ES2263510T3 - Preparacion en comprimidos que comprende un antiinflamatorio no esteroideo (aine). - Google Patents

Abstract

Una preparación en comprimidos que comprende: un componente granular que comprende una pluralidad de gránulos de masa fundida solidificada de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo que tiene un punto de fusión en el rango de 30 a 300°C y que incorpora un desintegrante uniformemente dispersado allí dentro; que se caracteriza porque los gránulos comprenden una fase continua de dicho fármaco antiinflamatorio no esteroideo que se puede obtener combinando el fármaco antiinflamatorio no esteroideo en forma totalmente fundida con el desintegrante y que además se caracteriza porque la preparación en comprimidos comprende dióxido de silicio presente en una cantidad del 0, 05 al 5, 0 % por peso de la preparación.

Description

Preparación en comprimidos que comprende un antiinflamatorio no esteroideo (AINE).

Esta invención se relaciona con preparaciones que contienen un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, con los procesos para prepararlas y con los usos de éstas.

Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son una clase ampliamente utilizada de medicamentos. Son un grupo bien definido de compuestos e incluyen ácidos fenilpropiónicos como ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno y flurbiprofeno. Se usan principalmente para el tratamiento de uno o más de los siguientes: dolor, inflamación y fiebre, por ejemplo artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, osteoartritis, dolor posoperatorio, dolor posparto y lesiones de tejidos blandos. Un ejemplo es ibuprofeno, que es de venta bajo receta en el Reino Unido (p. ej. Brufen (RTM)), en general en dosis de hasta 3.200 mg por día. El ibuprofeno también está disponible como un fármaco de venta sin receta en el Reino Unido (p. ej. Nurofen (RTM)) principalmente para el tratamiento de los síntomas del dolor y la fiebre incluidos cefalea, migraña, dolor reumático, dolor muscular, dolor de espalda, neuralgia, dismenorrea, dolor dental y resfríos y gripe, en general en dosis de hasta 1.200 mg por día.

El ibuprofeno y otros AINE son generalmente fármacos ácidos y prácticamente insolubles. Se administran convenientemente como una preparación farmacéutica oral en forma de comprimidos. Por lo tanto se deben elegir para combinar con el AINE excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico, con los cuales el AINE sea compatible y con los cuales pueda formar comprimidos que tengan una dureza satisfactoria y también liberar el medicamento en el organismo rápidamente para que esté disponible para su absorción.

Un problema de fundamental importancia relacionado con los trastornos identificados antes es mejorar el comienzo de la acción del AINE, en particular en el tratamiento del dolor. Se cree que la desintegración rápida de una formulación libera rápidamente el fármaco en el organismo dando lugar a un comienzo más pronto de la acción terapéutica en comparación con una forma farmacéutica corriente. En consecuencia, se desea producir una forma farmacéutica sólida para administración oral adaptada para desintegrarse rápidamente en el aparato digestivo. Muchos de los AINE son fármacos ácidos, en consecuencia, la absorción puede constituir un problema en las condiciones ácidas encontradas en el estómago. Además, aunque la bibliografía ha propuesto muchas formulaciones adaptadas para desintegrarse rápidamente, ocurre un importante problema con ibuprofeno y otros AINE dado que se pueden administrar en dosis relativamente altas, p. ej. hasta 800 mg por dosis unitaria. Por lo tanto, existe un problema para proporcionar una forma farmacéutica que incluya en ella el AINE junto con excipientes útiles para formular el comprimido y también excipientes útiles para asegurar la desintegración rápida, pero no para proporcionar un comprimido que sea demasiado grande para el consumo de los pacientes o que no pueda ser producido según los procesos de fabricación a gran escala corrientes. Por otra parte, la forma farmacéutica sólida debe ser suficientemente dura para resistir los rigores del proceso de fabricación (por ejemplo como los que se encuentra durante la etapa de recubrimiento con película en un tambor rotatorio perforado y en el acondicionamiento, etc) pero debe tener características de desintegración apropiadas para asegurar la rápida liberación del fármaco de la formulación y también características de disolución apropiadas. Otro problema importante que se debe superar es asegurar que la preparación sea capaz de ser comprimida sin adherirse a los punzones de la máquina compresora.

Como una alternativa al camino general de elección de los excipientes particulares y las condiciones de compresión o de cambio de la forma de la dosis unitaria, una vía de investigación es considerar la posibilidad de modificar la forma cristalina del AINE para tratar de optimizar su rendimiento.

Solicitudes de patentes anteriores han considerado calentar el ibuprofeno, un fármaco con punto de fusión relativamente bajo, hasta que se funda y se enfríe para formar una preparación granulada, combinándolo con excipientes para compresión opcionales y comprimiendo en forma de un comprimido. La Patente Japonesa Kokai 81/120616 (1981) describe un proceso para preparar gránulos de ibuprofeno que permiten la formación de formas farmacéuticas más pequeñas, junto con mejores propiedades de flujo del material granulado antes de la compresión. En los ejemplos ilustrativos de JP 81/120616, el ibuprofeno se funde mediante calentamiento y se agregan excipientes como celulosa cristalina fina y estearato de calcio (opcionalmente con hidroxipropilalmidón) para formar una dispersión de los ingredientes insolubles dentro del ibuprofeno fundido. Después la mezcla se enfría y se tritura para formar gránulos. Los gránulos o bien se comprimen directamente en forma de comprimidos sin el agregado de excipientes adicionales o se mezclan con Aerosil (dióxido de silicio coloidal) y se distribuyen en cápsulas. Sin embargo, se demostró mediante mediciones de la concentración sanguínea que aunque se lograron formas de dosificación más pequeña y mejor aptitud de flujo, no hubo una diferencia significativa en la biodisponibilidad entre los comprimidos preparados según se describe en JPA 81/120616 y los de la tecnología con la que se contaba antes de 1981.

La solicitud de Patente Europea 362728 (1990) se relaciona con una preparación granular de ibuprofeno que fluye fácilmente que mejoró las propiedades de almacenamiento y formulación para la compresión directa. El ibuprofeno fundido se solidifica en un aparato de enfriamiento por contacto utilizando un proceso de siembra y después se fragmentó en un sólido. El granulado formado consiste solamente en ibuprofeno. El proceso descrito requiere que el ibuprofeno fundido sea rápidamente congelado en condiciones específicas y después sembrado cuando el ibuprofeno fundido solidifica, las lascas resultantes se trituran en condiciones de molienda específicas. Los ejemplos ilustrativos describen la toma de los gránulos formados por este proceso y su combinación con una cantidad significativa de los excipientes para compresión necesarios, como celulosa microcristalina, glicolato sódico de almidón, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio y la compresión en forma de comprimidos. Para reducir el tamaño del comprimido se desea reducir la cantidad de excipientes extra granulares necesarios para la combinación con los gránulos de ibuprofeno antes de la compresión.

La Patente de los EE.UU. 5240712 (1993) divulga que el ibuprofeno fundido se puede verter en cápsulas y da ejemplos de formas farmacéuticas encapsuladas que contienen ibuprofeno, que contienen allí dentro, opcionalmente, excipientes como una solución o dispersión sólida. La preparación de ibuprofeno fundido se vierte en una cápsula y luego se deja solidificar. Las formas farmacéuticas producidas de ese modo no necesitan un procesamiento posterior y se pueden administrar directamente a un paciente. Sin embargo, las cápsulas son de tamaño significativo y se desea producir una forma farmacéutica sólida de tamaño relativamente pequeño.

US 5667807 (1997) también se relaciona con el calentamiento del ibuprofeno hasta que se funde y la producción de comprimidos a partir de la preparación granular obtenida de él. Contiene ejemplos ilustrativos de comprimidos producidos en primer lugar formando una mezcla de ibuprofeno con excipientes (que incluyen celulosa microcristalina, almidón de maíz, estearato de magnesio y opcionalmente dióxido de silicio coloidal y croscarmelosa sódica) y luego calentando y extruyendo dicha mezcla en una extrusora con fusión para producir un extruido en el cual una parte del principio activo está fundida. Se dice que el principio activo de bajo punto de fusión cumple la función de un aglutinante o de un solvente sólido. En una segunda parte del proceso, los gránulos enfriados, fragmentados preparados a partir del extruido se comprimen en forma de comprimidos después de la inclusión opcional de un lubricante. Sin embargo, se desea reducir el número de excipientes que necesitan ser incorporados en la preparación y mejorar el rendimiento del comprimido.

WO 99/40943 divulga la formación de combinaciones de principio activo/tensioactivo usando las condiciones de procesamiento seleccionadas para colocar al menos parcialmente un eutéctico de la combinación de principio activo/tensioactivo en contacto íntimo con partículas del principio activo. Las combinaciones se calientan y someten a una fuerza, por ejemplo mediante el procesamiento en una extrusora. Sin embargo, la cantidad de excipiente utilizada contribuye a aumentar el tamaño de los comprimidos producidos a partir de él.

Por lo tanto, en la formulación de una forma farmacéutica con gránulos producidos por solidificación de ibuprofeno fundido, se ha propuesto previamente que o bien (a) se agreguen un número significativo de excipientes al ibuprofeno fundido y se tomen los gránulos para compresión directa en forma de comprimidos o (b) se combinen los gránulos que contienen sólo ibuprofeno con una cantidad significativa de excipientes para compresión adicionales y después se compriman en forma de comprimidos.

Ahora hemos encontrado que si se incorpora un desintegrante en un AINE fundido y se combina íntimamente con él y después se enfría y se muele para producir un gránulo, se obtiene una preparación capaz de forma comprimidos con una cantidad mínima de excipientes para compresión y con propiedades de compresión, desintegración y disolución ventajosas, si se incorpora allí dentro el dióxido de silicio.

En consecuencia, la presente invención proporciona una preparación en forma de comprimidos como la que se reivindica en la reivindicación 1.

Se ha encontrado que las formulaciones preparadas de acuerdo con la presente invención tienen propiedades de desintegración valiosas. Además, los resultados de la disolución muestran un nivel inesperadamente alto de AINE disuelto en el medio acuoso después de períodos relativamente cortos.

Otra ventaja de la presente invención reside en la pequeña cantidad de excipientes para compresión adicionales necesarios para preparar una forma farmacéutica, dando lugar de este modo a ventajas en el procesamiento y el costo de los comprimidos y permitiendo que se produzcan formas farmacéuticas más pequeñas. Por otra parte, la preparación formada antes de comprimir tiene buenas propiedades de flujo y los comprimidos resultantes tienen una buena
dureza.

La superficie del AINE en el gránulo fundido es significativamente mayor que la de los cristales convencionales del AINE. Además, el tamaño de partícula es menor que el tamaño de partícula producido micronizando partículas de AINE que es un método convencionalmente favorito de mejorar la disolución. Es sorprendente que el efecto de cantidades pequeñas de dióxido de silicio tengan el efecto de hacer que la preparación se disperse tan rápidamente en condiciones acuosas, especialmente en condiciones ácidas (como las que se encuentran en el estómago) dando lugar a que un porcentaje alto del AINE se disuelva en un período relativamente corto.

La invención permite la formulación de cualquier AINE de punto de fusión relativamente bajo en una preparación de sabor aceptable, y fácilmente desintegrable. Una clase favorita de compuestos son los ácidos 2-arilpropiónicos que son generalmente prácticamente insolubles y que tienen sabor poco agradable. En general se prevé que el punto de fusión de dichos compuestos sea lo bastante bajo como para permitir su fusión usando el equipo corriente. También es importante que no haya un efecto perjudicial sobre los ingredientes incorporados en el AINE fundido, por ejemplo el desintegrante. De este modo, se esperaría que los puntos de fusión típicos de los AINE de bajo punto de fusión estuvieran dentro del rango de 30-300ºC. Los AINE preferidos tienen puntos de fusión más bajos de modo que los procesos de fusión no usan cantidades importantes de energía, que por lo tanto tiene un efecto sobre los costos de producción. Los puntos de fusión preferidos están en el rango de 30 a 200ºC (como el naproxeno racémico, punto de fusión 156ºC), más preferentemente de 30 a 150ºC, más preferentemente de 40 a 120ºC (como el flurbiprofeno racémico, punto de fusión 114ºC), muy preferentemente de 50 a 100ºC (como el ibuprofeno racémico (punto de fusión 75-77ºC), S(+)-ibuprofeno (punto de fusión 52-54ºC) y ketoprofeno racémico (punto de fusión 96ºC)). Los AINE de bajo punto de fusión preferidos son naproxeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno o los enantiómeros (especialmente los enantiómeros S(+) de éstos). La invención está adaptada especialmente para un medicamento de ibuprofeno. El término "medicamento de ibuprofeno" incluye ibuprofeno racémico y S(+)-ibuprofeno que tienen puntos de fusión bajos y dejan muy poco retrogusto en la boca y la garganta. La mayoría de los resultados ventajosos se obtienen con ibuprofeno racémico que tiene una dosificación alta combinada con malas propiedades de solubilidad.

