DE60027761T2

DE60027761T2 - Komprimierte zubereitung enthaltend nichtsteroidale entzündungshemmer

Info

Publication number: DE60027761T2
Application number: DE60027761T
Authority: DE
Inventors: Robert Arthur Nottingham SHERRY; Tracey Jane Nottingham RHOADES; Frederick Raymond Nottingham HIGTON
Original assignee: Reckitt Benckiser Healthcare UK Ltd
Current assignee: Reckitt Benckiser Healthcare UK Ltd
Priority date: 1999-12-09
Filing date: 2000-11-30
Publication date: 2007-01-25
Anticipated expiration: 2020-12-01
Also published as: JP4040878B2; CY1106136T1; ES2263510T3; EP1235558A2; SK8022002A3; PL201223B1; US8124124B2; IL150030A0; HU227045B1; DK1235558T3; CZ300558B6; CZ20021971A3; JP2003516341A; RU2002118210A; NZ519485A; CN1433300A; NO20022692D0; KR20020082464A; PL355491A1; NO332259B1

Description

Diese Erfindung betrifft Zusammensetzungen enthaltend ein nichtsteroidales entzündungshemmendes Arzneimittel, Verfahren zum Herstellen derselben und Anwendungen derselben.
Nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIM) sind eine Klasse von Medikamenten, von der weitverbreitet Gebrauch gemacht wird. Sie sind eine genau definierte Gruppe von Verbindungen und umfassen Phenylpropionsäuren wie Ibuprofen, Naproxen, Ketoprofen und Flurbiprofen. Sie werden hauptsächlich bei der Behandlung eines oder mehrerer unter Schmerzen, Entzündung und Fieber, beispielsweise rheumatoider Arthritis, Bechterew-Krankheit, Osteoarthrose, postoperativer Schmerzen, postpartaler Schmerzen und Verletzungen weicher Bindegewebe verwendet. Ein Beispiel ist Ibuprofen, das in Großbritannien im Allgemeinen in Dosen von bis zu 3200 mg pro Tag als rezeptpflichtiges Medikament erhältlich ist (z.B. Brufen (RTM)). Ibuprofen ist in Großbritannien auch als nichtrezeptpflichtiges Arzneimittel (z.B. Nurofen (RTM)) hauptsächlich für die Behandlung von Symptomen von Schmerzen und Fieber, einschließlich Kopfweh, Migräne, rheumatischen Schmerzen, Muskelschmerzen, Rückenschmerzen, Neuralgie, Dysmenorrhoe, Zahnschmerzen und Erkältungen und Grippe, im Allgemeinen in Dosen von bis zu 1200 mg pro Tag erhältlich.
Ibuprofen und andere NSAIM sind im Allgemeinen saure und im Wesentlichen unlösliche Arzneimittel. Sie können auf bequeme Weise als orale pharmazeutische Zusammensetzung in Form von Tabletten verabreicht werden. So müssen pharmazeutisch akzeptable Träger zur Kombination mit dem NSAIM ausgewählt werden, mit denen das NSAIM verträglich ist, und mit denen es Tabletten bilden kann, die eine zufriedenstellende Härte aufweisen und das Medikament außerdem schnell in den Körper freisetzen, so dass es zur Absorption verfügbar ist.
Ein Hauptproblem im Zusammenhang mit den oben identifizierten Beschwerden besteht darin, das Einsetzen der Wirkung der NSAIM insbesondere bei der Behandlung von Schmerzen zu verbessern. Man glaubt, dass die schnelle Disintegration einer Formulierung das Arzneimittel schnell in den Körper freisetzt, was zu einem schnelleren Einsetzen der therapeutischen Wirkung im Vergleich mit einer Standarddosierform führt. Dementsprechend ist es erwünscht, eine feste Dosierform für die orale Verabreichung herzustellen, die geeignet ist, schnell im Magen-Darm-Kanal zu zerfallen. Viele der NSAIM sind saure Arzneimittel; Dementsprechend kann die Absorption unter den sauren Bedingungen, die im Magen anzutreffen sind, ein Problem sein. Des Weiteren tritt, obwohl in der Literatur viele Formulierungen, die für das schnelle Zerfallen geeignet sind, vorgeschlagen worden sind, bei Ibuprofen und anderen NSAIM ein starkes Problem auf, da sie in relativ hohen Dosen, z.B. bis zu 800 mg pro Einheitsdosis, verabreicht werden können. So besteht ein Problem darin, eine Dosierform bereitzustellen, die das NSAIM zusammen mit Trägern, die zum Formulieren der Tablette zur Dosierform nützlich sind und außerdem Träger umfasst, die nützlich sind, um ein schnelles Zerfallen sicherzustellen, die jedoch keine Tablette liefern, die für das Einnehmen durch den Patienten zu groß ist oder Standardherstellungsverfahren im technischen Maßstab entsprechend nicht hergestellt werden kann. Des Weiteren muss die feste Dosierform ausreichend hart sein, um den Anforderungen des Herstellungsverfahrens zu widerstehen (wie sie beispielsweise während der Stufe der Filmbeschichtung in einer perforierten, sich drehenden Trommel und beim Verpacken usw. anzutreffen sind), sie muss jedoch geeignete Disintegrationsmerkmale, um das schnelle Freisetzen des Arzneimittels aus der Formulierung sicherzustellen und außerdem geeignete Lösungsmerkmale aufweisen. Ein anderes signifikantes Problem, das gelöst werden muss, besteht darin, sicherzustellen, dass die Zusammensetzung in der Lage ist, gepresst zu werden, ohne an die Prägestempel der Tablettiermaschine anzuhängen.
Als Alternative zu dem Allgemeinweg des Wählens spezifischer Träger und Tablettierbedingungen oder des Änderns der Form der Einheitsdosis besteht eine Möglichkeit, die untersucht werden muss, darin, das Modifizieren der kristallinen Form des NSAIM in Betracht zu ziehen, um zu versuchen, seine Leistung zu optimieren.
In früheren Patentanmeldungen ist das Erhitzen von Ibuprofen, einem Arzneimittel mit relativ niedrigem Schmelzpunkt, bis zum Schmelzen und Kühlen unter Bildung einer granulierten Zusammensetzung, Kombinieren mit wahlweisen Tablettierträgern und Pressen zu einer Tablette in Betracht gezogen worden. Die japanische Patentschrift Kokai 81/120616 (1981) beschreibt ein Verfahren zum Herstellen von Ibuprofengranulaten, das die Bildung kleiner Dosierformen in Verbindung mit besseren Fließeigenschaften des Granulatmaterials vor dem Tablettieren erlaubt. In den veranschaulichenden Beispielen von JP 81/120616 wird das Ibuprofen durch Erhitzen geschmolzen und Träger wie feine kristalline Cellulose und Calciumstearat werden zugesetzt (wahlweise zusammen mit Hydroxypropylstärke), unter Bildung einer Dispersion der unlöslichen Bestandteile mit dem geschmolzenen Ibuprofen. Die Mischung wird dann gekühlt und unter Bildung von Granulat zerdrückt. Das Granulat wird entweder direkt ohne Zusatz weiterer Träger zu Tabletten gepresst oder mit Aerosil (kolloidalem Siliciumdioxid) gemischt und in Kapseln eingefüllt. Jedoch haben Messungen der Blutkonzentration gezeigt, dass zwar kleinere Dosierformen und eine bessere Fließfähigkeit erreicht wurden, jedoch kein signifikanter Unterschied in der Bioverfügbarkeit zwischen Tabletten, die wie in JPA 81/120616 beschrieben hergestellt werden und denjenigen des vor 1981 verfügbaren Stands der Technik bestand.
Die Europäische Patentanmeldung 362728 (1990) betrifft eine ohne Weiteres fließfähige granuläre Ibuprofenzusammensetzung, die verbesserte Lager- und Formulierungseigenschaften für das direkte Tablettieren aufweist. Das geschmolzene Ibuprofen wird auf einem Kontaktkühlapparat unter Anwendung eines Impfverfahrens verfestigt und dann zu einem Feststoff zerkleinert. Das gebildete Granulat besteht ausschließlich aus Ibuprofen. Das beschriebene Verfahren erfordert, dass das geschmolzene Ibuprofen unter spezifischen Bedingungen schnell hart wird und dann, wenn das geschmolzene Ibuprofen erstarrt, beimpft wird, wobei die dabei gebildeten Flocken unter spezifischen Mahlbedingungen zerstoßen werden. Die veranschaulichenden Beispiele beschreiben das Hernehmen des durch dieses Verfahren hergestellten Granulats und Kombinieren desselben mit einer signifikanten Menge notwendiger Tablettierträger wie beispielsweise mikrokristalliner Cellulose, Natriumstärkeglykolat, kolloidalem Siliciumdioxid und Magnesiumstearat und Pressen zu Tabletten. Um die Größe der Tablette zu reduzieren, ist es wünschenswert, die Menge an extragranulären Trägern zu reduzieren, die zum Kombinieren mit dem Ibuprofengranulat vor dem Tablettieren erforderlich ist.
Die US-Patentschrift 5,240,712 (1993) offenbart, dass geschmolzenes Ibuprofen in Kapseln gegossen werden kann und gibt Beispiele verkapselter Dosierformen, die Ibuprofen enthalten, wobei sie wahlweise Träger als feste Lösung oder Dispersion darin enthalten. Die geschmolzene Ibuprofenzusammensetzung wird in eine Kapsel eingefüllt und man lässt sie dann erstarren. Die so gebildeten Dosierformen brauchen nicht weiter verarbeitet zu werden und können einem Patienten direkt verabreicht werden. Jedoch sind die Kapseln von signifikanter Größe und es ist erwünscht, eine feste Dosierform relativ geringer Größe herzustellen.
US 5,667,807 (1997) betrifft ebenfalls das Erhitzen von Ibuprofen, bis es geschmolzen ist, und das Herstellen von Tabletten aus der granulären davon erhaltenen Zusammensetzung. Es enthält veranschaulichende Beispiele von Tabletten, die dadurch gebildet werden, dass zuerst eine Mischung von Ibuprofen mit Trägern (einschließlich mikrokristalliner Cellulose, Maisstärke, Magnesiumstearat und wahlweise kolloidalem Siliciumdioxid und Croscarmellose-Natrium) gebildet und die Mischung daraufhin erhitzt und in einem Schmelzextruder extrudiert wird unter Bildung eines Extrudats, in dem ein Teil der aktiven Substanz geschmolzen ist. Es wird gesagt, dass der niedrige Schmelzpunkt die Funktion eines Bindemittels oder eines festen Lösungsmittels aktiv erfüllt. In einem zweiten Teil des Verfahrens wird das aus dem Extrudat hergestellte gekühlte, zerkleinerte Granulat nach dem wahlweisen Einarbeiten eines Gleitmittels zu Tabletten gepresst. Jedoch ist es erwünscht, die Anzahl von Trägern, die in die Zusammensetzung eingearbeitet werden müssen, zu reduzieren und die Leistung der Tablette zu verbessern.
WO 99/40943 offenbart das Bilden von Kombinationen von aktivem Mittel/Tensid unter Anwendung ausgewählter Verarbeitungsbedingungen, um mindestens teilweise ein Eutektikum der Kombination von aktivem Mittel/Tensid in engen Kontakt mit Teilchen des aktiven Mittels zu bringen. Die Kombinationen werden erhitzt und einer Kraft, beispielsweise durch Verarbeiten in einem Extruder, unterworfen. Jedoch trägt die Menge an verwendetem Träger dazu bei, die Größe der daraus hergestellten Tabletten zu erhöhen.
So ist beim Formulieren einer Dosierform mit Granulaten, die durch Erstarren von geschmolzenem Ibuprofen hergestellt werden, bisher vorgeschlagen worden, entweder (a) eine signifikante Anzahl von Trägern dem geschmolzenen Ibuprofen zuzugeben und das Granulat zum direkten Verpressen zu Tabletten zu nehmen oder (b) Granulat, das nur Ibuprofen enthält, mit einer signifikanten Menge zusätzlicher Tablettierträger zu kombinieren und dann zu Tabletten zu pressen.
