PT1804772E - Grânulos que compreendem um fármaco anti-inflamatório não esteróide e um álcool de açúcar feito por extrusão de fundido - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO " GRÂNULOS QUE COMPREENDEM UM FÁRMACO ANTI-INFLAMATÓRIO NÃO ESTERÓIDE E UM ÁLCOOL DE AÇÚCAR FEITO POR EXTRUSÃO DE FUNDIDO" A presente invenção refere-se a composições que contêm um fármaco anti-inflamatório não esteróide, a processos para prepará-las e utilizações das mesmas. Fármacos anti-inflamatórios não esteróides (ΑΙΝΕ) são uma classe de medicamentos amplamente utilizada. São um grupo de compostos bem definido e incluem ácidos fenilpropriónico tais como ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno e flurbiprofeno. São primariamente utilizados para o tratamento de um ou mais de dor, inflamação e febre, por exemplo, artrite reumatóide, espondilite anquilosante, osteoartrite, dor pós-operatória, dor pós-parto e lesões do tecido mole. ΑΙΝΕ são fármacos geralmente ácidos e substancialmente insolúveis. São convenientemente administrados como uma composição farmacêutica oral na forma de comprimidos. Assim têm que ser escolhidos excipientes farmaceuticamente aceitáveis para combinação com ο ΑΙΝΕ, com que ο ΑΙΝΕ seja compatível e com que possa formar comprimidos que tenham uma dureza satisfatória e também libertação do medicamento rapidamente no corpo de modo que esteja disponível para a absorção.

Uma questão principal em relação aos distúrbios identificados anteriormente é melhorar o surgimento da acção do ΑΙΝΕ, particularmente no tratamento de dor. Acredita-se que a rápida desintegração de uma formulação liberta o fármaco no corpo rapidamente levando a um surgimento mais rápido de acção terapêutica em comparação com uma forma farmacêutica padrão. Consequentemente, se for desejado produzir uma forma farmacêutica sólida para 2 administração oral adaptada a desintegrar rapidamente no tracto gastrointestinal. No entanto, como muitos dos ΑΙΝΕ são fármacos ácidos, consequentemente, a absorção pode ser um problema nas condições ácidas encontradas no estômago. Além disso, embora a literatura tenha proposto muitas formulações adaptadas a desintegrar rapidamente, um problema principal ocorre com ibuprofeno e outros ΑΙΝΕ, já que podem necessitar ser administrados em doses relativamente altas, por exemplo, até 800 mg por dose unitária. Assim, existe um problema de proporcionar uma forma farmacêutica que inclui ο ΑΙΝΕ juntamente com excipientes úteis para formular o comprimido na forma farmacêutica e também excipientes úteis para assegurar a rápida desintegração, mas não proporcionar um comprimido que seja grande demais para consumo do paciente ou não possa ser produzido de acordo com processos de fabrico padrão em grande escala. Além disso, a forma farmacêutica sólida deve ser suficientemente dura para suportar o rigor do processo de fabrico (por exemplo como encontrado durante o estágio de revestimento com filme num tambor giratório perfurado e empacotamento, etc.), mas tem que ter caracteristicas de desintegração apropriadas para assegurar a rápida libertação do fármaco desde a formulação e também características de dissolução apropriadas. Outro problema significativo que tem que ser superado é assegurar que a composição seja capaz de ser comprimida com maquinaria de formação de comprimido padrão sem aderir-se aos perfuradores da máquina de formação de comprimido.

Com relação a isso, o documento WO 01/41733 de The Boots Company PLC revela que se um agente de desintegração é incorporado num ΑΙΝΕ fundido e infimamente combinado com o mesmo e em seguida é arrefecido e moido para produzir um grânulo, uma composição capaz de formar-se em comprimido com excipientes de compressão mínimos e que tem propriedades de formação em comprimido, desintegração e 3 dissolução vantajosas é proporcionada, se dióxido de silício é incorporado na mesma. 0 documento DE 198 09 242 revela grânulos extrusados por fusão que compreende ibuprofeno e isomalte.

Um abordagem alternativa adicional para aumentar a biodisponibilidade de um ΑΙΝΕ é administrar ο ΑΙΝΕ na forma de um sal, já que tais sais são tipicamente mais solúveis que 0 correspondente ácido livre. Com relação a isso, 0 Pedido de Patente Alema 3922441A busca melhorar a capacidade de formação em comprimido de composições de ibuprofeno e revela que estas podem ser conseguidas por meio da conversão de ibuprofeno totalmente ou parcialmente em seu sal de cálcio e utilizando estes para formar-se em comprimido. É dito que as composições podem opcionalmente conter ibuprofeno, S(+)-ibuprofeno ou seus sais de amónio, sódio ou potássio. O sal de cálcio e os outros activos de ibuprofeno opcionais podem ser incorporados no comprimido como compostos produzidos separadamente ou os sais podem ser formados in situ durante o método de preparação do comprimido através da reacção entre o ibuprofeno (um fármaco ácido) com uma solução ou suspensão de um reagente que compreende um ou mais de CaO, Ca(OH)2, CaC03, NaOH, KOH, NH4OH, Na2C03, NaHC03, K2C03, KHC03, (NH4)2C03, NH4HC03 (numa quantidade de 25 % a 110 % da quantidade equivalente de ibuprofeno). A mistura obtida é em seguida granulada, seca se for apropriado, e em seguida formada em comprimidos após a incorporação opcional de outros excipientes. A memória descritiva comenta que dependendo das proporções de outros sais utilizados com o sal de cálcio, os sais amónio e alcali melhoram a solubilidade das composições que contêm sal de cálcio e assim controlam a biodisponibilidade, mas também aumentam a higroscopicidade e viscosidade.

Este é um problema particular associado a processamento de ΑΙΝΕ na forma de um sal já que estes materiais são tipicamente insuficientemente compressíveis. 4

De maneira adequada, ΑΙΝΕ na forma de sais em comparação com a forma de ácido livre são materiais escamosos, moles e viscosos e não se prestam por si para formulação numa forma farmacêutica já que são particularmente difíceis de comprimir em comparação ao ácido livre correspondente. Consequentemente, ΑΙΝΕ na forma de sais podem aderir aos perfuradores da máquina de formação de comprimido. Além disso, ΑΙΝΕ na forma de sais são tipicamente difíceis de pré-granular antes de compressão com outros excipientes em comprimidos. É assim usualmente necessário submeter o sal de ΑΙΝΕ a um estágio de tratamento inicial, tal como um processo de granulação, com a finalidade de formar comprimidos satisfatórios. Em particular, os sais de amónio e metal alcalino de ΑΙΝΕ, tais como os derivados de ácido propiónico isto é, ibuprofeno, são conhecidos como substâncias pegajosas, higroscópicas e insuficientemente compressíveis. 0 sal de sódio de ibuprofeno, devido à sua natureza cerosa, é referido como excepcionalmente insuficientemente compressível e também com insuficiente capacidade de ser granulado. Esta é um das principais razões porque muito poucos comprimidos que contêm ibuprofeno de sódio estão presentemente disponíveis.

Os inventores agora encontraram que se uma mistura que compreende um álcool de açúcar fundido que tem um ΑΙΝΕ na forma de um sal (referidos como um sal de ΑΙΝΕ) contido no mesmo é solidificada e formada em grânulos, obtém-se uma composição capaz de formar-se em comprimido com mínimo excipientes de compressão e que tem propriedades de formação em comprimido, desintegração e dissolução vantajosas.

Assim de acordo com um primeiro aspecto a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende um componente granular que compreende uma pluralidade de grânulos fundidos solidificados de um álcool 5 de açúcar que tem um sal de um fármaco anti-inflamatório não esteróide (sal de ΑΙΝΕ) contido no mesmo.

Inesperadamente, a composição farmacêutica tipicamente exibe caracteristicas melhoradas de fluxo e é menos escamososa/ pegajososa que o próprio sal de ΑΙΝΕ. Convenientemente, a própria composição granular presta-se para formulação em formas farmacêuticas sólidas já que é mais fácil de comprimir e não tende a aderir aos perfuradores de uma máquina de formação de comprimido. De maneira adequada, o rendimento do processo de formação em comprimido é substancialmente aumentado em comparação com a utilização ibuprofeno sódico sozinho. Além disso, tipicamente não é necessário pré-tratar o sal de ΑΙΝΕ (isto é, utilizar um processo de granulação para melhorar sua fluxibilidade) antes de formar uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção. De maneira adequada, os sais de ΑΙΝΕ utilizados para formar a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção podem ser tomados directamente, sem pré-tratamento, de um processo de produção a granel.

Vantagens adicionais da composição farmacêutica reside na quantidade relativamente pequena de excipientes de compressão adicionais necessários para preparar uma forma farmacêutica, em particular uma forma farmacêutica sólida para administração oral, assim permitindo que sejam produzidas formas farmacêuticas menores que têm uma concentração relativamente alta de ΑΙΝΕ deste modo aumentando adesão do paciente.

Inesperadamente, descobriu-se que as formulações farmacêuticas preparadas a partir da composição farmacêutica da presente invenção têm propriedades de desintegração valiosas. Além disso, os resultados de dissolução de tais formulações tipicamente exibem um nível inesperadamente alto do ΑΙΝΕ dissolvido no meio aquosa após períodos de tempo relativamente curtos. 6

Assim a composição farmacêutica da presente invenção tipicamente proporciona vantagens no processamento sais de ΑΙΝΕ, adesão melhorada do paciente, propriedades de desintegração e dissolução melhoradas, e uma diminuição dos custos globais dos comprimidos formados a partir de sais de ΑΙΝΕ .

Na preparação da composição farmacêutica o álcool de açúcar é fundido. Assim os termos "fundir" e "fundido" significam que o álcool de açúcar deve fundir pelo menos em parte durante a formação da composição granular. Preferivelmente, o álcool de açúcar é completamente fundido durante a preparação da composição farmacêutica.

De maneira adequada, quando o álcool de açúcar é fundido é formado um liquido. 0 sal de ΑΙΝΕ pode parcialmente dissolver dentro do álcool de açúcar fundido; no entanto a maioria do sal de ΑΙΝΕ é tipicamente dispersada dentro do álcool de açúcar fundido. De maneira adequada, o álcool de açúcar funde e reveste o sal de ΑΙΝΕ e outros excipientes insolúveis opcionais presentes na composição farmacêutica. No arrefecimento da mistura de álcool de açúcar fundido e sal de ΑΙΝΕ, uma fase sólida amorfa (isto é, estrutura não cristalina vidrada) é formada que pode ser moida directamente num grânulo que é adequado para comprimir numa forma de dosagem farmacêutica com minimos excipientes de compressão. Em outras palavras, o álcool de açúcar pelo menos em parte perde sua cristalinidade e age como um portador para o sal de ΑΙΝΕ. Preferivelmente, quando o álcool de açúcar é completamente fundido o álcool de açúcar no arrefecimento forma uma fase continua única, a saber uma fase amorfa sólida continua única, isto é, a totalidade do álcool de açúcar é essencialmente amorfa e não é interrompida pelo álcool de açúcar que tem uma estrutura cristalina definida.

Inesperadamente, se o álcool de açúcar é completamente fundido durante a preparação da composição farmacêutica, 7 então os grânulos fundidos solidificados tipicamente exibem caracteristicas melhoradas de fluxo e são tipicamente mais fáceis de comprimir em comparação com grânulos fundidos solidificados comparáveis formados pela fusão parcial do álcool de açúcar. Convenientemente, grânulos fundidos solidificados formados por fusão completa do álcool de açúcar são tipicamente mais fáceis de processar, por exemplo, não tendem a aderir aos perfuradores de um máquina de formação de comprimido, em comparação com grânulos fundidos solidificados formados pela fusão parcial do álcool de açúcar. De maneira adequada, o rendimento e a eficácia das etapas de processamento subsequentes (isto é, processo de formação em comprimido) podem ser aumentados de maneira significativa utilizando grânulos fundidos solidificados onde o álcool de açúcar é completamente fundido.

Além disso, formas farmacêuticas sólidas, em particular comprimidos, formados a partir dos grânulos fundidos solidificados onde o álcool de açúcar é completamente fundido são tipicamente mais robustos e duros que as formas farmacêuticas sólidas correspondentes formadas a partir dos grânulos fundidos solidificados onde o álcool de açúcar é parcialmente fundido. Convenientemente, as formas farmacêuticas sólidas, em particular comprimidos, formadas a partir dos grânulos fundidos solidificados onde o álcool de açúcar é completamente fundido são tipicamente mais adequadas para suportar o rigor adicional dos processos de fabrico (isto é, revestimento com filme ou revestimento com açúcar) em comparação com as formas farmacêuticas sólidas formadas pela fusão parcial do álcool de açúcar.

Além disso, a perfil de dissolução da fase aquosa de comprimidos formados a partir dos grânulos fundidos solidificados onde o álcool de açúcar é completamente fundido é tipicamente independente da pressão de 8 compactação utilizada para formar os comprimidos. Convenientemente, comprimidos robustos que têm caracteristicas de dissolução desejáveis podem portanto ser fabricados.

