트리칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트 및 칼슘 카보네이트가 포함된다. 미세결정성 셀룰로즈 및 인산이칼슘이 바람직한 수불용성 희석제이다. 투여 전에 물에 분산시키도록 고안된 약제학적 조성물에서, 희석제의 농도는 목적하는 분산 특성을 달성하기 위하여, 예를 들면, 조성물의 총 중량을 기준으로 50중량% 이하(예: 0 내지 50중량%, 바람직하게는 0 내지 40중량%)로 매우 높을 수 있다. 바람직하게는, 약제학적 조성물이 경구 투여용 고체 제형(즉, 압축 정제)의 형태인 경우, 희석제는 약제학적 조성물의 30중량% 이상을 구성하지 않는데(예: 0 내지 25중량%), 이는 조성물의 비용과 제조 비용을 증가시키기 때문이다. 따라서, 비용을 감소시키기 위해서는 희석제를 약제학적 조성물의 0 내지 20중량%, 특히 0 내지 10중량%의 양으로 약제학적 조성물에 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 존재한다면, 이는 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 25중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 20중량%, 특히 1 내지 15중량%, 가장 바람직하게는 4 내지 15중량%의 양으로 사용될 수 있다. 희석제는 과립 성분의 일부를 구성하고/하거나 과립외 성분으로서 존재할 수 있다. 바람직하게는, 희석제, 특히 미세결정성 셀룰로즈 및 인산이칼슘은 과립외 성분 중에 존재한다.

약제학적 조성물, 특히 과립 성분은 계면활성제를 계면활성제의 특성에 적합한 양, 바람직하게는 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 0.05 내지 10중량%의 양으로 포함할 수도 있다. 바람직한 계면활성제는 소듐 라우릴 설페이트 및 폴록사머이다. 이들은 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 0.05 내지 8중량%(바람직하게는 0.1 내지 5중량%, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 2중량%)의 양으로 사용될 수 있다.

과립 조성물 중의 용융 과립은 바람직하게는 10 내지 2,000㎛, 더욱 바람직하게는 50 내지 1,000㎛, 가장 바람직하게는 100 내지 400㎛ 범위의 평균 입도를 갖는다. 용융 과립의 벌크 밀도가 0.1 내지 1g/㎖, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 0.6g/㎖ 범위일 때 매우 유익한 결과가 얻어진다. 충전 밀도가 0.3 내지 0.7g/㎖(더욱 바람직하게는 0.4 내지 0.6g/㎖) 범위일 때 더욱 바람직한 특성이 얻어진다.

본 발명에 따르는 약제학적 조성물에서, 다수의 용융 과립을 포함한 과립 성분을 과립외 성분과 함께 배합하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 과립 성분을 약제학적 조성물의 60 내지 99.95중량%, 더욱 바람직하게는 70 내지 99.9중량%, 특히 75 내지 99.9중량%, 가장 바람직하게는 80 내지 99.9중량%의 양으로 포함하고, 과립외 성분을 약제학적 조성물의 0.05 내지 40중량%, 바람직하게는 0.1 내지 30중량%, 특히 0.1 내지 25중량%, 가장 바람직하게는 0.1 내지 20중량%의 양으로 포함한다.

과립외 성분은 고형화 용융 과립 내에 함유되지 않은, 약제학적 조성물에 혼입된 성분들을 포함한다. 이들은 단위 제형의 제조 공정에서 용융 과립과 동시에 또는 순차적으로 혼합될 수 있다. 본 발명의 특정한 이점은, 바람직하게 과립외 성분의 모든 성분들이 동시에 과립 성분과 함께 배합되고, 과립 성분과의 배합 전에 과립외 성분들을 특별히 처리할 필요가 없다는 것이다. 약제학적 조성물은 전형적으로 과립 성분과 과립외 성분의 균일한 혼합물을 포함하고, 과립외 성분이 정제 전체에 걸쳐서 균일하게 분산되어 있는 정제로 압축될 수 있다.

본 발명의 바람직한 약제학적 조성물은,

a) 조성물의 60 내지 99.5중량%의 과립 성분(이 과립 성분은 비스테로이드성 항염증 약물 1중량부에 대해 0.005 내지 1중량부의 붕해제를 포함한다), 및

b) 조성물의 0.05 내지 40중량%의 과립외 성분을 포함한다.

바람직하게는, 약제학적 조성물은 심지제(wicking agent)를 포함한다. 본 명세서에서 "심지제"란 정제와 같은 압축체 내부에 모세관 통로를 형성함으로써 압축체가 수성 환경에 놓일 때 액체가 모세관 작용에 의해서 통로를 통해 유입되고 액체의 유입에 의해 입자간 결합들이 끊어짐으로써 압축체의 붕해가 일어나도록 하는 임의의 부형제를 의미한다. 심지제는 수불용성이다. 심지제는 과립 성분 및/또는 과립외 성분 중에 존재할 수 있다. 바람직하게는, 심지제는 과립외 성분 중에 존재한다. 가장 바람직하게는, 심지제는 과립외 성분 중에만 존재한다.

"수불용성"이란 15 내지 25℃의 온도 범위에서 고체 1g의 용액을 제조하는 데에 물 10,000㎖ 이상이 필요함을 의미한다.

본 발명의 바람직한 한 측면에서, NSAID 염과 파라세타몰이 균일하게 함유된 당 알콜의 고형화 용융 과립 다수를 포함하는 과립 성분과, 본 명세서에 정의된 바와 같은 심지제를 포함한 과립외 성분이 함께 배합된 약제학적 조성물이 제공된다. 바람직하게는, 과립 성분은 붕해제를 추가로 포함한다.

적합하게는, 심지제는 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 15중량%(바람직하게는 0.1 내지 8중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 5중량%, 특히 더 바람직하게는 0.2 내지 3중량%)의 양으로 존재한다. 상기 불용성 심지제는 무기 재료, 전분 재료, 셀룰로즈 재료, 예를 들면, 하이드록시에틸셀룰로즈(HEC), 하이드록시프로필셀룰로즈(HPC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈(HPMC), 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 바람직한 무기 재료로는 이산화규소, PTFE 분말, 알칼리 금속 실리케이트, 알칼리 토금속 실리케이트, 알칼리 금속 카보네이트 및 비카보네이트, 및 알칼리 토금속 카보네이트가 포함된다. 예로는 소듐 카보네이트, 소듐 비카보네이트, 포타슘 카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 칼슘 카보네이트, PTFE 분말, 소듐 실리케이트, 포타슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트 및 칼슘 실리케이트가 있다. 바람직하게는, 전분 재료로는 감자 전분, 옥수수 전분, 쌀 전분, 타피오카 전분과 같은 전분, 및 예비-젤리틴화 전분과 같은 개질 전분을 포함한 전분 유도체가 포함된다. 더욱 바람직하게는, 심지제로는 이산화규소 및/또는 알칼리 토금속 카보네이트, 특히 칼슘 카보네이트, 탈크, 옥수수 전분 및 예비-젤라틴화 전분 중 1종 이상이 포함된다. 가장 바람직하게는, 심지제는 이산화규소이다.

이산화규소는 수불용성이고, 표면적이 적합하게는 50㎡/g 이상, 더욱 바람직하게는 100㎡/g 이상, 특히 150 내지 250㎡/g 범위이다. 가장 바람직하게는, 이산화규소는 콜로이드성 이산화규소(특히 평균 입도가 50㎚ 미만, 예컨대 5 내지 40㎚인 것), 가장 바람직하게는 무수 콜로이드성 이산화규소이다. 이산화규소의 충전 밀도는 바람직하게는 0.01 내지 0.2g/㎠이다.

심지제, 예를 들면, 이산화규소는 바람직하게는 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 0.05 내지 5.0중량%(바람직하게는 0.1 내지 3중량%, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 1중량%)의 양으로 조성물에 혼입된다.

이산화규소는 용융 과립 중에 혼입될 수 있다. 이산화규소가 용융 과립 중에 혼입되는 경우에 전형적으로는 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 1중량%, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 0.8중량%의 양으로 사용된다.

바람직하게는, 이산화규소는 과립외 성분 중에 존재할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 이산화규소는 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 3중량%, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 2중량%의 양으로 과립외 성분 중에 존재한다.

바람직한 약제학적 조성물은 본 명세서에 정의된 바와 같은 과립 성분과, 이산화규소를 포함하는 과립외 성분을 포함한다.

소량의 이산화규소와 같은 심지제가 수성 환경, 특히 산성 환경(예: 위 속)에서 조성물을 신속하게 분산시킴으로써 비교적 단시간 내에 고농도의 NSAID가 용해 또는 분산되도록 한다는 것은 놀랍다.