La proporción del AINE en la preparación granular dependerá de la dosis deseada para el efecto terapéutico. Los fármacos de dosis bajas, como flurbiprofeno y ketoprofeno pueden constituir tan poco como el 20% (por ejemplo 20 a 99%) por peso de la preparación para lograr que el comprimido no sea demasiado pequeño. Sin embargo, una característica preferida de la invención es que dosis altas de los AINE de puntos de fusión bajos, como el ibuprofeno, se pueden formular en formas farmacéuticas más pequeñas. En consecuencia, el AINE constituirá adecuadamente más del 70% p/p del componente granular (por ejemplo del 70 al 99% por peso), preferentemente del 70 al 95%, más preferentemente de 75 a 85% p/p del componente granular. El AINE constituirá adecuadamente más del 50% por peso de la preparación en comprimidos, por ejemplo del 60 al 97% por peso, preferentemente del 70 al 95% por peso, más preferentemente del 70 al 90% por peso y muy preferentemente del 75 al 85% por peso de la preparación.

El desintegrante tiene el efecto de provocar la desintegración de una preparación en comprimidos de AINE en las condiciones encontradas en el aparato digestivo. Los ejemplos de desintegrantes incluyen uno o más de los siguientes: almidón de trigo, almidón de maíz, almidón de papa, glicolato sódico de almidón, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, ácido algínico, polivinilpirrolidona, reticulada, silicato de aluminio y magnesio y croscarmelosa sódica. Los desintegrantes preferidos son aquellos que se hinchan por la acción del agua haciendo que los ingredientes del comprimido se separen y dividan en el medio de desintegración acuoso. Los desintegrantes preferidos comprenden uno o más de los siguientes: croscarmelosa sódica y glicolato sódico de almidón, especialmente croscarmelosa sódica. El desintegrante está presente en una cantidad desintegrante eficaz, por ejemplo hasta el 25% por peso de la preparación, más preferentemente del 1 al 25% p/p, más preferentemente del 3 al 20% p/p y muy preferentemente del 8 al 17% por peso de la preparación. El desintegrante constituirá adecuadamente del 1 al 25% por peso del componente granular, preferentemente del 5 al 23% p/p y muy preferentemente del 8 al 20% por peso del componente granular.

Preferentemente la relación medicamento de ibuprofeno a desintegrante está en el rango de 30:1 a 1:1 partes en peso, preferentemente de 20:1 a 2:1, más preferentemente de 10:1 a 3:1 partes en peso.

El dióxido de silicio es insoluble y tiene adecuadamente una superficie superior a 50 m^{2}g^{-1}, más preferentemente superior a 100 m^{2}g^{-1}, especialmente en el rango de 150 a 250 m^{2}g^{-1}. Muy preferentemente el dióxido de silicio es dióxido de silicio coloidal (especialmente con un tamaño medio de partícula inferior a 50 nm como de 5 a 40 nm), muy preferentemente dióxido de silicio coloidal anhidro. La densidad compactada del dióxido de silicio se encuentra preferentemente en el rango de 0,01 a 0,2 gcm^{-2}.

El dióxido de silicio se incorpora en la preparación hasta una concentración del 0,05 al 5,0% por peso (preferentemente del 0,1 al 3% por peso, más preferentemente del 0,2 al 1% por peso) de la preparación. El dióxido de silicio se puede incorporar en los gránulos. Preferentemente, si se lo incorpora en los gránulos, se usa hasta una concentración del 0,1 al 1%, más preferentemente del 0,2 al 0,8% por peso de la preparación.

En la elaboración del componente granular, el AINE se funde. En condiciones presurizadas, el fármaco se puede fundir a una temperatura por debajo de su punto de fusión normal. La fusión se puede llevar a cabo según métodos conocidos, incluidos por ejemplo, el calentamiento en un recipiente hasta una temperatura por encima del punto de fusión del AINE o la extrusión en una extrusora calefaccionada. La temperatura máxima se determina por estabilidad del fármaco fundido y los ingredientes combinados con él. El fármaco se puede calentar hasta cualquier temperatura conveniente. En general, cuanto mayor la temperatura, más rápidamente se funde el fármaco aunque esto debe ser equilibrado por el aporte de energía necesario para calentar el fármaco. Para una mayor eficiencia, se prevé en general que el AINE se calentará a no más de 25ºC, preferentemente entre 5 y 10ºC, por encima de su punto de fusión para mantener los costos de energía al mínimo. Por lo tanto, un rango de calentamiento preferido es de 30 a 180ºC, más preferentemente de 35 a 140ºC y todavía más preferentemente de 40 a 120ºC. Si se extruye el AINE, en general la extrusora se calienta hasta una determinada temperatura. Además, el trabajo sobre el AINE por la configuración del tornillo de la extrusora también contribuirá a fundir el AINE reduciendo sus requisitos de temperatura externa aplicada. Por consiguiente el cilindro de la extrusora se puede calentar hasta una temperatura menor que el punto de fusión del AINE. Por ejemplo, el punto de fusión normal del ibuprofeno racémico es de 75 a 77ºC, sin embargo en condiciones de fuerza/presión (como las que se pueden encontrar en una extrusora o dispositivo de procesamiento similar), el calor aplicado externo necesario para fundir el ibuprofeno se puede reducir significativamente mediante el calor mecánico generado por la acción de mezcla intensa dentro de la extrusora. Se prevé en general que la extrusora se calentará a una temperatura no menor que 25ºC por debajo del punto de fusión del fármaco, preferentemente en el rango entre 15ºC por debajo del punto de fusión del fármaco y 25ºC por encima del punto de fusión del fármaco, más preferentemente a una temperatura en el rango de 10ºC a cada lado del punto de fusión del fármaco. Algunas extrusoras permiten que zonas diferentes se calienten a temperaturas diferentes en la extrusora. Estas temperaturas se pueden elegir según se desee para asegurar que el AINE se funda por completo.

Cuando el AINE es ibuprofeno se puede calentar convenientemente en el rango de 50 a 100ºC, más preferentemente de 60 a 100ºC. Cuando se calienta con los medios de calentamiento convencionales como un baño de agua o vapor se calienta preferentemente en el rango de 75 a 90ºC, más preferentemente de 75 a 85ºC. El ibuprofeno también se puede calentar y someter a condiciones de fuerza, como extruyendo el ibuprofeno en caliente, por ejemplo en una extrusora de doble tornillo. La temperatura del ibuprofeno en el cilindro de la extrusora se encuentra preferentemente en el rango de 66 a 96ºC, preferentemente de 70 a 82ºC.

Cuando el AINE está casi fundido, se forma un líquido. El AINE se funde completamente de modo que al enfriar, se forma una única fase continua del AINE. El desintegrante se combina con el AINE fundido, o bien antes de fundirse o después del proceso de fusión. El desintegrante es muy comúnmente insoluble en el ibuprofeno fundido y se produce una dispersión del desintegrante sólido dentro del líquido fundido. La dispersión se mezcla de modo que el desintegrante se combine uniforme u homogéneamente con el AINE fundido. De este modo se produce una mezcla uniforme. La mezcla se deja enfriar por los métodos que se tratan más adelante hasta que se produce un sólido. A medida que la mezcla se enfría, se torna más viscosa. El AINE que solidifica se transforma después en gránulos de masa fundida. Por lo tanto, como se usa aquí, "gránulos de masa fundida solidificada" significa gránulos formados combinando el AINE en forma totalmente fundida con un desintegrante y otros excipientes para compresión opcionales, enfriando hasta una temperatura por debajo del punto de fusión del AINE y formando gránulos con la masa sólida. La composición granular comprende una pluralidad de dichos gránulos.

La masa fundida se deja solidificar de cualquier manera que se considere conveniente. Esto incluye tanto el enfriamiento rápido como el enfriamiento lento. Por ejemplo, el AINE fundido se puede dejar enfriándose durante toda la noche a temperaturas corrientes o en un recipiente enfriado. El AINE fundido se puede verter sobre bandejas de enfriamiento que pueden estar estáticas o moverse continuamente. Las bandejas estáticas se pueden colocar en armarios de enfriamiento. Las bandejas o cintas en movimiento pueden tener medios de enfriamiento adicionales, como agua enfriada. La masa fundida enfriada forma un sólido y se puede raspar para retirarla de la cinta o recogerla cuando cae en el extremo de una cinta en movimiento continuo.

La masa fundida solidificada que incorpora el desintegrante puede formar gránulos por una diversidad de métodos. Por ejemplo, se puede pulverizar en gránulos. Se puede moler y/o tamizar. También se puede pasar a través de un dispositivo de pulverización tal como una torre de pulverización o granuladora por pulverización en la cual se pulveriza el material fundido desde un orificio a una corriente de aire enfriado, se deja congelar/solidificar y después se recoge. Si el AINE fundido se extruye, el extruido se puede enfriar y después romper en pedazos del tamaño conveniente, seguido de molienda y/o tamizado. Alternativamente, el extruido se puede extruir a través de orificios y picar en gránulos del tamaño adecuado para la compresión.

El AINE forma una fase continua en el gránulo. Es decir la estructura cristalina del AINE no es interrumpida por otra estructura cristalina. Esto puede ocurrir, por ejemplo, si el AINE sólo se funde parcialmente cuando la estructura cristalina del AINE fundido es interrumpida por el AINE no fundido, haciendo de este modo que el AINE no tenga una única estructura cristalina. La estructura cristalina del AINE fundido solidificado es diferente de la estructura cristalina del AINE sin fundir, por ejemplo en términos de tamaño de partícula. Por lo tanto, en las preparaciones de acuerdo con la presente invención, el AINE está presente en un único estado cristalino y por lo tanto la fase continua del AINE comprende una única fase cristalina del AINE.

Aunque no sea necesario para llevar a cabo la presente invención, si se desea la preparación en comprimidos puede comprender excipientes adicionales.

Por ejemplo, la preparación puede comprender una proporción de diluyente soluble en agua o insoluble en agua. Los diluyentes solubles en agua adecuados incluyen los alcoholes de azúcares (como xilitol, sorbitol, manitol, eritritol), azúcares (como sacarosa, fructosa, lactosa, dextrosa), ciclodextrina, maltodextrina y sales de ácidos orgánicos (p. ej. citrato de sodio y citrato de potasio). La lactosa, el citrato de sodio y el citrato de potasio son diluyentes solubles en agua particularmente preferidos. Los diluyentes insolubles en agua adecuados incluyen derivados de celulosa (como celulosa microcristalina) almidón y derivados de éste (como almidón pregelatinizado), fosfato dicálcico, fosfato tricálcico, sulfato de calcio y carbonato de calcio. Los diluyentes insolubles preferidos son celulosa microcristalina y fosfato dicálcico. En un comprimido adaptado para dispersarse en agua antes de su administración, el nivel de diluyente puede ser bastante alto, por ejemplo hasta del 50% (como del 0 al 50% p/p, preferentemente del 0 al 40% p/p) por peso de la preparación para lograr las propiedades de dispersión deseadas. Preferentemente, en los comprimidos para administración oral, el diluyente no constituye más del 25% por peso de la preparación (p. ej. del 0 al 25% p/p), dado que suma para los costos de la preparación y para los costos de producción. Por lo tanto, para reducir al mínimo los costos se puede preferir que el diluyente se agregue a la preparación en una cantidad del 0 al 20% por peso de la preparación, más preferentemente del 0 al 10% p/p. Si está presente, se puede usar preferentemente hasta una concentración del 0,1 al 25% por peso de la preparación, más preferentemente del 0,1 al 20% p/p, todavía más preferentemente del 0,1 al 10% p/p y muy preferentemente del 1 al 5% por peso de la preparación.