Wir haben nun gefunden, dass, wenn ein Sprengmittel in ein geschmolzenes NSAIM eingearbeitet und innig damit kombiniert und dann gekühlt und unter Bildung eines Granulats gemahlen wird, eine Zusammensetzung bereitgestellt wird, die mit einem Minimum an Tablettierträgern tablettiert werden kann und vorteilhafte Tablettier-, Disintegrations- und Lösungseigenschaften aufweist, wenn Siliciumdioxid darin eingearbeitet wird.
Dementsprechend bietet die Erfindung eine gepresste Tablettenzusammensetzung wie in Anspruch 1 beansprucht.
Es hat sich erwiesen, dass Formulierungen, die erfindungsgemäß hergestellt werden, wertvolle Disintegrationseigenschaften aufweisen. Des Weiteren zeigen die Lösungsergebnisse ein unerwartet hohes Niveau des gelösten NSAIM in dem wässrigen Medium nach einer relativ kurzen Zeitspanne.
Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht aus der geringen Menge zusätzlicher Tablettierträger, die zum Herstellen einer Dosierform erforderlich ist, was so zu Vorteilen beim Verarbeiten und bezüglich der Kosten der Tabletten führt und es erlaubt, kleinere Dosierformen herzustellen. Des Weiteren weist die vor dem Tablettieren gebildete Zusammensetzung gute Fließeigenschaften auf und die dabei gebildeten Tabletten besitzen eine gute Härte.
Der Oberflächenbereich des NSAIM im Schmelzgranulat ist signifikant größer als derjenige herkömmlicher Kristalle des NSAIM. Außerdem ist die Teilchengröße geringer als die Teilchengröße, die durch Mikronisieren von NSAIM-Teilchen hergestellt wird, was ein herkömmlicherweise bevorzugtes Verfahren zum Verbessern des Lösens ist. Es ist überraschend, dass die Wirkung der geringen Mengen von Siliciumdioxid die Wirkung besitzt, zu verursachen, dass die Zusammensetzung sich so schnell unter wässrigen Bedingungen, insbesondere sauren Bedingungen (wie sie im Magen vorzufinden sind) dispergiert, dass es dazu führt, dass ein höherer Prozentsatz von NSAIM innerhalb einer relativ kurzen Zeitspanne gelöst wird.
Die Erfindung erlaubt das Formulieren irgend eines NSAIM mit relativ niedrigem Schmelzpunkt zu einer annehmbar schmeckenden, leicht zerfallenden Zusammensetzung. Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen sind die 2-Arylpropionsäuren, die im Allgemeinen im Wesentlichen unlöslich sind und schlechte Geschmackseigenschaften aufweisen. Im Allgemeinen stellt man sich vor, dass der Schmelzpunkt derartiger Verbindungen niedrig genug sein wird, um das Schmelzen derselben mit Hilfe von Standardvorrichtungen zu erlauben. Es ist auch wichtig, dass keine negative Auswirkung auf die in das geschmolzene NSAIM eingearbeiteten Bestandteile, beispielsweise das Sprengmittel, besteht. So wäre zu erwarten, dass typische Schmelzpunkte niedrig schmelzender NSAIM innerhalb des Bereichs von 30–300°C fallen würden. Bevorzugte NSAIM besitzen niedrigere Schmelzpunkte, so dass beim Schmelzvorgang keine signifikanten Mengen Energie verbraucht werden, was dadurch eine Wirkung auf die Produktionskosten ausübt. Bevorzugte Schmelzpunkte liegen im Bereich von 30–200°C (wie beispielsweise racemisches Naproxen, Schmelzpunkt 156°C), noch bevorzugter 30–150°C, des Weiteren bevorzugt 40–120°C (wie racemisches Flurbiprofen, Schmelzpunkt 114°C), am bevorzugtesten 50–100°C (wie racemisches Ibuprofen, Schmelzpunkt 75–77°C), S(+)-Ibuprofen (Schmelzpunkt 52–54°C) und racemisches Ketoprofen (Schmelzpunkt 96°C)). Bevorzugte niedrig schmelzende NSAIM sind Naproxen, Ketoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen oder Enantiomere (insbesondere die S(+)-Enantiomere) derselben. Die Erfindung ist für ein Ibuprofenmedikament besonders geeignet. Der Ausdruck „Ibuprofenmedikament" umfasst racemisches Ibuprofen und S(+)-Ibuprofen, die niedrige Schmelzpunkte und einen sehr geringen Nachgeschmack im Mund und Gaumen aufweisen. Die vorteilhaftesten Ergebnisse werden mit racemischem Ibuprofen erreicht, das eine hohe Dosis in Kombination mit schlechten Löslichkeitseigenschaften besitzt.
Der Anteil von NSAIM in der granulären Zusammensetzung hängt von der für eine therapeutische Wirkung erwünschten Dosis ab. Arzneimittel geringer Dosis, wie beispielsweise Flurbiprofen und Ketoprofen, können nur 20 Gewicht-% (beispielsweise 20–99%) der Zusammensetzung bilden, um sicherzustellen, dass die Tablette nicht zu klein ist. Jedoch ist ein bevorzugtes Merkmal der Erfindung, dass niedrigschmelzende NSAIM hoher Dosis, wie beispielsweise Ibuprofen, in kleineren Dosierformen formuliert werden können. Dementsprechend werden die NSAIM geeigneterweise mehr als 70 Gew/Gew.-% der granulären Komponente (beispielsweise 70–99 Gewicht-%), bevorzugt 70–95%, des Weiteren bevorzugt 75–85 Gew/Gew.-% der granulären Komponente bilden. Das NSAIM bildet geeigneterweise mehr als 50 Gewichts-% der Tablettenzusammensetzung, beispielsweise 60–97 Gewichts-%, bevorzugt 70–95 Gewichts-%, noch bevorzugter 70–90 Gewichts-% und am bevorzugtesten 75–85 Gewichts-% der Zusammensetzung.
Das Sprengmittel hat die Wirkung, zu verursachen, dass eine NSAIM-Tablettenzusammensetzung unter den Bedingungen zerfällt, die im Magen-Darm-Kanal anzutreffen sind. Beispiele von Sprengmitteln umfassen eines oder mehrere von Weizenstärke, Maisstärke, Kartoffelstärke, Natriumstärkeglykolat, niedrigsubstituierter Hydroxypropylcellulose, Alginsäure, vernetztem Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumaluminiumsilicat und Croscarmellose-Natrium. Bevorzugte Sprengmittel sind diejenigen, die auf die Wirkung von Wasser hin aufquellen, wodurch sie verursachen, dass die Bestandteile der Tablette auseinander und in das wässrige Sprengmedium hinein gedrückt werden. Bevorzugte Sprengmittel umfassen eines oder mehrere von Croscarmellose-Natrium und Natriumstärkeglykolat, insbesondere Croscarmellose-Natrium. Das Sprengmittel liegt in einer wirksamen Disintegrationsmenge, beispielsweise bis zu 25 Gewichts-%, auf die Zusammensetzung bezogen, noch bevorzugter 1–25 Gew/Gew.-%, des Weiteren bevorzugt 3–20 Gew/Gew.-% und am bevorzugtesten 8–17 Gewichts-% der Zusammensetzung vor. Das Sprengmittel bildet geeigneterweise 1–25 Gewichts-% der granulären Komponente, bevorzugt 5–23 Gew/Gew.-% und am bevorzugtesten 8–20 Gewichts-% der granulären Komponente.
Bevorzugt liegt das Verhältnis von Ibuprofenmedikament zu Sprengmittel im Bereich von 30:1 bis 1:1 Gewichtsteilen, bevorzugt 20:1 bis 2:1, noch bevorzugter 10:1 bis 3:1 Gewichtsteilen.
Das Siliciumdioxid ist unlöslich und besitzt geeigneterweise einen Oberflächenbereich von mehr als 50 m²g^–1, noch bevorzugter mehr als 100 m²g^–1, insbesondere im Bereich von 150–250 m²g^–1. Am bevorzugtesten ist das Siliciumdioxid kolloidales Siliciumdioxid (insbesondere mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als 50 nm, wie beispielsweise 5–40 nm), am bevorzugtesten wasserfreies kolloidales Siliciumdioxid. Die Klopfdichte des Siliciumdioxids liegt bevorzugt im Bereich von 0,01–0,2 gcm^–2.
Das Siliciumdioxid wird in die Zusammensetzung bis zu einem Grad von 0,05–5,0 Gewichts-% (bevorzugt 0,1–3 Gewichts-%, noch bevorzugter 0,2–1 Gewichts-%), auf die Zusammensetzung bezogen, eingearbeitet. Das Siliciumdioxid kann in das Granulat eingearbeitet werden. Bevorzugt wird es, wenn es in das Granulat eingearbeitet wird, bis zu einem Grad von 0,1–1%, noch bevorzugter 0,2–0,8 Gewichts-%, auf die Zusammensetzung bezogen, eingearbeitet.
Bei der Herstellung der granulären Komponente wird das NSAIM geschmolzen. Unter Druckbedingungen kann das Arzneimittel bei einer Temperatur unterhalb seines normalen Schmelzpunkts geschmolzen werden. Das Schmelzen kann bekannten Verfahren gemäß durchgeführt werden, einschließlich beispielsweise Erhitzen in einem Gefäß auf eine Temperatur über den Schmelzpunkt des NSAIM oder durch Extrusion in einem erhitzten Extruder. Die maximale Temperatur wird durch die Beständigkeit des geschmolzenen Arzneimittels und der damit kombinierten Bestandteile bestimmt. Das Arzneimittel kann auf irgendeine geeignete Temperatur erhitzt werden. Im Allgemeinen schmilzt das Arzneimittel umso schneller, je höher die Temperatur ist, obwohl dies durch den Energieeinsatz, der zum Erhitzen des Arzneimittels erforderlich ist, ausgewogen werden muss. Zur Erzielung der höchsten Effizienz stellt man sich im Allgemeinen vor, dass das NSAIM auf nicht mehr als 25°C, bevorzugt 5–10°C über seinem Schmelzpunkt erhitzt wird, um die Energiekosten so gering wie möglich zu halten. So liegt ein bevorzugter Erhitzungsbereich zwischen 30–180°C, noch bevorzugter 35–140°C und noch bevorzugter 40–120°C. Wenn das NSAIM extrudiert wird, wird der Extruder im Allgemeinen auf eine vorgegebene Temperatur erhitzt. Außerdem wird der Arbeitsaufwand auf das NSAIM durch die Schneckenkonfiguration im Extruder ebenfalls zum Schmelzen des NSAIM beitragen, wobei sein von außen aufgebrachter Temperaturbedarf reduziert wird. Dementsprechend kann der Extruderzylinder auf eine Temperatur von weniger als dem Schmelzpunkt des NSAIM erhitzt werden. Beispielsweise liegt der normale Schmelzpunkt von racemischem Ibuprofen zwischen 75–77°C; jedoch kann unter Kraftaufbringungs-/Druckbedingungen (wie sie beispielsweise in einem Extruder oder einer ähnlichen Verarbeitungsvorrichtung vorzufinden sind) die von außen aufgebrachte Hitze, die zum Schmelzen des Ibuprofens erforderlich ist, durch die mechanische Hitze, die durch die intensive Mischwirkung innerhalb des Extruders gebildet wird, wesentlich reduziert werden. Im Allgemeinen stellt man sich vor, dass der Extruder auf eine Temperatur von nicht weniger als 25°C unterhalb des Schmelzpunkts des Arzneimittels, bevorzugt im Bereich von 15°C unterhalb des Schmelzpunkts des Arzneimittels bis 25°C über dem Schmelzpunkt des Arzneimittels, noch bevorzugter auf eine Temperatur im Bereich von 10°C auf jeder Seite des Schmelzpunkts des Arzneimittels erhitzt wird. Einige Extruder gestatten es, verschiedene Zonen auf verschiedene Temperaturen im Extruder zu erhitzen. Diese Temperaturen können wie erwünscht gewählt werden, um sicherzustellen, dass das NSAIM vollständig geschmolzen wird.
Wenn das NSAIM Ibuprofen ist, kann es bequemerweise im Bereich von 50–100°C, noch bevorzugter 60–100°C erhitzt werden. Wenn es durch herkömmliche Erhitzungsmöglichkeiten, wie beispielsweise ein Wasser- oder Dampfbad, erhitzt wird, so wird es bevorzugt im Bereich von 75–90°C, noch bevorzugter 75–85°C erhitzt. Das Ibuprofen kann auch erhitzt und Kraftaufbringungsbedingungen unterworfen werden, wie beispielsweise durch Heißextrudieren des Ibuprofens, beispielsweise in einem Doppelschneckenextruder. Die Temperatur des Ibuprofens im Extruderzylinder liegt bevorzugt im Bereich von 66–96°C, bevorzugt 70–82°C.