본 발명은 바람직하게는, NSAID 염, 파라세타몰 및 임의로 1종 이상의 부형제가 내부에 함유된 당 알콜의 고형화 용융 과립 다수를 포함하는 압축 조성물 중의 과립 성분과 함께 배합된 과립외 성분 중에 존재하는, 수성 환경에서 압축 조성물의 분산을 향상시키는 수불용성 심지제, 특히 이산화규소의 용도를 제공한다. 바람직하게는 붕해제 및 임의로 희석제가 과립을 통해 균일하게 분산된다. 조성물은 조성물의 0.05 내지 10중량%, 바람직하게는 0.1 내지 5중량%의 심지제, 예를 들면, 0.1 내지 5중량%의 이산화규소를 포함한다.

임의로 윤활제가 약제학적 조성물에 혼입될 수 있다. 윤활제는 과립 성분 및/또는 과립외 성분에 혼입될 수 있다. 바람직하게는, 윤활제는 과립 성분과 함께 혼합되는 과립외 성분에 혼입된다. 이부프로펜 정제를 위한 통상의 윤활제, 예를 들면, 스테아르산, 소듐 라우릴 설페이트, 폴리에틸렌 글리콜, 수소화 식물성유, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트가 사용될 수 있다. 이들은 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 0.05 내지 5중량%, 바람직하게는 0.1 내지 3.0중량%의 양으로 존재할 수 있다.

본 발명에 따르는 유리한 약제학적 조성물은 본 명세서에 정의된 바와 같은 과립 성분과, 이산화규소와 윤활제 및 임의로 희석제를 포함하는 과립외 성분을 포함한다. 과립외 성분은 정제로 압축되기 전에 상기 과립 성분과의 친밀한 혼합물을 형성할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물에는 필요에 따라서 당업자에게 공지된 다른 통상의 정제화 부형제들이 혼입될 수 있으나, 본 발명의 주요한 이점은 압축 정제와 같은 제형의 신속한 붕해를 달성하는 데에 필요한 양호한 용해 특성을 갖는 부형제의 수가 최소라는 점임을 알 것이다.

본 발명은 또한 NSAID 약물, 파라세타몰 및 1종 이상의 추가의 약리적 활성 성분 및/또는 증진제를 포함하는 조성물을 제공한다. 추가의 약리적 활성 성분은 과립 성분 또는 과립외 성분 중에 존재할 수 있다. 추가의 약리적 활성 성분 및/또는 증진제를 포함하는 조성물은 환자가 복용하기에 적합한 어떠한 형태로도 제공될 수 있으나, 바람직하게는 정제 형태로 제공된다.

따라서, 제형은 통증, 염증 및/또는 발열의 치료에 유용한 조성물에 통상적으로 사용되는 다른 임의의 성분들, 예를 들면, 카페인 또는 다른 크산틴 유도체, 코데인과 같은 기타의 진통제, 골격근 이완제인 항히스타민제(예: 아크리바스틴, 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 브로모디펜하이드라민, 브롬페니라민, 카비녹사민, 세티리진, 클로르페니라민, 사이프로헵타딘, 덱스브로모페니라민, 덱스클로로페니라민, 디펜하이드라민, 에바스틴, 케토티펜, 로독사마이드, 로라티딘, 레보카바스틴, 메퀴타진, 옥사토마이드, 페닌다민, 페닐톨록사민, 피릴라민, 세타스틴, 타지필린, 테멜라스틴, 테르페니딘, 트리펠렌아민 또는 트리프롤리딘(바람직하게는 비진정 작용성 항히스타민제가 사용된다)), 충혈 제거제(예: 슈도에페드린, 페닐프로파놀아민 및 페닐에프린), 진해제(예: 카라미펜, 코데인 또는 덱스트로메토판), 거담제(예: 구아이페네신, 포타슘 시트레이트, 포타슘 구아야콜설포네이트, 포타슘 설페이트 및 테르핀 하이드레이트), 항궤양 히스타민 길항제(예: 미소프로스톨), 및/또는 항구토 약물(예: 돔페리돈)을 포함할 수 있다.

이러한 여분의 활성 성분 및/또는 증진제는 압축 정제로 제형화되기 전에 용융 과립, 또는 용융 과립과 함께 배합되는 과립외 성분에 혼입될 수 있다. 적합한 용량에 관한 지침에 대해서는 MIMS 및 미국 의사 약전(Physicians Desk Reference)을 참고할 수 있다. 일반적으로 이러한 기타의 활성 성분들은 조성물의 0.1 내지 50중량%, 예컨대 5 내지 25중량%일 것으로 예상된다.

NSAID 염 대 추가의 약리적 활성 성분(들)의 비율은 제형 내의 NSAID 염의 비율에 따라 달라질 것이다. 따라서, 약물의 용량에 따라, 20:1 내지 1:100, 편리하게는 5:1 내지 1:40 범위일 것으로 예상할 수 있다. 이부프로펜과 같은 비교적 고용량의 약물에 대하여, NSAID 염 대 추가의 약리적 활성 성분(들)의 비율은 바람직하게는 1:5 내지 1:25, 더욱 바람직하게는 1:6 내지 1:20 범위일 수 있다. 플루르비프로펜과 같은 비교적 저용량의 약물에 대하여, NSAID 염 대 추가의 약리적 활성 성분(들)의 비율은 적합하게는 10:1 내지 1:10, 바람직하게는 1:4 내지 4:1 중량부일 수 있다.

추가의 약리적 활성 성분(들)이 조성물의 과립 성분 중에 존재하는 경우에는 전형적으로 고체 상태에서 당 알콜, NSAID 염 및 파라세타몰과 함께 배합된다. 이어서, 혼합물은 적어도 당 알콜을 용융시키기 위하여 전형적으로 가열된다. 액체가 형성된다. 추가의 약리적 활성 성분(들)은 용융된 당 알콜에 가용성 또는 불용성일 수 있고, 따라서 배합물의 용융-압출시 액상 당 알콜 내의 추가의 약리적 활성 성분(들)의 용액 또는 분산액이 생성된다. 일반적으로, 추가의 약리적 활성 성분(들)은 이들이 혼입되어 있는 당 알콜보다 더 높은 융점을 갖는다. 이들이 더 낮은 융점을 갖는 경우, 고형화 용융물은 당 알콜과 저융점 활성 성분의 배합 용융물일 것이다. 추가의 약리적 활성 성분(들)이 당 알콜보다 더 높은 융점을 갖는 경우에는 과립 조성물 중의 당 알콜과 친밀하게 혼합되고 고형화 당 알콜 용융물 중에 균일 또는 균질한 고상 용액 또는 분산액으로서 존재한다. 액상 용융물을 고형화 용융물이 형성될 때까지 냉각시킨다. 혼합물은 냉각시 점성이 더욱 커지게 된다. 혼합물을 고체가 생성될 때까지 후술되는 방법들에 의해 냉각시킨다. 용융 과립은 당 알콜이 고형화되기 전 또는 후, 또는 고형화되는 도중에 형성될 수 있다.

따라서, 본 발명의 이러한 측면과 관련하여 사용되는 "고형화 용융 과립"이란 고체 상태의 당 알콜, NSAID 염 및 파라세타몰을 추가의 약리적 활성 성분(들)과 함께 배합하고 당 알콜을 용융시킨 후에 혼합물을 냉각하고 고형화 용융 과립을 형성함으로써 제조된 과립을 의미한다. 다른 방법으로서, 이미 용융된 당 알콜과 함께 추가의 약리적 활성 성분(들)을 혼합할 수도 있다.

추가의 약리적 활성 성분(들)은 NSAID 염과 파라세타몰을 포함한 당 알콜 용융 과립에 혼입되는 유일한 성분이거나, 붕해제 및/또는 희석제 및 임의로 계면활성제 및 다른 정제화 부형제와 함께 배합될 수 있다. 따라서, 바람직한 한 양태에서, 과립은 NSAID 염, 파라세타몰 및 추가의 약리적 활성 성분(들)을 80중량% 이상의 양으로 포함할 수 있다. 바람직한 용융 과립은 당 알콜, NSAID 염, 파라세타몰, 추가의 약리적 활성 성분(들), 붕해제 및 임의로 계면활성제 및/또는 희석제를 포함할 수 있다. 다른 바람직한 용융 과립은 본질적으로 당 알콜, NSAID 염, 파라세타몰, 추가의 약리적 활성 성분(들) 및 붕해제의 배합물(98 내지 100중량%)로 이루어진다. 다른 바람직한 용융 과립은 본질적으로 당 알콜, NSAID 염, 파라세타몰, 추가의 약리적 활성 성분(들), 붕해제 및 계면활성제로 이루어진다. 다른 바람직한 용융 과립은 본질적으로 당 알콜, NSAID 염, 파라세타몰, 추가의 약리적 활 성 성분(들), 붕해제, 계면활성제 및 희석제로 이루어진다.

바람직한 약제학적 조성물, 특히 압축 정제 조성물은,

a) NSAID 염과 파라세타몰이 내부에 균일하게 함유된 당 알콜의 고형화 용융 과립 다수를 포함하는 과립 성분과,

b) 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 0.05 내지 5.0중량%의 불용성 심지제의 친밀한 혼합물을 포함한다.