El diluyente puede incluir preferentemente un ingrediente básico como una sal de metal alcalino, por ejemplo un carbonato, bicarbonato o citrato de metal alcalino, presente en una concentración hasta del 50% por peso (p. ej. del 1 al 50% por peso), preferentemente hasta del 40% por peso (p. ej. en el rango del 1 al 40% por peso) de la preparación (más preferentemente del 2 al 35% p/p y muy preferentemente del 10 al 20% p/p). Preferentemente, la sal de metal alcalino es de sodio o potasio. Además preferentemente, la sal es un citrato, carbonato o bicarbonato de sodio o potasio, más preferentemente bicarbonato o citrato de sodio. La relación de AINE (especialmente medicamento de ibuprofeno) a sal de metal alcalino puede estar en el rango de 100:1 a 1:1 partes en peso, preferentemente de 5:1 a 1:1 partes en peso. Preferentemente, la sal de metal alcalino se incorpora en cualquier cantidad hasta una cantidad equimolar con respecto al AINE (p. ej. ibuprofeno). Convenientemente, se incorpora una cantidad submolar de sal de metal alcalino. Por lo tanto el compuesto de metal alcalino puede constituir hasta 100% p/p del AINE, preferentemente 50% p/p, más preferentemente hasta 10% p/p, del AINE. En un comprimido preferido de acuerdo con la presente invención, el AINE (especialmente un medicamento de ibuprofeno) está mezclado con la sal del metal alcalino. La sal de metal alcalino se incorpora preferentemente en el componente extra granular para mezclarla con el componente granular antes de la compresión en forma de un comprimido.

El componente granular también puede incluir un tensioactivo, en una cantidad apropiada para las propiedades del tensioactivo, preferentemente del 0,05 al 10% por peso de la preparación. Los tensioactivos preferidos son lauril sulfato de sodio y poloxámero. Se pueden usar hasta una concentración del 0,05 al 8% por peso (preferentemente del 0,1 al 5% por peso, más preferentemente del 0,2 al 2% por peso) de la preparación.

Un componente granular preferido comprende un AINE (preferentemente ibuprofeno), un desintegrante, un tensioactivo y opcionalmente un diluyente. Otro componente granular preferido consiste esencialmente en un AINE (preferentemente ibuprofeno), un desintegrante y un tensioactivo. Otro componente granular preferido consiste esencialmente en un AINE (preferentemente ibuprofeno), un desintegrante, un tensioactivo y un diluyente.

Los gránulos de masa fundida de la preparación granular tienen preferentemente una tamaño medio de partícula en el rango de 10 a 2.000 \mum, más preferentemente de 50 a 1.000 \mum y muy preferentemente de 100 a 400 \mum. Se logran resultados valiosos cuando la densidad aparente de los gránulos de masa fundida está en el rango de 0,1 a 1 gml^{-1} más preferentemente de 0,3 a 0,6 gml^{-1}. Otras propiedades preferidas se obtienen cuando la densidad compactada está en el rango de 0,3 a 0,7 gml^{-1}(más preferentemente de 0,4 a 0,6 gml^{-1}).

En una preparación de acuerdo con la presente invención, se prefiere que el componente granular de gránulos de masa fundida se combine con un componente extra granular. Preferentemente la preparación comprende un componente granular en una cantidad del 60 al 99,95% (más preferentemente del 70 al 99,9% por peso, especialmente del 75 al 99,9% por peso, particularmente del 80 al 99,9% y muy preferentemente del 95 al 99,9% por peso) y 0,05 a 40% del componente extra granular (preferentemente del 0,1 al 30%, especialmente del 0,1 al 25%, particularmente del 0,1 al 20%, y muy preferentemente del 0,1 al 5%) por peso de la preparación.

El componente extra granular comprende los ingredientes incorporados en el comprimido que no están contenidos en los gránulos de masa fundida solidificada. Se pueden mezclar con los gránulos de masa fundida simultáneamente o en etapas sucesivas en el proceso para preparar los comprimidos. Una ventaja particular de la presente invención es preferentemente que todos los ingredientes del componente extra granular se combinan con el componente granular al mismo tiempo y también que no tiene que haber un procesamiento importante de los ingredientes del componente extra granular antes de combinarlos con el compuesto granular. El comprimido comprende una mezcla uniforme del componente granular y el componente extra granular. El componente extra granular se distribuye adecuadamente por igual en toda la composición.

Una preparación en comprimidos de la presente invención comprende:

a)

60 a 99% del componente granular por peso de la preparación, dicho componente granular incorpora 0,005 a 1 parte por peso del desintegrante por parte en peso del fármaco antiinflamatorio no esteroideo; y

b)

0,05 a 40% del componente extra granular por peso de la preparación.

Preferentemente, el dióxido de silicio está presente en el componente extra granular. Más preferentemente, el dióxido de silicio está presente en el componente extra granular en una concentración del 0,1 al 3%, aún más preferentemente del 0,2 al 2% por peso de la preparación.

Opcionalmente se puede incorporar un lubricante en el componente extra granular para mezclarse con el componente granular. Se pueden usar lubricantes convencionales para los comprimidos de ibuprofeno por ejemplo, ácido esteárico, lauril sulfato de sodio, polietilenglicol, aceite vegetal hidrogenado, estearil fumarato de sodio, estearato de magnesio o estearato de calcio. Estos pueden estar presentes en una cantidad entre 0,05 y 5% por peso, preferentemente entre 0,1 y 2% por peso de la preparación. Se pueden incluir además antiadherentes como talco, en una cantidad hasta del 4% por peso de la forma farmacéutica, por ejemplo del 0,5 al 2% por peso de la forma farmacéutica, preferentemente como parte del componente extra granular.

Una preparación en comprimidos ventajosa de acuerdo con la presente invención comprende un componente extra granular que contiene dióxido de silicio y un lubricante. Este puede formar un mezcla íntima con dicho componente granular antes de la compresión en forma de un comprimido. Preferentemente, el componente extra granular consiste esencialmente en dióxido de silicio y un lubricante en una relación de una parte en peso de dióxido de silicio a 0,5 a 5 partes en peso de lubricante, más preferentemente de 0,5 a 2 partes en peso de lubricante.

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Aunque no es necesario para la producción de las preparaciones de acuerdo con la presente invención, si se desea, la forma farmacéutica puede comprender además excipientes para compresión como un diluyente compresible. Este puede estar contenido en el gránulo de masa fundida (según se trató precedentemente) o se puede combinar con los ingredientes extra granulares antes de la compresión como parte del componente extra granular o se puede incorporar según se desee en ambos componentes. Los ejemplos de dichos diluyentes compresibles incluyen uno o más de los siguientes: un derivado de celulosa (como celulosa microcristalina), almidón y derivados de éste (p. ej. almidón pregelatinizado), azúcares solubles (p. ej. lactosa, fructosa, dextrosa, sacarosa, dextrina), alcoholes de azúcares (p. ej. xilitol, sorbitol, manitol, eritritol), cloruro de sodio, fosfato dicálcico, fosfato tricálcico, sulfato de calcio, manitol, sorbitol, ciclodextrina y maltodextrina y sales de ácidos orgánicos (p. ej., citrato de sodio y citrato de potasio). Se prefieren celulosa microcristalina y las sales de ácidos orgánicos como se trató aquí precedentemente.

Si fuera necesario para comprimir un fármaco de dosis baja, el material diluyente puede constituir hasta el 80% por peso de la preparación. Preferentemente, se usa hasta una concentración del 0 al 30% por peso de la preparación y más preferentemente del 0 al 20% de la preparación total. Si se desea, se puede agregar el diluyente en una cantidad hasta del 30% por peso del componente extra granular, aunque para reducir al mínimo el tamaño y el costo de la forma farmacéutica, se desea incluir una cantidad mínima de dichos excipientes adicionales. En consecuencia, si se emplea, el diluyente se puede incluir adecuadamente en el componente extra granular en el rango hasta del 20% por peso (es decir del 0,1 al 20%), preferentemente del 0,1 al 15%, más preferentemente del 0,1 al 10%, convenientemente del 1 al 5% por peso. Según se trató aquí precedentemente, el diluyente puede estar presente en el componente granular, por ejemplo del 0 al 20% (como del 0,1 al 20%) por peso de la preparación y/o en el componente extra granular, por ejemplo del 0 al 20% (como del 0,1 al 20%) por peso de la preparación.

Otros excipientes para compresión convencionales conocidos por los técnicos con experiencia en el tema se pueden incorporar en la preparación en comprimidos de acuerdo con la presente invención según se desee, aunque se apreciará que una ventaja primordial de la presente invención es que el número de excipientes necesarios para lograr un comprimido que se desintegre rápidamente con buenas características de disolución es mínimo.

Una preparación en comprimidos preferida comprende una mezcla íntima de:

a)

un componente granular que comprende una masa fundida solidificada de un medicamento de ibuprofeno que incorpora un desintegrante homogéneamente dispersado allí dentro:

y

b)

0,05 a 5,0% de dióxido de silicio en peso de la preparación.

En otra preparación en comprimidos preferida de acuerdo con la presente invención, se proporciona una mezcla comprimida de:

a)

gránulos de masa fundida solidificada que comprenden del 70 al 97% de ibuprofeno por peso del gránulo (preferentemente del 70 al 95% por peso), del 3 al 25% de croscarmelosa sódica por peso del gránulo (preferentemente del 5 al 20% por peso) y del 0 al 20% de diluyente por peso del gránulo (preferentemente del 8 al 16% por peso) uniformemente dispersado allí dentro, estando presente el ibuprofeno en una fase continua;

b)

0,05 a 5,0% p/p de dióxido de silicio; y opcionalmente

c)

un lubricante.

En otra preparación preferida de acuerdo con la presente invención se proporciona, preferentemente como una mezcla íntima,

a)

90 a 99,95% de componente granular por peso de la preparación, dicho componente granular comprende gránulos de masa fundida solidificada de ibuprofeno que incorporan croscarmelosa sódica y opcionalmente un diluyente uniformemente dispersado allí dentro, dicho ibuprofeno está presente en una única fase continua y en una cantidad del 70 al 99% por peso de la preparación, dicha croscarmelosa sódica está presente en una cantidad del 1 al 25% por peso de la preparación y dicho diluyente está presente en una cantidad del 0 al 20% por peso de la preparación; y

b)

0,05% a 10% de componente extra granular por peso de la preparación que comprende:

i)

0,1 a 3% de lubricante por peso de la preparación; y

ii)

0,05 a 2% de dióxido de silicio por peso de la preparación.

Una preparación en comprimidos ventajosa de acuerdo con la presente invención comprende una mezcla uniforme de:

a)

un componente granular que comprende:

i)

70 a 90% de ibuprofeno por peso de la preparación, dicho ibuprofeno está presente como una fase continua;

ii)

8 a 20% de croscarmelosa sódica por peso de la preparación;

iii)

0 a 20% de diluyente por peso de la preparación; y

b)

un componente extra granular que comprende:

iv)

0,5% a 2% de ácido esteárico o una sal de éste por peso de la preparación;

v)

1 a 2,5% de dióxido de silicio por peso de la preparación

siendo la suma de los componentes (i) a (v) mayor que el 99% por peso de la preparación.