Wenn das NSAIM im Wesentlichen vollständig geschmolzen ist, wird eine Flüssigkeit gebildet. Das NSAIM wird vollständig geschmolzen, so dass auf das Kühlen hin eine einzige kontinuierliche Phase des NSAIM gebildet wird. Das Sprengmittel wird mit dem geschmolzenen NSAIM entweder vor dem Schmelzen oder nach dem Schmelzvorgang kombiniert. Das Sprengmittel ist im Allgemeinsten in der Ibuprofenschmelze unlöslich und es wird eine Dispersion des festen Sprengmittels innerhalb der flüssigen Schmelze hergestellt. Die Dispersion wird so gemischt, dass das Sprengmittel einheitlich oder homogen mit dem geschmolzenen NSAIM kombiniert wird. Eine einheitliche Mischung wird dadurch gebildet. Man lässt die Mischung durch Verfahren abkühlen, die im Folgenden besprochen werden, bis ein Feststoff hergestellt worden ist. Während die Mischung sich abkühlt, wird sie viskoser. Das NSAIM, das erstarrt, wird dann zu Schmelzgranulat geformt. So bedeutet „erstarrtes Schmelzgranulat", wie es hier verwendet wird, Granulat, das durch Kombinieren des NSAIM in vollständig geschmolzener Form mit einem Sprengmittel und anderen wahlweisen Tablettierträgern, Kühlen auf eine Temperatur unterhalb des Schmelzpunkts des NSAIM und Bilden der festen Masse zu Granulat gebildet wird. Die granuläre Zusammensetzung umfasst mehrere derartige Granulate.
Man lässt die Schmelze auf irgend eine Art und weise erstarrt, die sich als geeignet erwiesen hat. Dies umfasst sowohl das schnelle Kühlen als auch das langsame Kühlen. Beispielsweise kann dem geschmolzenen NSAIM gestattet werden, sich über Nacht bei normalen Temperaturen oder in einem gekühlten Gefäß abzukühlen. Das geschmolzene NSAIM kann auf Kühlschalen aufgegossen werden, die feststehend sein können oder sich kontinuierlich bewegen. Feststehende Schalen können in Kühlräume hineingestellt werden. Sich bewegende Schalen oder Bänder können zusätzlich Kühlvorrichtungen, wie beispielsweise gekühltes Wasser, aufweisen. Die gekühlte Schmelze bildet einen Feststoff und kann vom Band abgeschabt oder aufgefangen werden, während es von einem Ende eines sich kontinuierlich bewegenden Bands abfällt.
Die erstarrte Schmelze, die das Sprengmittel enthält, kann durch mehrere Verfahren zu Granulat geformt werden. Beispielsweise kann sie zu Granulat pulverisiert werden. Sie kann gemahlen und/oder gesiebt werden. Sie kann auch durch ein Sprühgerät wie beispielsweise einen Sprühturm oder Sprühgranulator hindurchgeführt werden, wobei man das geschmolzene Material aus einer Öffnung in einen Strom gekühlter Luft sprüht, sich verfestigen/erstarren/lässt und dann auffängt. Wenn das geschmolzene NSAIM extrudiert wird, so kann das Extrudat gekühlt und dann auf das Mahlen und/oder Sieben hin in Stücke geeigneter Größe zerbrochen werden. Als Alternative kann das Extrudat durch Löcher extrudiert und in Granulat geeigneter Größe für das Tablettieren zerhackt werden.
Das NSAIM bildet in dem Granulat eine kontinuierliche Phase. Das bedeutet, dass die kristalline Struktur des NSAIM nicht durch eine andere kristalline Struktur unterbrochen wird. Dies kann beispielsweise vorkommen, wenn das NSAIM nur teilweise geschmolzen ist, wo die kristalline Struktur des geschmolzenen NSAIM durch nichtgeschmolzenes NSAIM unterbrochen wird, so dass das NSAIM keine einzige kristalline Struktur aufweist. Die kristalline Struktur des erstarrten geschmolzenen NSAIM ist von der kristallinen Struktur von ungeschmolzenem NSAIM beispielsweise bezüglich der Teilchengröße verschieden. So liegt in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen das NSAIM in einem einzigen kristallinen Zustand vor und so umfasst die kontinuierliche NSAIM-Phase eine einzige kristalline Phase des NSAIM.
Obwohl es zum Durchführen der vorliegenden Erfindung nicht notwendig ist, kann die gepresste Tablettenzusammensetzung zusätzliche Träger umfassen.
Beispielsweise kann die Zusammensetzung einen Anteil an wasserlöslichem oder wasserunlöslichem Verdünnungsmittel umfassen. Geeignete wasserlösliche Verdünnungsmaterialien umfassen die Zuckeralkohole (beispielsweise Xylit, Sorbit, Mannit, Erythrit), Zucker (wie Saccharose, Fruktose, Lactose, Dextrose), Cyclodextrin, Maltodextrin und Salze organischer Säuren (z.B. Natriumcitrat und Kaliumcitrat). Lactose, Natriumcitrat und Kaliumcitrat sind besonders bevorzugte wasserlösliche Verdünnungsmittel. Geeignete wasserunlösliche Verdünnungsmaterialien umfassen Cellulosederivate (wie beispielsweise mikrokristalline Cellulose), Stärke und Derivate derselben (wie beispielsweise vorgelatinierte Stärke), Dicalciumphosphat, Tricalciumphosphat, Calciumsulfat, Calciumcarbonat. Mikrokristalline Cellulose und Dicalciumphosphat sind bevorzugte wasserunlösliche Verdünnungsmittel. In einer Tablette, die zum Dispergieren in Wasser vor der Verabreichung geeignet ist, kann das Niveau an Verdünnungsmittel ziemlich hoch, beispielsweise bis zu 50 Gew.-% (wie beispielsweise 0–50 Gew/Gew.-%, bevorzugt 0–40 Gew/Gew.-%), auf das Gewicht der Zusammensetzung bezogen, um die erwünschten Dispergiereigenschaften zu erreichen. Bevorzugt bildet das Verdünnungsmittel in Tabletten zur oralen Verabreichung nicht mehr als 25 Gewichts-%, auf die Zusammensetzung bezogen (z.B. 0–25 Gew/Gew.-%), da es zu den Kosten der Zusammensetzung und zu den Herstellungskosten beiträgt. So kann, um die Kosten zu minimieren, es vorgezogen werden, das Verdünnungsmittel der Zusammensetzung in einer Menge von 0–20 Gewichts-%, auf die Zusammensetzung bezogen, noch bevorzugter von 0–10 Gew/Gew.-%, zuzusetzen. Liegt es vor, so kann es bevorzugt bis zu einem Ausmaß von 0,1–25 Gewicht-%, auf die Zusammensetzung bezogen, noch bevorzugter 0,1–20 Gew/Gew.-%, noch weiter bevorzugt 0,1–10 Gew/Gew.-%, und am bevorzugtesten 1–5 Gewicht-%, auf die Zusammensetzung bezogen, verwendet werden.
Das Verdünnungsmittel kann bevorzugt einen basischen Bestandteil wie beispielsweise ein Alkalimetallsalz, beispielsweise ein Alkalimetallcarbonat, -bicarbonat oder -citrat umfassen, das bis zu einem Ausmaß von bis zu 50 Gewicht-% (z.B. im Bereich von 1–50 Gewicht-%), bevorzugt bis zu 40 Gewicht-% (z.B. im Bereich von 1–40 Gewicht-%), auf die Zusammensetzung bezogen (noch bevorzugter 2–35 Gew/Gew.-% und am bevorzugtesten 10–20 Gew/Gew.-%) vorliegen. Bevorzugt ist das Alkalisalz Natrium oder Kalium. Des Weiteren ist das Salz bevorzugt ein Citrat-, Carbonat- oder Bicarbonatsalz von Natrium oder Kalium, noch bevorzugter Natriumbicarbonat oder -citrat. Das Verhältnis von NSAIM (insbesondere Ibuprofenmedikament) zum Alkalimetallsalz kann im Bereich von 100:1 bis 1:1 Gewichtsteilen, bevorzugt 5:1 bis 1:1 Gewichtsteilen liegen. Bevorzugt wird das Alkalimetallsalz in irgendeiner Menge von bis zu einer äquimolaren Menge bezüglich des NSAIM (z.B. Ibuprofen) eingearbeitet. Geeigneterweise wird eine submolare Menge Alkalimetallsalz eingearbeitet. So kann die Alkalimetallverbindung bis zu 100 Gew/Gew.-%, auf das NSAIM bezogen, bevorzugt 50 Gew/Gew.-%, noch bevorzugter bis zu 10 Gew/Gew.-%, auf das NSAIM bezogen, bilden. Bei einer bevorzugten erfindungsgemäßen gepressten Tablette ist das NSAIM (insbesondere ein Ibuprofenmedikament) eine Mischung mit dem Alkalimetallsalz. Das Alkalimetallsalz wird bevorzugt in die extragranuläre Komponente zum Mischen mit der granulären Komponente vor dem Pressen zu einer Tablette eingearbeitet.
Die granuläre Komponente kann auch ein Tensid in einer Menge umfassen, die für die Eigenschaften des Tensids geeignet ist, bevorzugt 0,05–10 Gewichts-%, auf die Zusammensetzung bezogen. Bevorzugte Tenside sind Natriumlaurylsulfat und Poloxamer. Sie können bis zu einem Ausmaß von 0,05–8 Gewichts-% (bevorzugt 0,1–5 Gewichts-%, noch bevorzugter 0,2–2 Gewichts-%), auf die Zusammensetzung bezogen, verwendet werden.
Eine bevorzugte granuläre Komponente umfasst ein NSAIM (bevorzugt Ibuprofen), ein Sprengmittel, ein Tensid und wahlweise ein Verdünnungsmittel. Eine des Weiteren bevorzugte granuläre Komponente besteht im Wesentlichen aus einem NSAIM (bevorzugt Ibuprofen), einem Sprengmittel und einem Tensid. Eine noch weiter bevorzugte granuläre Komponente besteht im Wesentlichen aus einem NSAIM (bevorzugt Ibuprofen), einem Sprengmittel, einem Tensid und einem Verdünnungsmittel.
Das Schmelzgranulat in der granulären Zusammensetzung weist bevorzugt eine durchschnittliche Teilchengröße im Bereich von 10–2000 μm, noch bevorzugter 50–1000 μm und am bevorzugtesten 100–400 μm auf. Wertvolle Ergebnisse werden dann erreicht, wenn die Schüttdichte des Schmelzgranulats im Bereich von 0,1–1 gml^–1, noch bevorzugter 0,3–0,6 gml^–1 liegt. Noch weiter bevorzugte Eigenschaften werden dann erhalten, wenn die Klopfdichte im Bereich von 0,3–0,7 gml^–1 (noch bevorzugter 0,4–0,6 gml^–1) liegt.
Bei einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung wird es vorgezogen, dass die granuläre Komponente des Schmelzgranulats mit einer extragranulären Komponente kombiniert wird. Bevorzugt umfasst die Zusammensetzung eine granuläre Komponente in einer Menge von 60–99,95% (noch bevorzugter 70–99,9 Gewichts-%, insbesondere 75–99,9 Gewichts-%, insbesondere 80–99,9% und am bevorzugtesten 95–99,9 Gewichts-%) und 0,05–40% extragranuläre Komponente (bevorzugt 0,1–30%, insbesondere 01–25%, spezifischerweise 0,1–20% und am bevorzugtesten 0,1–5%) auf das Gewicht der Zusammensetzung bezogen.
Die extragranuläre Komponente umfasst die Bestandteile, die in die gepresste Tablette eingearbeitet sind, die nicht im erstarrten Schmelzgranulat enthalten sind. Sie können mit dem Schmelzgranulat gleichzeitig oder in sequentiellen Stufen im Verfahren zum Herstellen der Tabletten gemischt werden. Ein besonderer Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht bevorzugt darin, dass alle Bestandteile der extragranulären Komponente mit der granulären Komponente gleichzeitig kombiniert werden und auch darin, dass kein signifikantes Verarbeiten der Bestandteile der extragranulären Komponente vor dem Kombinieren mit der granulären Komponente erforderlich ist. Die gepresste Tablette umfasst eine einheitliche Mischung von granulärer Komponente und extragranulärer Komponente. Die extragranuläre Komponente ist geeigneterweise gleichmäßig durch die Zusammensetzung hindurch verteilt.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße gepresste Tablettenzusammensetzung umfasst:

a) 60–99 Gew.-% der Zusammensetzung an granulärer Komponente, wobei die granuläre Komponente 0,005–1 Gewichtsteile Sprengmittel pro Gewichtsteil des nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimittels umfasst; und
b) 0,05–40 Gew.-% der Zusammensetzung an extragranulärer Komponente.

Bevorzugt liegt das Siliciumdioxid in der extragranulären Komponente vor. Des Weiteren liegt das Siliciumdioxid in der extragranulären Komponente bis zu einem Ausmaß von 0,1–3%, noch bevorzugter 0,2–2%, auf das Gewicht der Zusammensetzung bezogen, vor.
Wahlweise kann ein Gleitmittel in die extragranuläre Komponente zum Mischen mit der granulären Komponente eingearbeitet werden. Herkömmliche Gleitmittel für Ibuprofentabletten können verwendet werden, beispielsweise Stearinsäure, Natriumlaurylsulfat, Polyethylenglycol, Pflanzenhartfett, Natriumstearylfumarat, Magnesiumstearat oder Calciumstearat. Diese können in einer Menge von 0,05–5 Gew.-%, bevorzugt 0,1–2 Gew.-%, auf die Zusammensetzung bezogen, vorliegen. Antiadhärenten, wie beispielsweise Talk, können des Weiteren in einer Menge von bis zu 4 Gew.-%, auf die Dosierform bezogen, beispielsweise 0,5–2 Gew.-%, auf die Dosierform bezogen, bevorzugt als Teil der extragranulären Komponente, eingearbeitet werden.
Eine vorteilhafte erfindungsgemäße Tablettenzusammensetzung umfasst eine extragranuläre Komponente umfassend Siliciumdioxid und ein Gleitmittel. Dies kann eine innige Mischung mit der granulären Komponente vor dem Pressen zu einer Tablette bilden. Bevorzugt besteht die extragranuläre Komponente im Wesentlichen aus Siliciumdioxid und einem Gleitmittel in einem Verhältnis von einem Gewichtsteil Siliciumdioxid zu 0,5–5 Gewichtsteilen Gleitmittel, noch bevorzugter 0,5–2 Gewichtsteilen Gleitmittel.
Obwohl für die Herstellung von erfindungsgemäßen Zusammensetzungen nicht erforderlich, kann die Dosierform, falls erwünscht, des Weiteren Tablettierträger wie beispielsweise ein pressbares Verdünnungsmittel umfassen. Dieses kann in dem Schmelzgranulat (wie oben besprochen) enthalten sein oder es kann mit den extragranulären Bestandteilen vor dem Pressen als Teil der extragranulären Komponente kombiniert werden oder es kann wie erwünscht in beide Komponenten eingearbeitet werden. Beispiele derartiger pressbarer Verdünnungsmittel umfassen ein oder mehrere eines Cellulosederivats (wie beispielsweise mikrokristalline Cellulose), Stärke und Derivate derselben (z.B. vorgelatinisierte Stärke), lösliche Zucker (z.B. Lactose, Fructose, Dextrose, Saccharose, Dextrin), Zuckeralkohole (z.B. Xylit, Sorbit, Mannit, Erythrit), Natriumchlorid, Dicalciumphosphat, Tricalciumphosphat, Calciumsulfat, Mannit, Sorbit, Cyclodextrin und Maltodextrin und Salze organischer Säuren (z.B. Natriumcitrat und Kaliumcitrat). Mikrokristalline Cellulose und die Salze organischer Säuren werden, wie oben besprochen, bevorzugt.
Falls er für das Tablettieren eines Arzneimittels geringer Dosis erforderlich ist, kann das Verdünnungsmaterial bis zu 80 Gew.-%. auf die Zusammensetzung bezogen, bilden. Bevorzugt wird es bis zu einem Ausmaß von 0–30 Gew.-%, auf die Zusammensetzung bezogen, und noch bevorzugter 0–20%, auf die gesamte Zusammensetzung bezogen, verwendet. Falls erwünscht, kann das Verdünnungsmittel in einer Menge von bis zu 30 Gew.-%, auf die extragranuläre Komponente bezogen, zugesetzt werden, obwohl es zum Minimieren der Größe und Kosten der Dosierform wünschenswert ist, eine Mindestmenge derartiger zusätzlicher Träger einzuarbeiten. Dementsprechend kann das Verdünnungsmittel, wird es angewendet, geeigneterweise in die extragranuläre Komponente im Bereich von bis zu 20 Gew.-% (d.h. 0,1–20%), bevorzugt 0,1–15%, noch bevorzugter 0,1–10%, wünschenswerterweise 1–5 Gew.-%, eingearbeitet werden. Wie oben besprochen, kann das Verdünnungsmittel in der granulären Komponente beispielsweise 0–20% (wie beispielsweise 0,1–20%), auf das Gewicht der Zusammensetzung bezogen und/oder in der extragranulären Komponente, beispielsweise 0–20% (wie beispielsweise 0,1–20%) auf das Gewicht der Zusammensetzung bezogen, vorliegen.
Andere herkömmliche Tablettierträger, die dem mit dem Stand der Technik vertrauten Fachmann bekannt sind, können in die gepresste Tablettenzusammensetzung erfindungsgemäß wie erwünscht eingearbeitet werden, obwohl man sich im Klaren darüber sein wird, dass ein Hauptvorteil der vorliegenden Erfindung darin besteht, dass die Anzahl von Trägern, die zum Erreichen einer schnell zerfallenden Tablette mit guten Löslichkeitseigenschaften erforderlich ist, minimal ist.
Eine bevorzugte gepresste Tablettenzusammensetzung umfasst eine innige Mischung von:

a) einer granulären Komponente umfassend eine erstarrte Schmelze eines Ibuprofenmedikaments enthaltend ein Sprengmittel, das homogen darin dispergiert ist; und
b) 0,05–5,0% Siliciumdioxid, auf das Gewicht der Zusammensetzung bezogen.