추가의 바람직한 약제학적 조성물, 특히 압축 정제 조성물은,

a) NSAID 염, 파라세타몰 및 붕해제가 내부에 균일하게 분산된 당 알콜의 고형화 용융 과립 다수를 포함하는 과립 성분과,

b) 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 0.05 내지 5.0중량%의 불용성 심지제의 친밀한 혼합물을 포함한다.

바람직하게는, 본 명세서에서 언급한 바와 같이, 불용성 심지제는 과립외 성분 내에 존재한다. 더욱 바람직하게는, 불용성 심지제는 이산화규소를 포함한다.

추가의 바람직한 약제학적 조성물, 예컨대 압축 정제에서는,

a) 파라세타몰, NSAID 염(바람직하게 이부프로펜 염) 및 붕해제(바람직하게 크로스카멜로즈 나트륨)가 함유된 당 알콜의 고형화 용융 과립 다수를 포함하는 과립 성분(여기서, 당 알콜은 과립 성분의 1 내지 25중량%의 양으로 존재하고, NSAID 염은 과립 성분의 20 내지 60중량%의 양으로 존재하며, 붕해제는 과립 성분의 1 내지 25중량%의 양으로 존재하고, 파라세타몰은 과립 성분의 30 내지 70중량%의 양으로 존재한다),

b) 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 0.05 내지 5.0중량%의 이산화규소, 및 임의로

c) 윤활제 및/또는 희석제의 친밀한 혼합물이 제공된다.

추가의 바람직한 약제학적 조성물, 예컨대 압축 정제에서는,

a) 파라세타몰, NSAID 염(바람직하게 나트륨 또는 칼륨 이부프로펜), 붕해제 및 임의로 희석제가 내부에 균일하게 분산된 당 알콜의 고형화 용융 과립 다수를 포함하는 과립 성분(여기서, 당 알콜은 과립 성분의 1 내지 25중량%의 양으로 존재하고, NSAID 염은 과립 성분의 20 내지 60중량%의 양으로 존재하며, 붕해제는 과립 성분의 1 내지 25중량%의 양으로 존재하고, 파라세타몰은 과립 성분의 30 내지 70중량%의 양으로 존재하며, 희석제는 과립 성분의 0 내지 20중량%의 양으로 존재한다)을 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 60 내지 99중량%, 바람직하게는 70 내지 99중량%, 더욱 바람직하게는 85 내지 99중량%로 포함하고,

b) 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 0.05 내지 5.0중량%의 심지제, 특히 이산화규소를 포함한 과립외 성분을 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 1 내지 40중량%, 바람직하게는 1 내지 30중량%, 더욱 바람직하게는 1 내지 15중량%로 포함하는 친밀한 혼합물이 제공된다.

바람직하게는, 약제학적 조성물, 특히 과립외 성분은 추가로 본 명세서에 정의된 바와 같은 1종 이상의 윤활제, 구체적으로는 스테아르산 또는 이의 염, 즉 소듐 스테아레이트 또는 마그네슘 스테아레이트로부터 선택된 윤활제를 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 0.05 내지 5.0중량%로 포함한다.

달리 또는 추가로, 약제학적 조성물, 특히 과립외 성분은 추가로 본 명세서에 정의된 바와 같은 1종 이상의 희석제, 구체적으로는 미세결정성 셀룰로즈 또는 인산이칼슘로부터 선택된 희석제를 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 25중량%, 더욱 바람직하게는 4 내지 15중량%로 포함한다.

바람직하게는, 당 알콜은 D-소르비톨 또는 크실리톨, 특히 크실리톨로부터 선택된다.

또 다른 바람직한 약제학적 조성물은,

a) 파라세타몰, NSAID 알칼리 금속염(바람직하게 나트륨 또는 칼륨 이부프로펜) 및 붕해제(바람직하게 크로스카멜로즈 나트륨)가 내부에 균일하게 함유된 크실리톨 또는 D-소르비톨의 고형화 용융 과립 다수를 포함하는 과립 성분[여기서,

(ⅰ) 크실리톨 또는 D-소르비톨은 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 4 내지 15중량%의 양으로 존재하고,

(ⅱ) NSAID 알칼리 금속염은 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 25 내지 45중량%의 양으로 존재하며,

(ⅲ) 파라세타몰은 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 40 내지 60중량%의 양으로 존재하고,

(ⅳ) 붕해제는 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 3 내지 10중량%의 양으로 존재한다]을 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 80 내지 99중량%로 포함하고,

b) (ⅴ) 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 3중량%의 불용성 심지제, 특 히 이산화규소,

(ⅵ) 조성물의 총 중량을 기준으로 0.05 내지 5중량%의 윤활제, 특히 스테아르산 또는 이의 염 및

(ⅶ) 조성물의 총 중량을 기준으로 1 내지 15중량%의 희석제, 특히 미세결정성 셀룰로즈 또는 인산이칼슘을 포함하는 과립외 성분을 1 내지 20중량%로 포함하는 친밀한 혼합물을 포함한다.

바람직하게는, 성분(i) 내지 성분(ⅶ)의 총량은 조성물 중량의 99중량% 이상이다.

가장 바람직하게는, 과립 성분은 본질적으로 크실리톨 또는 D-소르비톨, 나트륨 이부프로펜, 파라세타몰 및 크로스카멜로즈 나트륨으로 이루어진다(즉, 과립 성분의 98중량% 이상).

NSAID 염 및 이의 유도체는 주로 항염증제, 진통제 및 해열제이나, 치주 골손실, 가려움 및 알츠하이머병의 치료를 포함한 다른 치료 용도로도 제안되고 있다. 파라세타몰은 진통 및 해열 작용을 갖는다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 사이클로옥시게나제 억제제의 사용이 치료 효과를 갖는 류머티스성 관절염, 골관절염, 강직성 척추염, 음성혈청 관절병증, 관절주위 질환 및 연조직 손상을 포함한 모든 질환의 치료에 제안된다. 이들은 또한 수술후 통증, 분만후 통증, 치통, 월경통, 두통, 편두통, 류머티스통, 근육통, 요통, 신경통 및/또는 근골격 통증, 또는 호흡기 감염, 감기 또는 독감, 통풍 또는 아침 강직과 관련한 통증 또는 불편감의 치료에도 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명의 다른 측면에서는 통증 및/또는 염증 및/또는 발열의 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따르는 약제학적 조성물이 제공된다. 추가로, 본 발명은 통증 및/또는 염증 및/또는 발열의 치료를 필요로 하는 포유동물에 본 발명에 따르는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 통증 및/또는 염증 및/또는 발열의 치료 방법도 제공한다.

바람직하게는, 약제학적 조성물은 경구 투여용 단위 제형의 형태이다. 단위 제형은 삼켜지거나, 투여 전에 물에 분산되거나, 입 안에서 붕해되도록 고안될 수 있다. 바람직하게는, 단위 제형은 위 또는 위장관 내에서 NSAID 염과 파라세타몰을 방출시키도록 고안된다. 가장 바람직하게는, 단위 제형은 조성물 투여를 필요로 하는 환자에 의해 삼켜진다.

적합한 단위 제형으로는 압축 정제, 츄잉 정제, 발포성 제제 및 트로키가 포함된다. 가장 바람직하게는, 단위 제형은 압축 정제, 특히 비발포성 압축 정제의 형태이다.

따라서, 추가의 바람직한 측면에 따르면, 본 발명은 본 명세서에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물을 포함한 압축 정제를 제공한다. 압축 정제는 삼켜지거나 투여 전에 물에 분산될 수 있으나, 바람직하게 압축 정제는 삼켜져서 위 또는 위장관 내에서 NSAID 염 및 파라세타몰을 방출시키도록 고안된다.

본 발명은,

NSAID 염과 파라세타몰을 내부에 함유하는 용융된 당 알콜을, 임의로 과립 중에 존재할 수 있는 1종 이상의 추가의 부형제와 함께 포함하는 용융 혼합물을 형성하는 단계(a) 및

용융 혼합물을 고형화 용융 과립으로 형성하는 단계(b)를 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물의 제조방법도 제공한다.

바람직하게는, 단계(a)는 용융 압출기에서 수행된다. 바람직하게는, 단계(b)에서는 용융 혼합물을 냉각시켜서 고형화 용융물로 만든 후에 고형화 용융물을 다수의 용융 과립으로 제조한다.

고형화 용융 과립 중에 존재할 수 있는 NSAID 염, 파라세타몰 및 당 알콜 이외의 성분들은 위에서 설명하였다. 이러한 성분으로는 붕해제, 추가의 약제학적 활성제, 불용성 심지제, 희석제 및 윤활제가 포함되나 이들에 제한되지는 않는다.