De maneira adequada, se o álcool de açúcar é completamente fundido durante a preparação da composição farmacêutica, em seguida a composição farmacêutica tipicamente exibe um perfil de dissolução melhorado em comparação com uma composição farmacêutica comparável formada pela fusão parcial do álcool de açúcar. Com relação a isso, as composições farmacêuticas que incluem o álcool de açúcar como uma única fase amorfa continua tipicamente libertam uma concentração maior de sal de ΑΙΝΕ num meio aquoso ao longo de um tempo relativamente curto em comparação com composições farmacêuticas comparáveis onde pelo menos parte do álcool de açúcar ou a totalidade do álcool de açúcar está numa forma cristalina. 0 sal de ΑΙΝΕ pode ser combinado com o álcool de açúcar fundido, antes de fundir o álcool de açúcar ou após o processo de fusão, deste modo formando uma mistura fundida que compreende o álcool de açúcar fundido que tem o sal de ΑΙΝΕ contido no mesmo. Preferivelmente, o sal de ΑΙΝΕ é combinado com o álcool de açúcar antes de fundir o álcool de açúcar. 0 sal de ΑΙΝΕ é tipicamente insolúvel no álcool de açúcar fundido e uma dispersão do sal de ΑΙΝΕ dentro do liquido fundido é tipicamente produzida. Tipicamente, como é descrito a seguir no presente documento, o sal de ΑΙΝΕ tem um ponto de fusão muito mais alto que o ponto de fusão do álcool de açúcar e o sal de ΑΙΝΕ não funde durante a formação da composição farmacêutica da presente invenção. Convenientemente, isto permite que o sal de ΑΙΝΕ seja processado em temperaturas relativamente baixas deste modo minimizando substancialmente e/ou prevenindo a degradação do sal de ΑΙΝΕ. 9

Preferivelmente, a mistura fundida de sal de ΑΙΝΕ e álcool de açúcar fundido é misturada de modo que o sal de ΑΙΝΕ, e quaisquer outros excipientes de compressão opcionais presentes na composição farmacêutica, é tipicamente disperso de maneira uniforme dentro do álcool de açúcar fundido. Uma mistura uniforme é assim produzida. A mistura é arrefecida por meio de métodos discutidos a seguir no presente documento até que um sólido seja produzido. A medida que a mistura arrefece, torna-se mais viscosa. A mistura solidificada é em seguida formada em grânulos fundidos. Assim, como é utilizado no presente documento, o termo "grânulos fundidos solidificados" significa grânulos formados pela combinação do álcool de açúcar fundido com o sal de ΑΙΝΕ, opcionalmente com outros excipientes de compressão, arrefecimento a uma temperatura abaixo do ponto de fusão do álcool de açúcar e formação da massa sólida em grânulos. A composição farmacêutica compreende uma pluralidade de tal grânulos.

Assim, os grânulos fundidos solidificados podem ser obteníveis pela fusão completa ou parcial do álcool de açúcar. De acordo com um aspecto preferido da presente invenção os grânulos fundidos solidificados são obteníveis por fusão completa do álcool de açúcar. 0 fundido é permitido que solidifique de qualquer maneira encontrada conveniente. Isto inclui tanto arrefecimento rápido e arrefecimento lento. Preferivelmente, o fundido é arrefecido rapidamente (isto é, extinto) como é descrito no presente documento. Tipicamente, isto permite que o álcool de açúcar fundido forme uma única fase amorfa contínua. Por exemplo, o fundido pode ser permitida que arrefeça num contentor arrefecido. 0 fundido podem ser deitado sobre bandejas de arrefecimento que podem ser estáticas ou mover-se continuamente. As bandejas estáticas podem ser colocadas em cabines de arrefecimento. Bandejas móveis ou correias podem 10 ter meios de arrefecimento adicionais, tais como água arrefecida. O fundido arrefecido forma um sólido e pode ser raspado da correia ou colhido a medida que cai de uma extremidade de um correia que se move continuamente. O fundido solidificado do álcool de açúcar que incorpora o sal de ΑΙΝΕ pode ser formado em grânulos por uma pluralidade de métodos. Por exemplo, pode ser pulverizado em grânulos. Pode ser moido e/ou crivado. Pode também ser passado através de um dispositivo de pulverização tal como um torre de pulverização ou granulador de pulverização em que o material fundido é pulverizado a partir de um orifício numa corrente de ar arrefecido, permitido que congele/solidifique e em seguida é colhido. Se o fundido é extrusado, o material extrusado pode ser arrefecido e em seguida quebrado em peças de tamanho conveniente, seguida por moagem e ou crivagem. Alternativamente, o material extrusado pode ser extrusado através de orifícios e picado em grânulos de tamanho adequado para formar-se em comprimido.

Na preparação da composição granular, o álcool de açúcar é fundido. Sob condições pressurizadas, o álcool de açúcar pode ser fundido numa temperatura abaixo do seu ponto de fusão normal. A fusão pode ser levada a cabo de acordo com métodos conhecidos, incluindo, por exemplo, aquecimento num contentor a uma temperatura acima do ponto de fusão do álcool de açúcar ou por meio de extrusão num extrusora aquecida. A temperatura máxima é determinada pela estabilidade do álcool de açúcar fundido e ingredientes combinados com o mesmo. Geralmente, quanto maior a temperatura, mais rapidamente o álcool de açúcar fundirá embora isto tenha que ser equilibrado pela entrada de energia requerida para aquecer o álcool de açúcar. Para a eficácia mais alta, é geralmente considerado que o álcool de açúcar será aquecido até não mais que 3 0 °C, preferivelmente 10-30 °C, acima do seu ponto de fusão para 11 manter custos de energia a um mínimo. Embora temperaturas de operação típicas sejam dependentes de, entre outras coisas, o álcool de açúcar específico utilizado como definido no presente documento, um intervalo de aquecimento preferido é de 80 a 180 °C, mais preferivelmente de 90 a 170 °C, ainda preferivelmente de 100 a 160 °C, o mais preferivelmente 110 a 150 °C. Se o álcool de açúcar é extrusado, geralmente a extrusora é aquecida a uma dada temperatura. Além disso, o trabalho no álcool de açúcar pela configuração de parafuso na extrusora também contribuirá para a fusão do álcool de açúcar deste modo reduzindo sua necessidade de temperatura externa aplicada. Consequentemente, a cilindro da extrusora pode ser aquecido a uma temperatura menor que o ponto de fusão do álcool de açúcar. Por exemplo, o ponto de fusão normal de xilitol é de 95 a 97 °C, no entanto sob condições de f orça/pressão (tal como pode ser encontrado numa extrusora ou dispositivo de processamento similar), o calor externo aplicado necessário para fundir o álcool de açúcar pode ser reduzido de maneira significativa através do aquecimento mecânico gerado pela acção de mistura intensa dentro da extrusora. É geralmente considerado que a extrusora será aquecida a uma temperatura de não menos que 25 °C abaixo do ponto de fusão do álcool de açúcar, preferivelmente no intervalo desde 20 °C abaixo do ponto de fusão do álcool de açúcar até 30 °C acima do ponto de fusão do álcool de açúcar, mais preferivelmente a uma temperatura no intervalo de 20 °C em cada lado do ponto de fusão do álcool de açúcar. Algumas extrusoras permitem que diferentes zonas sejam aquecidas até diferentes temperaturas na extrusora. Estas temperaturas podem ser escolhidas conforme seja desejado para assegurar que o álcool de açúcar seja completamente fundido.

De maneira adequada, o álcool de açúcar está na forma de um sólido a temperatura ambiente (isto é, de 20 a 25 °C) 12 e pressão atmosférica padrão. Pelo termo "álcool de açúcar" os inventores querem dizer o álcool resultante formado pela redução dos correspondentes mono- e/ou poli-sacáridos. Os materiais de sacárido típicos incluem açúcares tais como dextrose e maltose, por exemplo, D-sorbitol que podem ser formados pela redução de glucose. Tais álcoois de açúcar são tipicamente referidos como "alditois" como podem ser formados pela redução do grupo aldeído e ceto dos correspondentes açúcares aldose e cetose respectivamente.

Preferivelmente, o álcool de açúcar é derivável da redução de um monossacárido ou um dissacárido. Mais preferivelmente, o álcool de açúcar é derivável da redução de um monossacárido.

Os álcoois de açúcar preferidos deriváveis pela redução de dissacáridos incluem maltitol (mpt 149 a 152 °C) , isomalte (mpt 145 a 150 °C) e lactitol (mpt 95 a 98 °C), de que, maltitol e lactitol são preferidos.

Os álcoois de açúcar preferidos deriváveis pela redução de monossacáridos incluem D-sorbitol (mpt 98 a 100 °C), xilitol (mpt 95 a 97 °C), adonitol (mpt 102 a 104 °C), arabitol (mpt 101 a 104 °C) , manitol (mpt 167 a 170 °C) , dulcitol (mpt 188 a 191 °C) e meso-eritritol (mpt 120 a 123 °C) . Os álcoois de açúcar mais preferidos deriváveis pela redução de monossacáridos incluem D-sorbitol, xilitol, adonitol, arabitol e meso-eritritol. Os álcoois de açúcar mais preferidos deriváveis pela redução de monossacáridos incluem D-sorbitol e xilitol, especialmente xilitol.

Temperaturas preferidas de operação para fundir os álcoois de açúcar anteriores, preferivelmente por um processo de extrusão por fusão como é definido no presente documento, são de aproximadamente 10 °C a 30 °C acima do ponto de fusão do álcool de açúcar particular de modo que o álcool de açúcar é completamente fundido. Assim, temperaturas preferidas de operação são como segue: sorbitol entre aproximadamente 108 °C e aproximadamente 132 13 °C, xilitol entre, aproximadamente 102 °C e aproximadamente 127 °C, adonitol entre aproximadamente 112 °C e aproximadamente 134 °C, arabitol entre aproximadamente 111 °C e aproximadamente 134 °C, manitol entre aproximadamente 177 °C e aproximadamente 200 °C, meso-eritritol entre aproximadamente 130 °C e aproximadamente 153 °C, lactitol entre aproximadamente 105 °C e aproximadamente 128 °C, maltitol entre aproximadamente 159 °C e aproximadamente 182 °C, e isomalte entre aproximadamente 155 °C e aproximadamente 180 °C.

Embora uma mistura de álcoois de açúcar como definida no presente documento possa ser utilizada para formar a composição farmacêutica, preferivelmente somente um único álcool de açúcar é utilizado. Assim, numa forma de realização preferida da composição farmacêutica o álcool de açúcar preferivelmente consiste essencialmente em D-sorbitol ou xilitol, especialmente essencialmente somente xilitol.

Preferivelmente, o álcool de açúcar tem um ponto de fusão de menos que ou igual a 180 °C, mais preferivelmente menos que ou igual a 170 °C, inclusive mais preferivelmente menos que ou igual a 150 °C, o mais preferivelmente menos que ou igual até 120 °C.

Preferivelmente o álcool de açúcar tem um ponto de fusão de superior ou igual a 50 °C, mais preferivelmente superior ou igual a 70 °C, o mais preferivelmente superior ou igual a 90 °C. O álcool de açúcar tipicamente tem um ponto de fusão que é menor que o ponto de fusão do sal de ΑΙΝΕ. Preferivelmente, o ponto de fusão do álcool de açúcar é pelo menos 40 °C, mais preferivelmente pelo menos 60 °C, inclusive mais preferivelmente pelo menos 80 °C, o mais preferivelmente aproximadamente 100 °C menos que o ponto de fusão do sal de ΑΙΝΕ. Convenientemente, os grânulos fundidos podem ser formados a temperaturas substancialmente 14 menores que o ponto de fusão do sal de ΑΙΝΕ. Em outras palavras, a mistura fundida que compreende o álcool de açúcar fundido e o sal de ΑΙΝΕ é formada pela aplicação de calor numa temperatura que é suficiente para fundir o álcool de açúcar, mas não para fundir o sal de ΑΙΝΕ. Vantajosamente, tais condições de operação tipicamente minimizam ou previnem degradação do sal de ΑΙΝΕ.

Preferivelmente, o álcool de açúcar está presente numa quantidade de menos que ou igual a 30 % em peso, preferivelmente menos que ou igual a 26 % em peso, preferivelmente menos que ou igual a 2 0 % em mais peso, inclusive mais preferivelmente menos que ou igual a 15 % em peso do componente granular da composição farmacêutica. Preferivelmente, o álcool de açúcar está presente numa quantidade de superior ou igual a 1 % em peso, mais preferivelmente superior ou igual a 5 % em peso, o mais preferivelmente superior ou igual a 7 % em peso do componente granular da composição farmacêutica.

Preferivelmente, o álcool de açúcar está presente numa quantidade inferior ou igual a 26 % em peso, mais preferivelmente menos que ou igual a 20 % em peso, inclusive mais preferivelmente menos que ou igual a 15 % em peso, o mais preferivelmente menos que ou igual a 10 % em peso com base no peso total da composição farmacêutica. Preferivelmente, o álcool de açúcar está presente numa quantidade de superior ou igual a 1 % em peso, mais preferivelmente superior ou igual a 5 % em peso, o mais preferivelmente superior ou igual a 7 % em peso com base no peso total da composição farmacêutica. A invenção permite a formação de uma composição granular que compreende uma variedade de sais de ΑΙΝΕ, em particular ΑΙΝΕ que preferivelmente inibem Cox-1.

Os tipos adequados de ΑΙΝΕ que preferivelmente inibem Cox-1 podem ser seleccionados das seguintes categorias: (1) Os derivados de ácido propiónico; 15 15 (2) (3] (4] (5]

Os derivados de ácido acético;

Os derivados de ácido fenámico;

Os derivados de ácido bifenilcarboxílico; os oxicams.

Os derivados de ácido propiónico adequados para utilização no presente documento incluem, mas não são limitados a, flurbiprofeno, indoprofeno, prapoprofeno, alminoprofeno, ibuprofeno, naproxeno, benoxaprofeno, fenoprofeno, fenbufeno, cetoprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, miroprofeno, tioxaprofeno, suprofeno, ácido tiaprofenóico, fluprofeno, e ácido buclóxico. Membros preferidos do grupo de ácido propiónico incluem ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e fenbufeno, especialmente ibuprofeno.

Adequadamente derivados de ácido acético para utilização no presente documento incluem, mas não são limitados a, indometacina, sulindaco, tolmetina, zomepiraco, diclofenaco, fenclofenaco, alclofenaco, ibufenaco, isoxepaco, furofenaco, tiopinaco, zidometacina, acemetacina, fentiazaco, clidanaco e oxipinaco. Membros preferidos do grupo de ácido acético incluem tolmetina sódio, zomepinaco sódio, sulindaco e indometacina.

Os derivados do ácido fenámico para utilização no presente documento incluem, mas não são limitados a, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico e ácido ftolenámico. Membros preferidos do grupo de ácido fenámico incluem ácido mefenámico e ácido meclofenámico.

Os derivados de ácido bifenilcarboxilico para utilização no presente documento incluem, mas não são limitados a, diflunisal e flufenisal.