Muy preferentemente, el componente granular consiste esencialmente (es decir más del 98% por peso de la preparación) en ibuprofeno, croscarmelosa sódica y un diluyente (preferentemente una sal (p. ej. una sal de un metal alcalino) de un ácido orgánico o celulosa microcristalina). En otra preparación ventajosa, el componente granular consiste esencialmente en ibuprofeno, croscarmelosa sódica y un tensioactivo. También se logran ventajas particulares si el componente granular consiste esencialmente en ibuprofeno, croscarmelosa sódica, un diluyente (preferentemente celulosa microcristalina o una sal de un metal alcalino de un ácido orgánico) y un tensioactivo (preferentemente lauril sulfato de sodio o un poloxámero). Por ejemplo, una preparación ventajosa puede consistir esencialmente (es decir más del 98% por peso de la preparación) en una mezcla uniforme del 75 al 95% de ibuprofeno por peso de la preparación granular, del 5 al 20% de desintegrante por peso de la preparación granular y del 0 al 20% de diluyente por peso de la preparación granular, la preparación comprende gránulos de masa fundida solidificada de ibuprofeno y el ibuprofeno está presente como una única fase continua.

La preparación en comprimidos de la presente invención puede, si se desea, incluir otros principios activos farmacológicamente compatibles y/o intensificadores. Por lo tanto, por ejemplo, la forma farmacéutica puede incluir cualquier otro ingrediente comúnmente utilizado en una preparación útil para tratar el dolor, la inflamación y/o la fiebre, por ejemplo cafeína u otro derivado de la xantina, otro analgésico, por ejemplo codeína, un relajante muscular, un antihistamínico (por ejemplo, acrivastina, astemizol, azatadina, azelastina, bromodifenhidramina, bromofeniramina, carbinoxamina, cetirizina, clorfeniramina, ciproheptadina, dexbromofeniramina, dexclorofeniramina, difenhidramina, ebastina, ketotifeno, lodoxamida, loratidina, levocabastina, mequitazina, oxatomida, fenindamina, feniltoloxamina, pirilamina, setastina, tazifilina, temelastina, terfenidina, tripelenamina o triprolidina (preferentemente se emplean antihistamínicos no sedantes)); un descongestionante (p. ej. seudoefedrina, fenilpropanolamina y fenilefrina); un supresor de tos (p. ej. caramifeno, codeína o dextrometorfano); y/o un expectorante (p. ej guaifenesina, citrato de potasio, guayacolsulfonato de potasio, sulfato de potasio e hidrato de terpina).

Dichos principios activos y/o intensificadores extra se pueden incorporar en los gránulos de masa fundida o en el componente extra granular que se combina con el gránulo de masa fundida antes de la formulación en un comprimido.

La presente invención también proporciona una preparación que comprende un componente granular que consiste esencialmente en una mezcla uniforme de un AINE con bajo punto de fusión (especialmente un medicamento de ibuprofeno) y croscarmelosa sódica en la forma de gránulos de masa fundida solidificada.

En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un granulado que comprende una pluralidad de gránulos de masa fundida solidificada, dichos gránulos comprenden una fase continua de ibuprofeno y consisten esencialmente en una mezcla uniforme del 70 al 95% de ibuprofeno por peso del gránulo, del 5 al 20% de desintegrante por peso del gránulo y del 0 al 20% de diluyente por peso del gránulo. Una característica preferida del gránulo es la inclusión adicional de un tensioactivo.

El ibuprofeno y sus derivados son principalmente antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos pero también se han propuesto para otros usos terapéuticos, incluidos el tratamiento de la pérdida de hueso periodontal, el prurito y la enfermedad de Alzheimer. Las formas farmacéuticas de la presente invención se indican por consiguiente para usar en el tratamiento de todos los usos terapéuticos para los cuales el ibuprofeno es eficaz, incluidos artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante, artropatías seronegativas, trastornos periarticulares y lesiones de tejidos blandos. También se pueden usar en el tratamiento del dolor posoperatorio, el dolor posparto, el dolor dental, la dismenorrea, la cefalea, la migraña, el dolor reumático, el dolor muscular, el dolor de espalda, la neuralgia y/o el dolor osteomuscular o el dolor o malestar asociados con los siguientes: infecciones respiratorias, resfriados o gripe, gota o rigidez articular matinal.

En consecuencia, en otro aspecto de la presente invención se proporciona una preparación de acuerdo con la presente invención para usar en el tratamiento del dolor y/o la inflamación y/o la fiebre. Además, la invención también proporciona un método de tratamiento del dolor y/o la inflamación y/o la fiebre que comprende la administración de una preparación de acuerdo con la presente invención a un mamífero que tiene necesidad de ella.

Las dosis unitarias de cada AINE para una terapia eficaz son conocidas por los técnicos con experiencia en el tema. Por ejemplo, pueden comprender el AINE en una concentración hasta de 5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg y 800 mg. Cuando se emplean derivados, normalmente las dosis unitarias precisas se eligen para proporcionar las dosis de AINE equivalentes indicadas anteriormente. Para los tratamientos descritos aquí la dosis diaria máxima de ibuprofeno es en general de 3.200 mg. Una única dosis diaria puede ser de 100 mg. Las dosis unitarias preferidas se encuentran en el rango de 100 a 400 mg, más preferentemente de 100 a 300 mg y especialmente de 200 mg de ibuprofeno. La dosis diaria máxima de flurbiprofeno es generalmente de 300 mg. Una dosis unitaria única puede ser de 12,5 mg. Las dosis unitarias preferidas se encuentran en el rango de 12,5 a 150 mg, más preferentemente de 25 a 100 mg y especialmente de 50 mg de flurbiprofeno. La dosis diaria máxima de naproxeno es en general de 1.500 mg. Una dosis diaria única puede ser de 125 mg. Las dosis unitarias preferidas se encuentran en el rango de 220 a 750 mg, más preferentemente de 220 a 500 mg y especialmente de 220 a 250 mg de naproxeno. La dosis diaria máxima de ketoprofeno es en general de 200 mg. Una dosis unitaria única puede ser de 25 mg. Las dosis unitarias preferidas se encuentran en el rango de 25 a 100 mg, más preferentemente de 25 a 75 mg y especialmente de 50 mg de ketoprofeno.

La preparación en comprimidos comprende preferentemente una combinación del componente granular con un componente extra granular que comprende dióxido de silicio y opcionalmente un lubricante. Esta combinación puede tomar la forma de una mezcla uniforme u homogénea capaz de ser mezclada con otros ingredientes según se desee y comprimida en forma de comprimidos. La preparación en comprimidos se puede tragar o dispersar en agua antes de la ingestión. Preferentemente la preparación en comprimidos libera el medicamento de ibuprofeno en el estómago o el aparato digestivo.

En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de dióxido de silicio de acuerdo con la reivindicación 18.

En aún otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para elaborar una preparación en comprimidos que comprende un fármaco antiinflamatorio no esteroideo con un punto de fusión en el rango de 30 a 300ºC que se caracteriza por:

a)

combinar dicho fármaco en forma totalmente fundida con un desintegrante para formar una mezcla uniforme;

b)

enfriar dicha mezcla para formar una masa fundida solidificada;

c)

formar gránulos con dicha masa fundida solidificada;

d)

comprimir dichos gránulos, opcionalmente con un excipiente extra granular, para formar un comprimido.

El desintegrante puede ser el único ingrediente incorporado dentro de los gránulos de masa fundida del AINE (preferentemente ibuprofeno) o se puede combinar con un diluyente y opcionalmente un tensioactivo y otros excipientes para compresión. En consecuencia, la preparación granular puede consistir esencialmente (es decir más del 98% por peso de la preparación) en un medicamento de ibuprofeno y un desintegrante o puede consistir en un medicamento de ibuprofeno, un desintegrante, un diluyente y opcionalmente un tensioactivo. Por lo tanto el diluyente y el tensioactivo opcional se pueden combinar con el desintegrante y el fármaco en forma totalmente fundida. Una preparación en comprimidos de acuerdo con la presente invención se puede preparar incorporando el dióxido de silicio y opcionalmente otros excipientes dentro de la preparación que se va a comprimir, preferentemente para formar una mezcla en polvo, seguido de la compresión en forma de comprimidos.

El proceso antedicho puede llevarse a cabo de varias maneras. En un método, el AINE se calienta en un recipiente adecuado hasta que se funde. Después se puede agregar el desintegrante a la masa fundida y combinarse muy bien con ella para formar una mezcla homogénea. Los excipientes opcionales extra también se pueden mezclar en el AINE fundido simultáneamente o secuencialmente. La mezcla fundida puede después descargarse en un sistema de enfriamiento apropiado, por ejemplo una cinta enfriada que puede rotar continuamente y entregar la masa fundida enfriada a un dispositivo de fragmentación como una barra raspadora y/o un molino.

En otro proceso, el fármaco antiinflamatorio no esteroideo se puede combinar con el desintegrante y excipientes para compresión opcionales, p. ej. un diluyente y después calentarlos juntos hasta que dicho fármaco antiinflamatorio no esteroideo se funda completamente. Aún en otro proceso el AINE y el desintegrante se combinan y se calientan juntos hasta que dicho AINE se funde totalmente y cualquier otro excipiente para compresión que se desee se combina uniformemente con la mezcla.

En otro método, el AINE y el desintegrante se introducen en un sistema tipo extrusora (preferentemente después de haber sido mezclados entre sí). Los materiales se calientan y se mezclan en la extrusora hasta que el AINE se funde totalmente y se produce una mezcla uniforme. El AINE y el desintegrante se extruyen y el extruido se enfría. Preferentemente, el AINE y el desintegrante se extruyen en una extrusora de doble tornillo. La masa caliente extruida (que comprende el AINE y el desintegrante) forma una masa aglomerada que se puede recoger y, si se desea, moler para formar gránulos.

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En otro método, después de calentar o extruir en caliente el AINE y el desintegrante se pueden enfriar introduciéndolos en una torre de secado por pulverización en la cual la masa fundida se pulveriza en el pasaje de una corriente de aire frío y se recoge la masa sólida seca.

El componente granular se puede comprimir directamente en ausencia del componente extra granular o se puede combinar con un componente extra granular e introducir en una máquina compresora para formar comprimidos. Preferentemente el componente extra granular comprende dióxido de silicio y opcionalmente un lubricante. Además preferentemente, el componente extra granular comprende dióxido de silicio y un lubricante.

En un aspecto preferido de la presente invención, se proporciona un proceso para elaborar una preparación granular de ibuprofeno que comprende fundir un medicamento de ibuprofeno (preferentemente ibuprofeno), incorporar uniformemente un desintegrante dentro del medicamento de ibuprofeno fundido, permitir que dicho medicamento de ibuprofeno se enfríe para formar un sólido y fragmentar dicha masa fundida para formar una preparación granular. Por lo tanto el desintegrante se combina en general con el medicamento de ibuprofeno para formar una mezcla uniforme del desintegrante sólido en la masa fundida de medicamento de ibuprofeno líquido antes de enfriar.

La preparación en comprimidos de la presente invención se puede recubrir opcionalmente con una película, por ejemplo a base de un polímero de celulosa convencional como hidroxipropilmetilcelulosa, o un recubrimiento de azúcar convencional, por ejemplo a base de sacarosa o lactosa.

La preparación granular, se puede, si se desea, combinar con un fundente ácido como el dióxido de silicio y distribuirla en cápsulas. Se pueden obtener resultados de disolución ventajosos. Esto no se encuentra dentro del alcance de la presente invención.

La invención se ilustra mediante los ejemplos siguientes. En los ejemplos, el ibuprofeno racémico y el flurbiprofeno racémico se obtienen de Knoll Pharma, Nottingham, GB; el dióxido de silicio coloidal (también conocido como sílice coloidal) se obtiene de Degussa, Frankfurt, DE con el nombre comercial Aerosil 200 la croscarmelosa sódica se obtiene de la Corporación FMC, Bruselas, BE con el nombre comercial Ac-Di-Sol; y el glicolato sódico de almidón se obtiene de Edward Mendell, Reigate, GB con el nombre comercial Explotab; el poloxámero se obtiene de BASF, DE con el nombre comercial Pluronic F68; el fosfato dicálcico se comercializa con el nombre comercial Emcompress; el aceite de ricino hidrogenado se obtiene de BASF, DE con el nombre comercial Cremophor RH40, la celulosa microcristalina se obtiene de la Corporación FMC, Bruselas, BE con el nombre comercial Avicel PH 101.