본 발명의 방법에서, 당 알콜, 파라세타몰 및 NSAID 염과, 용융 과립 중에 포함되는 추가의 부형제는 당 알콜을 용융시키기 전에 고체 상태에서 혼합될 수 있다. 달리, NSAID 염과 파라세타몰이 함유된 상기 용융된 당 알콜을 포함한 용융 혼합물에 용융 과립의 추가의 성분(들)을 첨가할 수도 있다. 당 알콜을 용융시키기 전에 1종 이상의 추가의 성분들을 당 알콜, 파라세타몰 및 NSAID 염과 함께 혼합하는 방법과, 용융된 당 알콜, 파라세타몰 및 NSAID 염의 용융 혼합물에 1종 이상의 추가의 성분들을 첨가하는 방법도 본 발명의 범위에 포함된다. 특히 바람직한 방법은 당 알콜, 파라세타몰 및 NSAID 염을 용융 과립에 포함될 추가의 부형제와 함께 고체 상태에서 배합한 후에 당 알콜을 용융시키는 단계를 포함한다.

과립 조성물은 본 발명에 따라서 간단하고도 비용 효율적인 제조 공정을 통해 대량으로 제조될 수 있다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물로부터 제조된 제 제는 저장 안정성과 유리한 용해 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이 제제는 정제화 공정 중에 스티킹 또는 캡핑(capping)을 일으키지 않으면서 정제화되어 유리한 붕해 특성과 적합한 경도 특성을 갖는 제형을 제공할 수 있다. 또한, 특정한 NSAID와 관련한 나쁜 맛도 현저하게 개선된다.

상기 언급된 공정은 여러 가지 방법으로 수행될 수 있다. 한 방법에서는, 당 알콜을 적합한 용기 중에서 용융될 때까지 가열한다. 이어서, NSAID 염과 파라세타몰을 용융된 덩어리에 첨가하고 완전히 배합하여 균일한 혼합물을 형성한다. 용융 혼합물에 임의의 추가적 부형제들을 동시에 또는 순차적으로 배합할 수 있다. 그런 다음 용융된 혼합물을 적합한 냉각 장치, 예를 들면, 연속 회전식 냉각 벨트에 방출시키고 냉각 벨트를 스크래퍼 바(scraper bar) 및/또는 제분기와 같은 분쇄 장치에 전달한다.

다른 방법에서는, 당 알콜을 NSAID 염, 파라세타몰, 및 과립 중에 존재할 수 있는 추가의 부형제(예: 붕해제 또는 희석제)와 함께 배합한 후에 당 알콜이 완전히 용융될 때까지 함께 가열한다. 또 다른 방법에서는, 당 알콜, 파라세타몰 및 NSAID 염을 배합하고 당 알콜이 완전히 용융될 때까지 함께 가열한 후에 부형제를 혼합물과 함께 균일하게 섞는다.

다른 방법에서는, 당 알콜, 파라세타몰 및 NSAID 염, 및 과립 중에 존재할 수 있는 추가의 부형제를 압출기 형태의 장치에 투입한다(바람직하게는 먼저 이들을 함께 섞어서 배합한다). 당 알콜이 완전히 용융되고 균일한 혼합물이 생성될 때까지 재료를 압출기에서 가열 및 혼합한다. 당 알콜, 파라세타몰 및 NSAID 염 및 추가의 부형제를 압출시키고 압출물을 냉각시킨다. 바람직하게는, 당 알콜, 파라세타몰 및 NSAID 염 및 추가의 부형제를 이축 압출기에서 압출시킨다. 압출된 고온의 덩어리(당 알콜, 파라세타몰 및 NSAID 염 및 추가의 성분 포함)는 응집된 덩어리를 형성하는데, 이것을 모아서 필요에 따라 분쇄하여 과립을 형성할 수 있다.

다른 방법에서는, 당 알콜, 파라세타몰 및 NSAID 염 및 추가의 부형제를 가열 또는 가열-압출한 후, 분무탑 건조기에 투입하여 용융된 덩어리를 차가운 공기 기류의 통로에 분무시킴으로써 냉각시키고, 건조된 고체 덩어리를 수집할 수 있다.

과립 성분의 제조에서, 당 알콜은 용융된다. 가압 조건하에서 당 알콜은 이의 표준 융점 미만의 온도에서 용융될 수 있다. 용융은 공지된 방법들에 따라 수행될 수 있는데, 예를 들면, 용기 내에서 당 알콜의 융점 이상의 온도로 가열하거나, 가열된 압출기에서 압출시키는 방법이 있다. 압력 조건하에서 당 알콜은 이의 표준 융점 미만의 온도에서 용융될 수 있다. 최대 온도는 용융된 당 알콜, 파라세타몰 및 NSAID 염 및 그와 함께 배합되는 추가의 임의적 성분들의 안정성에 의해 결정된다. 당 알콜은 임의의 편리한 온도로 가열될 수 있다. 일반적으로, 온도가 높을수록 당 알콜이 빠르게 용융될 것이나, 약물을 가열하는 데에 필요한 에너지 투입량에 의해 균형을 이루어야 한다. 최대의 효율을 위해서는, 일반적으로 에너지 비용을 최소로 유지하도록 당 알콜을 이의 융점보다 50℃(바람직하게는 30℃) 이상 높지 않은 온도, 가장 바람직하게는 이의 융점보다 10 내지 30℃ 높은 온도로 가열할 것을 고려한다.

당 알콜, 파라세타몰 및 NSAID 염을 압출시키는 경우에는 일반적으로 압출기를 주어진 온도로 가열한다. 또한, 압출기 내의 스크류 배열에 의해 당 알콜에 가해지는 작용도 당 알콜을 용융시켜서 이의 외부 인가 온도 필요량을 감소시키는 데에 기여할 것이다. 따라서, 압출기 배럴을 당 알콜의 융점 미만의 온도로 가열할 수 있다. 예컨대, 크실리톨의 표준 융점은 95 내지 97℃이나, 힘/압력 조건(예를 들면, 압출기 또는 그와 유사한 공정 장치 내에서 만날 수 있는 조건)하에서는, 당 알콜을 용융시키는 데에 필요한 외부 인가 열이 압출기 내부의 강한 혼합 작용에 의해 발생하는 기계열을 통해 현저하게 감소될 수 있다. 일반적으로, 압출기는 당 알콜의 융점보다 25℃ 이상 낮지 않은 온도, 바람직하게는 당 알콜의 융점보다 20℃ 낮은 온도로부터 당 알콜의 융점보다 50℃ 높은 온도까지의 범위, 더욱 바람직하게는 당 알콜의 융점보다 10℃ 낮은 온도로부터 당 알콜의 융점보다 30℃ 높은 온도까지의 범위, 가장 바람직하게는 당 알콜의 융점보다 10 내지 30℃ 높은 온도 범위로 가열할 것을 고려한다. 일부의 압출기는 압출기 내에서 여러 대역들이 상이한 온도로 가열되도록 한다. 이들 온도는 당 알콜이 완전히 용융됨을 보장하도록 선택될 수 있다. 바람직하게는, 당 알콜, 파라세타몰, NSAID 염 및 임의의 부형제(예: 붕해제)는 상기 당 알콜을 용융시키기 위하여 80 내지 180℃, 더욱 바람직하게는 90 내지 170℃, 가장 바람직하게는 110 내지 150℃의 온도 범위로 가열된다. 당 알콜이 크실리톨 또는 D-소르비톨인 경우에는 100 내지 160℃, 더욱 바람직하게는 110 내지 130℃의 온도 범위로 편리하게 가열될 수 있다. 당 알콜은 예를 들면, 이축 압출기에서 당 알콜을 가열-압출시키는 방법과 같이 가열 및 가압 처리될 수도 있다.

당 알콜, 파라세타몰, NSAID 염, 및 과립 중에 존재할 수 있는 다른 임의의 부형제들은 바람직하게는 당 알콜 및 NSAID 염의 고체 혼합물을 위한 주입구와, 용융된 압출물을 위한 배출구를 갖는 가열된 압출기 배럴 안에서 용융된다. 배럴은 필요에 따라 여러 가열 영역들로 분리될 수 있다. 적합한 압출기 배열은 국제 특허 출원 제PCT/GB02/02556호에 기재되어 있다.

압출기는 하나 이상의 냉각 영역을 가질 수도 있다. 냉각 영역은 특히 재료가 압출기 안밖으로 양호하게 이동하도록 하기 위해서, 압출되는 재료에 가해지는 혼련 작용에 의해 발생되는 열을 제거할 필요가 있을 수 있다.

본 발명에 따르는 바람직한 방법에서, 압출기는 냉각 영역과 가열 영역을 갖는다. 더욱 바람직하게는, 냉각 영역은 압출기로 유입된 재료가 압출기를 따라서 가열 영역으로 운반 또는 이송될 수 있도록 압출기의 주입구 부분에 제공된다. 냉각 영역에서는 압출된 재료에서 발생되는 내부열을 제거함으로써 압출기내 재료의 처리량에 악영향을 미칠 수 있는 당 알콜의 부분 용융이 일어나지 못하게 한다. 바람직하게는, 압출기는 냉각된 운반 영역과 가열된 용융 영역을 갖는다.