Os oxicams para utilização no presente documento incluem, mas não são limitados a, piroxicam, sudoxican, isoxicam. Um preferido membro desta grupo é piroxicam. 16

De maneira adequada, ο ΑΙΝΕ para utilização na presente invenção tipicamente exibem isomerismo. De maneira adequada, todos estereoisómeros, diaestereoisómeros, enantiómeros e misturas portanto, incluindo misturas racémicas, do ΑΙΝΕ são abrangidas pelo âmbito da presente invenção.

Uma classe altamente favorável de sais de ΑΙΝΕ são os sais dos derivados de ácido propiónico.

Os derivados preferidos de sais de ácido propiónico, especialmente sais de ácido 2-aril propiónico, incluem sais, de naproxeno, flurbiprofeno, ibuprofeno e cetoprofeno, particularmente mistura racémicas e S(+)-enantiómeros dos mesmos. Os sais de ácido 2-aril propiónico mais preferidos incluem sais de flurbiprofeno e ibuprofeno, particularmente misturas racémicas e S(+)- enantiómeros dos mesmos. Inclusive sais de ácido 2-aril propiónico mais preferidos incluem sais de flurbiprofeno racémico e sais de ibuprofeno racémico, especialmente sais de ibuprofeno racémico. 0 ΑΙΝΕ utilizado na presente invenção está na forma de um sal. Exemplos representativos de sais incluem: sais de metal alcalino, por exemplo, os sais de sódio ou potássio; sais de metal alcalino terroso, por exemplo, os sais de magnésio ou cálcio; sais de metal, por exemplo, sais de alumínio; sais de aminoácido, por exemplo, os sais de lisina ou arginina; ou, sais de amina, por exemplo, sal de meglumina.

Os sais preferidos incluem os sais de metal alcalino, os sais de metal alcalino terroso, sais de amina e os sais de aminoácido. Os sais mais preferidos incluem os sais de metal alcalino, sais de amina e os sais de aminoácido. Os sais mais preferidos incluem os sais de metal alcalino, particularmente os sais de sódio ou potássio, especialmente o sal de sódio. 17

De maneira adequada, um sal de ΑΙΝΕ altamente preferido para utilização na presente invenção é o sal de sódio de ibuprofeno racémico ou o sal de sódio de S( + )-ibuprofeno. 0 mais preferivelmente, o sal de ΑΙΝΕ compreende o sal de sódio de ibuprofeno racémico.

De maneira adequada, a composição granular pode compreender um ou mais sais diferentes de ΑΙΝΕ como é definido no presente documento. Preferivelmente, no entanto, a composição granular compreende um único sal de ΑΙΝΕ. 0 mais preferivelmente, a composição granular compreende um único sal de ΑΙΝΕ numa única forma enantiomérica ou como uma mistura racémica isto é, S( + )-ibuprofeno somente ou ibuprofeno racémico somente. Além disso, como é descrito a seguir no presente documento, a composição farmacêutica podem incluir um ou mais agentes farmaceuticamente activos adicionais além do sal de ΑΙΝΕ. No entanto, uma composição farmacêutica altamente preferida da presente invenção inclui sais de ΑΙΝΕ como o único agente farmaceuticamente activo, o mais preferivelmente um único sal de ΑΙΝΕ como é definido no presente documento. 0 sal de ΑΙΝΕ pode estar numa forma anidra ou hidratada. Preferivelmente, o sal de ΑΙΝΕ está numa forma hidratada. Com relação a isso, o dihidratado do sal de sódio de ibuprofeno racémico é um sal de ΑΙΝΕ particularmente preferido.

Os sais de ΑΙΝΕ tipicamente que tem um ponto de fusão de entre aproximadamente 150 °C e aproximadamente 270 °C, preferivelmente entre aproximadamente 170 °C e aproximadamente 260 °C. Com relação a isso, ibuprofeno sódico dihidratado tem um ponto de fusão de aproximadamente 200 °C, naproxeno sódio tem um ponto de fusão de aproximadamente 250 a 251 °C, e ibuprofeno lisinato tem um ponto de fusão de aproximadamente 177 a 180 °C. A proporção de sal de ΑΙΝΕ na composição farmacêutica dependerá da dose desejada para o efeito terapêutico. 18 Fármacos de baixa dosagem, tais como sais de flurbiprofeno e cetoprofeno podem formar tão pouco quanto 20 % em peso (por exemplo, de 20 a 70 %) do componente granular da composição farmacêutica com a finalidade de proporcionar que uma forma de dosagem farmacêutica (isto é, comprimido) produzida da composição não seja pequena demais. No entanto, uma caracteristica preferida da invenção que é sais de alta dose de ΑΙΝΕ, tais como sais de ibuprofeno, podem ser formulados em formas farmacêuticas menores. Consequentemente, o sal de ΑΙΝΕ tipicamente forma superior ou igual a 60 % em peso, preferivelmente superior ou igual a 65 % em peso, mais preferivelmente superior ou igual a 70 % em peso do componente granular da composição farmacêutica. De maneira adequada, o sal de ΑΙΝΕ tipicamente forma menos que ou igual a 99 % em peso, preferivelmente inferior ou igual a 95 % em peso, mais preferivelmente inferior ou igual a 90 % em peso, o mais preferivelmente inferior ou igual a 85 % em peso do componente granular da composição farmacêutica.

Preferivelmente, o sal de ΑΙΝΕ está presente numa quantidade superior ou igual a 55 % em peso, mais preferivelmente superior ou igual a 60 % em peso, inclusive mais preferivelmente superior ou igual a 65 % em peso, o mais preferivelmente superior ou igual a 70 % em peso com base no peso total da composição farmacêutica da presente invenção.

Preferivelmente, o sal de ΑΙΝΕ está presente numa quantidade de menos que ou igual a 90 % em peso, mais preferivelmente menos que ou igual a 85 % em peso, o mais preferivelmente menos que ou igual a 80 % em peso com base no peso total da composição farmacêutica da presente invenção.

Preferivelmente, a razão de percentagem em peso de sal de ΑΙΝΕ para álcool de açúcar no componente granular da composição farmacêutica é de 20:1 a 2:1, mais 19 preferivelmente de 15:1 a 5:1, o mais preferivelmente de 12:1 a 7:1.

Preferivelmente, a razão de percentagem em peso de sal de ΑΙΝΕ para álcool de açúcar na composição farmacêutica é de 20: 1 a 2:1, mais preferivelmente de 15:1 a 5:1, o mais preferivelmente de 12:1 a 8:1.

Preferivelmente, a composição farmacêutica ainda inclui um ou mais agentes de desintegração. 0 agente de desintegração pode estar presente no componente granular e/ou presente como um componente extra-granular. Preferivelmente, o agente de desintegração está presente dentro do componente granular, inclusive mais preferivelmente o agente de desintegração está somente presente dentro do componente granular. Se um agente de desintegração é incorporado no álcool de açúcar fundido que tem o sal de ΑΙΝΕ contido no mesmo e intimamente combinado com o mesmo, a mistura arrefecida e moida para produzir um grânulo, uma composição farmacêutica capaz de formar-se em comprimido com mínimos excipientes de compressão e que tem propriedades de formação em comprimido, desintegração e dissolução vantajosas é proporcionada. O agente de desintegração tem o efeito de que faz com que uma forma farmacêutica sólida, tal como um comprimido, formada a partir da formulação farmacêutica desintegre sob as condições encontradas no tracto gastrointestinal. Os exemplos de agentes de desintegração incluem um ou mais de amido de trigo; amido de milho, amido de batata, amido glicolato de sódio, hidroxipropil celulose de baixa substituição, ácido algínico, polivinilpirrolidona reticulada, silicato de magnésio e alumínio e croscarmelose de sódio. Os agentes de desintegração preferidos são aqueles que incham com a acção de água assim fazendo com que os ingredientes na composição farmacêutica sejam separados no meio de desintegração da fase aquosa. Os agentes de desintegração preferidos compreendem um ou mais 20 de croscarmelose de sódio e amido glicolato de sódio, especialmente croscarmelose de sódio.

Preferivelmente, o agente de desintegração está presente numa quantidade de menos que ou igual a 25 % em peso, mais preferivelmente menos que ou igual a 20 % em peso, inclusive mais preferivelmente menos que ou igual a 15 % em peso do componente granular da composição farmacêutica. Preferivelmente o agente de desintegração está presente uma quantidade de superior ou igual a 1 % em peso, mais preferivelmente superior ou igual a 5 % em peso, o mais preferivelmente superior ou igual a 8 % em peso do componente granular da composição farmacêutica.

Preferivelmente, o agente de desintegração está presente numa quantidade de menos que ou igual a 20 % em peso, mais preferivelmente menos que ou igual a 15 % em peso, o mais preferivelmente menos que ou igual a 10 % em peso com base no peso total da composição farmacêutica. Preferivelmente, o agente de desintegração está presente em quantidade de superior ou igual a 1 % em peso, mais preferivelmente superior ou igual a 5 % em peso, o mais preferivelmente superior ou igual a 7 % em peso com base no peso total da composição farmacêutica.

Preferivelmente, a razão de percentagem em peso de sal de ΑΙΝΕ para agente de desintegração no componente granular da composição farmacêutica é de 20:1 a 2:1, mais preferivelmente de 15:1 a 5:1, o mais preferivelmente de 12:1 a 7:1.

De maneira adequada, quando o componente granular inclui um agente de desintegração, a razão de percentagem em peso do álcool de açúcar para o agente de desintegração no componente granular é preferivelmente de 5:1 a 1:5, o mais preferivelmente aproximadamente de 3: 1 a 1:3, o mais preferivelmente de 2:1 a 1:2.

De acordo com um aspecto preferido, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que 21 compreende um componente granular que compreende uma pluralidade de grânulos fundidos solidificados de um álcool de açúcar e que incorpora um sal de ΑΙΝΕ e desintegrante contido no mesmo. Preferivelmente, a composição farmacêutica compreende um componente granular que compreende uma pluralidade de grânulos fundidos de um álcool de açúcar fundido que incorpora um sal de ΑΙΝΕ e um agente de desintegração dispersos de maneira uniforme no mesmo. Preferivelmente, croscarmelose de sódio ou amido glicolato de sódio (embora quaisquer desintegrantes conhecidos possam ser utilizados), podem ser o único excipiente incorporado no componente granular. Alternativamente, o componente granular pode conter excipientes adicionais tais como um diluente e opcionalmente um tensioactivo. Consequentemente, o componente granular pode consistir essencialmente em (isto é, superior a 9 8 % em peso do componente granular) um álcool de açúcar, sal de ΑΙΝΕ e um agente de desintegração ou pode consistir essencialmente em um álcool de açúcar, um sal de ΑΙΝΕ, um agente de desintegração, um diluente e opcionalmente um tensioactivo. Assim, o diluente e opcional tensioactivo podem ser combinados com o desintegrante, sal de ΑΙΝΕ e álcool de açúcar fundido.

Preferivelmente, os grânulos compreendem uma única fase amorfa continua do álcool de açúcar. Mais preferivelmente, a composição farmacêutica está na forma de uma forma farmacêutica sólida para administração oral. Inclusive mais preferivelmente, a composição farmacêutica está na forma de um comprimido, o mais preferivelmente um comprimido compacto, especialmente uma composição de comprimido compactado que é adaptado para libertar o medicamento no estômago ou tracto gastrointestinal.

Embora não necessária para a realização da presente invenção, se for desejado a composição farmacêutica (isto 22 é, o comprimido compacto) pode compreender excipientes adicionais.

Por exemplo, a composição farmacêutica pode compreender uma proporção de um diluente compressivel solúvel em água ou insolúvel em água. Materiais diluentes solúveis em água adequados incluem açúcares (tais como sacarose, frutose, lactose, dextrose), ciclodextrina, maltodextrina e sais de ácidos orgânicos (por exemplo, citrato de sódio e citrato de potássio). 0 álcool de açúcar presente nos grânulos fundidos solidificados pode funcionar, entre outras coisas, como um diluente solúvel em água. Lactose, citrato de sódio e citrato de potássio são diluentes solúveis em água particularmente preferidos. Materiais diluentes insolúveis em água adequados incluem derivados de celulose (tais como celulose microcristalina) amido e derivados do mesmo (tal como amido pré-gelatinizado), difosfato de cálcio, trifosfato de cálcio, sulfato de cálcio, carbonato de cálcio. Celulose microcristalina e difosfato de cálcio são diluentes insolúveis em água preferidos. Numa composição farmacêutica adaptada para dispersar em água antes da administração, o nível de diluente pode ser bastante alto, por exemplo, até 50 % (tal como 0-50 % p/p, preferivelmente 0-40 % p/p) em peso com base no peso total da composição, com a finalidade de conseguir as propriedades de dispersão desejadas. Preferivelmente, quando a composição farmacêutica está na forma de uma forma farmacêutica sólida para administração oral (isto é, um comprimido compacto), o diluente não forma superior a 30 % em peso da composição farmacêutica (por exemplo, 0-25 % p/p) , já que isto aumenta os custos da composição e os custos de produção. Assim, para minimizar os custos pode ser preferido que o diluente seja adicionado à composição farmacêutica numa quantidade de 0-20 % em peso da composição farmacêutica, mais preferivelmente 0-10 % p/p. Se está presente, pode ser preferivelmente utilizado a 23 uma extensão de 0,1-25 % em peso com base no peso total da composição farmacêutica, mais preferivelmente 0,1-20 % em peso, ainda preferivelmente 1-15 % p/p e o mais preferivelmente 4-15 % em peso da composição farmacêutica. 0 diluente pode formar parte do componente granular e/ou pode estar presente como um componente extra-granular. Preferivelmente, o diluente, especialmente celulose microcristalina e difosfato de cálcio, está presente dentro de um componente extra-granular. A composição farmacêutica, particularmente o componente granular, pode também incluir um tensioactivo, numa quantidade apropriada para as propriedades do tensioactivo, preferivelmente 0,05-10 % em peso com base no peso total da composição farmacêutica. Os tensioactivos preferidos são lauril sulfato de sódio e poloxamer. Podem ser utilizados a uma extensão de 0,05-8 % em peso (preferivelmente 0,1-5 % em peso, mais preferivelmente 0,2-2 % em peso) com base no peso total da composição farmacêutica. 0 grânulos fundidos na composição granular preferivelmente têm um tamanho de partícula médio no intervalo de 10-2000 μπι, mais preferivelmente 50-1000 pm e o mais preferivelmente 100-400 pm. Resultados valiosos são conseguidos quando a densidade aparente dos grânulos fundidos está no intervalo de 0,1-1 gml-1, mais preferivelmente 0,3-0,6 gml-1. Propriedades preferidas adicionais são obtidas quando a densidade real está no intervalo de 0,3-0,7 gml-1 (mais preferivelmente 0,4-0,6 gml-1) .