Medición de la disolución

La disolución se midió utilizando el método de disolución descrito en la Farmacopea de los EE.UU. Vol. 23, página 1.791, con el aparato 2 usando paletas a 50 rpm y un tampón de fosfato (seleccionado a pH 7,2 y/o pH 6,0 y/o pH 5,8).

Medición de la friabilidad

Esta prueba de la robustez del comprimido es una prueba corriente de friabilidad, concretamente la rotación de 20 comprimidos durante un período dado a 25 rpm en un friabilómetro (TAR 20 fabricado por ERWEKA). Se hicieron las siguientes mediciones:

1. La cantidad de comprimidos laminados o rotos;

2. El % de pérdida de peso del comprimido.

Fuerza de fractura (N)

La fuerza de fractura es una medida de la dureza de un comprimido. Se midió registrando la fuerza de fractura diametral cuando el comprimido se quebró entre las mordazas motorizadas de un durómetro Schleuniger. Se proporciona el rango de fuerzas de fractura de cinco comprimidos preparados con la formulación de cada ejemplo.

Tiempo de desintegración (minutos)

El tiempo de desintegración se puede medir usando el método de desintegración descrito en la Farmacopea Europea 1986, Ref. V.5.1.1 (actualizado en 1995) usando agua de canilla (pH aproximadamente 7) como líquido. El método proporciona el tiempo en el que se desintegran seis comprimidos preparados con la formulación de cada ejemplo.

Aparato de granulación

La granuladora por pulverización fue PFB 28 obtenida de APV, Dinamarca. La torre de pulverización fue FBSD 66 obtenida de APV, Dinamarca. Las extrusoras de doble tornillo fueron MP 19 (cilindro de 19 mm) y MP 40PC (cilindro de 40 mm) obtenidas de APV, Reino Unido.

Ejemplo 1

	(% p/p)
Componente granular:
Ibuprofeno	93,9
Croscarmelosa sódica	4,7
Componente extra granular
Sílice coloidal	0,5
Ácido esteárico	0,9

Ejemplo 1(a) Preparación del componente granular

En el proceso ilustrativo, primero se fundió el ibuprofeno calentando aproximadamente a 75ºC en un recipiente de acero inoxidable hasta que se fundió totalmente. Después se agregó el desintegrante (croscarmelosa sódica) al ibuprofeno fundido y se mezcló durante 5 a 10 minutos hasta que se dispersó uniformemente. La mezcla fundida se vertió sobre una bandeja de acero inoxidable y se enfrió durante un período de hasta 60 minutos, asegurando que se mantuviera la suspensión. La masa formada de este modo se molió haciéndola pasar a través de un molino de cono que tenía un tamiz con un tamaño de orificio de 1 mm. Se recogieron los gránulos resultantes.

Ejemplo 1(b) Preparación de los comprimidos

Los ingredientes de base, concretamente el dióxido de silicio y el ácido esteárico (un lubricante) se mezclaron simultáneamente con la preparación granular durante aproximadamente 15 minutos en una mezcladora. El material mezclado se introdujo en una máquina compresora y se comprimió en forma de comprimidos que contenían 200 mg de ibuprofeno.

Ejemplos 2-4

	Ej. 2 (% p/p)	Ej. 3 (% p/p)	Ej. 4 (% p/p)
Ibuprofeno	91,3	89,7	85,8
Croscarmelosa sódica	7,3	9,0	12,9
Sílice coloidal	0,5	0,4	0,4
Ácido esteárico	0,9	0,9	0,9

Los ejemplos 2 a 4 se prepararon de la misma manera que se describió en el Ejemplo 1 para producir comprimidos que contenían 200 mg de ibuprofeno.

Ejemplos 5-8

	Ej. 5 (% p/p)	Ej. 6 (% p/p)	Ej. 7 (% p/p)	Ej. 8 (% p/p)
Ibuprofeno	93,9	91,3	89,7	85,8
Glicolato sódico de almidón	4,7	7,3	9,0	12,9
Sílice coloidal	0,5	0,5	0,4	0,4
Ácido esteárico	0,9	0,9	0,9	0,9

Los Ejemplos 5 a 8 se prepararon de la misma manera que se describió en el Ejemplo 1 excepto porque se usó glicolato sódico de almidón como desintegrante. Se prepararon comprimidos que contenían 200 mg de ibuprofeno.

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Ejemplos 9-12

	Ej. 9 (% p/p)	Ej. 10 (% p/p)	Ej. 11 (% p/p)	Ej. 12 (% p/p)
Componente granular:
Ibuprofeno	66,2	73,9	63,3	86,6
Croscarmelosa sódica	5,3	5,9	5,1	6,9
Componente extra granular:
Sílice coloidal	1,0	1,1	0,6	1,3
Ácido esteárico	0,7	0,7	0,9	0,9
Carbonato de sodio	-	18,4	-	-
Bicarbonato de sodio	26,8	-	-	-
Citrato de sodio	-	-	30,1	4,3

Los Ejemplos 9 a 12 se prepararon de la misma manera que se describió en el Ejemplo 1, excepto porque el excipiente básico (citrato de sodio/carbonato de sodio/bicarbonato de sodio) se incluyó en el componente extra granular para combinar con el componente granular. Se prepararon comprimidos o componente que contenían 200 mg de ibuprofeno. Los resultados de la disolución de los comprimidos antes del almacenamiento se proporcionan en la Tabla 1 a continuación. La Tabla 2 proporciona los resultados de la disolución para los Ejemplos 2 y 4 después del almacenamiento durante 3 meses a 40ºC y 75% de humedad relativa y muestra que se mantiene un buen comportamiento incluso en el almacenamiento. La tabla 3 se relaciona con el desempeño de la disolución del Ejemplo 9 a diferentes pH. Muestra que se obtienen propiedades de disolución valiosas incluso cuando se reduce el pH del medio de disolución.

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TABLA 1

Resultados de la disolución a pH 7,2 de los comprimidos de los ejemplos 1-9 antes del almacenamiento
Tiempo de disolución:	10 min	20 min	30 min	45 min	60 min
Ejemplo:
1	>100%	>100%	>100%	>100%	>100%
2	98,2%	>100%	>100%	>100%	>100%
3	88,5%	>100%	>100%	>100%	>100%
4	84,6%	94,4%	95,9%	96,0%	96,2%
5	87,3%	>100%	>100%	>100%	>100%
6	>100%	>100%	>100%	>100%	>100%
7	75,0%	98,4%	>100%	>100%	>100%
8	88,2%	>100%	>100%	>100%	>100%
9	89,2%	98,4%	98,4%	98,8%	98,5%

TABLA 2

Resultados de la disolución a pH 7,2 en el almacenamiento de los Ejemplos 2 y 4 durante 3 meses a
40ºC/75% de humedad relativa
Tiempo de disolución:	10 min	20 min	30 min	45 min	60 min
Ejemplo:
2	83,9%	97,9%	99,4%	99,6%	99,3%
4	84,5%	91,3%	90,5%	92,3%	92,3%

TABLA 3

Ejemplo 9: Resultados de la disolución: a pH 7,2 y 5,8
Tiempo de disolución:	10 min	20 min	30 min	45 min	60 min
pH 7,2	89,2%	98,4%	98,4%	98,8%	98,5%
pH 5,8	46,3%	61,6%	69,9%	77,5%	83,8%

Se observa que incluso al pH inferior un porcentaje menor de ibuprofeno se disuelve, esto refleja los problemas asociados con la solubilidad del ibuprofeno en un medio ácido. Las propiedades valiosas de la presente formulación se muestran en que más del 60% del ibuprofeno se disolvió en 20 minutos, incluso a pH 5,8.

Ejemplos 13-17

	Ej. 13 (% p/p)	Ej. 14 (% p/p)	Ej. 15 (% p/p)	Ej. 16 (% p/p)	Ej. 17 (% p/p)
Ibuprofeno	85,7	85,4	85,1	84,7	84,4
Croscarmelosa sódica	12,9	12,8	12,8	12,7	12,7
Sílice coloidal	0,5	0,9	1,2	1,7	2,1
Ácido esteárico	0,9	0,9	0,9	0,9	0,8

Los ejemplos 13 a 17 se prepararon de la misma manera que se describió en el Ejemplo 1 para producir comprimidos que contenían 200 mg de ibuprofeno. Los resultados de la disolución se proporcionan en las Tablas 4 (pH 7,2) y 5 (pH 5,8) a continuación.

TABLA 4

Resultados de la disolución a pH 7,2
Tiempo (min)	Ej. 13	Ej. 14	Ej. 15	Ej. 16	Ej. 17
0	0,0%	0,0%	0,0%	0,0%	0,0%
5	77,1%	66,3%	69,6%	73,2%	89,4%
10	87,3%	82,0%	85,9%	86,6%	98,1%
20	96,8%	98,4%	99,1%	98,6%	>100%
30	98,2%	99,6%	99,6%	99,3%	>100%
45	98,3%	99,6%	99,6%	99,4%	>100%
60	98,3%	99,7%	99,6%	99,4%	>100%

TABLA 5

Resultados de la disolución a pH 5,8
Tiempo (min)	Ej. 13	Ej. 14	Ej. 15	Ej. 16	Ej. 17
0	0,0%	0,0%	0,0%	0,0%	0,0%
5	30,4%	28,5%	24,1%	29,1%	35,3%
10	51,2%	47,0%	43,0%	48,0%	56,3%
20	69,9%	64,3%	63,7%	66,0%	71,4%
30	77,6%	72,8%	75,8%	79,0%	75,9%
45	83,7%	85,0%	90,3%	91,3%	78,4%
60	88,0%	93,2%	95,5%	96,3%	80,0%

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Ejemplos 18-21

	Ej. 18 (% p/p)	Ej. 19 (% p/p)	Ej. 20 (% p/p)	Ej. 21 (% p/p)
Componente granular:
Ibuprofeno	79,0	84,1	84,0	85,7
Croscarmelosa sódica	11,9	12,6	12,6	12,9
Poloxámero	7,9	2,1	-	-
Lauril sulfato de sodio	-	-	2,2	0,2
Componente extra granular:
Sílice coloidal	0,4	0,4	0,4	0,4
Ácido esteárico	0,8	0,8	0,8	0,8

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Los Ejemplos 18 a 21 se prepararon de la misma manera que se describió en el Ejemplo 1, excepto porque se dispersó un tensioactivo (poloxámero/lauril sulfato de sodio) dentro del ibuprofeno fundido después que la croscarmelosa sódica había sido dispersada uniformemente dentro del ibuprofeno fundido. Se prepararon comprimidos que contenían 200 mg de ibuprofeno.

Los resultados de la disolución para los comprimidos de los Ejemplos 18 a 21 a pH 7,2 y 5,8 se proporcionan en la Tablas 6 (a) y (b) a continuación.

TABLA 6(a)

Resultados de la disolución
	Ejemplo 18	Ejemplo 19
Tiempo (min)	pH 7,2	pH 5,8	pH 7,2	pH 5,8
0	0,0%	0,0%	0,0%	0,0%
5	38,5%	24,0%	44,6%	26,0%
10	79,2%	59,1%	95,5%	73,7%
20	96,2%	91,3%	99,5%	95,2%
30	96,4%	98,0%	99,6%	>100%
45	96,4%	>100%	99,6%	>100%
60	96,4%	>100%	99,6%	>100%

TABLA 6(b)

Resultados de la disolución
	Ejemplo 20	Ejemplo 21
Tiempo (min)	pH 7,2	pH 5,8	pH 7,2	pH 5,8
0	0,0%	0,0%	0,0%	0,0%
5	31,9%	19,1%	90,1%	54,8%
10	73,7%	57,8%	96,6%	76,9%
20	95,9%	90,4%	97,0%	89,8%
30	97,4%	96,6%	97,2%	94,0%
45	97,5%	98,1%	97,3%	96,3%
60	97,5%	98,1%	97,3%	97,2%

Ejemplos 22-26

	Ej. 22 (% p/p)	Ej. 23 (% p/p)	Ej. 24 (% p/p)	Ej. 25 (% p/p)	Ej. 26 (% w/w)
Composición granular:
Ibuprofeno	82,4	82,4	79,0	82,4	70,6
Croscarmelosa sódica	12,3	12,3	11,9	12,3	10,6
Componente extra granular:
Celulosa microcristalina	4,1	-	-	-	17,6
Lactosa	-	4,1	7,9	-	-
Fosfato dicálcico	-	-	-	4,1	-
Dióxido de silicio coloidal	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4
Ácido esteárico	0,8	0,8	0,8	0,8	0,8

Los Ejemplos 22 a 26 se prepararon de la misma manera que se describió en el Ejemplo 1, excepto porque el diluyente (celulosa microcristalina/lactosa/fosfato dicálcico) se incluyó en el componente extra granular. Se prepararon comprimidos que contenían 200 mg de ibuprofeno.