추가의 바람직한 방법에서, 가열 영역은 압출기의 배출구 근처의 말단 부분에 제공된다. 압출기의 배출구를 통과하는 압출물을 충분히 가열함으로써 용융된 압출물과 압출물 냉각 수단 사이의 온도차를 극대화하여 냉각 공정을 최대한으로 활용하기 위해서 압출 재료를 가열할 수 있다. 예컨대, 배출구를 통과하는 압출물이 바람직하게는 완전히 용융되거나 거의 완전히 용융되도록 배럴을 가열할 수 있다. 압출기 내의 압력은 당 알콜의 융점을 감소시킬 수 있다. 따라서, 바람직하게는, 배출구를 통과하는 압출물의 온도는 당 알콜의 표준 융점 위 아래로 20℃ 사이의 범위, 바람직하게는 당 알콜의 융점 위 아래로 10℃ 이내의 범위이다.

적합하게는, 압출기에는 당 알콜 내에 열을 발생시키기 위해 마련된 수단을 갖는 1개 이상의 스크류 축이 제공된다. 이것은 일반적으로 혼련 패들과 나선형 스크류를 결합시켜서 달성할 수 있다. 일반적으로, 재료를 주입구로부터 이송시키기 위하여 주입구 부분에 나선형 스크류를 제공하는 것이 바람직하다. 재료는 압출기 배럴에서 스크류 및/또는 패들을 사용하여 압출될 수 있다. 압출 재료의 압출 효과를 극대화하기 위하여 하나 이상의 스크류 축, 예컨대 이축 스크류를 사용하는 것이 바람직하다. 패들의 사용도 압출 재료의 전단 효과를 극대화한다. 패들은 당 알콜을 용융시키기에 적당한 만큼 당 알콜 안에 내부열을 발생시키도록 임의의 목적하는 각도 또는 각도들의 조합으로 분파될 수 있다. 패들의 배치 및/또는 크기는 압출기의 직경 및/또는 길이, 길이 대 직경의 비율, 압출기 속도, 적용되는 토크, 및 당 알콜을 용융시키기 위해 필요한 온도와 같은 인자들에 따라 달라질 것이다. 스크류 및/또는 패들은 필요에 따라 혼합 영역 내의 압력을 극대화하기 위하여 순방향 및/또는 역방향으로 작용할 수 있다.

바람직한 장치는 압출기의 주입구 부분에 제공된 나선형 이송 스크류, 분파된 각도와 크기가 서로 다를 수 있는 다수의 패들, 및 압출물을 압출기 밖으로 운반하기 위해 배출구 부분에 제공된 추가의 나선형 이송 스크류를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 배출구 부분의 나선형 이송 스크류는 순방향 나선에 이어지는 역방향 나선을 포함할 수 있다.

당 알콜이 거의 완전히 용융될 때에는 액체가 형성된다. 당 알콜은 냉각시 당 알콜의 단일 연속 무정형 상을 형성하기 위하여 완전히 용융되어야 한다. 적합하게는, 당 알콜의 융점은 NSAID 염의 융점보다 실질적으로 더 낮다. 따라서, NSAID 염은 전형적으로 본 발명의 약제학적 조성물의 제조 중에 용융되지 않는다. 바람직하게는, 파라세타몰은 본 발명의 약제학적 조성물의 제조 중에 용융되지 않는다. NSAID 염과 파라세타몰은 용융된 당 알콜 내에 부분적으로 용해되고/거나 용융된 당 알콜 내에 분산될 수 있다. 우세하게는, NSAID 염과 파라세타몰의 대부분은 용융된 당 알콜 내에 균일하게 분산된다. 유리하게는, 본 발명의 방법은 NSAID 염과 파라세타몰을 포함하면서 NSAID 염 및/또는 파라세타몰의 분해를 최소화 및/또는 방지하는 약제학적 조성물의 형성을 가능케 한다. 붕해제 또는 추가의 약제학적 활성제 또는 상술된 바와 같은 다른 부형제 등의 추가의 성분들이 사용되는 경우에는 이들을 당 알콜을 용융시키기 전 또는 용융 공정 후에 당 알콜, 파라세타몰 및 NSAID 염과 함께 배합한다. 사용되는 추가의 성분들은 당 알콜, 파라세타몰 및 NSAID 염의 용융 혼합물에 종종 불용성이며, 액체 용융물 내에 추가 성분들의 분산액이 생성된다. 분산액을 혼합시켜서 추가의 성분이 용융된 당 알콜, 파라세타몰 및 NSAID 염 혼합물과 함께 균질 또는 균일하게 배합되도록 한다. 이렇게 하여 균일한 혼합물이 생성된다. 혼합물은 고체가 생성될 때까지 후술하는 방법에 의해 냉각시킨다. 혼합물은 냉각시 점성이 더욱 커지게 된다. 이어서, 고형화된 당 알콜을 용융 과립으로 만든다. 본 명세서에서 "고형화 용융 과립"이란 용융된 당 알콜을 NSAID 염과 파라세타몰, 및 임의로 추가의 성분을 함유하는 용융된 형태, 바람직하게는 완전히 용융된 형태의 당 알콜을 형성하고, 당 알콜의 융점 미만의 온도로 냉각시킨 후에 고체 덩어리를 과립화함으로써 제조되는 과립을 의미한다. 본 발명의 과립 조성물은 이러한 과립을 다수 포함한다.

용융물은 임의의 편리한 방법으로 고형화된다. 이러한 방법에는 급속 냉각과 완속 냉각이 있다. 바람직하게는 용융물을 신속하게 냉각(즉, 켄칭)시킴으로써 고형화 당 알콜이 단일 연속 무정형 상을 형성함을 보장한다. 예로서, 용융된 혼합물을 냉각된 용기 안에서 냉각시킬 수 있다. 용융된 혼합물을 고정식 또는 연속 이동식 냉각 트레이 위에 부을 수 있다. 고정식 트레이는 냉각 캐비넷 안에 위치할 수 있다. 이동식 트레이 또는 벨트는 냉각수와 같은 추가의 냉각 수단을 가질 수 있다. 냉각된 용융물이 형성한 고체를 벨트로부터 벗겨내거나 고체가 연속 이동식 벨트의 한쪽 끝에서 떨어질 때 이를 수집할 수 있다.

바람직하게는, 당 알콜은 압출기에서 배출될 때 완전히 용융된다. 압출물은 파라세타몰 및 NSAID 염을 추가의 성분들 없이 함유하는 용융된 당 알콜로 이루어질 수 있고, 상기 당 알콜은 단일 연속 무정형 상으로서 존재하고 NSAID 염과 파라세타몰이 그 안에 용해 및/또는 분산된다. 임의로, 압출물은 용융된 당 알콜, 파라세타몰 및 NSAID 염 속에 배합되는 추가의 성분들, 예를 들면, 1종 이상의 붕해제, 계면활성제 및 희석제를 함유할 수 있다.

바람직하게는, 압출물은 2개 이상의 얇은 리본으로 만들어진다. 이것은 바람직하게는 용융된 압출물을 배출구에 제공된 채널에 통과시킴으로써 달성되는데, 채널은 냉각 수단, 바람직하게는 냉각 벨트 또는 냉각 드럼 위로 이동될 수 있는 압출물의 스트림 또는 리본을 형성한다.

용융된 압출물의 리본은 상기 냉각 수단에 의해서 신속하게 냉각되는데, 즉 리본은 5분 이내, 바람직하게는 1분 이내(예: 0 내지 60초), 더욱 바람직하게는 50초 이내(예: 1 내지 50초), 특히 더 바람직하게는 1 내지 40초, 가장 바람직하게는 1 내지 30초 이내에 얇은 리본으로 고형화된다.

적합하게는, 냉각을 최적화하도록 용융 압출물의 각각의 리본의 폭은 리본의 두께보다 더 크다. 물론, 각각의 리본의 폭은 적어도 어느 정도는 용융된 재료의 점도에 의존할 것이다. 바람직하게는, 용융된 압출물의 각각의 리본은 냉각 수단 위에서 10㎜ 이하, 바람직하게는 0.1 내지 6㎜, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 5㎜(예: 3 내지 4㎜), 가장 바람직하게는 1 내지 3㎜(예: 2㎜)의 얇은 리본 두께를 갖는다.

냉각은 일반적으로 냉각 수단에 가까운 측면의 리본에서 먼저 일어날 것이다. 따라서, 통상적으로 리본의 저부 표면은 고형화되는 반면, 리본의 상부 표면은 여전히 용융된 상태이다. 리본이 더 냉각되면 압출물이 이의 두께 전체에 걸쳐 고형화된다.