Numa composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, é preferido que o componente granular que compreende a pluralidade de grânulos fundidos seja combinado com um componente extra-granular. Preferivelmente a composição farmacêutica compreende um componente granular numa quantidade de 60-99,95 %, mais preferivelmente 70-99,9 % em peso, especialmente 75-99,9 % em peso, particularmente 80-99,9 % em peso da composição farmacêutica e 0,05-40 % de componente extra-granular, preferivelmente 0,1-30 %, especialmente 0,1-25 %, particularmente 0,1-20 % em peso da composição farmacêutica. 0 componente extra-granular compreende os ingredientes incorporados na composição farmacêutica que não estão contidos nos grânulos fundidos solidificados. Podem ser misturados com os grânulos fundidos simultaneamente ou em estágios sequenciais no processo para preparar dosagens unitárias. Uma vantagem particular da presente invenção é preferivelmente que todos os ingredientes do componente extra-granular são combinados com o componente granular ao mesmo tempo e também não tenham que ter processamento significativo dos ingredientes no componente extra-granular antes de combinar com o componente granular. A composição farmacêutica tipicamente compreende uma mistura uniforme de componente granular e componente extra-granular, e podem ser comprimidos em comprimidos de modo que o componente extra-granular é adequadamente distribuído uniformemente por todo o comprimido.

Uma composição farmacêutica preferida da presente invenção compreende: a) 60-99,5 % de componente granular em peso da composição, o dito componente granular que incorpora 0,005-1 partes em peso desintegrante por parte em peso de fármaco anti-inflamatório não esteróide; e b) 0,05-40 % de componente extra-granular em peso da composição.

Preferivelmente, a composição farmacêutica inclui um agente de capilaridade. Como é utilizado nesta memória descritiva, o termo "agente de capilaridade" refere-se a qualquer excipiente que forma vias capilares dentro de um material compacto, tal como um comprimido, tal que quando o material compacto é colocado num ambiente aquoso o líquido 25 é retirado através das vias por acção capilar, a desintegração do material compacto ocorre à medida que as ligações interparticulados são quebradas pela entrada de liquido. 0 agente de capilaridade é insolúvel em água. 0 agente de capilaridade pode estar presente no componente granular e/ou o componente extra-granular. Preferivelmente, o agente de capilaridade está presente no componente extra-granular. 0 mais preferivelmente, o agente de capilaridade está presente somente no componente extra-granular.

Por "insolúvel em água", os inventores querem dizer que é necessária mais que 10.000 ml de água para produzir uma solução de 1 gramo de sólido numa temperatura no intervalo de 15-25 %.

Num aspecto preferido da presente invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende um componente granular que compreende uma pluralidade de grânulos fundidos solidificados de um álcool de açúcar que incorpora um sal de ΑΙΝΕ de maneira uniforme contido no mesmo combinado com um componente extra-granular que compreende um agente de capilaridade como é definido no presente documento. Preferivelmente, o componente granular compreende ainda um desintegrante.

De maneira adequada, o agente de capilaridade está presente numa quantidade de 0,1-15 % em peso (preferivelmente 0,1-8 % em peso, preferivelmente 0,1-5 % em peso, mais preferivelmente 0,2-3 % em peso) com base no peso total da composição farmacêutica. O dito agente de capilaridade insolúvel é seleccionado de materiais inorgânicos, materiais de amido, materiais de celulose tais como hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetil celulose (HPMC), e misturas dos mesmos. Preferivelmente o material inorgânico compreende dióxido de silício, pó de PTFE, silicatos de metal alcalino, silicatos de metal alcalino terroso, carbonatos de metal alcalino e bicarbonatos e carbonatos de metal 26 alcalino terroso. Os exemplos incluem carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, pó de PTFE, silicato de sódio, silicato de potássio, silicato de magnésio e silicato de cálcio. Preferivelmente o material amido compreende amidos tais como amido de batata, amido de milho, amido de arroz, amido de tapioca e derivados de amido incluindo amidos modificados tais como amido pré-gelatinizado. Mais preferivelmente, o agente de capilaridade compreende pelo menos um de dióxido de silicio e/ou carbonatos de metal alcalino terroso, especialmente carbonato de cálcio, talco, amido de milho e amido pré-gelatinizado. 0 mais preferivelmente, o agente de capilaridade compreende dióxido de silício.

Dióxido de silício é insolúvel em água e adequadamente tem uma área superficial superior a 50 m2 g_1, mais preferivelmente superior a 100 m2 g_1', especialmente no intervalo de 150-250 m2 9-1. O mais preferivelmente o dióxido de silício é dióxido de silício coloidal (especialmente que tem um tamanho de partícula médio menor que 50 nm tal como 5-40 nm), o mais preferivelmente dióxido de silício coloidal anidro. A densidade real do dióxido de silício esta preferivelmente no intervalo 0,01-0,2 gcm . O agente de capilaridade, por exemplo, dióxido de silício, é preferivelmente incorporado na composição a uma extensão de 0,05-5,0 % em peso (preferivelmente 0,1-3 % em peso, mais preferivelmente 0,2-1 % em peso) com base no peso total da composição farmacêutica. 0 dióxido de silício pode ser incorporado nos grânulos fundidos. Se o dióxido de silício é incorporado nos grânulos fundidos, é tipicamente utilizado a uma extensão de 0,1-1 %, mais preferivelmente 0,2-0,8 % em peso com base no peso total de composição farmacêutica.

Preferivelmente, o dióxido de silício está presente no componente extra-granular. Ainda preferivelmente, o dióxido 27 de silício está presente no componente extra-granular a uma extensão de 0,1-3 %, mais preferivelmente 0,2-2 % em peso da composição farmacêutica.

Uma composição farmacêutica preferida compreende um componente granular como é definido no presente documento e um componente extra-granular incluindo dióxido de silício. É surpreendente que as pequenas quantidades de um agente de capilaridade tal como dióxido de silício têm o efeito de fazer com que a composição disperse tão rapidamente em condições aquosas, especialmente em condições ácidas (tais como são encontradas no estômago) levando a um alta percentagem do ΑΙΝΕ sendo dissolvido ou disperso dentro de um período relativamente curto. A presente invenção preferivelmente proporciona a utilização de um agente de capilaridade insolúvel em água como é definido no presente documento, particularmente dióxido de silício, num componente extra-granular combinado com um componente granular como é definido no presente documento numa composição compactada, o dito componente granular que compreende uma pluralidade de grânulos fundidos solidificados de um álcool de açúcar que tem um sal de ΑΙΝΕ e opcionalmente um ou mais excipientes contidos no mesmo, em que o agente de capilaridade potência a dispersão da composição compactada em condições aquosas. Os grânulos preferivelmente incorporam um desintegrante e opcionalmente um diluente disperso de maneira uniforme por toda parte dos mesmos. A composição preferivelmente compreende de 0,05 a 10 %, preferivelmente de 0,1 a 5 % do agente de capilaridade, por exemplo, de 0,1 a 5 % de dióxido de silício em peso da formulação.

Opcionalmente um lubrificante pode ser incorporado na composição farmacêutica. O lubrificante pode ser incorporado no componente granular e/ou no componente extra-granular. Preferivelmente, o lubrificante é incorporado no componente extra-granular para misturar com 28 o componente granular. Os lubrificantes convencionais para comprimidos de ibuprofeno podem ser utilizados, por exemplo, ácido esteárico, lauril sulfato de sódio, polietileno glicol, óleo vegetal hidrogenado, estearil fumarato de sódio, estearato de magnésio ou cálcio estearato. Estes podem estar presentes numa quantidade desde 0,05 até 5 % em peso, preferivelmente de 0,1 a 3,0 % em peso com base no peso total da composição farmacêutica.

Uma composição farmacêutica vantajosa de acordo com a presente invenção compreende um componente granular como é definido no presente documento e um componente extra-granular que compreende dióxido de silício e um lubrificante e opcionalmente um diluente. O componente extra-granular pode formar uma mistura íntima com o dito componente granular antes de compressão num comprimido.

Outros excipientes convencionais de compressão conhecidos ao perito na especialidade podem ser incorporados na composição farmacêutica de acordo com a presente invenção conforme seja desejado, embora seja apreciado que uma vantagem primordial da presente invenção que é o número de excipientes necessário para alcançar uma forma farmacêutica que se desintegra rapidamente, tal como um comprimido compacto, com boas características de dissolução seja mínimo. A presente invenção também proporciona uma formulação que compreende um fármaco ΑΙΝΕ e pelo menos um ingrediente farmacologicamente activo e/ou agente de potenciamento adicionado. O ingrediente farmaceuticamente activo adicional pode estar presente no componente granular ou no componente extra-granular. As formulações que compreendem um ingrediente farmaceuticamente activo e/ou agente de potenciamento adicional podem ser proporcionados em qualquer forma adequada para consumo do paciente, mas são preferivelmente proporcionados na forma de um comprimido. 29

Assim, por exemplo, a forma farmacêutica pode incluir qualquer outro ingrediente comummente utilizado numa composição útil para tratar dor, inflamação e/ou febre, por exemplo, cafeína ou outro derivado de xantina, outro analgésico, por exemplo, codeína, um relaxante do músculo esquelético: um anti-histamínico (por exemplo, acrivastina, astemizole, azatadina, azelastina, bromodifenhdramina, bromfeniramina, carbinoxamina, cetirizina, clorfeniramina, ciproheptadina, dexbromofeniramina, dexclorofeniramina, difenhidramina, ebastina, cetotifeno, lodoxamida, loratidina, levocabastina, mequitazina, oxatomide, fenindamina, feniltoloxamina, pirilamina, setastina, tazifillina, temelastina, terfenidina, tripelennamina ou triprolidina (preferivelmente agentes anti-histamínicos não sedativos são utilizados)); um descongestionante (por exemplo, pseudoefedrina, fenilpropanolamina e fenilefrina); um supressor da tosse (por exemplo, caramifeno, codeína ou dextrometorpano); um expectorante (por exemplo, guaifenesina, citrato de potássio, gualacolsulfonato de potássio, sulfato de potássio e hidratado de terpina); um antagonista de histamina anti-úlcera (por exemplo, misoprostol); e/ou um fármaco anti-náusea (por exemplo, domperidona).

Tais ingredientes activos e/ou agentes de potenciamento extras podem ser incorporados nos grânulos fundidos ou no componente extra-granular que é combinado com o grânulo fundido antes de formulação num comprimido compacto. Preferivelmente, os grânulos fundidos não incluem paracetamol. Referência pode ser feita a MIMS e a Phisician Desk Reference para directrizes para uma dosagem adequada. É geralmente esperado que tais outros ingredientes activos formem de 0,1-50 % p/p da formulação, por exemplo, 5-25 % p/p. activos ingrediente ou adicionais A razão de sal de ΑΙΝΕ para o ingredientes farmacologicamente 30 dependerá da proporção do sal de ΑΙΝΕ na forma farmacêutica. Assim, dependendo da dosagem do fármaco, podem ser esperados que esteja no intervalo de 20:1 a 1:100, convenientemente de 5:1 a 1:40. Para fármacos de dose relativamente alta tais como ibuprofeno, a razão de sal de ΑΙΝΕ para o ingrediente ou ingredientes farmacologicamente activos adicionais podem preferivelmente estar no intervalo de 1:5 a 1:25, mais preferivelmente de 1:6 a 1:20. Para fármacos de dosagem relativamente baixa tais como f lurbiprof eno, a razão de sal de ΑΙΝΕ para ingrediente farmacologicamente activo adicional pode adequadamente ser de 10:1 a 1:10, preferivelmente de 1:4 a 4:1 partes em peso.

Se o ingrediente ou ingredientes farmacologicamente activos adicionais está presente no componente granular da formulação é tipicamente combinado com o álcool de açúcar e sal de ΑΙΝΕ no estado sólido. Tipicamente, a mistura é em seguida aquecida até fundir pelo menos o álcool de açúcar. Um líquido é formado. O ingrediente ou ingredientes farmacologicamente activos adicionais podem ser solúveis ou insolúveis no álcool de açúcar fundido, consequentemente, uma solução ou uma dispersão do ingrediente ou ingredientes farmacologicamente activos adicionais dentro do líquido álcool de açúcar fundido é produzida na extrusão por fusão da combinação. Geralmente, o ingrediente ou ingredientes farmacologicamente activos adicionais têm um maior ponto de fusão que o álcool de açúcar em que são incorporados. Se têm um menor ponto de fusão, o fundido solidificado será um fundido combinado do álcool de açúcar com o ingrediente activo de baixo ponto de fusão. Se o ingrediente ou ingredientes farmacologicamente activos adicionais têm um ponto de fusão maior que do álcool de açúcar são infimamente misturados com o álcool de açúcar na composição granular e estão presentes como uma solução ou dispersão sólida uniforme ou homogénea no álcool de açúcar fundido 31 solidificado. 0 liquido fundido é arrefecido até o fundido solidificado ser formado. A medida que a mistura arrefece, se torna mais viscosa. A mistura é permitida que arrefeça por meio de métodos discutidos a seguir no presente documento até que um sólido seja produzido. Os grânulos fundidos podem ser formados antes de, durante ou após o álcool de açúcar solidificar.