Los resultados de la disolución para cada ejemplo a pH 7,2 se proporcionan en la Tabla 7 a continuación.

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TABLA 7

Resultados de la disolución a pH 7,2
Tiempo (min)	Ej. 22	Ej. 23	Ej. 24	Ej. 25	Ej. 26
0	0,0%	0,0%	0,0%	0,0%	0,0%
5	78,8%	71,5%	85,2%	79,0%	84,1%
10	87,7%	82,9%	94,3%	87,3%	95,6%
20	95,4%	91,2%	98,2%	93,9%	>100%
30	100,0%	94,6%	98,6%	96,6%	>100%
45	>100%	95,1%	98,7%	96,7%	>100%
60	>100%	95,1%	98,7%	96,7%	>100%

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Ejemplos 27-28

	Ej. 27 (% p/p)	Ej. 28 (% p/p)
Componente granular:
Ibuprofeno	79,0	70,6
Croscarmelosa sódica	11,9	10,6
Celulosa microcristalina	7,9	-
Fosfato dicálcico	-	17,6
Componente extra granular:
Dióxido de silicio coloidal	0,4	0,4
Ácido esteárico	0,8	0,8

\vskip1.000000\baselineskip

Los Ejemplos 27 y 28 se prepararon de la misma manera que se describió en el Ejemplo 1, excepto porque se dispersó un diluyente (célula microcristalina/fosfato dicálcico) dentro del ibuprofeno fundido después que la croscarmelosa sódica había sido dispersada uniformemente dentro del ibuprofeno fundido. Se prepararon comprimidos que contenían 200 mg de ibuprofeno. Los resultados de la disolución a pH 7,2 se proporcionan en la Tabla 8 a continuación.

\newpage

Ejemplos 29-30

	Ej. 29 (% p/p)	Ej. 30 (% p/p)
Componente granular:
Ibuprofeno	70,6	79,1
Croscarmelosa sódica	10,6	11,9
Lactosa	8,8	-
Fosfato dicálcico	-	3,9
Componente extra granular:
Dióxido de silicio coloidal	0,4	0,4
Ácido esteárico	0,8	0,8
Lactosa	8,8	-
Fosfato dicálcico	-	3,9

\vskip1.000000\baselineskip

Los Ejemplos 29 y 30 se prepararon de la misma manera que se describió en el Ejemplo 1, excepto porque media porción de un diluyente (lactosa/fosfato dicálcico) se dispersó dentro del ibuprofeno fundido después que el desintegrante había sido dispersado uniformemente dentro del ibuprofeno fundido y la media porción restante del diluyente se incluyó en el componente extra granular. Se prepararon comprimidos que contenían 200 mg de ibuprofeno. Los resultados de la disolución para cada ejemplo a pH 7,2 se proporcionan en la Tabla 8 a continuación.

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TABLA 8

Resultados de la disolución a pH 7,2
Tiempo (min)	Ej. 27	Ej. 28	Ej. 29	Ej. 30
0	0,0%	0,0%	0,0%	0,0%
5	87,7%	50,6%	82,5%	82,8%
10	95,3%	59,5%	93,0%	90,1%
20	98,4%	67,0%	95,8%	92,3%
30	98,8%	71,3%	95,7%	93,0%
45	98,9%	75,6%	95,7%	93,7%
60	98,9%	78,8%	95,7%	94,1%

Ejemplo 31

	Ej. 31 (% p/p)
Flurbiprofeno	21,7
Croscarmelosa sódica	3,3
Dióxido de silicio coloidal	0,1
Ácido esteárico	0,2
Celulosa microcristalina	74,7

El Ejemplo 31 se preparó de la misma manera que se describió en el Ejemplo 1 excepto porque se usó flurbiprofeno como el AINE y se incluyó la celulosa microcristalina en el componente extra granular es decir con el dióxido de silicio coloidal y el ácido esteárico. Se prepararon comprimidos que contenían 50 mg de flurbiprofeno. Los resultados de la disolución a pH 7,2 se proporcionan en la Tabla 9 a continuación.

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TABLA 9

Resultados de la disolución a pH 7,2
Tiempo (min)	Ej. 31
0	0,0%
5	82,8%
10	85,6%
20	86,0%
30	86,1%
45	86,2%
60	86,3%

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Ejemplos 32-34

	Ej. 32 (% p/p)	Ej. 33 (% p/p)	Ej. 34 (% p/p)
Ibuprofeno	82,3	79,0	76,0
Croscarmelosa sódica	16,5	19,8	22,8
Dióxido de silicio coloidal	0,4	0,4	0,4
Ácido esteárico	0,8	0,8	0,8

Los Ejemplos 32 a 34 se prepararon de la misma manera que se describió en el Ejemplo 1 para proporcionar comprimidos que contenían 200 mg de ibuprofeno. Los resultados de la disolución se proporcionan en las Tablas 10 (pH 7,2) y 11 (pH 5,8) a continuación.

TABLA 10

Resultados de la disolución a pH 7,2
Tiempo (min)	Ej. 32	Ej. 33	Ej. 34
0	0,0%	0,0%	0,0%
5	58,0%	70,9%	39,7%
10	76,9%	82,2%	60,9%
20	89,6%	92,3%	80,8%
30	96,8%	95,9%	90,9%
45	98,5%	97,2%	97,1%
60	98,6%	97,2%	97,3%

TABLA 11

Resultados de la disolución a pH 5,8
Tiempo (min)	Ej. 32	Ej. 33	Ej. 34
0	0,0%	0,0%	0,0%
5	34,7%	37,9%	23,1%
10	62,1%	68,7%	47,3%
20	87,1%	90,6%	70,8%
30	95,7%	97,3%	85,7%
45	99,0%	99,2%	93,1%
60	99,7%	99,0%	94,3%

Ejemplos 35-38

	Ej. 35 (% p/p)	Ej. 36 (% p/p)	Ej. 37 (% p/p)	Ej. 38 (% p/p)
Componente granular:
Ibuprofeno	85,6	85,1	84,8	84,4
Croscarmelosa sódica	12,8	12,8	12,8	12,8
Dióxido de silicio coloidal	0,8	1,3	1,6	2,0
Componente extra granular:
Ácido esteárico	0,8	0,8	0,8	0,8

Los Ejemplos 35 a 38 se prepararon de la misma manera que se describió en el Ejemplo 1 excepto porque el dióxido de silicio coloidal se dispersó uniformemente dentro del ibuprofeno fundido antes de que el desintegrante fuera dispersado uniformemente dentro del ibuprofeno fundido. Se produjeron comprimidos que contenían 200 mg de ibuprofeno. Los resultados de la disolución se proporcionan en la Tabla 12 a continuación.

TABLA 12

Resultados de la disolución a pH 7,2
Tiempo (min)	Ej. 35	Ej. 36	Ej. 37	Ej. 38
0	0,0%	0,0%	0,0%	0,0%
5	72,7%	64,8%	72,7%	78,1%
10	85,0%	75,8%	90,1%	89,4%
20	92,8%	84,5%	96,1%	95,2%
30	97,8%	95,2%	97,4%	98,1%
45	98,3%	99,0%	98,4%	98,2%
60	98,5%	99,5%	98,4%	98,2%

Ejemplos 39-42

	Ej. 39 (% p/p)	Ej. 40 (% p/p)	Ej. 41 (% p/p)	Ej. 42 (% p/p)
Componente granular:
Ibuprofeno	85,82	85,6	85,5	82,3
Croscarmelosa sódica	12,86	12,9	12,8	12,3
Lauril sulfato de sodio	0,04	0,2	0,4	4,1
Componente extra granular:
Sílice coloidal	0,43	0,4	0,4	0,4
Ácido esteárico	0,85	0,9	0,9	0,9

Los Ejemplos 39 a 42 se prepararon de la misma manera que se describió en el Ejemplo 1 excepto porque se dispersó uniformemente lauril sulfato de sodio dentro del ibuprofeno fundido después que el desintegrante había sido dispersado uniformemente dentro del ibuprofeno fundido. Se produjeron comprimidos que contenían 200 mg de ibuprofeno. Los resultados de la disolución se proporcionan en la Tabla 13 a continuación.

TABLA 13

Resultados de la disolución a pH 7,2
Tiempo (min)	Ej. 39	Ej. 40	Ej. 41	Ej. 42
0	0,0%	0,0%	0,0%	0,0%
5	95,7%	76,0%	62,7%	24,0%
10	>100%	95,9%	81,8%	50,0%
20	>100%	98,7%	97,3%	74,4%
30	>100%	98,8%	99,2%	89,4%
45	>100%	98,8%	99,2%	>100%
60	>100%	98,8%	99,2%	>100%

Ejemplo 43

	(% p/p)
Componente granular:
Ibuprofeno	82,6
Croscarmelosa sódica	12,4
Aceite de ricino hidrogenado	2,1
Componente extra granular:
Dióxido de silicio coloidal	2,1
Ácido esteárico	0,8

El Ejemplo 43 se preparó de la misma manera que se describió en el Ejemplo 1 excepto porque se dispersó uniformemente aceite de ricino hidrogenado dentro del ibuprofeno fundido después que el desintegrante había sido dispersado uniformemente dentro del ibuprofeno fundido. Se produjeron comprimidos que contenían 200 mg de ibuprofeno. Los resultados de la disolución se proporcionan en la Tabla 14 a continuación.

TABLA 14

Resultados de la disolución a pH 7,2
Tiempo (min)
0	0,0%
5	76,6%
10	98,7%
20	99,1%
30	99,1%
45	99,1%
60	99,1%

Ejemplos 44-45

	Ej. 44 (% p/p)	Ej. 45 (% p/p)
Componente granular:
Ibuprofeno	79,1	72,2
Croscarmelosa sódica	11,9	10,8
Citrato de potasio monohidratado monohidrato	7,7	-
Citrato de sodio	-	15,7
Lauril sulfato de sodio	0,2	0,2
Componente extra granular:
Sílice coloidal	0,4	0,4
Ácido esteárico	0,7	0,7

Los Ejemplos 44 y 45 se prepararon de la misma manera que se describió en el Ejemplo 39 excepto porque en primer lugar, se dispersó uniformemente el desintegrante dentro del ibuprofeno fundido; en segundo lugar, se dispersó uniformemente el diluyente (citrato de potasio monohidrato/citrato de sodio) en todo eso y finalmente se dispersó el lauril sulfato de sodio dentro del ibuprofeno fundido. Se produjeron comprimidos que contenían 200 mg de ibuprofeno. Los resultados de la disolución se proporcionan en la Tabla 15 a continuación.

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TABLA 15

Resultados de la disolución
	Ej. 44	Ej. 45
Tiempo (min)	pH 7,2	pH 6,0	pH 7,2	pH 6,0
0	0,0%	0,0%	0,0%	0,0%
5	49,4%	40,6%	59,8%	47,8%
10	94,7%	80,7%	95,2%	85,9%
20	99,5%	93,2%	97,4%	97,6%
30	99,5%	96,2%	97,4%	98,4%
45	99,5%	97,2%	97,4%	98,0%
60	99,5%	97,2%	97,4%	97,8%

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Ejemplo 46

	(% p/p)
Componente granular:
Ibuprofeno	86,3
Croscarmelosa sódica	12,9
Lauril sulfato de sodio	0,2
Componente extra granular:
Sílice coloidal	0,4
Lauril sulfato de sodio	0,2

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El Ejemplo 46 se preparó de la misma manera que se describió en el Ejemplo 39 excepto porque el lauril sulfato de sodio se incorporó tanto en el componente extra granular como en el componente granular. Se produjeron comprimidos que contenían 200 mg de ibuprofeno.