배출량을 극대화하기 위해서는 여러 개의 리본들을 예컨대 냉각 벨트 위에서 서로 평행하게 연장되도록 한다. 바람직하게는 압출기의 크기에 따라서 3개 이상, 예를 들면, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 이상의 리본이 존재한다. 리본의 개수는 형성되는 리본의 폭과, 최대 개수의 리본을 제공하는 냉각 수단의 전체 폭에 의 해 제한될 수 있다. 당 알콜, 파라세타몰 및 NSAID 염의 리본은 냉각 수단 위로 퍼지지 않기 때문에 리본 사이에 단지 작은 공간만이 필요한 것으로 밝혀졌다.

상기 논의된 바와 같이, 용융된 압출물과 그가 접촉하게 되는 냉각 수단 사이에는, 예를 들면, 25℃ 이상, 바람직하게는 35℃ 이상, 더욱 바람직하게는 45℃ 이상, 가장 바람직하게는 55℃ 이상의 현저한 온도차를 갖는 것이 바람직하다. 상기 범위의 상한치는 당 알콜의 융점에 의해 제한되지만, 너무 높은 온도로 가열하는 것은 여분의 에너지 비용이 공정 효율과의 균형을 이루지 못할 것이므로 좋지 않다. 바람직하게는, 용융된 압출물은 30℃ 이하, 더욱 바람직하게는 20℃ 이하, 가장 바람직하게는 15℃ 이하의 온도로 냉각됨으로써 켄칭된다.

일반적으로, 용융된 혼합물은 과립으로 형성되기 전에 당 알콜의 융점 미만의 온도로 냉각될 것으로 예상된다. 용융된 혼합물은 이동식 냉각 벨트, 바람직하게는 연속 회전식 냉각 벨트 위로 통과됨으로써 냉각된다. 바람직하게는, 벨트는 물에 의해 냉각된다. 물은 필요한 경우 벨트의 길이, 용융된 혼합물의 양 및 벨트의 속도에 따라서 벨트의 길이 또는 벨트의 부분적인 길이를 따라 벨트의 밑면에 공급된다. 적어도 초기, 예컨대 용융된 혼합물이 고형화되기 시작할 때까지는 용융 혼합물을 냉각 수단에 의해 냉각시킴이 특히 바람직하다. 유리하게는, 벨트는 실질적으로 이의 길이 전체를 따라 물로 냉각되고, 고체 상태로 냉각하는 데에는 최소의 길이(예: 3 내지 7m)가 필요하다.

고형화 용융물은 여러 가지 방법에 의해 과립으로 만들어질 수 있다. 예를 들면, 분쇄에 의해 과립화될 수 있다. 제분 및/또는 체분리될 수 있다. 또한, 용 융된 재료를 오리피스로부터 냉각 공기 스트림 안으로 분무시켜 응고/고형화한 후에 수집한 분무탑 또는 분무 과립화기와 같은 분무 장치에 통과시킬 수도 있다. 용융된 당 알콜, 파라세타몰 및 NSAID 염 혼합물을 압출시킨 경우에는 압출물을 냉각하고 편리한 크기의 조각으로 분쇄한 후에 제분 및/또는 체분리할 수 있다. 달리, 압출물을 구멍을 통해 압출시키고 적합한 크기의 과립으로 잘라서 정제화할 수도 있다. 용융물을 이동식 벨트 또는 드럼에서 냉각한 경우에는 냉각된 용융물을 편리한 크기의 조각으로 분쇄한 후에 제분 및/또는 체분리할 수 있다.

과립 조성물은 용융 과립이 효율적인 정제화에 적합한 크기를 가짐을 보장하기 위해 체분리될 수 있다. 용융된 약물을 냉각할 때 생성되는 과립은 바람직하게는 표준 대규모 정제기에서 정제하기에 적합한 크기를 갖는다. 과립 조성물 내의 용융 과립은 바람직하게는 10 내지 2,000㎛, 더욱 바람직하게는 50 내지 1,000㎛, 가장 바람직하게는 100 내지 400㎛ 범위의 평균 입도를 갖는다. 용융 과립의 벌크 밀도 범위가 0.1 내지 1g/㎖, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 0.6g/㎖일 때 매우 유익한 결과가 얻어진다. 충전 밀도는 0.3 내지 0.7g/㎖(더욱 바람직하게는 0.4 내지 0.6g/㎖) 범위일 수 있다. 용융 과립은 0.5 내지 2.0g/㎖의 다공도를 가질 수 있다.

당 알콜은 바람직하게는 용융 과립 내에 단일 연속 무정형 상을 형성한다. 즉, 거의 모든 당 알콜은 한정된 결정성 구조를 갖지 않는다.

고형화 용융 과립은 직접 제형화되거나, 단위 제형으로 만들어지기 전에 과립외 조성물과 함께 배합될 수 있다. 예상 외로, 용융 과립은 개선된 유동 특성을 나타내고 NSAID 염 자체에 비해 플레이크성/점착성이 덜하다. 편리하게는, 과립 조성물은 압축되기가 더 용이하고 정제기의 펀치에 부착하지 않는 경향이 있다. 용융 과립은 성분들의 균일한 혼합물이 형성되도록 과립외 성분들과 함께 완전히 배합될 수 있다. 이것은 통상의 혼합 및 배합 기술에 의해 달성될 수 있다. 이러한 공정을 수행하는 데에 사용될 수 있는 장치의 예로는 리본 블랜더(Ribbon Blender), IBC 블랜더, V-블랜더 및 플라우(Plough) 블랜더가 있다. 흩어진 분말 혼합물을 사셰(sachet) 또는 캡슐에 충전시키거나 이것을 정제로 압축시키는 방법이 있다. 정제는 본 발명에 따르는 바람직한 단위 제형이다. 이들은 삼키거나 츄잉할 수 있다. 예상 외로, NSAID 염의 맛이 거의 차단됨으로써 제제가 삼켜지는 동안 제형이 구강 안에 유지될 수 있음이 밝혀졌다.

본 발명의 압축 정제 조성물은 임의로 필름 피복물, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈와 같은 통상의 셀룰로즈 중합체 기재의 필름 피복물로 도포되거나, 통상의 당 피복물, 예를 들면, 슈크로즈 또는 락토즈 기재의 당 피복물로 도포될 수 있다.

본 발명에 따르는 바람직한 정제 조성물은 정제화될 조성물 내에 이산화규소 및 임의로 다른 부형제를 첨가하여 분말 배합물을 형성한 후에 정제로 압축함으로써 제조될 수 있다.

본 발명의 바람직한 측면에서는,

NSAID 염, 파라세타몰 및 붕해제가 내부에 균일하게 함유된 용융된 당 알콜을 포함하는 용융 혼합물을 형성하는 단계(a) 및

용융 혼합물을 고형화 용융 과립으로 형성하는 단계(b)를 포함하는, 본 명세서에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물의 제조방법이 제공된다.

바람직하게는, 용융 과립은 과립외 성분인 이산화규소와 함께 혼합되어 분말 배합물을 형성한 후에 정제로 압축된다.

본 발명을 하기 비제한적인 실시예를 통해 설명하겠다. 실시예에서, 나트륨 이부프로펜은 인도에 소재하는 샤순 코포레이션(Shasun Corporation) 또는 독일에 소재하는 바스프(BASF)로부터 구입할 수 있고, 나프록센 나트륨은 미국에 소재하는 디비즈 라보라토리즈(Divi's Laboratories)로부터 구입할 수 있고, 나트륨 플루르비프로펜 디하이드레이트는 미국에 소재하는 디에스엠(DSM)으로부터 구입할 수 있고, 디클로페낙 모노포타슘은 인도에 소재하는 유니크(Unique)로부터 구입할 수 있고, 파라세타몰은 미국에 소재하는 말린크로트(Mallinckrodt)로부터 구입할 수 있고, 크로스카멜로즈 나트륨은 벨기에 브뤼셀에 소재하는 에프엠씨 코포레이션(FMC Corporation)(상품명: Ac-Di-SoI)으로부터 구입할 수 있고, D-소르비톨 및 크실리톨은 프랑스에 소재하는 로크트(Roquette)로부터 구입할 수 있고, 프렌치 초크(French chalk)는 프랑스에 소재하는 루즈낙(Luzenac)으로부터 구입할 수 있고, 콜로이드성 이산화규소(콜로이드성 실리카로도 알려져 있다)는 독일 프랑크푸르트에 소재하는 데구사(Degussa)[상품명: 에어로실(Aerosil) 200]로부터 구입할 수 있고, 마그네슘 스테아레이트는 영국에 소재하는 헤이스 케미칼즈(Hays Chemicals)로부터 구입할 수 있고, 스테아르산은 영국에 소재하는 헤이스 케미칼즈로부터 구입할 수 있고, 미세결정성 셀룰로즈는 벨기에 브뤼셀에 소재하는 에프엠씨 코포레이 션[상품명: 아비셀(Avicel) PH101]으로부터 구입할 수 있고, 인산이칼슘은 영국에 소재하는 유니바 리미티드(Univar Limited)[상품명: 엠콤프레스(Emcompress)]으로부터 구입할 수 있고, 락토즈 NF 파스트(Fast) Flo는 폴란드 디엠브이(DMV)로부터 구입할 수 있다.