Assim, como é utilizado em relação a este aspecto da invenção, "grânulos fundidos solidificados" significa grânulos formados pela combinação do álcool de açúcar e sal de ΑΙΝΕ em estado sólido com um ingrediente ou ingredientes farmacologicamente activos adicionais, fusão do álcool de açúcar, arrefecimento e formação da mistura em grânulos fundidos solidificados. Alternativamente, ingrediente ou ingredientes farmacologicamente activos adicionais podem ser misturados com o álcool de açúcar uma vez fundidos. 0 ingrediente ou ingredientes farmacologicamente activos adicionais podem ser os únicos ingredientes incorporados dentro dos grânulos fundidos de álcool de açúcar incluindo o sal de ΑΙΝΕ ou podem ser combinados com um desintegrante e/ou um diluente e opcionalmente um tensioactivo e outros excipientes de compressão. Consequentemente, em uma forma de realização preferida, os grânulos podem compreender mais de 80 % p/p do sal de ΑΙΝΕ e ingrediente ou ingredientes farmacologicamente activos adicionais. Os grânulos fundidos preferidos compreendem um álcool de açúcar, um sal de ΑΙΝΕ, ingrediente ou ingredientes farmacologicamente activos adicionais, um desintegrante e opcionalmente um tensioactivo e/ou um diluente. Os grânulos fundidos preferidos adicionalmente consistem essencialmente em (98-100 % p/p) a combinação de um álcool de açúcar, um sal de ΑΙΝΕ, ingrediente ou ingredientes farmacologicamente activos adicionais e um desintegrante. Os grânulos fundidos preferidos adicionalmente consistem essencialmente em um álcool de 32 açúcar, um sal de ΑΙΝΕ, ingrediente ou ingredientes farmacologicamente activos adicionais, um desintegrante e um tensioactivo. Um componente granular preferido adicionalmente consiste essencialmente num álcool de açúcar, um sal de ΑΙΝΕ, ingrediente ou ingredientes farmacologicamente activos adicionais, um desintegrante, um tensioactivo e um diluente.

Uma composição farmacêutica preferida, especialmente uma composição de comprimido compactado, compreende uma mistura íntima de: a) um componente granular que compreende uma pluralidade de grânulos fundidos solidificados de um álcool de açúcar que incorpora um sal de ΑΙΝΕ de maneira uniforme contido no mesmo; e b) de 0,05 a 5,0 % em peso de um agente de capilaridade insolúvel com base no peso total da composição farmacêutica.

Uma composição farmacêutica preferida adicional, especialmente uma composição de comprimido compactado, compreende uma mistura intima de: a) um componente granular que compreende uma pluralidade de grânulos fundidos solidificados de um álcool de açúcar que incorpora um sal de ΑΙΝΕ e um desintegrante disperso de maneira uniforme no mesmo; e b) de 0,05 a 5 % em peso de um agente de capilaridade insolúvel com base no peso total da composição farmacêutica.

Preferivelmente, como mencionado no presente documento, o agente de capilaridade insolúvel está presente dentro de um componente extra-granular. Mais preferivelmente, o agente de capilaridade insolúvel compreende dióxido de silicio.

Numa composição farmacêutica preferida adicional, por exemplo, um comprimido compacto, é proporcionada uma mistura intima de: 33 a) um componente granular que compreende uma pluralidade de grânulos fundidos solidificados de um álcool de açúcar que incorpora um sal de ΑΙΝΕ , preferivelmente um sal de ibuprofeno, e um desintegrante, preferivelmente croscarmelose de sódio, em que o álcool de açúcar está presente numa quantidade de 1 a 30 % em peso do componente granular, o sal de ΑΙΝΕ está presente numa quantidade de 60 a 95 % em peso do componente granular, o desintegrante está presente numa quantidade de 1 a 25 % em peso do componente granular; b) 0,05 a 5,0 % em peso de dióxido de silício com base no peso total da composição farmacêutica; e opcionalmente c) um agente lubrificante e/ou um diluente.

Numa composição farmacêutica preferida adicional, por exemplo, um comprimido compacto, é proporcionada uma mistura íntima que compreende: a) de 60 a 99 % em peso, preferivelmente de 70 a 99 % em peso, mais preferivelmente de 85 a 99 % em peso com base no peso total da composição farmacêutica de um componente granular que compreende: uma pluralidade de grânulos fundidos solidificados de um álcool de açúcar que incorpora um sal de ΑΙΝΕ, preferivelmente ibuprofeno de sódio ou potássio, um desintegrante e opcionalmente um diluente disperso de maneira uniforme no mesmo, o dito álcool de açúcar estando presente numa quantidade de 1 a 30 % em peso do componente granular, o dito sal de ΑΙΝΕ estando presente numa quantidade de 60 a 95 % em peso do componente granular, o dito desintegrante estando presente numa quantidade de 1 a 25 % em peso do componente granular e o dito diluente estando presente numa quantidade de 0 a 20 % em peso do componente granular. b) de 1 a 40 % em peso, preferivelmente de 1 a 30 % em peso, mais preferivelmente de 1 a 15 % em peso com base no 34 peso total da composição farmacêutica de um componente extra-granular que compreende: de 0,05 a 5 % em peso de um agente de capilaridade, especialmente dióxido de silício, com base no peso total da composição farmacêutica.

Preferivelmente, a composição farmacêutica, especialmente o componente extra-granular, ainda inclui de 0,05 a 5 % em peso com base no peso total da composição farmacêutica de um ou mais lubrificantes como é definido no presente documento, especialmente um lubrificante seleccionado de ácido esteárico ou um sal do mesmo isto é, estearato de sódio ou estearato de magnésio.

Alternativamente ou adicionalmente, a composição farmacêutica, especialmente o componente extra-granular, compreende ainda de 0,1 a 25 % em peso, mais preferivelmente de 4 a 15 % em peso com base no peso total da composição farmacêutica de um ou mais diluentes como é definido no presente documento, especialmente um diluente seleccionado de celulose microcristalina ou difosfato de cálcio.

Preferivelmente, o álcool de açúcar é seleccionado de D-sorbitol ou xilitol, especialmente xilitol.

Uma composição farmacêutica preferida adicional compreende uma mistura íntima que compreende: a) de 80 a 99 % em peso com base no peso total da composição farmacêutica de um componente granular que compreende: uma pluralidade de grânulos fundidos solidificados de xilitol ou D-sorbitol, que incorpora um sal de metal alcalino de ΑΙΝΕ, preferivelmente ibuprofeno de sódio ou potássio, e um desintegrante, preferivelmente sódio croscarmelose de sódio, de maneira uniforme contido no mesmo, em que: 35 (i) o xilitol ou D-sorbitol está presente numa quantidade de 5 a 15 % em peso com base no peso total da composição farmacêutica; (ii) o sal de metal alcalino de ΑΙΝΕ está presente numa quantidade de 60 a 80 % em peso com base no peso total da composição farmacêutica; e (iii) o desintegrante está presente numa quantidade de 5 a 15 % em peso com base no peso total da composição farmacêutica; e b) de 1 a 20 % em peso de um componente extra-granular que compreende: (iv) de 0,1 a 3 % em peso de um agente de capilaridade insolúvel, especialmente dióxido de silício, com base no peso total da composição; (v) de 0,05 a 5 % em peso de um lubrificante, especialmente ácido esteárico ou um sal do mesmo, com base no peso total da composição; e (vi) de 1 a 15 % em peso de um diluente, especialmente celulose microcristalina ou difosfato de cálcio, com base no peso total da composição.

Preferivelmente, a soma dos componentes (i) a (vi) sendo superior a 99 % em peso da composição. O mais preferivelmente, o componente granular consiste essencialmente em (isto é, superior a 98 % em peso do componente granular) de xilitol ou D-sorbitol, ibuprofeno sódico e croscarmelose de sódio.

Os sais de ΑΙΝΕ e derivados dos mesmos são primariamente agentes anti-inflamatórios, analgésicos e anti-piréticos, mas têm também sido proposto para outras utilizações terapêuticas, incluindo o tratamento de perda óssea periodontal, prurido e doença de Alzheimer. As composições farmacêuticas da presente invenção são portanto indicadas para utilização no tratamento de todas as utilizações terapêuticas para as quais os inibidores de ciclooxigenase são eficazes, incluindo artrite reumatóide, 36 osteoartrite, espondilite anquilosante, artropatias seronegativa, distúrbios periarticulares e lesões do tecido mole. Podem também ser utilizados no tratamento de dor pós-operatória, dor pós-parto, dor dental, dismenorreia, dor de cabeça, enxaqueca, dor reumática, dor muscular, dor nas costas, neuralgia e/ou dor músculo-esquelética ou a dor ou desconforto associados ao seguinte: infecções respiratórias, resfriado ou influenza, gota ou rigidez matutina.

Consequentemente, em outro aspecto da presente invenção é proporcionada uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção para utilização no tratamento de dor e/ou inflamação e/ou febre. Além disso, a invenção também proporciona um método de tratamento de dor e/ou inflamação e/ou febre que compreende a administração de uma composição de acordo com a presente invenção a um mamífero em necessidade do mesmo.

Dosagens unitárias para terapêutica eficaz são conhecidas por peritos na especialidade para cada ΑΙΝΕ. Por exemplo, pode compreender ο ΑΙΝΕ a uma extensão de 5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg e 800 mg. Onde derivados são utilizados, normalmente as dosagens unitárias exactas são escolhidas para dar as doses equivalentes de ΑΙΝΕ dadas anteriormente. Para os tratamentos descritos no presente documento a dose diária máxima de ibuprofeno é geralmente 3200 mg. Uma única dose unitária diária pode ser 100 mg. Doses unitárias preferidas estão no intervalo 100-400 mg, mais preferivelmente 100-300 mg e especialmente 200 mg de ibuprofeno. A dose diária máxima de flurbiprofeno é geralmente 300 mg. Uma única dose unitária pode ser 12,5 mg. Doses unitárias preferidas estão no intervalo 12,5-150 mg, mais preferivelmente 25-100 mg e especialmente 50 mg de flurbiprofeno. A dose diária máxima de naproxeno é geralmente 1500 mg. Uma única dose unitária diária pode ser 37 125 mg. Doses unitárias preferidas estão no intervalo 220-750 mg, mais preferivelmente 220-500 mg e especialmente 220-250 mg de naproxeno. A dose diária máxima de cetoprofeno é geralmente 200 mg. Uma única dose unitária pode ser 25 mg. Doses unitárias preferidas estão no intervalo 25-100 mg, mais preferivelmente 25-75 mg e especialmente 50 mg de cetoprofeno.

Preferivelmente, a composição farmacêutica está na forma de um dose unitária para administração oral. A dose unitária podem ser engolida, dispersa em água antes de ingestão ou adaptado para desintegrar na boca. Preferivelmente, a dose unitária é adaptada para libertar o sal de ΑΙΝΕ no estômago ou o tracto gastrointestinal. Mais preferivelmente, a dose unitária é engolida por um paciente em necessidade do mesmo.

Doses unitárias adequadas incluem comprimidos compactos, comprimidos mastigáveis, formulações efervescentes, trociscos. O mais preferivelmente, a dose unitária está na forma de um comprimido compacto, especialmente um comprimido compacto não efervescente.

Assim, de acordo com um aspecto preferido adicional, a presente invenção proporciona um comprimido compacto que compreende uma composição farmacêutica como é definida no presente documento. Embora, o comprimido compacto possa ser engolido ou disperso em água antes de administração, preferivelmente o comprimido compacto é engolido e adaptado para libertar o sal de ΑΙΝΕ no estômago ou tracto gastrointestinal. A presente invenção também proporciona um processo para produzir a composição farmacêutica da presente invenção que compreende as etapas de: a) formar uma mistura fundida que compreende o dito álcool de açúcar fundido que incorpora o dito sal de ΑΙΝΕ no mesmo, opcionalmente com um ou mais excipientes adicionais que podem estar presentes nos grânulos; e 38 b) formar a mistura fundida em grânulos fundidos solidificados.

Preferivelmente, a etapa (a) ocorre numa extrusora por fusão. Preferivelmente, na Etapa (b) a mistura fundida é arrefecida até formar um fundido solidificado e o fundido solidificado é formado numa pluralidade de grânulos fundidos.

Componentes além do sal de ΑΙΝΕ e álcool de açúcar que podem estar presentes nos grânulos fundidos solidificados foram descritos anteriormente. Tais componentes incluem, mas não são limitados a desintegrantes, agentes farmaceuticamente activos adicionais, agentes de capilaridade insolúveis, diluentes e lubrificantes.

No processo da presente invenção, o álcool de açúcar e sal de ΑΙΝΕ e qualquer adicional excipiente a ser incluído nos grânulos fundidos podem ser misturados no estado sólido antes de fundir o álcool de açúcar. Alternativamente, o(s) componente(s) adicional(is) dos grânulos fundidos podem ser adicionados à mistura fundida que compreende o dito álcool de açúcar fundido que tem o dito sal de ΑΙΝΕ contido no mesmo. Processos em que um ou mais componentes adicionais são misturados com o álcool de açúcar e sal de ΑΙΝΕ antes de fundir o álcool de açúcar e em que um ou mais componentes ainda adicionais são adicionados à mistura fundida do álcool de açúcar fundido e sal de ΑΙΝΕ estão também dentro do âmbito da presente invenção. Um método especialmente preferido envolve combinar o álcool de açúcar e sal de ΑΙΝΕ no estado sólido, juntamente com quaisquer excipientes adicionais a ser incluídos nos grânulos fundidos, e em seguida fundir o álcool de açúcar. A composição granular pode ser preparada de acordo com a presente invenção por um processo de fabrico simples e barato em grande escala. As formulações preparadas a partir de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção têm sido encontradas que são estáveis no 39 armazenamento e têm propriedades de dissolução vantajosas. A formulação pode ser formada em comprimidos sem aderir-se ou cobrir durante o processo de formação em comprimido para proporcionar uma forma farmacêutica que tem propriedades de dureza adequadas combinadas com propriedades de desintegração vantajosas. Além disso, o mau sabor associado a certos ΑΙΝΕ é de maneira significativa melhorado. 0 processo mencionado anteriormente pode ser levado a cabo num número de maneiras. Num método, o álcool de açúcar é aquecido num contentor adequado até fundir. 0 sal de ΑΙΝΕ pode em seguida ser adicionado à massa fundida e combinado meticulosamente com a mesma para formar uma mistura uniforme. Excipientes adicionais opcionais podem ser misturados na mistura fundida simultaneamente ou sequencialmente. A mistura fundida pode em seguida ser descarregada num sistema de arrefecimento apropriado, por exemplo, uma correia arrefecida que pode continuamente girar e transportar o fundido arrefecido a um dispositivo de fragmentação tal como uma barra raspadora e/ou um moinho.