Ejemplo 47

	(% p/p)
Componente granular:
Ibuprofeno	31,5
Croscarmelosa sódica	4,7
Azúcar	31,5
Bicarbonato de sodio	12,8
Componente extra granular:
Sílice coloidal	0,2
Ácido esteárico	0,3
Ácido cítrico monohidratado	1,6
Sorbitol	15,7
Saborizantes/edulcorantes	1,7

Se preparó un comprimido dispersable adaptado para dispersarse en agua antes de la ingestión de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, incorporando azúcar y bicarbonato de sodio en el gránulo de masa fundida y ácido cítrico, sorbitol en polvo, saborizantes y edulcorantes en los ingredientes de base. Se prepararon comprimidos que contenían 200 mg de ibuprofeno.

Ejemplo 48

Se elaboró una preparación que contenía los ingredientes siguientes de acuerdo con los procesos resumidos a continuación:

	Ej. 48 (% p/p)
Preparación granular:
Ibuprofeno	85,8
Croscarmelosa sódica	12,9
Ingredientes de base:
Sílice coloidal	0,4
Ácido esteárico	0,9

Ejemplo 48a

Se agregó el ibuprofeno a un recipiente con camisa de vapor y se calentó entre 75 y 80ºC hasta que el ibuprofeno se fundió totalmente. Se agregó la croscarmelosa sódica al ibuprofeno fundido y se agitó para mantener una suspensión de la croscarmelosa sódica en el ibuprofeno fundido. La mezcla se descargó sobre una bandeja de acero inoxidable y se dejó enfriar. Después que solidificó toda la masa, se pasó a través de un molino de cono que tenía un tamiz con un tamaño de orificio de 1 mm. Se recogió un granulado con un tamaño medio de partícula en el rango de 150 a 250 \mum.

El dióxido de silicio coloidal y el ácido esteárico se agregaron al granulado y se mezclaron hasta que se formó una mezcla uniforme. La mezcla se comprimió en forma de comprimidos en una máquina compresora convencional para formar comprimidos que contenían 200 mg de ibuprofeno. Opcionalmente, los comprimidos se pueden recubrir con un azúcar convencional o una película de recubrimiento.

Se encontró que los comprimidos producidos tenían las características siguientes:

Fuerza de fractura del comprimido:

30-80 N

Friabilidad del comprimido:

Ningún comprimido laminado ni roto después de 10 minutos. Pérdida de peso <0,1%

Ejemplo 48b

El ejemplo siguiente describe un proceso de un paso que comprende fusión, enfriamiento y granulación dentro del mismo recipiente (como se describió antes) para producir la granulación de la masa fundida. El equipo comprende un recipiente con camisa que permite calentamiento por vapor/enfriamiento con agua, equipado tanto con un agitador de baja velocidad como con una cuchilla/granuladora de alta velocidad. El equipo de este tipo se obtiene de Niro/Fielder Limited. Otro ejemplo sería una mezcladora Colette.

El ibuprofeno y la croscarmelosa sódica se agregaron como polvos secos al recipiente con camisa. Se calentaron hasta 75ºC con agitación hasta que el ibuprofeno se fundió totalmente y la croscarmelosa sódica se mantuvo como una suspensión en el ibuprofeno líquido. En esta etapa, el calentamiento por vapor se detuvo y el recipiente se enfrió por circulación de agua fría dentro de la camisa. A medida que la mezcla se enfriaba, se tornaba más viscosa. Se fijó en movimiento una cuchilla rotatoria de alta velocidad para romper la masa en solidificación en forma de granulado. Posteriormente el granulado se molió para producir un granulado con un tamaño medio de partícula en el rango de 150 a 250 \mum.

El dióxido de silicio coloidal y el ácido esteárico se agregaron al granulado y se mezclaron hasta que se formó una mezcla uniforme. La mezcla se comprimió en forma de comprimidos que contenían 200 mg de ibuprofeno. Opcionalmente, los comprimidos se pueden recubrir con un azúcar convencional o una película de recubrimiento.

Se encontró que los comprimidos producidos tenían las características siguientes:

Fuerza de fractura del comprimido:

30-80 N

Friabilidad del comprimido:

Ningún comprimido laminado ni roto después de 10 minutos. Pérdida de peso <0,1%

Ejemplo 48c

El ejemplo siguiente describe la producción de la granulación fundida mediante granulación por pulverización. En este proceso los ingredientes se fundieron en un recipiente adecuado y se bombearon a la cabeza de pulverización de la granuladora por pulverización. La masa fundida se pulverizó en el flujo de aire frío y el granulado resultante se formó por aglomeración de la masa fundida sobre las partículas solidificadas.

El ibuprofeno y la croscarmelosa sódica se agregaron como polvos secos al recipiente con camisa. Se calentaron a 75ºC con agitación hasta que el ibuprofeno se fundió totalmente y la croscarmelosa sódica se mantuvo como una suspensión en el ibuprofeno líquido.

La mezcla se transfirió a una granuladora por pulverización a través de una línea de calentamiento continuo. La dispersión de masa fundida se pulverizó en una corriente de aire frío, controlando la velocidad de pulverización del material de alimentación y la velocidad de extracción de las partículas, hasta que se formaron partículas del tamaño correcto para la compresión. El granulado se descargó en un contenedor.

El dióxido de silicio coloidal y el ácido esteárico se agregaron al granulado y se mezclaron hasta que se formó una mezcla uniforme. La mezcla se comprimió en forma de comprimidos que contenían 200 mg de ibuprofeno. Opcionalmente, los comprimidos se pueden recubrir con un azúcar o una película de recubrimiento.

Se encontró que los comprimidos producidos tenían las características siguientes:

Fuerza de fractura del comprimido:

30-80 N

Friabilidad del comprimido:

Ningún comprimido laminado ni roto después de 10 minutos. Pérdida de peso <0,1%

Ejemplo 48d

La formulación de masa fundida se produjo utilizando una torre de secado por pulverización. Este proceso es similar al proceso de granulación por pulverización pero difirió en que el granulado se formó a partir de una dispersión por pulverización en un solo paso.

\newpage

El ibuprofeno y la croscarmelosa sódica se agregaron como polvos secos al recipiente con camisa. Se calentaron a 75ºC con agitación hasta que el ibuprofeno se fundió totalmente y la croscarmelosa sódica se mantuvo como una suspensión en el ibuprofeno líquido.

La mezcla se transfirió a la cabeza de pulverización, situada en la parte superior de una torre de pulverización a través de una línea de calentamiento continuo. La dispersión fundida se pulverizó en una corriente de aire frío hasta que las partículas se formaron directamente por solidificación de la masa fundida sobre las partículas sólidas. El granulado solidificado enfriado se recogió y se colocó en un contenedor.

El dióxido de silicio coloidal y el ácido esteárico se agregaron al granulado y se mezclaron hasta que se formó una mezcla uniforme. La mezcla se comprimió en forma de comprimidos que contenían 200 mg de ibuprofeno. Opcionalmente, los comprimidos se pueden recubrir con un azúcar convencional o una película de recubrimiento.

Se encontró que los comprimidos producidos tenían las características siguientes:

Fuerza de fractura del comprimido:

30-80 N

Friabilidad del comprimido:

Ningún comprimido laminado ni roto después de 10 minutos. Pérdida de peso <0,1%

Ejemplo 48e

El ibuprofeno y la croscarmelosa sódica se combinaron para formar una mezcla en polvo uniforme que después se introdujo en la cámara calefaccionada de una extrusora de doble tornillo mediante un sistema de tolva alimentada por tornillo. El cilindro de la extrusora se calentó a la temperatura indicada a continuación. Los ingredientes se calentaron y trabajaron en la extrusora hasta que el ibuprofeno se fundió totalmente. Una tira continua fundida de extruido se descargó sobre una banda de acero inoxidable para permitir al extruido enfriarse en un período de hasta 1 minuto. La masa solidificada se partió y se pasó a través de un molino de cono que tenía un tamiz con un tamaño de orificio de 1 mm para producir un granulado con un tamaño medio de partícula en el rango de 150 a 250 \mum, se mezcló con el dióxido de silicio coloidal y el ácido esteárico hasta que se produjo una mezcla uniforme. La mezcla se comprimió para producir comprimidos que contenían 200 mg de ibuprofeno. Se puede aplicar a los comprimidos un recubrimiento opcional con un azúcar o una película de recubrimiento utilizando tecnología de procesos convencional.

Se probaron las extrusoras siguientes:

	Modelo de la extrusora	*Relación L/D	Temperatura del cilindro	Rendimiento
1	MP 19	40:1	77ºC	10 kg/h
2	MP 19	25:1	80ºC	10 kg/h
3	MP 19	17,5:1	80ºC	10 kg/h
4	MP 40PC	17,5:1	90ºC	100 kg/h
*Relación L/D = longitud:diámetro

Se encontró que los comprimidos producidos tenían las características siguientes:

Fuerza de fractura del comprimido:

30-80 N

Friabilidad del comprimido:

Ningún comprimido laminado ni roto después de 10 minutos. Pérdida de peso <0,1%

Resultados de la disolución:

Ver tabla 16 a continuación

(Extrusora MP 19; relación L/D ratio 17,5:1)

TABLA 16

Resultados de la disolución a pH 7,2
Tiempo (min)
0	0,0%
5	82,4%
10	96,9%
20	98,9%
30	99,1%
45	99,2%
60	99,2%

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De la misma manera se pueden preparar comprimidos que contengan 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg y 400 mg de ibuprofeno, S(+)-ibuprofeno, flurbiprofeno, S(+)-flurbiprofeno, ketoprofeno, S(+)-ketoprofeno, naproxeno y S(+)-naproxeno. Opcionalmente se puede incorporar un diluyente inerte como un azúcar y/o un material celulósico convencionales para dar cuenta de las diferencias en las dosis necesarias para lograr un efecto terapéutico en comparación con la cantidad de ibuprofeno normalmente incorporada en las formas farmacéuticas sólidas.

Además, los desintegrantes siguientes pueden reemplazar los desintegrantes ilustrados aquí en cada uno de los ejemplos ilustrativos:

almidón de trigo, almidón de maíz, almidón de papa, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, ácido algínico, polivinilpirrolidona reticulada y silicato de aluminio y magnesio.