분쇄 강도

분쇄 강도는 정제의 경도를 평가하는 척도이다. 이것은 슐루니거(Schluniger) 6D 정제 시험기의 모터 구동식 조오(jaw) 사이에서 정제가 파쇄될 때 직경의 분쇄 강도를 기록하여 측정한다. 정제 시험기의 조오는 장치의 거리 설정값을 24, 26, 28 및 29로 설정한다. 거리 설정값이 클수록 정제에 가해지는 압력이 커진다.

표 1 및 2에서, 굵은체의 수치는 용융 과립 조성물을 구성하는 성분들을 나타내고, 보통체의 수치는 과립외 조성물을 구성하는 성분들을 나타낸다. 이들 표에서 수치값은 각각의 조성물에 존재하는 각 성분의 중량%이다.

실시예 1(a): 과립 성분의 제조

모든 실시예의 방법은 당 알콜, 파라세타몰 및 NSAID 염을 임의로 과립 성분에 존재할 수 있는 다른 부형제들과 함께 건조 배합한 후, 혼합물을 압출기에서 100 내지 165℃의 온도로 가열하여 당 알콜을 완전히 용융시킴으로써, 용융된 당 알콜을 용융되지 않은 NSAID 염, 파라세타몰 및 다른 임의의 부형제들과 함께 혼합 하는 단계를 포함한다. 용융된 덩어리를 10℃의 냉각된 스테인레스강 트레이 또는 냉각된 이동식 벨트 위에 부어 냉각시킨다. 용융된 혼합물은 전형적으로 60초 이내에 고형화된다(냉각 중에 혼합물을 교반할 수 있다). 이렇게 형성된 고체 덩어리를 1㎜의 둥근 구멍을 갖는 체가 달린 원뿔 제분기에 통과시켜서 제분한다. 생성된 과립을 모은다.

실시예 1(b): 정제의 제조

각각의 과립외 성분(표 1 및 2에서 보통체로 기재된 성분)들, 즉 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 락토즈, 인산이칼슘 및 미세결정성 셀룰로즈를 상기 실시예 1(a)에서 제조한 과립 조성물과 함께 블랜더에서 약 15분간 동시에 배합한다. 배합된 재료를 회전 정제기(Fette P21 Hundred 2100)에 투입하고, NSAID 약물 및 파라세타몰 치료 용량을 함유한 정제로 압축한다(기계 속도: 150,000 정제/시간, 압축력: 4 내지 14kN).

실시예 2 내지 12

실시예 1에 설명된 것과 동일한 방법으로 표 1의 성분들로부터 정제를 제조한다. 각각의 제제의 압축 중량은 목적하는 치료 농도의 NSAID 및 파라세타몰을 함유한 정제가 얻어지도록 조절한다. 실시예 1 내지 7 및 10에서, 나트륨 이부프로펜 디하이드레이트는 256㎎/정제의 양으로 존재한다. 따라서, 파라세타몰은 실시예 1, 3 및 10에서는 325㎎/정제의 양으로 존재하고, 실시예 2 및 4 내지 7에서 는 500㎎/정제의 양으로 존재한다. 실시예 8 및 9에서, 이부프로펜 리시네이트는 342㎎/정제의 양으로 존재하고, 파라세타몰은 325㎎/정제의 양으로 존재한다. 그러나, 일련의 치료 용량의 NSAID 염 및 파라세타몰이 사용될 수 있음을 알 것이다.

실시예 11 내지 18

실시예 1에 설명된 것과 동일한 방법으로 표 2의 성분들로부터 정제를 제조한다. 각각의 제제의 압축 중량은 목적하는 치료 농도의 NSAID를 함유한 정제가 얻어지도록 조절한다. 이 점에 있어서, 나프록센 나트륨은 실시예 11 내지 14에서 250㎎/정제의 양으로 존재하고, 디클로페낙 칼륨염은 실시예 15 및 16에서 75㎎/정제의 양으로 존재하며, 플루르비프로펜 나트륨은 실시예 17 및 18에서 75㎎/정제의 양으로 존재한다. 적합하게는, 파라세타몰은 실시예 11 및 13에서는 317㎎/정제의 양으로 존재하고, 실시예 12 및 14에서는 488㎎/정제의 양으로 존재하며, 실시예 15 내지 18에서는 251㎎/정제의 양으로 존재한다.

^*주석: 굵은체는 용융상 성분을 나타낸다.

주석:굵은체는 용융상 성분을 나타낸다.

^*1 6-메톡시-알파-메틸-2-나프탈렌아세트산 나트륨염

^*2 나트륨(+)-2-플루오로-α-메틸-4-비페닐-아세테이트 디하이드레이트

^*3 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]벤젠아세트산 모노칼륨염

실시예 19 - 건조 배합 제제와 비교한 본 발명의 약제학적 조성물의 개선된 유동 특성 및 압축성

아래에 기재된 바와 같은 건조 배합 조성물로부터 나트륨 이부프로펜 및 파라세타몰을 함유한 정제를 제조한다.

중량% ㎎/정제

나트륨 이부프로펜 35.4 256

파라세타몰 45 325

크실리톨 4.1 30

무수 콜로이드성 이산화규소 0.3 2

마그네슘 스테아레이트 0.7 5

크로스카멜로즈 나트륨 4.1 30

락토즈 9.7 70

스테아르산 0.7 5

원료 재료들을 16메쉬 체를 통해 분리시킨 후, 이와 별도로 32메쉬 체에 통과시킨 무수 콜로이드성 이산화규소와 함께 회전 블랜더에서 15분간 건조 배합한다. 이어서, 분말 배합물을 통상의 18㎜ ×8㎜ 캐플릿 압형을 사용한 마네스티(Manesty) F3 단일 펀치 타정기에서 723㎎의 정제 중량으로 압축시킨다. 혼합물은 끈적거리는 농도를 나타내고 압축 중에 정제 펀치에 부착하는 정도가 심하다.

반면에, 표 1에 기재된 바와 같은 실시예 1의 제제는 우수한 유동 특성을 나타내고 압축되기가 더욱 쉽다. 회전 정제기를 150,000정제/시간의 빠른 속도로 가동시킬 수 있다.

건조 배합 제제로부터 형성된 정제의 분쇄 강도를 슐루니거 6D 정제 시험기를 사용하여 측정하고 그 결과를 표 3 및 도 1에 기재한다.

	정제 분쇄 강도/kP
거리 설정값	개별적 결과	평균
24	0	0
26	1.2, 1.0, 0.9, 1.3, 1.1	1.01
28	0	0
29	0	0

정제 분쇄 강도 데이타로부터, 통상의 건조 배합 공정에 의해 제조된 정제는 26의 거리 설정값에서 분쇄 강도가 약 1kP로 약하며 부서지기 쉽다는 사실이 확인된다. 더우기, 적층 없이 건조 배합 공정에 의해 정제를 제조하기는 어렵다. 건조 배합 조성물로부터 제조된 정제는 제조 공정의 혹독한 환경(즉, 필름 또는 당 피복물 포장)을 견디기에 특히 적합하지 않다.

실시예 20 및 21 - 본 발명의 약제학적 조성물에서 당 알콜이 부분적으로 용융된 경우에 비해 당 알콜이 완전히 용융된 경우의 개선된 유동 특성 및 압축성

하기 실시예 20 및 21에 기재된 바와 같이 정제를 제조한다.

실시예	정제 중에 존재하는 양(㎎)
	20	21
과립 성분 나트륨 이부프로펜 파라세타몰 크실리톨 크로스카멜로즈 나트륨	256 325 30 30	256 325 30 30
과립외 성분 락토즈 마그네슘 스테아레이트 스테아르산 콜로이드성 이산화규소	70 5 5 2	70 5 5 2

실시예 20에서는 크실리톨을 완전히 용융시키고 실시예 21에서는 크실리톨을 부분적으로 용융시키는 것을 제외하고는 실시예 1(a)에 설명된 바와 같이 실시예 20 및 21에 기재된 정제의 과립 성분을 제조한다.

과립외 성분들을 16메쉬 체를 통해 체분리하고 실시예 20 및 21의 각각의 과립 성분들과 함께 배합한다. 배합된 재료를 정제기(통상의 18㎜ ×8㎜ 캐플릿 압형을 사용한 마네스티 F3 단일 펀치 타정기)에 투입하고 정제로 압축시킨다. 실시예 20 및 21의 정제의 분쇄 강도를 슐루니거 6D 정제 시험기를 사용하여 측정하고 그 결과를 표 4와 도 2에 기재한다.