Num processo adicional, o álcool de açúcar pode ser combinado com o sal de ΑΙΝΕ e quaisquer excipientes adicionais que podem estar presentes nos grânulos, por exemplo, um desintegrante ou diluente, e em seguida aquecido junto até o dito álcool de açúcar estar completamente fundido. Em ainda um processo adicional o álcool de açúcar e o sal de ΑΙΝΕ são combinados e aquecidos juntos até o dito álcool de açúcar estar completamente fundido e qualquer excipiente é de maneira uniforme misturado com a mistura.

Em outro método, o álcool de açúcar e sal de ΑΙΝΕ, e quaisquer excipientes adicionais que podem estar presentes nos grânulos, são alimentados num sistema do tipo extrusor (preferivelmente que tenham sido primeiro combinados juntos por mistura). Os materiais são aquecidos e misturados na 40 extrusora até o álcool de açúcar estar completamente fundido e uma mistura uniforme ser produzida. O álcool de açúcar e sal de ΑΙΝΕ e quaisquer excipientes adicionais são extrusados e o material extrusado é arrefecido. Preferivelmente, o álcool de açúcar e sal de ΑΙΝΕ e quaisquer excipientes adicionais são extrusados numa extrusora de parafuso duplo. A massa quente (que compreende o álcool de açúcar e sal de ΑΙΝΕ e qualquer componente adicional) extrusada forma uma massa aglomerada que pode ser colhida e, se for desejado, moida para formar grânulos.

Num método adicional, após o aquecimento ou extrusão por calor o álcool de açúcar e sal de ΑΙΝΕ e quaisquer excipientes adicionais podem ser arrefecidos por meio da alimentação a um secador de torre de pulverização em que a massa fundida é pulverizada no caminho de uma corrente de ar frio e a massa sólida seca colhida.

Na preparação do componente granular, o álcool de açúcar é fundido. Sob condições pressurizadas, o álcool de açúcar pode ser fundido numa temperatura abaixo do seu ponto de fusão normal. A fusão pode ser levada a cabo de acordo com métodos conhecidos, incluindo, por exemplo, aquecimento num contentor a uma temperatura acima do ponto de fusão do álcool de açúcar ou por extrusão numa extrusora aquecida. Sob condições de pressão, o álcool de açúcar pode ser fundido numa temperatura abaixo do seu ponto de fusão normal. A temperatura máxima é determinada pela estabilidade do álcool de açúcar fundido e sal de ΑΙΝΕ e ingredientes opcionais adicionais combinados com o mesmo. 0 álcool de açúcar pode ser aquecido até qualquer temperatura conveniente. Geralmente, quanto maior a temperatura, mais rapidamente o álcool de açúcar fundirá, embora isto tenha que ser equilibrado pela entrada de energia requerida para aquecer o fármaco. Para a eficácia mais alta, é geralmente considerado que o álcool de açúcar seja aquecido até não mais que 50 °C, preferivelmente não mais que 30 °C, o mais 41 preferivelmente 10-30 °C, acima do seu ponto de fusão para manter custos de energia a um mínimo.

Se o álcool de açúcar e sal de ΑΙΝΕ forem extrusados, geralmente a extrusora é aquecida a uma dada temperatura. Além disso, o trabalho no álcool de açúcar e sal de ΑΙΝΕ pela configuração de parafuso na extrusora contribuirá também à fusão do álcool de açúcar deste modo reduzindo seu requisito de temperatura externa aplicada. Consequentemente o cilindro da extrusora pode ser aquecido a uma temperatura menor que o ponto de fusão do álcool de açúcar. Por exemplo, o ponto de fusão normal de xilitol é 95-97 °C, no entanto sob condições de f orça/pressão (tal como as que podem ser encontradas numa extrusora ou dispositivo de processamento similar), o calor externo aplicado necessário para fundir o xilitol pode ser reduzido de maneira significativa através do aquecimento mecânico gerado pela acção de mistura intensa dentro da extrusora. É geralmente considerado que a extrusora seja aquecida a uma temperatura não menor que 25 °C abaixo do ponto de fusão do álcool de açúcar, preferivelmente no intervalo desde 20 °C abaixo do ponto de fusão do álcool de açúcar até 50 °C acima do ponto de fusão do fármaco, mais preferivelmente desde 10 °C abaixo do ponto de fusão do álcool de açúcar até 30 °C acima do seu ponto de fusão e o mais preferivelmente a uma temperatura no intervalo de 10 °C a 30 °C acima do ponto de fusão do álcool de açúcar. Algumas extrusoras permitem que diferentes zonas sejam aquecidas até diferentes temperaturas na extrusora. Estas temperaturas podem ser escolhidas conforme seja desejado para assegurar que o álcool de açúcar esteja completamente fundido. Preferivelmente, o álcool de açúcar, sal de ΑΙΝΕ e excipientes opcionais, por exemplo, um desintegrante, são aquecidos a uma temperatura no intervalo de 80 a 180 °C, mais preferivelmente de 90 a 170 °C, o mais preferivelmente de 110 a 150 °C para fundir o dito álcool de açúcar. Quando 42 o álcool de açúcar é xilitol ou D-sorbitol pode convenientemente ser aquecido no intervalo de 100 a 160 °C, mais preferivelmente de 110-130 °C. 0 álcool de açúcar pode também ser aquecido e submetido a condições de força, tal como por meio de extrusão por calor do álcool de açúcar, por exemplo, num extrusora de parafuso duplo. 0 álcool de açúcar, sal de ΑΙΝΕ e outros excipientes opcionais que podem estar presentes nos grânulos são preferivelmente fundidos num cilindro da extrusora aquecido que tem uma entrada para a mistura sólida do álcool de açúcar e sal de ΑΙΝΕ e uma saida para o material extrusado fundido. 0 cilindro pode ser dividido em diferentes zonas de aquecimento conforme seja desejado. Uma disposição de extrusora adequada é revelada no Pedido de patente internacional PCT/GB02/02556. A extrusora pode também ter uma ou mais zonas de arrefecimento. As zonas de arrefecimento podem ser necessárias para eliminar o calor gerado pela acção de amassamento no material a ser extrusado, particularmente para assegurar que exista um bom fluxo de material na extrusora e para fora da extrusora.

Num processo preferido de acordo com a presente invenção, a extrusora é proporcionada com uma zona de arrefecimento e uma zona de aquecimento. Ainda preferivelmente, é proporcionada uma zona de arrefecimento na porção de entrada da extrusora de modo que o material que entra na extrusora pode ser transportado ou transferido ao longo da extrusora a uma zona aquecida. Na zona de arrefecimento, o calor interno gerado dentro do material sendo extrusado é levado de modo que a fusão parcial do álcool de açúcar não possa ocorrer o que pode ser prejudicial ao rendimento de material na extrusora. Preferivelmente, a extrusora é proporcionada com uma zona de transferência arrefecida e uma zona de fusão aquecida. 43

Num processo preferido adicional, é proporcionada uma zona aquecida numa porção de extremidade da extrusora em ou adjacente à saida. 0 material extrusado pode ser aquecido para assegurar que o material extrusado que passa através da saida da extrusora seja suficientemente aquecido de modo que a diferença de temperatura entre o material extrusado fundido e meios de arrefecimento de material extrusado é maximizada como for apropriado para optimizar o processo de arrefecimento. Por exemplo, o cilindro pode ser aquecido para causar o material extrusado que passa através da saida seja preferivelmente completamente fundido ou substancialmente completamente fundido. A pressão dentro da extrusora pode causar uma diminuição do ponto de fusão do álcool de açúcar. Consequentemente, preferivelmente, a temperatura do material extrusado que passa através da saida está no intervalo de 20 °C em cada lado do ponto de fusão normal do álcool de açúcar, preferivelmente dentro de 10 °C em cada lado do ponto de fusão do álcool de açúcar. A extrusora é adequadamente proporcionada com pelo menos um eixo sem fim proporcionado com meios dispostos para gerar calor dentro do álcool de açúcar. Isto pode usualmente ser conseguido por uma combinação de deflectores de amassamento e roscas helicoidais. Geralmente, é preferido proporcionar roscas helicoidais na porção de entrada para transportar o material para longe da entrada. O material pode ser extrusado no cilindro da extrusora com roscas e/ou com deflectores. É preferido utilizar mais de um eixo sem fim, por exemplo, um eixo sem fim duplo, para maximizar o efeito de extrusão no material a ser extrusado. A utilização de deflectores também maximiza o efeito de cisalhamento no material a ser extrusado. Os deflectores podem ser deslocados em qualquer ângulo desejado ou combinação de ângulos para gerar calor interno dentro do álcool de açúcar como for apropriado para fundir o álcool de açúcar. A configuração e/ou tamanho dos deflectores 44 dependerá dos factores tais como o diâmetro e/ou comprimento da extrusora, a razão do comprimento em relação ao diâmetro, a velocidade da extrusora, o torque aplicado e a temperatura desejada para fundir o álcool de açúcar. As roscas e/ou os deflectores podem ser no sentido directo e/ou indirecto para maximizar a pressão dentro da zona de mistura conforme seja desejado.

Uma disposição preferida compreende roscas de transferência helicoidais na porção de entrada da extrusora, uma pluralidade de deflectores que podem ter diferentes tamanhos e graus aos quais são deslocados e roscas de transferência helicoidais adicionais na porção de saida para transportar o material extrusado para fora da extrusora. Ainda preferivelmente as roscas de transferência helicoidais na porção de saida podem compreender uma hélice em sentido indirecto seguida por uma hélice em sentido directo.

Quando o álcool de açúcar está substancialmente completamente fundido, um líquido é formado. 0 álcool de açúcar deveria ser completamente fundido de modo que no arrefecimento, uma única fase amorfa contínua do álcool de açúcar é formado. De maneira adequada, o ponto de fusão do álcool de açúcar é substancialmente inferior ao ponto de fusão do sal de ΑΙΝΕ. Assim o sal de ΑΙΝΕ tipicamente não funde durante a preparação da composição farmacêutica da presente invenção. 0 sal de ΑΙΝΕ pode dissolver parcialmente dentro do álcool de açúcar fundido e/ou o sal de ΑΙΝΕ pode ser disperso dentro do álcool de açúcar fundido. Predominantemente, a maioria do sal de ΑΙΝΕ é disperso de maneira uniforme dentro do álcool de açúcar fundido. Vantajosamente, o processo da presente invenção permite a formação de uma composição farmacêutica que compreende um sal de ΑΙΝΕ ao mesmo tempo em que minimiza e/ou previne a degradação do sal de ΑΙΝΕ. Quando forem utilizados, os componentes adicionais tais como um 45 desintegrante ou um agente farmaceuticamente activo adicional ou quaisquer dos outros excipientes descritos anteriormente são combinados com o álcool de açúcar e sal de ΑΙΝΕ, antes de fundir o álcool de açúcar ou após o processo de fusão. Os componentes adicionais utilizados são com frequência insolúveis na mistura fundida de álcool de açúcar e sal de ΑΙΝΕ e uma dispersão dos componentes adicionais dentro do liquido fundido é produzida. A dispersão é misturada de modo que o componente adicional é de maneira uniforme ou homogeneamente combinado com a mistura fundida de álcool de açúcar e sal de ΑΙΝΕ. Uma mistura uniforme é assim produzida. A mistura é permitida que arrefeça por meio de métodos a seguir no presente documento discutidos até um sólido ser produzido. À medida que a mistura arrefece, torna-se mais viscosa. 0 álcool de açúcar que solidifica é em seguida formado em grânulos fundidos. Assim, como é utilizado no presente documento, "grânulos fundidos solidificados" significa grânulos formados do álcool de açúcar em forma fundida, preferivelmente forma completamente fundida, que tem o sal de ΑΙΝΕ contido no mesmo opcionalmente com qualquer componente adicional, arrefecimento a uma temperatura abaixo do ponto de fusão do álcool de açúcar e formar a massa sólida em grânulos. A composição granular da invenção compreende uma pluralidade de tais grânulos. 0 fundido é permitido que solidifique de qualquer maneira conveniente encontrada. Isto inclui ambos arrefecimento rápido e arrefecimento lento. Preferivelmente, o fundido é arrefecido rapidamente (isto é, extinto) deste modo assegurando que o álcool de açúcar solidificado forme uma única fase amorfa contínua. Por exemplo, a mistura fundida pode ser permitida que arrefecesse num contentor arrefecido. A mistura fundida pode ser deitada sobre bandejas de arrefecimento que podem ser estáticas ou mover-se continuamente. As bandejas 46 estáticas podem ser colocadas em cabines de arrefecimento. As bandejas móveis ou correias podem ter meios de arrefecimento adicionais, tais como água arrefecida. 0 material fundido arrefecido forma um sólido e pode ser raspado da correia ou colhido à medida que cai de uma extremidade de uma correia que se move continuamente.

Preferivelmente, o álcool de açúcar é completamente fundido à medida que sai da extrusora. 0 material extrusado pode consistir no álcool de açúcar fundido e sal de ΑΙΝΕ contido no mesmo, sem ingredientes adicionais, em que o álcool de açúcar está presente como uma única fase amorfa continua e o sal de ΑΙΝΕ é dissolvido e/ou disperso no mesmo. Opcionalmente, o material extrusado pode conter componentes adicionais, por exemplo, um ou mais de um desintegrante, um tensioactivo e um diluente, que são misturados dentro do álcool de açúcar fundido e sal de ΑΙΝΕ.

Preferivelmente, o material extrusado é formado em duas ou mais fitas finas. Esta é preferivelmente conseguida por meio da passagem do material extrusado fundido através de canais na saída que formam correntes ou fitas de material extrusado que podem ser direccionadas sobre os meios de arrefecimento, preferivelmente um arrefecimento correia ou um tambor de arrefecimento.