Por ejemplo, también se pueden preparar los ejemplos siguientes de manera similar a la de los ejemplos ilustrativos descritos antes:

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Ejemplos 49-55

	Ej. 49 (% p/p)	Ej. 50 (% p/p)	Ej. 51 (% p/p)
Componente granular:
Ibuprofeno	67,6	65,3	63,3
Croscarmelosa sódica	3,4	6,5	9,5
Componente extra granular:
Sílice coloidal	1,0	1,0	1,0
Ácido esteárico	0,7	0,7	0,7
Bicarbonato de sodio	27,3	26,5	25,5

	Ej. 52 (% p/p)	Ej. 53 (% p/p)	Ej. 54 (% p/p)	Ej. 55 (% p/p)
Componente granular:
Ibuprofeno	82,3	82,3	82,3	82,3
Croscarmelosa sódica	16,3	12,4	12,4	12,2
Citrato de sodio	-	4,1	-	4,1
Citrato de potasio	-	-	4,1	-
Lauril sulfato de sodio	0,2	-	-	0,2
Componente extra granular:
Dióxido de silicio coloidal	0,4	0,4	0,4	0,4
Ácido esteárico	0,8	0,8	0,8	0,8
Lauril sulfato de sodio	-	-	-	-

Ejemplos 56-61

	Ej. 56 (% p/p)	Ej. 57 (% p/p)	Ej. 58 (% p/p)
Componente granular:
Ibuprofeno	79,0	79,0	82,3
Croscarmelosa sódica	11,9	11,9	12,2
Citrato de sodio	7,9	-	-
Citrato de potasio	-	7,9	4,1
Lauril sulfato de sodio	-	-	0,2
Componente extra granular:
Dióxido de silicio coloidal	0,4	0,4	0,8
Ácido esteárico	0,8	0,8	-
Lauril sulfato de sodio	-	-	0,2

	Ej. 59 (% p/p)	Ej. 60 (% p/p)	Ej. 61 (% p/p)
Componente granular:
Ketoprofeno (50 mg/comprimido)	31,3	45,5	-
Naproxeno (250 mg/comprimido)	-	-	88,3
Croscarmelosa sódica	5,0	7,2	10,6
Componente extra granular:
Sílice coloidal	0,6	0,9	0,4
Ácido esteárico	0,6	0,9	0,7
Celulosa microcristalina	62,5	45,5	-

Ejemplos 62-64

	Ej. 62 (% p/p)	Ej. 63 (% p/p)	Ej. 64 (% p/p)
Componente granular:
Ibuprofeno	79,1	79,1	72,2
Croscarmelosa sódica	11,9	19,5	11,0
Citrato de sodio	7,6	-	15,7
Lauril sulfato de sodio	0,2	0,2	-
Componente extra granular:
Dióxido de silicio coloidal	0,4	0,4	0,4
Ácido esteárico	0,8	0,8	0,7

Ejemplos comparativos

Ejemplo comparativo 1

Comprimidos sin dióxido de silicio

El componente granular para los ejemplos comparativos se produjo de manera similar a la descrita en los ejemplos ilustrativos. El componente granular de los ejemplos comparativos A-D contenía solo gránulos de masa fundida de ibuprofeno junto con diferentes cantidades de croscarmelosa sódica como desintegrante. Los comprimidos se formaron por compresión del componente granular sin ningún componente extra granular. El componente granular de los ejemplos comparativos E-H contenía ibuprofeno y croscarmelosa sódica en diferentes proporciones. El componente granular se combinó con 1% de ácido esteárico como el único ingrediente del componente extra granular.

Ejemplo comparativo 1

Tiempo de disolución	10 min	20 min	30 min	45 min	60 min
Ejemplo
A (5% de desintegrante)	2,6%	5,7%	9,6%	14,3%	18,8%
B (8% de desintegrante)	2,2%	7,3%	10,1%	15,5%	19,9%
C (10% de desintegrante)	0,1%	0,0%	-0,1%	0,0%	0,0%
D (15% de desintegrante)	-0,9%	3,4%	6,7%	10,8%	15,8%
E (5% de desintegrante)	1,2%	5,5%	8,8%	13,2%	17,9%
F (8% de desintegrante)	0,4%	5,8%	8,6%	13,5%	16,6%
G (10% de desintegrante)	2,4%	5,9%	9,7%	15,5%	20,4%
H (15% de desintegrante)	1,3%	5,4%	9,8%	14,2%	20,7%

Se puede observar que los ejemplos comparativos anteriores proporcionan una solubilidad relativamente baja en comparación con los ejemplos ilustrativos de acuerdo con la presente invención.

Ejemplo comparativo 2

El ejemplo siguiente se toma de la solicitud de Patente Japonesa 120616 (1981) (Ejemplo 5). Este ejemplo prepara comprimidos que contienen 200 mg de ibuprofeno con los ingredientes indicados a continuación.

\newpage

\global\parskip0.990000\baselineskip

	% p/p
Ibuprofeno	79,4
Celulosa microcristalina	7,9
Hidroxipropilalmidón	11,9
Estearato de calcio	0,8

Los resultados de la disolución a pH 7,2 se proporcionan en la Tabla comparativa 2 a continuación.

TABLA COMPARATIVA 2

Resultados de la disolución a pH 7,2
Tiempo (min)
0	0,0%
5	13,1%
10	23,4%
20	35,7%
30	43,5%
45	51,8%
60	58,0%

Se puede observar que los ejemplos comparativos anteriores proporcionan una solubilidad relativamente baja en comparación con los ejemplos ilustrativos de acuerdo con la presente invención.

Ejemplo comparativo 3

La formulación del ejemplo comparativo 48 se procesó a través de la extrusora MP 19 (relación L/D 17,5:1) en la cual el cilindro se calentó a 75ºC (prueba A) o 50ºC (Prueba B). El ibuprofeno en la prueba A se fundió totalmente. Sin embargo, en la prueba B, una cantidad importante del ibuprofeno no se fundió y por lo tanto el ibuprofeno estuvo presente como dos fases. Los resultados de la disolución, a pH 5,8 para la prueba A y la prueba B se proporcionan a continuación en la Tabla comparativa 3.

TABLA COMPARATIVA 3

Resultados de la disolución a pH 5,8
Tiempo (min)	Prueba A	Prueba B
0	0,0%	0,0%
5	41,6%	23,9%
10	66,7%	45,3%
20	85,4%	71,3%
30	92,4%	85,5%
45	96,2%	94,0%
60	97,5%	96,6%

Se puede observar que los resultados de la disolución para el Ejemplo comparativo (prueba B) son significativamen-
te más bajos que los resultados de la disolución para una preparación de acuerdo con la presente invención (prueba A).

Claims (27)

1. Una preparación en comprimidos que comprende:

un componente granular que comprende una pluralidad de gránulos de masa fundida solidificada de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo que tiene un punto de fusión en el rango de 30 a 300ºC y que incorpora un desintegrante uniformemente dispersado allí dentro;

que se caracteriza porque los gránulos comprenden una fase continua de dicho fármaco antiinflamatorio no esteroideo que se puede obtener combinando el fármaco antiinflamatorio no esteroideo en forma totalmente fundida con el desintegrante y que además se caracteriza porque la preparación en comprimidos comprende dióxido de silicio presente en una cantidad del 0,05 al 5,0% por peso de la preparación.

2. Una preparación en comprimidos de acuerdo con la reivindicación 1 donde el dióxido de silicio está presente como un componente extra granular.

3. Una preparación en comprimidos como la que se reivindica en la reivindicación 2 donde el componente extra granular incluye además un lubricante.

4. Una preparación en comprimidos como la que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde el componente granular incluye además un tensioactivo.

5. Una preparación en comprimidos como la que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que se caracteriza por comprender

a)

60 a 99,95% del componente granular por peso de la preparación, dicho componente granular incorpora 0,05 a 1 parte en peso del desintegrante por parte en peso del fármaco antiinflamatorio no esteroideo; y

b)

0,05 a 40% del componente extra granular por peso de la preparación.

6. Una preparación en comprimidos como la que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que se caracteriza porque el fármaco antiinflamatorio no esteroideo se selecciona entre ibuprofeno, flurbiprofeno, ketoprofeno y naproxeno o enantiómeros de éstos.

7. Una preparación en comprimidos como la que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 que se caracteriza porque el fármaco antiinflamatorio no esteroideo es un medicamento de ibuprofeno.

8. Una preparación en comprimidos como la que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que se caracteriza porque el desintegrante se selecciona entre glicolato sódico de almidón y croscarmelosa sódica.

9. Una preparación en comprimidos como la que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que se caracteriza por comprender del 0,1 al 3% de dióxido de silicio por peso de la preparación.

10. Una preparación en comprimidos como la que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 que se caracteriza por comprender del 0,1 al 20% de diluyente por peso de la preparación.

11. Una preparación en comprimidos como la que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 que se caracteriza porque el componente granular comprende del 70 al 95% de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo por peso del componente granular.

12. Una preparación en comprimidos como la que se reivindica en la reivindicación 7 que se caracteriza porque la preparación comprende

a)

90 a 99,95% de componente granular por peso de la preparación, dicho componente granular comprende gránulos de masa fundida solidificada de ibuprofeno que incorporan croscarmelosa sódica y opcionalmente un diluyente uniformemente dispersado allí dentro, dicho ibuprofeno está presente en una cantidad del 70 al 99% por peso de la preparación, dicha croscarmelosa sódica está presente en una cantidad del 1 al 25% por peso de la preparación y dicho diluyente está presente en una cantidad del 0 al 20% por peso de la preparación; y

b)

0,05 a 10% de componente extra granular por peso de la preparación que comprende:

i)

0,1 a 3% de lubricante por peso de la preparación; y

ii)

0,05 a 2% de dióxido de silicio por peso de la preparación.

\newpage

13. Una preparación en comprimidos como la que se reivindica en la reivindicación 12 que se caracteriza porque el componente granular consiste esencialmente en ibuprofeno, croscarmelosa sódica y un diluyente seleccionado entre celulosa microcristalina y una sal de un ácido orgánico.

14. Una preparación en comprimidos como la que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 que se caracteriza por comprender 70 a 95% de ibuprofeno por peso de la preparación.

15. Una preparación en comprimidos como la que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 que se caracteriza por comprender 3 a 20% de croscarmelosa sódica por peso de la preparación.

16. Una preparación en comprimidos como la que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 que se caracteriza por comprender un componente extra granular que consiste esencialmente en dióxido de silicio y un lubricante en una relación de 1 parte en peso de dióxido de silicio por 0,5 a 5 partes en peso de lubricante.

17. Un comprimido como el que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y 13 a 16 que se caracteriza por comprender una mezcla uniforme de

a)

un componente granular que comprende:

i)

70 a 90% de ibuprofeno por peso de la preparación; y

ii)

8 a 20% de croscarmelosa sódica por peso de la preparación;

iii)

0 a 20% de diluyente por peso de la preparación; y

b)

un componente extra granular que comprende:

iv)

0,5 a 2% de ácido esteárico o una sal de éste por peso de la preparación;

v)

0,1 a 2,5% de dióxido de silicio por peso de la preparación.

siendo la suma de los componentes (i) a (v) mayor que el 99% por peso de la preparación.

18. El uso del dióxido de silicio en un componente extra granular combinado con un componente granular en una preparación comprimida, dicho componente granular comprende una pluralidad de gránulos de masa fundida solidificada de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo con un punto de fusión en el rango de 30 a 300ºC que incorpora un desintegrante y opcionalmente un diluyente homogéneamente dispersados en todo eso, que se caracteriza porque la preparación comprende de 0,05 a 5% en peso de dióxido de silicio y que además se caracteriza porque los gránulos comprenden una fase continua del fármaco antiinflamatorio no esteroideo que se puede obtener combinando el fármaco antiinflamatorio no esteroideo en forma totalmente fundida con el desintegrante.

19. Un proceso para elaborar una preparación en comprimidos como la definida en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 que comprende un fármaco antiinflamatorio no esteroideo con un punto de fusión en el rango de 30 a 300ºC que se caracteriza por:

a)

combinar dicho fármaco en forma totalmente fundida con un desintegrante para formar una mezcla uniforme;

b)

enfriar dicha mezcla para formar una masa fundida solidificada;

c)

formar gránulos con dicha masa fundida solidificada;

d)

comprimir dichos gránulos, opcionalmente con un componente extra granular, para formar una preparación en comprimidos;

donde la preparación en comprimidos comprende dióxido de silicio presente en una cantidad del 0,05 al 5% por peso de la preparación.

20. Un proceso como el que se reivindica en la reivindicación 19 donde el dióxido de silicio está presente como el componente extra granular.

21. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 19 ó 20 que se caracteriza porque dicho fármaco antiinflamatorio no esteroideo y dicho desintegrante se combinan y después se calientan juntos hasta que dicho fármaco antiinflamatorio no esteroideo se funde totalmente.

22. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21 que se caracteriza porque dicho fármaco y dicho desintegrante se extruyen.

23. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 22 que se caracteriza porque dicho fármaco y dicho desintegrante se extruyen en una extrusora de doble tornillo.

24. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23 que se caracteriza porque los gránulos se combinan con un componente extra granular que comprende un lubricante y dióxido de silicio antes de la compresión en forma de comprimidos.

25. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 24 en el cual un diluyente y opcionalmente un tensioactivo se combinan con el desintegrante y el fármaco en forma totalmente fundida.

26. Una preparación como la definida en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para usar en el tratamiento del dolor y/o la inflamación y/o la fiebre.

27. El uso de una preparación como la definida en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor y/o la inflamación y/o la fiebre.