	정제 분쇄 강도/kP
	실시예 20		실시예 21
거리 설정값	개별적 결과	평균 결과	개별적 결과	평균 결과
24	3.6, 3.9, 4.0, 4.3, 4.0	3.96	0	0
26	4.7, 4.5, 4.3, 4.4, 4.7	4.52	1.9, 2.0, 2.3, 2.1, 2.0	2.05
28	5.9, 6.1, 6.7, 6.4, 6.5	6.32	0	0
29	6.7, 6.5, 6.3, 6.5, 6.6	6.52	0	0

크실리톨을 완전히 용융시켜서 제조한 압출물(실시예 20)은 얇고 일정하게 주입할 수 있는 반면, 크실리톨을 부분적으로 용융시켜서 제조한 압출물은 액체이긴 하나 점성이 더 크고 외관이 페이스트와 같다. 두 압출물을 냉각하고 제분한 후에는 유사한 외관을 갖는 용융 과립이 생성되지만, 크실리톨을 부분적으로 용융시켜서 제조한 용융 과립(실시예 21)이 크실리톨을 완전히 용융시켜서 제조한 과립(실시예 20)보다 더 연하다. 이러한 차이는 과립을 정제로 압축했을 때에도 분명하게 나타나는데, 크실리톨을 완전히 용융시켜서 제조한 과립(실시예 20)이 크실리톨을 부분적으로 용융시켜서 제조한 과립(실시예 21)에 비해 개선된 유동 특성을 나타내고 정제기의 펀치에도 부착하지 않는다. 적합하게는, 크실리톨을 완전히 용융시킨 과립을 사용함으로써 정제화 공정의 처리량 및 효율을 증가시킬 수 있다.

추가로, 표 4 및 도 2에 나타난 결과에 의해 증명되듯이, 크실리톨이 완전히 용융된 과립으로부터 제조된 정제(실시예 20)는 크실리톨이 부분적으로 용융된 상응하는 정제에 비해 더 단단하고 강하다. 전형적으로, 크실리톨을 완전히 용융시켜서 제조한 정제는 크실리톨을 부분적으로 용융시켜 제조한 정제보다 제조 공정의 혹독한 환경(즉, 필름 피복 및 포장)을 잘 견딜 수 있을 것이다.

도 3은 건조 배합 조성물로부터 제조된 나트륨 이부프로펜 및 파라세타몰 정제(실시예 19), 크실리톨을 부분적으로 용융시켜 제조한 필적하는 정제(실시예 21) 및 크실리톨을 완전히 용융시켜 제조한 필적하는 정제(실시예 20)의 분쇄 강도에서 나타나는 차이를 보여준다. 적합하게는, 통상의 건조 배합 공정에 의해 제조된 정제보다는 크실리톨을 부분적으로 용융시켜 제조한 정제(실시예 21)가 더 단단하고, 이 보다는 크실리톨을 완전히 용융시켜 제조한 정제(실시예 20)가 더 단단하다는 사실을 명백하게 알 수 있다.

Claims (46)

1. 비스테로이드성 항염증 약물의 염(NSAID 염)과 파라세타몰(paracetamol)이 내부에 함유된 당 알콜의 고형화 용융 과립 다수를 함유하는 과립 성분을 포함하고, 고형화 용융 과립이 당 알콜을 완전히 용융시킴으로써 수득될 수 있는, 약제학적 조성물.
2. 제1항에 있어서, NSAID 염이 당 알콜 내에 균일하게 분산되어 있는, 약제학적 조성물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, NSAID 염이 이부프로펜, 나프록센, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 또는 펜부펜의 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
4. 청구항 4은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.

   제3항에 있어서, NSAID 염이 이부프로펜 또는 플루르비프로펜의 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
5. 제1항 또는 제2항에 있어서, NSAID 염이 라세미 이부프로펜의 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
6. 제1항 또는 제2항에 있어서, NSAID 염이 NSAID의 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 아민염 및 아미노산염으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
7. 청구항 7은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.

   제6항에 있어서, NSAID 염이 NSAID의 알칼리 금속염을 포함하는, 약제학적 조성물.
8. 제7항에 있어서, NSAID 염이 칼륨염 또는 나트륨염을 포함하는, 약제학적 조성물.
9. 삭제
10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 당 알콜이 모노사카라이드 또는 디사카라이드를 환원시킴으로써 유도될 수 있는, 약제학적 조성물.
11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 당 알콜의 융점이 80 내지 170℃인, 약제학적 조성물.
12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 당 알콜이 D-소르비톨, 크실리톨, 아도니톨, 아라비톨, 메소-에리트리톨 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 약제학적 조성물.
13. 청구항 13은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.

    제12항에 있어서, 당 알콜이 D-소르비톨 또는 크실리톨을 포함하는, 약제학적 조성물.
14. 제1항 또는 제2항에 있어서, NSAID 염이 과립 성분의 20중량% 이상의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 당 알콜이 과립 성분의 25중량% 이하의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
16. 제1항 또는 제2항에 있어서, 파라세타몰이 당 알콜 내에 균일하게 분산되어 있는, 약제학적 조성물.
17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 파라세타몰이 과립 성분의 30중량% 이상의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
18. 제1항 또는 제2항에 있어서, 붕해제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
19. 제18항에 있어서, 붕해제가 약제학적 조성물의 과립 성분 중에 존재하는, 약제학적 조성물.
20. 제1항 또는 제2항에 있어서, 1종 이상의 추가의 약제학적 활성 성분을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
21. 제20항에 있어서, 추가의 약제학적 활성 성분이 카페인, 진통제, 충혈 제거제, 항히스타민제, 진해제, 항구토제, 거담제 및 이들의 혼합물로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
22. 제20항에 있어서, 추가의 약제학적 활성제가 제형의 과립 성분 중에 존재하는, 약제학적 조성물.
23. 제1항 또는 제2항에 있어서, 무기 재료, 전분 재료, 셀룰로즈 재료 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 수불용성 심지제(wicking agent)를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
24. 삭제
25. 제23항에 있어서, 심지제가 이산화규소인, 약제학적 조성물.
26. 제23항에 있어서, 심지제가 약제학적 조성물의 0.1 내지 5중량%의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
27. 제23항에 있어서, 심지제가 조성물의 과립외 성분 중에 존재하는, 약제학적 조성물.
28. 제1항 또는 제2항에 있어서, 계면활성제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
29. 제1항 또는 제2항에 있어서, 희석제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
30. 제29항에 있어서, 희석제가 미세결정성 셀룰로즈 및 인산이칼슘으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
31. 제29항에 있어서, 희석제가 조성물의 과립외 성분 중에 존재하는, 약제학적 조성물.
32. 제1항 또는 제2항에 있어서, 과립외 성분을 포함하는, 약제학적 조성물.
33. 제32항에 있어서, 과립외 성분이 윤활제를 포함하는, 약제학적 조성물.
34. 제1항 또는 제2항에 있어서, 발포성 제제, 츄잉 정제, 분말 혼합물 또는 비발포성 압축 정제의 형태를 갖는, 약제학적 조성물.
35. 청구항 35은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.

    제1항 또는 제2항에 있어서, 비발포성 압축 정제의 형태를 갖는, 약제학적 조성물.
36. 제1항 또는 제2항에 있어서, 통증 및/또는 염증 및/또는 발열의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
37. 제36항에 있어서, 기침, 감기, 독감, 편두통, 두통, 류머티스통, 관절통, 근육통 및/또는 신경통의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
38. 삭제
39. a) NSAID 염과 파라세타몰을 내부에 함유하는 용융된 당 알콜을, 임의로 과립 중에 존재할 수 있는 1종 이상의 추가의 부형제와 함께 포함하고, 당 알콜이 용융 혼합물 중에 완전히 용융되어 있는 용융 혼합물을 형성하는 단계 및

    b) 용융 혼합물을 고형화 용융 과립으로 형성하는 단계를 포함하는, 제1항 또는 제2항에 따르는 약제학적 조성물의 제조방법.
40. 삭제
41. 제39항에 있어서, 용융 혼합물이, NSAID 염과 파라세타몰을 당 알콜과 혼합한 후에 당 알콜을 용융시킴으로써 형성되는, 약제학적 조성물의 제조방법.
42. 제39항에 있어서, 용융 혼합물이, 당 알콜을 용융시킨 후에 NSAID 염과 파라세타몰을 용융된 당 알콜에 첨가함으로써 형성되는, 약제학적 조성물의 제조방법.
43. 제39항에 있어서, 용융 혼합물이, 용융 혼합물을 냉각시켜 고형화된 용융물을 형성하고, 고형화된 용융물을 분쇄함으로써 고형화 용융 과립으로 형성되는, 약제학적 조성물의 제조방법.
44. 제39항에 있어서, 고형화 용융 과립을 임의로 과립외 성분과 함께 압축시켜 압축 정제 조성물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물의 제조방법.
45. 삭제
46. 삭제

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