As fitas de material extrusado fundido são arrefecidas rapidamente pelos ditos meios de arrefecimento, isto é, as fitas solidificam em fitas finas, que solidificam em 5 minutos ou menos, preferivelmente 1 minuto ou menos (por exemplo, 0-60 segundos), mais preferivelmente em 50 segundos ou menos (por exemplo, 1-50 segundos), mais preferivelmente 1-40 segundos e o mais preferivelmente 1-30 segundos.

De maneira adequada, a largura de cada fita de material extrusado fundido é superior à profundidade da fita de modo que o arrefecimento está optimizado. A largura 47 de cada fita dependerá, claro, pelo menos até certa medida, da viscosidade do material fundido. Preferivelmente, cada fita de material extrusado fundido tem uma profundidade nos meios de arrefecimento de até fitas finas, de 10 mm ou menos, preferivelmente 0,1 a 6 mm, mais preferivelmente 0,5 a 5 mm, por exemplo, 3 a 4 mm e o mais preferivelmente 1-3 mm, por exemplo, 2 mm. O arrefecimento ocorrerá normalmente primeiro no lado da fita próximo aos meios de arrefecimento. Consequentemente, usualmente a superfície inferior das fitas solidifica enquanto a superfície superior da fita está ainda fundida. À medida que a fita é arrefecida adicionalmente, o material extrusado solidifica por toda a sua profundidade.

Para maximizar a saída, uma pluralidade de fitas são proporcionadas que se estendem em paralelo uma a outra, por exemplo, numa correia de arrefecimento. Preferivelmente, existem mais que duas fitas, por exemplo, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou dez ou mais fitas de acordo com o tamanho da extrusora. O número de fitas pode ser limitado pela largura da fita formada e a largura toda dos meios de arrefecimento que tem em conta um número máximo de fitas. Descobriu-se que as fitas de álcool de açúcar fundido e sal de ΑΙΝΕ não se espalham sobre os meios de arrefecimento, consequentemente requer-se somente um pequeno espaço entre as fitas.

Como foi discutido anteriormente no presente documento, é preferido ter uma diferença significativa de temperatura entre o material extrusado fundido à medida que entra em contacto com os meios de arrefecimento, por exemplo, pelo menos 25 °C, preferivelmente pelo menos 35 °C, mais preferivelmente pelo menos 45 °C e o mais preferivelmente pelo menos 55 °C. A extremidade superior dos intervalos acima é limitada pelo ponto de fusão do álcool de açúcar, mas não é desejado aquecer o material 48 extrusado a uma temperatura muito alta uma vez que os custos extra de energia não serão equilibrados por qualquer vantagem de processamento. Preferivelmente, o material extrusado fundido é extinto pelo arrefecimento do mesmo numa temperatura de menos que ou igual a 30 °C, mais preferivelmente menos que ou igual a 20 o o o mais preferivelmente menos que ou igual a 15 °C. Geralmente, espera-se que a mistura fundida seja arrefecida até uma temperatura abaixo do ponto de fusão do álcool de açúcar antes de ser formada em grânulos. A mistura fundida pode ser arrefecida por meio da passagem da mistura fundida sobre uma correia de arrefecimento em movimento, preferivelmente uma correia de arrefecimento que gira continuamente. Preferivelmente, a correia é arrefecida por água. A água pode ser aplicada ao lado de baixo da correia ao longo do seu comprimento ou parcialmente ao longo do seu comprimento conforme seja desejado e de acordo com o comprimento da correia, a quantidade de mistura fundida e a velocidade da correia. É especialmente preferido arrefecer a mistura fundida pelo menos inicialmente pelos meios de arrefecimento, por exemplo, até começar a solidificar. Vantajosamente, a correia é água arrefecida ao longo de substancialmente todo o seu comprimento e é de comprimento mínimo requerido (por exemplo, 3-7 m) para permitir que o mesmo arrefeça ao estado sólido. 0 fundido solidificado pode ser formado em grânulos por uma pluralidade de métodos. Por exemplo, pode ser pulverizado em grânulos. Pode ser moído e/ou crivado. Pode também ser passado através de um dispositivo de pulverização tal como uma torre de pulverização ou granulador de pulverização em que o material fundido é pulverizado de um orifício numa corrente de ar arrefecido, permitido que endureça/ solidifique e em seguida colhido. Se a mistura de álcool de açúcar fundido e sal de ΑΙΝΕ é 49 extrusada, o material extrusado pode ser arrefecido e em seguida quebrado em peças de tamanho conveniente, seguido por moagem e ou crivagem. Alternativamente, o material extrusado pode ser extrusado através de orifícios e fatiado em grânulos de tamanho adequado para formar-se em comprimido. Se for arrefecida numa correia ou tambor em movimento, o fundido arrefecido pode ser quebrado em peças de tamanho conveniente, seguido por moagem e ou crivagem. A composição granular pode ser crivado para assegurar que os grânulos fundidos são do tamanho apropriado para formar-se eficazmente em comprimido. Os grânulos produzidos no arrefecimento do fármaco fundido são preferivelmente de um tamanho adequado para formar-se em comprimido, preferivelmente numa máquina de formação de comprimido em grande escala padrão. Os grânulos fundidos na composição granular preferivelmente têm um tamanho de partícula médio no intervalo de 10 - 2000 pm, mais preferivelmente de 50 -1000 pm e o mais preferivelmente de 100 - 400 pm. Os resultados valiosos são conseguidos quando a densidade aparente dos grânulos fundidos está no intervalo de 0,1 - 1 gml-1, mais preferivelmente de 0,3 - 0,6 gml"1. A densidade real pode estar no intervalo de 0,3 - 0,7 gml1- (mais preferivelmente de 0,4 - 0,6 gml-1) . Os grânulos fundidos podem ter uma porosidade de 0,5-2,0 g/ml. O álcool de açúcar preferivelmente forma uma única fase amorfa contínua no fundido grânulo. Isto quer dizer substancialmente todo o álcool de açúcar não tem uma estrutura cristalina definida.

Os grânulos fundidos solidificados podem ser formulados directamente ou podem ser combinados com um composição extra-granular e formulados numa dose unitária. Inesperadamente, os grânulos fundidos exibem características melhoradas de fluxo e são menos escamosos/pegajosos que o próprio sal de ΑΙΝΕ. Convenientemente, os grânulos são tipicamente mais fáceis 50 de comprimir e não grudam nos perfuradores das máquinas de formação de comprimido. Os grânulos fundidos podem ser combinados meticulosamente com a composição extra-granular de modo a formar uma mistura uniforme de ingredientes. Esta pode ser conseguida por técnicas de mistura e combinação convencionais. Os exemplos de aparelho que podem ser utilizados para facilitar este processo são: Ribbon Blender, IBC Blender, V-Bender e Plough Benders. Os exemplos incluem o carregamento da mistura de pó solta numa saqueta ou uma cápsula ou compressão da mesma num comprimido. Os comprimidos são a forma farmacêutica unitária preferida de acordo com a invenção. Podem ser engolidas ou podem ser mascadas. Encontrou-se inesperadamente que o sabor do sal de ΑΙΝΕ tem sido substancialmente mascarado o que permite que a forma farmacêutica seja mantida na cavidade oral durante um periodo de tempo enquanto a formulação é engolida. A composição de comprimido compactado da presente invenção pode opcionalmente ser revestida com um revestimento de película, por exemplo, com base num polímero de celulose convencional tal como hidroxipropilmetilcelulose, ou um revestimento de açúcar convencional, por exemplo, com base em sacarose ou lactose.

Uma composição de comprimido preferida de acordo com a presente invenção pode ser preparada por meio da incorporação de dióxido de silício e opcionalmente outros excipientes dentro da composição a serem comprimidos, preferivelmente para formar uma combinação de pó, seguido por compressão em comprimidos.

Num aspecto preferido da presente invenção, é proporcionado um processo para preparar uma composição farmacêutica como é definido no presente documento que compreende as etapas de: 51 a) formar uma mistura fundida que compreende o dito álcool de açúcar fundido que tem o dito sal de ΑΙΝΕ e um desintegrante de maneira uniforme contido no mesmo; e b) formar a mistura fundida em grânulos fundidos solidificados.

Preferivelmente, os grânulos fundidos são misturados com dióxido de silício extra-granular para formar uma combinação de pó, seguido por compressão em comprimidos. A invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos não limitativos. Nos exemplos, ibuprofeno sódico dihidratado está disponível de Shasun Corporation, índia ou BASF, Alemanha; naproxeno sódico está disponível de Divi's Laboratories, USA, flurbiprofeno sódico dihidratado está disponível de DSM, USA, diclofenaco monopotássio está disponível de Unique, índia, croscarmelose de sódio está disponível de FMC Corporation, Bruxelas, Bélgica, sob o nome comercial Ac-Di-Sol; D-sorbitol e xilitol estão disponíveis de Roquette, França; Cré de Briançon está disponível de Luzenaco, França; dióxido de silício coloidal (também conhecidos como sílica coloidal) está disponível de Degussa, Frankfurt, Alemanha, sob o nome comercial Aerossil 200; estearato de magnésio está disponível de Hays Chemicals UK; ácido esteárico está disponível de Hays Chemicals UK; celulose microcristalina está disponível de the FMC Corporation, Bruxelas, Bélgica, sob o nome comercial Avicel PH101; difosfato de cálcio está disponível de Univar Limited UK sob o nome comercial Emcompress; e Lactose NF Fast Fio está disponível de DMV em Holanda. Medição de dissolução A dissolução foi medida utilizando o método de dissolução descrito na Farmacopeia dos E.U.A. Vol. 23, página 1791, Aparelho 2 utilizando deflectores a 50 rpm e um tampão fosfato (seleccionado a pH 7,2 e/ou pH 6,0 e/ou pH 5,8).

Resistência a compressão 52 A resistência a compressão é uma medida da dureza do comprimido. Foi medida pelo registo da resistência a compressão diamétrica quando o comprimido foi quebrado entre os mordentes motorizados de um testador de comprimido Schluniger 6D. Os mordentes do testador de comprimido foram ajustados às configurações de distância de 23, 24, 25, 27 e 29. Quanto maior a configuração de distância mais pressão é aplicada ao comprimido.

Nos Quadros 1 e 2, os valores no texto em negrito indicam as partes do componente da composição granular fundida e valores em texto normal indicam as partes do componente da composição extra-granular. Os valores nestes comprimidos representam a % em peso de cada componente presente na composição farmacêutica.

Exemplo 1 (a): Preparação do componente granular 0 processo para todos exemplos ilustrativos envolve combinação seca do álcool de açúcar e sal de ΑΙΝΕ, opcionalmente com outros excipientes que podem estar presentes no componente granular, e em seguida aquecimento da mistura numa temperatura de 100 a 165 °C numa extrusora para fundir o álcool de açúcar completamente e deste modo misturar o álcool de açúcar fundido com sal de ΑΙΝΕ não fundido e outros excipientes opcionais. A massa fundida é deitada sobre arrefecida bandejas de aço inoxidável ou uma correia móvel arrefecida a 10 °C e permitido que arrefeça. A mistura fundida tipicamente solidifica dentro de 60 segundos; a mistura podem ser agitada durante o arrefecimento. O massa sólida assim formada é moída por meio da passagem de através de um moinho de cone que tem um crivo com um orifício redondo de 1 mm. Os grânulos resultantes são colhidos.

Exemplo 1 (b): Preparação de um comprimido

Os respectivos componentes extra-granulares (mostrado em texto normal nos Quadros 1 e 2), a saber, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, cré, ácido 53 esteárico, lactose, difosfato de cálcio e celulose microcristalina são misturados simultaneamente com a composição granular formada do Exemplo 1 (a) anterior durante aproximadamente 15 minutos num misturador. 0 material misturado foi alimentado a uma máquina de formação de comprimido giratória (Fette P21 Hundred 2100) e comprimido em comprimidos (velocidade de máquina de 180.000 comprimidos por hora e força de compactação de desde 4 KN até 14 KN) que contêm um dose terapêutica de fármaco ΑΙΝΕ. Exemplos 2 a 16

Os comprimidos foram preparados a partir dos componentes no Quadro 1 da mesma maneira que é descrito para o exemplo 1. O peso de compressão de cada formulação é ajustado para dar um comprimido que contêm o nivel terapêutico desejado de ΑΙΝΕ. Os exemplos 1 a 16 incluem 256 mg de ibuprofeno sódico dehidratado por comprimido.

Da mesma maneira, comprimidos compactos que contêm 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg e 500 mg de ΑΙΝΕ podem ser formados. A Figura 1 mostra a resistência a compressão do comprimido versus força de compactação aplicada durante o processo de formação em comprimido para o exemplo 13. Com relação a isso, os comprimidos de resistência aceitável podem ser produzidos utilizando uma força de compactação de tão pequena quanto 4 KN. A Figura 2 mostra o perfil de dissolução de

comprimidos que compreende a formulação do Exemplo 13 formada a forças de compactação de 4, 6, 8, 10, 12 e 14 KN respectivamente. 0 perfil de dissolução é essencialmente constante para cada comprimido e essencialmente independente da força de compactação aplicada durante o processo de formação em comprimido. 54

Quadro 1

Formulação % presente em formulação 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Ibuprofeno sódíco 71,9 80 72,7 71,1 76,8 71,3 71,3 59,3 65,6 59,5 59,5 68,1 71,9 80 68,1 73 Croscarmeiose de sódio 8,4 8,4 8,5 8,4 _ 8,4 8,4 7,0 7,7 7,0 7,0 8,0 8,4 8,4 8,0 8,6 Sorbitol 8,4 8,4 8,5 8,4 8,0 8,4 8,4 7,0 - - - 8,0 - - _ _ Xílítol _ _ _ _ _ _ _ _ 25,6 23,3 23,3 _ 8,4 8,4 8,0 8,6 Cré de Bríançon - - _ - 3,0 8,4 - - _ _ _ _ - - .+ _ Díóxido de silício coloidal 0,6 0,3 0,3 _ 0,3 0,3 0,3 0,5 0,3 0,2 0,2 0,5 0,6 0,3 0,5 0,6 Estearato de magnésio 2,3 _ _ U 0,6 1,0 1,0 2,3 0,3 0,2 0,2 2,1 2,3 _ 2,1 0,6 Ácido esteárico _ 0,9 1,5 1,1 1,2 2,2 2,2 0,7 0,5 0,5 0,5 _ _ 1,5 -1 _ Celulose mícrocrístalina 8,4 _ 8,5 8,4 8,0 _ _ _ _ 9,3 _ 13,3 8,4 8,5 13,3 8,6 Dífosfato de cálcio _ _ _ _ _ _ 8,4 _ _ _ _ _ _ _ _ _ Lactose NF Fast Fio - - - - - - - 23,2 - - 9,3 - - - - - * Nota: negrito índica o fundido fase componente 55

Exemplos 17 a 26

Os comprimidos foram preparados a partir dos componentes no Quadro 2 da mesma maneira que é descrito por exemplo 1. 0 peso de compressão de cada formulação é ajustado para dar um comprimido que contêm o nível terapêutico desejado de ΑΙΝΕ.

Com relação a isso, naproxeno sódico está presente numa quantidade de 250 mg por comprimido nos Exemplos 17 a 20; diclofenaco potássio está presente numa quantidade de 75 mg por comprimido nos Exemplos 21 e 22; flurbiprofeno sódio está presente numa quantidade de 75 mg por comprimido nos Exemplos 23 e 24 e 100 mg por comprimido nos Exemplos 25 e 26 .

Exemplo 27 - Características melhoradas de fluxo e compressibilidade da composição farmacêutica da presente invenção em comparação com um formulação combinação seca

Um formulação combinação seca tradicional que compreende: % em peso mg/comprimido

Ibuprofeno sódico 49,7 256

Amido glicolato de sódio 7,0 36

Dióxido de silício coloidal 0,3 1,6

Estearato de magnésio 1,0 5,2

Celulose microcristalina 34,3 177

Carbonato de sódio 7,7 40

Quadro 2

Formulação % presente na formulação 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 Naproxeno sódico*1 72, 7 72, 7 72,7 72,7 — _ _ _ _ — Flurbiprofeno Sódio*2 _ _ _ — — _ 28 28 40 40 Diclofenaco Potássio sal*3 - - - - 28 28 - - - - Croscarmelose de sódio 8,7 8,7 8,7 8,7 16,7 16,7 16,7 16,7 12 12 Sorbitol 8,7 _ _ — 16,7 _ 16,7 20 _ Xilitol - 8,7 8,7 8,7 - 16,7 - 16,7 - 20 56

Dióxido de silício coloidal 0, 6 0, 6 0, 6 0, 6 0 1 1 0 1 1 1,0 0 1 1 oo o co o Estearato de magnésio _ _ _ _ _ 1,0 1, 0 - 0, 8 _ Ácido esteárico 0, 6 0, 6 0, 6 0, 6 1, 0 - - 1, 0 0, 8 Celulose microcristalina 8, 7 8, 7 - 8, 7 36,6 - 36,6 - - 26, 4 Dixfosfato de cálcio _ _ _ 8, 7 _ - - - - - Lactose NF Fast Fio _ _ 8, 7 _ 36,6 - 36,6 26,4 _ Nota: negrito indica componente de fase fundido *1 Sal de sódio do ácido 6-Metoxi-alfa-metil-2-naftalenoacético *2 (+)-2-flúor-a-metil-4-bifenil-acetato de sódio dihidratado *3 sal de monopotássio do ácido 2-[(2,6-diclorofenil)amino] benzenoacético, foi crivada através de um crivo de 16 de malha, separada do dióxido de silício coloidal que foi passado através de um crivo de 30 de malha, e alimentada a uma máquina de formação de comprimido (prensa de comprimido de perfurador único Manesty F3 utilizando instrumento convencional de 10,5 mm) e comprimida em comprimidos que contêm uma dose terapêutica de fármaco ΑΙΝΕ. A mistura exibiu um consistência pegajosa e mostrou altos níveis de pegajosidade ao perfuradores de comprimido durante a compressão.

Em contraste, a formulação do Exemplo 13 como detalhada no Quadro 1 apresentou características de fluxo excelentes (isto é, não pegajosas) e foi extremamente fácil de comprimir. Foi possível executar a máquina de formação de comprimido giratória num taxa rápida de 180.000 comprimidos por hora. De maneira adequada, o rendimento e a eficácia do processo de formação em comprimido é de maneira significativa aumentada pela utilização de grânulos fundidos solidificados incluindo o sal de um ΑΙΝΕ em comparação com a utilização de uma combinação seca tradicional que contêm o sal de ΑΙΝΕ.

Exemplos 28 e 29 - Caracteristicas melhoradas de fluxo e compressibllidade da composição farmacêutica da presente 57 invenção quando o álcool de açúcar é completamente fundido em comparação a um composição comparável quando o álcool de açúcar é parcialmente fundido 0 seguinte comprimidos como detalhado nos Exemplos 28 e 29 a seguir foram preparados:_ mg presente em comprimido Exemplo 28 29 Componente granular Ibuprofeno sódico 256 256 Xilitol 30 30 Croscarmelose de sódio 30 30 Componente Extra granular Estearato de magnésio 1 1 Celulose microcristalina 30 30 Dióxido de silício coloidal 1 1 0 componente granular dos comprimidos como é detalhado nos Exemplos 28 e 29 foram preparados como é detalhado no Exemplo l(a), excepto no Exemplo 28 o xilitol foi completamente fundido enquanto no Exemplo 29 o xilitol foi parcialmente fundido.

Os componentes extra-granulares foram crivados através de um crivo de 16 de malha e misturado com os respectivos componentes granulares dos Exemplos 28 e 29. 0 material misturado foi alimentado a uma máquina de formação de comprimido (prensa de comprimido de perfurador único Manesty F3 utilizando instrumento convencional de 10,5 mm) e comprimida em comprimidos como é detalhado no Exemplo l(b) . A resistência a compressão do comprimido dos comprimidos de Exemplos 28 e 29 foi medida utilizando um Testador de comprimido Schluniger 6D e os resultados são apresentados no Quadro 3 e Figura 3. A Figura 3 compara a resistência a compressão para comprimidos que contêm ibuprofeno sódico formado por fusão completa do xilitol (Exemplo 28) em comparação com fusão parcialmente o xilitol (Exemplo 29). 58

Quadro 3

Resistência a compressão do comprimido / kP Exemplo 28 Exemplo 29 Configuração de distância Individual resultados Resultados médios Individual Resultados Resultados nnédios 23 2,2, 2,8, 1,3, 2,6, 2,7 2,3 0 0 24 3,4, 4,5, 3,9, 4,2, 4, 0 4, 0 0 0 25 6,6, 6,3, 6,8, 7,5, 6, 9 6,5 0 0 27 6,9, 6,7, 6,4, 6,4, 6,3 6,5 0 0 29 7,1, 7,6, 7,3, 6,9, 7,2 7,2 0,7, 1,1, 0,9, 1,0, 0,8, 0,7 0,9 0 material extrusado produzido por fusão completa do xilitol (Exemplo 28) foi de consistência fina e podia ser deitado, enquanto o material extrusado produzido por fusão parcial do xilitol (Exemplo 29) embora liquido foi mais viscoso e tinham uma aparência semelhante a pasta. Ambos os materiais extrusados após o arrefecimento e moagem produziram grânulos fundidos que tem uma aparência visual similar, mas os grânulos fundidos produzidos por fusão parcial do xilitol (Exemplo 29) foram mais macios que os grânulos produzidos por fusão completa do xilitol (Exemplo 28). Estas diferenças foram também aparentes quando os grânulos foram comprimidos em comprimidos - de maneira notável os grânulos formados por fusão completa do xilitol (Exemplo 28) exibiram caracteristicas melhoradas de fluxo e não aderiam aos perfuradores da máquina de formação de comprimido em comparação com os grânulos formados por fusão parcial do xilitol (Exemplo 29) . De maneira adequada, o rendimento e a eficácia do processo de formação em comprimido podem ser aumentados utilizando grânulos onde o xilitol é completamente fundido. 59

Além disso, como foi demonstrado pelos resultados mostrados no Quadro 3 e na Figura 3, os comprimidos formados a partir dos grânulos onde o xilitol é completamente fundido (Exemplo 28) são de maneira significativa mais robustos e mais duros que os comprimidos correspondentes onde o xilitol é parcialmente fundido. De maneira adequada, os comprimidos formados por fusão completa do xilitol serão tipicamente capazes de suportar o rigor adicional dos processos de fabrico (isto é, revestimento com filme e empacotamento) que comprimidos formados por fusão parcial do xilitol. 60

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • WO 0141733 A [0005] • DE 19809242 [0006] • DE 3922441 A [0007] • GB 0202556 W [0122]

Literatura não relacionada com patentes referida na descrição • US Pharmacopoeia, vol. 23, 1791 [0147]

Claims (41)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica que compreende um componente granular que compreende uma pluralidade de grânulos fundidos solidificados de um álcool de açúcar que tem um sal de um fármaco anti-inflamatório não esteróide (sal de ΑΙΝΕ) contido no mesmo.

2. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o sal de ΑΙΝΕ é disperso de maneira uniforme dentro do álcool de açúcar.

3. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que o sal de ΑΙΝΕ compreende um sal de ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e fenbufeno.

4. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, em que o sal de ΑΙΝΕ compreende um sal de ibuprofeno e flurbiprofeno.

5. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que o sal de ΑΙΝΕ compreende um sal de ibuprofeno racémico.

6. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que o sal de ΑΙΝΕ é seleccionado de um sal de metal alcalino, sal de metal alcalino terroso, sal de amina ou sal de aminoácido do ΑΙΝΕ .

7. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, em que o sal de ΑΙΝΕ compreende um sal de metal alcalino do ΑΙΝΕ. 2

8. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, em que o sal de ΑΙΝΕ compreende o sal de potássio ou sódio, especialmente o sal de sódio.

9. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que os grânulos fundidos solidificados são obtidos por fusão completa do álcool de açúcar.

10. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que o álcool de açúcar é derivável da redução de um monossacárido ou de um di-sacárido.

11. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que o álcool de açúcar tem um ponto de fusão de entre 80 °C a 170 °C, preferivelmente um ponto de fusão de entre 90 °C e 125 °C.

12. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que o álcool de açúcar compreende D-sorbitol, xilitol, adonitol, arabitol, meso-eritritol ou misturas dos mesmos.

13. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12 em que o álcool de açúcar compreende D-sorbitol ou xilitol.

14. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que o sal de ΑΙΝΕ está presente numa quantidade de superior ou igual a 60 % em peso do componente granular.

15. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que o álcool de açúcar 3 está presente numa quantidade de menos que ou igual a 30 % em peso do componente granular.

16. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que a composição ainda inclui um desintegrante.

17. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16 em que o desintegrante é seleccionado de amido glicolato de sódio e croscarmelose de sódio.

18. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16 ou 17 em que o desintegrante está presente numa quantidade de menos que ou igual a 25 % em peso da composição farmacêutica.

19. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 18 em que o desintegrante está presente dentro do componente granular da composição farmacêutica.

20. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que a composição adicionalmente inclui pelo menos um ingrediente farmaceuticamente activo adicional.

21. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que a formulação ainda inclui um agente de capilaridade que é insolúvel em água.

22. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21 em que o agente de capilaridade é dióxido de silício. 4

23. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21 ou 22 em que o agente de capilaridade está presente numa quantidade de 0,1 a 5 % em peso da composição farmacêutica.

24. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 23 em que o agente de capilaridade está presente dentro de um componente extra-granular da composição.

25. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que a composição ainda inclui um tensioactivo.

26. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que a composição ainda inclui um diluente.

27. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que a composição inclui um componente extra-granular.

28. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 27 em que o componente extra-granular inclui um lubrificante.

29. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que a formulação está na forma de um formulação efervescente, um comprimido mastigável, uma mistura de pó ou um comprimido compacto não efervescente.

30. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que a formulação está na forma de um comprimido compacto não efervescente. 5

31. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores para utilização no tratamento de dor e/ou inflamação e/ou febre.

32. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 31 para utilização no tratamento de tosse, constipação, gripe, enxaqueca, dor de cabeça, dor reumática, dor artrítica, dor muscular e/ou neuralgia

33. A utilização de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32 para a preparação de um medicamento para utilização no tratamento de dor e/ou inflamação e/ou febre.

34. Um processo para produzir uma formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, que processo compreende as etapas de: (a) formar uma mistura fundida que compreende o dito álcool de açúcar fundido que incorpora o dito sal de ΑΙΝΕ no mesmo, opcionalmente o dito fundido que contêm um ou mais excipientes adicionais que podem estar presentes nos grânulos; (b) formar a mistura fundida em grânulos fundidos solidificados.

35. Um processo de acordo com a reivindicação 34 em que o álcool de açúcar é completamente fundido na mistura fundida.

36. Um processo de acordo com a reivindicação 34 ou 35 em que a mistura fundida é formada por mistura do sal de ΑΙΝΕ 6 com o álcool de açúcar e em seguida fusão do álcool de açúcar.

37. Um processo de acordo com a reivindicação 34 ou 35 em que a mistura fundida é formada por fusão o álcool de açúcar seguida de adição do sal de ΑΙΝΕ ao álcool de açúcar fundido.

38. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 37 em que a mistura fundida é formada em grânulos fundidos solidificados pelo arrefecimento da mistura fundida para formar um fundido solidificado e fragmentar o fundido solidificado.

39. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 38 ainda incluindo a etapa de comprimir os ditos grânulos fundidos solidificados, opcionalmente com um componente extra-granular, para formar uma composição de comprimido compactado.

40. Utilização de um agente de capilaridade insolúvel em água como um componente extra-granular combinado com um componente granular numa composição compactada para potenciar a dispersão da composição compactada em condições aquosas, em que o componente granular compreende uma pluralidade de grânulos fundidos solidificados de um álcool de açúcar que incorpora um sal de ΑΙΝΕ no mesmo.

41. Utilização de um álcool de açúcar completamente fundido derivável de uma redução de um monossacárido ou um dissacárido para melhorar as caracteristicas de fluxo de um sal de ΑΙΝΕ.