Bei einer noch weiter bevorzugten gepressten erfindungsgemäßen Tablettenzusammensetzung wird eine gepresste Mischung bereitgestellt von:

a) erstarrtem Schmelzgranulat umfassend 70–97% Ibuprofen, auf das Gewicht des Granulats bezogen (bevorzugt 70–95 Gew.-%), 3–25% Croscarmellose-Natrium, auf das Gewicht des Granulats bezogen (bevorzugt 5–20 Gew.-%) und 0–20% Verdünnungsmittel, auf das Gewicht des Granulats bezogen (bevorzugt 8–16 Gew.-%) einheitlich darin dispergiert, wobei das Ibuprofen in einer kontinuierlichen Phase vorliegt;
b) 0,05–5,0 Gew/Gew.-% Siliciumdioxid; und wahlweise
c) einem Gleitmittel.

Bei einer noch weiter bevorzugten erfindungsgemäßen Zusammensetzung wird bevorzugt als innige Mischung Folgendes bereitgestellt:

a) 90–99,95% granuläre Komponente, auf das Gewicht der Zusammensetzung bezogen, wobei die granuläre Komponente erstarrtes Schmelzgranulat von Ibuprofen umfasst, das Croscarmellose-Natrium und wahlweise ein darin einheitlich dispergiertes Verdünnungsmittel enthält, wobei das Ibuprofen in einer einzigen kontinuierlichen Phase und in einer Menge von 70–99 Gew.-%, auf die Zusammensetzung bezogen, vorliegt, wobei das Croscarmellose-Natrium in einer Menge von 1–25 Gew.-%, auf die Zusammensetzung bezogen, vorliegt, und das Verdünnungsmittel in einer Menge von 0–20 Gew.-%, auf die Zusammensetzung bezogen, vorliegt; und
b) 0,05%–10% extragranuläre Komponente, auf das Gewicht der Zusammensetzung bezogen, umfassend:
i) 0,1–3% Gleitmittel, auf das Gewicht der Zusammensetzung bezogen; und
ii) 0,05–2% Siliciumdioxid, auf das Gewicht der Zusammensetzung bezogen.

Eine vorteilhafte gepresste erfindungsgemäße Tablettenzusammensetzung umfasst eine einheitliche Mischung:

a) einer granulären Komponente umfassend:
i) 70–90% Ibuprofen, auf das Gewicht der Zusammensetzung bezogen, wobei das Ibuprofen als kontinuierliche Phase vorliegt;
ii) 8–20% Croscarmellose-Natrium, auf das Gewicht der Zusammensetzung bezogen;
iii) 0–20% Verdünnungsmittel, auf das Gewicht der Zusammensetzung bezogen; und
b) eine extragranuläre Komponente enthaltend:
iv) 0,5%–2% Stearinsäure oder eines Salzes derselben, auf das Gewicht der Zusammensetzung bezogen;
v) 0,1–2,5% Siliciumdioxid, auf das Gewicht der Zusammensetzung bezogen

Noch bevorzugter besteht die granuläre Komponente im Wesentlichen (d.h. mehr als 98%, auf das Gewicht der Zusammensetzung bezogen) aus Ibuprofen, Croscarmellose-Natrium und einem Verdünnungsmittel (bevorzugt einem Salz (z.B. einem Alkalimetallsalz) einer organischen Säure oder mikrokristalliner Cellulose). Bei einer noch weiter vorteilhaften Zusammensetzung besteht die granuläre Komponente im Wesentlichen aus Ibuprofen, Croscarmellose-Natrium und einem Tensid. Besondere Vorteile werden auch dann erreicht, wenn die granuläre Komponente im Wesentlichen aus Ibuprofen, Croscarmellose-Natrium, einem Verdünnungsmittel (bevorzugt mikrokristalliner Cellulose oder einem Alkalimetallsalz einer organischen Säure) und einem Tensid (bevorzugt Natriumlaurylsulfat oder einem Poloxamer) besteht. Beispielsweise kann eine vorteilhafte Zusammensetzung im Wesentlich aus (d.h. mehr als 98%, auf das Gewicht der Zusammensetzung bezogen) einer einheitlichen Mischung von 75–95% Ibuprofen, auf das Gewicht der granulären Zusammensetzung bezogen, 5–20% Sprengmittel, auf das Gewicht der granulären Zusammensetzung bezogen, und 0–20% Verdünnungsmittel, auf das Gewicht der granulären Zusammensetzung bezogen, bestehen, wobei die Zusammensetzung erstarrte Schmelzgranulate von Ibuprofen umfasst und das Ibuprofen als einzige kontinuierliche Phase vorliegt.
Die erfindungsgemäße gepresste Tablettenzusammensetzung kann, falls erwünscht, andere verträgliche pharmakologisch aktive Bestandteile und/oder Verstärkungsmittel enthalten. So kann die Dosierform beispielsweise irgendeinen anderen Bestandteil enthalten, der allgemein in einer Zusammensetzung verwendet wird, die zum Behandeln von Schmerzen, Entzündung und/oder Fieber nützlich ist, beispielsweise Koffein oder andere Xanthinderivate, ein anderes schmerzstillendes Mittel, beispielsweise Kodein, ein Skelettmuskelrelaxans: ein Antihistamin (z.B. Acrivastin, Astemizol, Azatadin, Azelastin, Bromodiphenhydramin, Brompheniramin, Carbinoxamin, Cetirizin, Chlorpheniramin, Cyproheptadin, Dexbromopheniramin, Dexchloropheniramin, Diphenhydramin, Ebastin, Ketotifen, Lodoxamid, Loratidin, Levocabastin, Mequitazin, Oxatomid, Phenindamin, Phenyltoloxamin, Pyrilamin, Setastin, Tazifyllin, Ternelastin, Terfenidin, Tripelennamin oder Triprolidin (bevorzugt werden nichtsedative Antihistamine verwendet); ein Dekongestionsmittel (z.B. Pseudoephedrin, Phenylpropanolamin und Phenylephrin); einen Hustensuppressor (z.B. Caramiphen, Kodein oder Dextromethorpan); und/oder ein Expektorans (z.B. Guaifenesin, Kaliumcitrat, Kaliumguaiacolsulfonat, Kaliumsulfat und Terpinhydrat).
Derartige zusätzliche aktive Bestandteile und/oder Verstärkungsmittel können in die Schmelzgranulate oder in die extragranuläre Komponente eingearbeitet werden, die mit dem Schmelzgranulat vor der Formulierung zu einer gepressten Tablette kombiniert wird.
Die vorliegende Erfindung bietet auch eine Zusammensetzung umfassend eine granuläre Komponente bestehend im Wesentlichen aus einer einheitlichen Mischung eines niedrigschmelzenden NSAIM (insbesondere eines Ibuprofenmedikaments) und von Croscarmellose-Natrium in Form eines erstarrten Schmelzgranulats.
Bei einer weiteren Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung wird ein Granulat bereitgestellt, umfassend mehrere erstarrte Schmelzgranulate, wobei die Granulate eine kontinuierliche Phase von Ibuprofen umfassen und im Wesentlichen aus einer einheitlichen Mischung von 70–95% Ibuprofen, auf das Gewicht des Granulats bezogen, 5–20% Sprengmittel, auf das Gewicht des Granulats bezogen, und 0–20% Verdünnungsmittel, auf das Gewicht des Granulats bezogen, besteht. Ein bevorzugtes Merkmal des Granulats ist der weitere Einschluss eines Tensids.
Ibuprofen und seine Derivate sind primär entzündungshemmende, schmerzstillende und fiebersenkende Mittel, sind jedoch auch für andere therapeutische Anwendungen vorgeschlagen worden, einschließlich der Behandlung von peridentalem Knochenverlust, Juckreiz und Alzheimer-Krankheit. Die erfindungsgemäßen Dosierformen sind deshalb zur Verwendung bei der Behandlung bei allen therapeutischen Anwendungen indiziert, bei denen Ibuprofen wirksam ist, einschließlich rheumatoider Arthritis, Osteoarthrose, Bechterew-Krankheit, seronegativen Gelenkerkrankungen, periartikulären Beschwerden und Weichteilverletzungen. Sie können auch bei der Behandlung von postoperativen Schmerzen, postpartalen Schmerzen, Zahnschmerzen, Dysmenorrhoe, Kopfschmerzen, Migräne, Rheumaschmerzen, Muskelschmerzen, Rückenschmerzen, Neuralgie und/oder Skelettmuskelschmerzen oder den mit Folgendem verbundenen Schmerzen oder Leiden verwendet werden: Atemwegsinfekte, Erkältungen oder Grippe, Gicht oder morgendliche Steifheit.
Dementsprechend wird bei einer anderen Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung eine erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerzen und/oder Entzündung und/oder Fieber bereitgestellt. Des Weiteren bietet die Erfindung auch ein Verfahren zum Behandeln von Schmerzen und/oder Entzündung und/oder Fieber umfassend das Verabreichen einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung einem Säuger, der deren bedarf.
Einheitsdosen für die wirksame Therapie sind den mit dem Stand der Technik vertrauten Fachleuten für jedes NSAIM bekannt. Beispielsweise können sie das NSAIM bis zu einem Ausmaß von 5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg und 800 mg umfassen. Wo Derivate angewendet werden, werden die genauen Einheitsdosen normalerweise so gewählt, dass die äquivalenten oben angegebenen NSAIM-Dosen erhalten werden. Für die hier beschriebenen Behandlungen beträgt die maximale tägliche Dosis von Ibuprofen im Allgemeinen 3200 mg. Eine einzige tägliche Einheitsdosis kann 100 mg sein. Bevorzugte Einheitsdosen liegen im Bereich von 100–400 mg, noch bevorzugter 100–300 mg und insbesondere 200 mg Ibuprofen. Die maximale tägliche Dosis von Flurbiprofen ist gewöhnlich 300 mg. Eine einzige Einheitsdosis kann 12,5 mg sein. Bevorzugte Einheitsdosen liegen im Bereich von 12,5–150 mg, noch bevorzugter 25–100 mg und insbesondere 50 mg Flurbiprofen. Die maximale tägliche Dosis von Naproxen ist im Allgemeinen 1500 mg. Eine einzige tägliche Einheitsdosis kann 125 mg sein. Bevorzugte Einheitsdosen liegen im Bereich von 220–750 mg, noch bevorzugter 220–500 mg und insbesondere 220–250 mg Naproxen. Die maximale tägliche Dosis von Ketoprofen ist im Allgemeinen 200 mg. Eine einzige Einheitsdosis kann 25 mg sein. Bevorzugte Einheitsdosen liegen im Bereich von 25–100 mg, noch bevorzugter 25–75 mg und insbesondere 50 mg Ketoprofen.
Die gepresste Tablettenzusammensetzung umfasst bevorzugt eine Kombination der granulären Komponente mit einer extragranularen Komponente umfassend Siliciumdioxid und wahlweise ein Gleitmittel. Diese Kombination kann die Form einer einheitlichen oder homogenen Schmelze annehmen, die in der Lage ist, mit anderen Bestandteilen, wie erwünscht, gemischt und zu Tabletten gepresst zu werden. Die Tablettenzusammensetzung kann geschluckt oder vor dem Einnehmen in Wasser dispergiert werden. Bevorzugt setzt die Tablettenzusammensetzung das Ibuprofenmedikament im Magen oder im Magen-Darm-Kanal frei.
Bei einer weiteren Ausgestaltung bietet die vorliegende Erfindung ein Siliciumdioxid nach Anspruch 18.
Bei noch einer weiteren Ausgestaltung bietet die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer gepressten Tablettenzusammensetzung enthaltend ein nichtsteroidales entzündungshemmendes Arzneimittel mit einem Schmelzpunkt im Bereich von 30–300°C, dadurch gekennzeichnet, dass man:

a) das Arzneimittel in vollständig geschmolzener Form mit einem Sprengmittel zu einer einheitlichen Mischung kombiniert;
b) die Mischung zu einer erstarrten Schmelze abkühlt;
c) die erstarrte Schmelze zu einem Granulat formt;
d) das Granulat gegebenenfalls mit einem extragranulären Träger unter Bildung einer Tablette verpresst.

Das Sprengmittel kann der einzige Bestandteil sein, der in die NSAIM- (bevorzugt Ibuprofen-) Schmelzgranulate eingearbeitet wird, oder es kann mit einem Verdünnungsmittel und gegebenenfalls einem Tensid und anderen Tablettierträgern kombiniert werden. Dementsprechend kann die granuläre Zusammensetzung im Wesentlichen aus (d.h. mehr als 98 Gewichts-%, auf die Zusammensetzung bezogen) einem Ibuprofenmedikament und Sprengmittel bestehen, oder sie kann aus einem Ibuprofenmedikament, einem Sprengmittel, einem Verdünnungsmittel und gegebenenfalls einem Tensid bestehen. So können das Verdünnungsmittel und gegebenenfalls das Tensid mit dem Sprengmittel und dem Arzneimittel in vollständig geschmolzener Form kombiniert werden. Eine erfindungsgemäße Tablettenzusammensetzung kann durch Einarbeiten von Siliciumdioxid und gegebenenfalls anderen Trägern innerhalb der zu tablettierenden Zusammensetzung bevorzugt unter Bildung einer Pulvermischung, gefolgt vom Verpressen zu Tabletten hergestellt werden.
Das oben erwähnte Verfahren kann auf eine Anzahl verschiedener Arten und Weisen durchgeführt werden. Bei einem Verfahren wird das NSAIM in einem geeigneten Gefäß erhitzt, bis es geschmolzen ist. Das Sprengmittel kann dann der geschmolzenen Masse zugegeben und gründlich damit unter Bildung einer homogenen Mischung vermischt werden. Gegebenenfalls können zusätzliche Träger ebenfalls gleichzeitig oder sequentiell in das geschmolzene NSAIM eingemischt werden. Die geschmolzene Mischung kann dann in ein geeignetes Kühlsystem, beispielsweise auf ein gekühltes Band, abgegeben werden, das sich kontinuierlich drehen und die gekühlte Schmelze an eine Zerkleinerungsvorrichtung wie beispielsweise eine Kratzstange und/oder eine Mühle abgeben kann.
Bei einem weiteren Verfahren kann das nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel mit dem Sprengmittel und wahlweise Tablettierträgern, z.B. einem Verdünnungsmittel, kombiniert und dann zusammen erhitzt werden, bis das nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel vollständig geschmolzen ist. Bei noch einem weiteren Verfahren werden das NSAIM und das Sprengmittel kombiniert und zusammen erhitzt, bis das NSAIM vollständig geschmolzen ist und irgendwelche weiteren erwünschten Tablettierträger einheitlich mit der Mischung vermischt sind.
Bei einem anderen Verfahren werden das NSAIM und das Sprengmittel in ein System vom Extrudertyp gegeben (nachdem sie bevorzugt zuerst durch Zusammenmischen kombiniert worden sind). Die Materialien werden in dem Extruder erhitzt und gemischt, bis das NSAIM vollständig geschmolzen ist und eine einheitliche Mischung hergestellt worden ist. Das NSAIM und das Sprengmittel werden extrudiert und das Extrudat wird gekühlt. Bevorzugt werden das NSAIM und das Sprengmittel in einem Doppelschneckenextruder extrudiert. Die extrudierte heiße Masse (die das NSAIM und Sprengmittel umfasst) bildet eine agglomerierte Masse, die aufgefangen und gegebenenfalls unter Bildung von Granulaten gemahlen werden kann.
Bei einem weiteren Verfahren können das NSAIM und das Sprengmittel nach dem Erhitzen oder der Wärmeextrusion durch Einspeisen in einen Sprühturmtrockner gekühlt, indem die geschmolzene Masse in den Weg einer Strömung von kalter Luft gesprüht und die getrocknete feste Masse aufgefangen wird.
Die granuläre Komponente kann direkt in Abwesenheit einer extragranulären Komponente tablettiert werden, oder sie kann mit einer extragranulären Komponente kombiniert und in eine Tablettiermaschine eingespeist werden, um zu Tabletten verpresst zu werden. Bevorzugt umfasst die extragranuläre Komponente Siliciumdioxid und wahlweise ein Gleitmittel. Des Weiteren umfasst die extragranuläre Komponente bevorzugt Siliciumdioxid und ein Gleitmittel.
Bei einer bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Herstellen einer granulären Ibuprofenzusammensetzung bereitgestellt, das das Schmelzen eines Ibuprofenmedikaments (bevorzugt Ibuprofen), das Einarbeiten eines Sprengmittels einheitlich in das geschmolzene Ibuprofenmedikament, das Abkühlenlassen des Ibuprofenmedikaments unter Bildung eines Feststoffs und das Zerkleinern der Schmelze unter Bildung einer granulären Zusammensetzung umfasst. Das Sprengmittel wird so allgemein mit dem Ibuprofenmedikament unter Bildung einer einheitlichen Mischung von festem Sprengmittel in der flüssigen Ibuprofenmedikamentschmelze vor dem Kühlen kombiniert.
Die gepresste erfindungsgemäße Tablettenzusammensetzung kann gegebenenfalls mit einer Filmbeschichtung, beispielsweise auf der Basis eines herkömmlichen Cellulosepolymers, wie beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose, oder einer herkömmlichen Zuckerbeschichtung, beispielsweise auf der Basis von Saccharose oder Lactose, beschichtet werden.
Gegebenenfalls kann die granuläre Zusammensetzung mit einer Fließsäure wie beispielsweise Siliciumdioxid kombiniert und in Kapseln eingefüllt werden. Vorteilhafte Lösungsergebnisse können erhalten werden. Dies fällt nicht innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung.
Die Erfindung wird durch folgende Beispiele veranschaulicht. Für die Beispiele ist das racemische Ibuprofen und das racemischen Flurbiprofen von Knoll Pharma, Nottingham, GB, erhältlich; kolloidales Siliciumdioxid (auch als kolloidales Silicium(IV)oxid bezeichnet) ist von Degussa, Frankfurt, DE, unter der Handelsbezeichnung Aerosil 200 erhältlich; Croscarmellose-Natrium ist von der FMC Corporation, Brüssel, BE, unter der Handelsbezeichnung Ac-Di-Sol erhältlich; und Natriumstärkeglycolat ist von Edward Mendell, Reigate, GB, unter der Handelsbezeichnung Explotab erhältlich; Poloxamer ist von BASF, DE, unter der Handelsbezeichnung Pluronic F68 erhältlich; Dicalciumphosphat ist unter der Handelsbezeichnung Emcompress erhältlich; Rhizinushartöl ist von BASF, DE, unter der Handelsbezeichnung Cremophor RH40 erhältlich, mikrocristalline Cellulose ist von der FMC Corporation, Brüssel, BE, unter der Handelsbezeichnung Avicel PH 101 erhältlich.
Lösungsmessungen
Der Lösungsvorgang wurde unter Anwendung der im US-Arzneibuch Band 23, Seite 1791, beschriebenen Lösungsmethode mit Apparat 2 unter Anwendung von Schaufeln bei 50 UpM und einem Phosphatpuffer (mit einem pH-Wert von 7,2 und/oder einem pH-Wert von 6,0 und/oder einem pH-Wert von 5,8 ausgewählt) gemessen.
Messung der Zerreiblichkeit
Dieser Test bezüglich der Robustheit der Tablette ist ein Standardzerreiblichkeitstest, nämlich die Rotation von 20 Tabletten für eine vorgegebene Zeitspanne bei 25 UpM in einem Friabulator (TAR 20, von ERWEKA hergestellt). Folgende Messvorgänge wurden durchgeführt:

1. Die Anzahl abgekappter oder zerbrochener Tabletten;
2. Der Gewichtsverlust in % der Tabletten.

Brechfestigkeit (N)
Die Brechfestigkeit ist ein Maß der Härte einer Tablette. Sie wurde durch Aufzeichnen der diametrischen Brechfestigkeit gemessen, wenn die Tabletten zwischen den motorisierten Backen eines Schleuniger-Brechfestigkeitstesters zerbrochen wurden. Der Bereich der Zerbrechfestigkeiten von fünf Tabletten, die mit jeder Beispielformulierung hergestellt wurden, ist angegeben.
Desintegrationszeit (Minuten)
Die Desintegrationszeit kann unter Anwendung der Desintegrationsmethode, die im Europäischen Arzneibuch 1986, Ref V.5.1.1 (1995 auf den neuesten Stand gebracht) beschrieben ist, unter Anwendung von Leitungswasser (pH-Wert circa 7) als Flüssigkeit gemessen werden. Das Verfahren liefert die Zeit, bis zu der sechs Tabletten, die mit jeder Beispielsformulierung hergestellt worden sind, zerfallen.
Granulationsapparat
Der Sprühgranulator war der von APV, Dänemark, erhältliche PFB 28. Der Sprühturm war der von APV, Dänemark, erhältliche FBSD 66. Die Doppelschneckenextruder waren die MP19 (Zylinder von 19 mm) und MP40 PC (Zylinder von 40 mm), die von APV, Großbritannien, erhältlich sind.
Beispiel 1
Beispiel 1(a): Herstellung der granulären Komponente
Bei dem veranschaulichenden Verfahren wurde Ibuprofen zuerst durch Erhitzen auf circa 75°C in einem Edelstahlgefäß, bis es vollständig geschmolzen war, geschmolzen. Das Sprengmittel (Croscarmellose-Natrium) wurde dann dem geschmolzenen Ibuprofen hinzugegeben und 5–10 Minuten lang gemischt, bis es einheitlich dispergiert war. Die geschmolzene Mischung wurde dann auf eine Edelstahlschale gegossen und über eine Zeitspanne von circa 60 Minuten getrocknet, wobei sichergestellt wurde, dass die Suspension beibehalten wurde. Die so gebildete Masse wurde durch Hindurchführen durch eine Kegelmühle mit einem Sieb mit einer Rundlochgröße von 1 mm gemahlen. Die dabei gebildeten Granulate wurden aufgefangen.
Beispiel 1(b): Herstellung von Tabletten
Die Grundbestandteile, nämlich Siliciumdioxid und Stearinsäure (ein Gleitmittel) wurden gleichzeitig mit der granulären Zusammensetzung 15 Minuten lang in einem Mischer gemischt. Das gemischte Material wurde in eine Tablettiermaschine eingespeist und zu Tabletten, die 200 mg Ibuprofen enthielten, verpresst.
Beispiele 2–4
Die Beispiele 2–4 wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, um Tabletten herzustellen, die 200 mg Ibuprofen enthielten.
Beispiele 5–8
Die Beispiele 5–8 wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, dass Natriumstärkeglycolat als Sprengmittel verwendet wurde. Es wurden Tabletten, die 200 mg Ibuprofen enthielten, hergestellt.
Beispiele 9–12
Die Beispiele 9–12 wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, dass ein basischer Träger (Natriumcitrat/Natriumcarbonat/Natriumbicarbonat) in die extragranuläre Komponente zur Kombination mit der granulären Komponente eingearbeitet wurde. Tabletten oder Komponenten, die 200 mg Ibuprofen enthielten, wurden hergestellt. Die Lösungsergebnisse von Tabletten vor der Lagerung sind in Tabelle 1 unten angegeben. Tabelle 2 führt die Lösungsergebnisse für die Beispiele 2 und 4 nach der 3-monatigen Lagerung bei 40°C und einer relativen Feuchte von 75% auf und zeigt, dass eine gute Leistung selbst bei der Lagerung beibehalten wird. Tabelle 3 betrifft die Lösungsleistung des Beispiels 9 bei verschiedenen pH-Werten. Sie zeigt, dass wertvolle Lösungseigenschaften selbst dann erhalten werden, wenn der pH-Wert des Lösungsmediums reduziert wird.
TABELLE 1
TABELLE 2
TABELLE 3
Es ist zu beachten, dass ein geringerer Prozentsatz von Ibuprofen zwar bei dem niedrigeren pH-Wert gelöst wird, dies jedoch das Problem widerspiegelt, das mit der Löslichkeit von Ibuprofen in einem sauren Medium verbunden ist. Die wertvollen Eigenschaften der vorliegenden Formulierung sind dadurch gezeigt, dass über 60% des Ibuprofens sich selbst bei einem pH-Wert von 5,8, in 20 Minuten gelöst hat.
Beispiele 13–17
Die Beispiele 13–17 wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben unter Bildung von Tabletten, die 200 mg Ibuprofen enthalten, hergestellt. Die Lösungsergebnisse sind in den Tabellen 4 (pH-Wert 7,2) und 5 (pH-Wert 5,8) unten aufgeführt.
TABELLE 4
TABELLE 5
Beispiele 18–21
Die Beispiele 18–21 wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, dass ein Tensid (Poloxamer/Natriumlaurylsulfat) in dem geschmolzenen Ibuprofen dispergiert wurde, nachdem das Croscarmellose-Natrium einheitlich innerhalb des geschmolzenen Ibuprofens dispergiert worden war. Es wurden Tabletten, die 200 mg Ibuprofen enthalten, hergestellt.
Die Lösungsergebnisse für die Tabletten aus den Beispielen 18 bis 21 bei einem pH-Wert 7,2 und 5,8 sind in der Tabelle 6 (a) und (b) unten angegeben.
TABELLE 6(a)
TABELLE 6(b)
Beispiele 22–26
Die Beispiele 22–26 wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, dass ein Verdünnungsmittel (mikrokristalline Cellulose/Lactose/Dicalciumphosphat) in die extragranulare Komponente eingearbeitet wurde. Es wurden Tabletten, die 200 mg Ibuprofen enthalten, hergestellt.
Die Lösungsergebnisse für jedes Beispiel bei einem pH-Wert von 7,2 sind unten in Tabelle 7 aufgeführt.
TABELLE 7
Beispiele 27–28
Die Beispiele 27 und 28 wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, dass ein Verdünnungsmittel (mikrokristalline Cellulose/Dicalciumphosphat) in dem geschmolzenen Ibuprofen dispergiert wurde, nachdem das Croscarmellose-Natrium einheitlich innerhalb des geschmolzenen Ibuprofens dispergiert worden war. Es wurden Tabletten, die 200 mg Ibuprofen enthalten, hergestellt. Die Lösungsergebnisse bei einem pH-Wert von 7,2 sind in Tabelle 8 unten angegeben.
Beispiele 29–30
Die Beispiele 29 und 30 wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, dass eine halbe Portion eines Verdünnungsmittels (Lactose/Dicalciumphosphat) in dem geschmolzenen Ibuprofen dispergiert wurde, nachdem das Croscarmellose-Natrium einheitlich innerhalb des geschmolzenen Ibuprofens dispergiert worden war und die übrige halbe Portion von Verdünnungsmittel in die extragranuläre Komponente eingearbeitet wurde. Es wurden Tabletten, die 200 mg Ibuprofen enthalten, hergestellt. Die Lösungsergebnisse für jedes Beispiel bei einem pH-Wert von 7,2 sind in Tabelle 8 unten angegeben.
TABELLE 8
Beispiel 31
Das Beispiel 31 wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, dass Flurbiprofen als NSAIM verwendet wurde und die mikrokristalline Cellulose in die extragranuläre Komponente, d.h. mit kolloidalem Siliciumdioxid und Stearinsäure eingearbeitet wurde. Tabletten, die 50 mg Flurbiprofen enthielten, wurden hergestellt. Die Lösungsergebnisse bei einem pH-Wert von 7,2 sind in Tabelle 9 unten angegeben.
TABELLE 9
Beispiele 32–34
Die Beispiele 32–34 wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt unter Bereitstellung von Tabletten, die 200 mg Ibuprofen enthielten. Die Lösungsergebnisse sind in den Tabellen 10 (pH-Wert 7,2) und 11 (pH-Wert 5,8) unten angegeben.
TABELLE 10
TABELLE 11
Beispiele 35–38
Die Beispiele 35–38 wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, dass das kolloidale Siliciumdioxid einheitlich innerhalb des geschmolzenen Ibuprofens dispergiert wurde, bevor das Sprengmittel einheitlich innerhalb des geschmolzenen Ibuprofens dispergiert wurde. Tabletten, die 200 mg Ibuprofen enthielten, wurden hergestellt. Die Lösungsergebnisse sind in Tabelle 12 unten aufgeführt.
TABELLE 12
Beispiele 39–42
Die Beispiele 39–40 wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, dass das Natriumlaurylsulfat einheitlich innerhalb des geschmolzenen Ibuprofens dispergiert wurde, nachdem das Sprengmittel einheitlich innerhalb des geschmolzenen Ibuprofens dispergiert wurde. Tabletten, die 200 mg Ibuprofen enthielten, wurden hergestellt. Die Lösungsergebnisse sind in Tabelle 13 unten aufgeführt.
TABELLE 13
Beispiel 43
Das Beispiel 43 wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, dass Rhizinushartöl einheitlich innerhalb des geschmolzenen Ibuprofens eingearbeitet wurde, nachdem der Disintegrant einheitlich innerhalb der Ibuprofenschmelze dispergiert worden war. Tabletten, die 200 mg Ibuprofen enthielten, wurden hergestellt. Die Lösungsergebnisse sind in Tabelle 14 unten angegeben.
TABELLE 14
Beispiele 44–45
Die Beispiele 44 und 45 wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, dass erstens das Sprengmittel in dem geschmolzenen Ibuprofen dispergiert wurde; zweitens das Verdünnungsmittel (Trikaliumcitratmonohydrat/Natriumcitrat) einheitlich dort hindurch dispergiert wurde und schließlich das Natriumlaurylsulfat in dem geschmolzenen Ibuprofen dispergiert wurde. Es wurden Tabletten, die 200 mg Ibuprofen enthalten, hergestellt. Die Lösungsergebnisse sind in Tabelle 15 unten angegeben.
TABELLE 15
Beispiel 46
Das Beispiel 46 wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 39 beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, dass Natriumlaurylsulfat ebenfalls in die extragranuläre Komponente sowie in die granuläre Komponente eingearbeitet wurde. Tabletten, die 200 mg Ibuprofen enthielten, wurden hergestellt.
Beispiel 47
Eine dispergierbare Tablette, die dazu geeignet ist, vor der Einnahme in Wasser dispergiert zu werden, wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wobei Zucker und Natriumbicarbonat in das Schmelzgranulat und Zitronensäure, Sorbitpulver, Geschmacksstoffe und Süßstoffe in die Grundbestandteile eingearbeitet wurden. Tabletten, die 200 mg Ibuprofen enthielten, wurden hergestellt.
Beispiel 48
Eine Zusammensetzung, die die folgenden Bestandteile enthält, wurde den unten skizzierten Verfahrensweisen gemäß hergestellt:
Beispiel 48a
Das Ibuprofen wurde in ein mit einem Dampfmantel ausgestattetes Gefäß eingegeben und auf 75–80°C erhitzt, bis das Ibuprofen vollständig geschmolzen war. Das Croscarmellose-Natrium wurde dem geschmolzenen Ibuprofen hinzugegeben und gerührt, um eine Suspension des Croscarmellose-Natriums in dem geschmolzenen Ibuprofen aufrechtzuerhalten. Die Mischung wurde auf eine Edelstahlschale abgegeben und abgekühlt. Nachdem die gesamte Masse erstarrt war, wurde sie durch eine Kegelmühle mit einem Sieb mit einer Rundlochgröße von 1 mm hindurchgeführt. Ein Granulat, das eine mittlere Teilchengröße im Bereich von 150–250 μm aufwies, wurde aufgefangen.
Das kolloidale Siliciumdioxid und die Stearinsäure wurden dem Granulat hinzugegeben und gemischt, bis sich eine einheitliche Mischung gebildet hatte. Die gemischte Mischung wurde dann in einer herkömmlichen Tablettiermaschine unter Bildung von Tabletten, die 200 mg Ibuprofen enthielten, zu Tabletten verpresst.
Gegebenenfalls können die Tabletten mit einer herkömmlichen Zucker- oder Filmbeschichtung beschichtet werden.
Es erwies sich, dass die hergestellten Tabletten folgende charakteristische Eigenschaften aufwiesen:

Tablettenbrechfestigkeit: 30–80 N

Tablettenzerreiblichkeit: Nach 10 Minuten war keine der Tabletten abgekappt oder zerbrochen Gewichtsverlust < 0,1%
Beispiel 48b
Das folgende Beispiel beschreibt ein Einschrittverfahren, das das Schmelzen, Kühlen und Granulieren innerhalb des gleichen Gefäßes (wie oben beschrieben) unter Bildung des Schmelzgranulats involviert. Die Vorrichtung umfasst ein mit einem Mantel ausgestattetes Gefäß, das die Dampferhitzung/Wasserkühlung erlaubt und sowohl mit einem langsam arbeitenden Rührer als auch einem Hochgeschwindigkeitsschneider/Granulator ausgestattet ist. Die Vorrichtung dieses Typs ist von Niro/Fielder Limited erhältlich. Ein anderes Beispiel wäre ein Colette-Mischer.
Das Ibuprofen und das Croscarmellose-Natrium wurden als Trockenpulver in das mit einem Mantel ausgestattete Gefäß eingegeben. Sie wurden unter Rühren auf 75°C erhitzt, bis das Ibuprofen vollständig geschmolzen war und das Croscarmellose-Natrium als Suspension in dem flüssigen Ibuprofen gehalten wurde. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Beheizen mit Dampf unterbrochen und das Gefäß durch Zirkulieren von kaltem Wasser innerhalb des Mantels gekühlt. Während die Mischung sich abkühlte, wurde sie viskoser. Ein Hochgeschwindigkeitsrotationsschneider wurde eingeschaltet, um die erstarrende Masse zu einem Granulat aufzubrechen. Das Granulat wurde unter Bildung eines Granulats mit einer mittleren Teilchengröße im Bereich von 150–250 μm noch weiter gemahlen.
Das kolloidale Siliciumdioxid und die Stearinsäure wurden dem Granulat hinzugegeben und gemischt, bis sich eine einheitliche Mischung gebildet hatte. Die gemischte Mischung wurde zu Tabletten gepresst, die 200 mg Ibuprofen enthielten. Gegebenenfalls können die Tabletten mit einer herkömmlichen Zucker- oder Filmbeschichtung beschichtet werden.

Tablettenbrechfestigkeit: 30–80 N

Tablettenzerreiblichkeit: Nach 10 Minuten war keine der Tabletten abgekappt oder zerbrochen Gewichtsverlust < 0,1%
Beispiel 48c
Das folgende Beispiel beschreibt die Herstellung des Schmelzgranulats durch Sprühgranulierung. Bei diesem Verfahren wurden die Bestandteile in einem geeigneten Gefäß geschmolzen und zum Sprühkopf eines Sprühgranulators gepumpt. Die Schmelze wurde in den Strom kalter Luft gesprüht und das dabei gebildete Granulat wurde durch Agglomeration der Schmelze zu erstarrten Teilchen gebildet.
Das Ibuprofen und Croscarmellose-Natrium wurden als Trockenpulver in das mit einem Mantel ausgestattete Gefäß eingegeben. Sie wurden unter Rühren auf 75°C erhitzt, bis das Ibuprofen vollständig geschmolzen war und das Croscarmellose-Natrium als Suspension in dem flüssigen Ibuprofen gehalten wurde.
Die Mischung wurde durch eine mit einer Dampfbegleitheizung ausgestattete Leitung in einen Sprühgranulator überführt. Die Schmelzdispersion wurde in einen Strom kalter Luft gesprüht, wobei die Sprühgeschwindigkeit des Speisematerials und die Geschwindigkeit des Entfernens der Teilchen geregelt wurde, bis Teilchen einer geeigneten Größe für das Tablettieren gebildet wurden. Das Granulat wurde in einen Behälter abgelassen.
Das kolloidale Siliciumdioxid und die Stearinsäure wurden dem Granulat hinzugegeben und gemischt, bis sich eine einheitliche Mischung gebildet hatte. Die gemischte Mischung wurde zu Tabletten gepresst, die 200 mg Ibuprofen enthielten. Gegebenenfalls können die Tabletten mit einer herkömmlichen Zucker- oder Filmbeschichtung beschichtet werden.
Es erwies sich, dass die hergestellten Tabletten folgende charakteristische Eigenschaften aufwiesen:

Tablettenbrechfestigkeit: 30–80 N

Tablettenzerreiblichkeit: Nach 10 Minuten war keine der Tabletten abgekappt oder zerbrochen Gewichtsverlust < 0,1%
Beispiel 48d
Die Schmelzformulierung wurde mit Hilfe eines Sprühturmtrockners hergestellt. Dieses Verfahren ist dem Sprühgranulationsverfahren ähnlich, unterscheidet sich jedoch dadurch, dass das Granulat in einem Schritt aus einer Sprühdispersion gebildet wurde.
Das Ibuprofen und Croscarmellose-Natrium wurden als Trockenpulver in das mit einem Mantel ausgestattete Gefäß eingegeben. Sie wurden unter Rühren auf 75°C erhitzt, bis das Ibuprofen vollständig geschmolzen war und das Croscarmellose-Natrium als Suspension in dem flüssigen Ibuprofen gehalten wurde.
Die Mischung wurde durch eine mit einer Dampfbegleitheizung ausgestattete Leitung zum Sprühkopf, der sich oben am Sprühturm befand, überführt. Die Schmelzdispersion wurde in einen Strom kalter Luft gesprüht, bis die Teilchen direkt durch Erstarren der Schmelze zu festen Teilchen gebildet wurden. Das gekühlte erstarrte Granulat wurde aufgefangen und in einen Behälter eingegeben.
Das kolloidale Siliciumdioxid und die Stearinsäure wurden dem Granulat hinzugegeben und gemischt, bis sich eine einheitliche Mischung gebildet hatte. Die gemischte Mischung wurde zu Tabletten gepresst, die 200 mg Ibuprofen enthielten. Gegebenenfalls können die Tabletten mit einer herkömmlichen Zucker- oder Filmbeschichtung beschichtet werden.
Es erwies sich, dass die hergestellten Tabletten folgende charakteristische Eigenschaften aufwiesen:

Tablettenbrechfestigkeit: 30–80 N

Tablettenzerreiblichkeit: Nach 10 Minuten war keine der Tabletten abgekappt oder zerbrochen Gewichtsverlust < 0,1%
Beispiel 48e
Das Ibuprofen und Croscarmellose-Natrium wurden unter Bildung einer einheitlichen Pulvermischung gemischt, die dann durch ein Schneckenspeisetrichtersystem in die erhitzte Kammer eines Doppelschneckenextruders eingeführt wurde. Der Extruderzylinder wurde auf eine unten angegebene Temperatur erhitzt. Die Bestandteile wurden erhitzt und in dem Extruder bearbeitet, bis das Ibuprofen vollständig geschmolzen war. Ein kontinuierlicher geschmolzener Streifen von Extrudat wurde auf ein gekühltes Edelstahlband abgegeben, um zu gestatten, dass sich das Extrudat über eine Zeitspanne von bis zu 1 Minute abkühlt. Die erstarrte Masse wurde zerbrochen und durch eine Kegelmühle mit einem Sieb mit einer Rundlochgröße von 1 mm unter Bildung eines Granulats geführt, das eine mittlere Teilchengröße im Bereich von 150–250 μm aufwies, mit kolloidalem Siliciumdioxid und Stearinsäure gemischt, bis eine einheitliche Mischung hergestellt worden war. Die Mischung wurde unter Bildung von Tabletten, die 200 mg Ibuprofen enthielten, gepresst. Eine wahlweise Zucker- oder Filmbeschichtung kann unter Anwendung herkömmlicher Verfahrenstechnologie auf die Tabletten aufgebracht werden.
Es wurden folgende Extruder ausprobiert:

*L/D-Verhältnis: Länge: Durchmesser

Es erwies sich, dass die hergestellten Tabletten folgende charakteristische Eigenschaften aufwiesen:

Tablettenbrechfestigkeit:	30–80 N
Tablettenzerreiblichkeit:	Nach 10 Minuten war keine der Tabletten abgekappt oder zerbrochen Gewichtsverlust < 0,1%
Lösungsergebnisse (MP 19 Extruder: L/D-Verhältnis 17,5:1)	Siehe Tabelle 26 unten

TABELLE 16
Auf die gleiche Weise können Tabletten, die 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg und 400 mg Ibuprofen, S(+)Ibuprofen, Flurbiprofen, S(+)Flurbiprofen, Ketoprofen, S(+)Ketoprofen, Naproxen und S(+)Naproxen enthalten, hergestellt werden. Gegebenenfalls kann ein inertes Verdünnungsmittel wie beispielsweise ein herkömmliches Zucker- und/oder Cellulosematerial ebenfalls eingearbeitet werden, um dem Unterschied in den Dosierungen, die zum Erreichen einer therapeutischen Wirkung erforderlich sind, im Vergleich mit der Menge von Ibuprofen, die normalerweise in feste Dosierformen eingearbeitet wird, Rechnung zu tragen.
Des Weiteren können folgende Sprengmittel, die in jedem der veranschaulichenden Beispiele hier veranschaulichten Sprengmittel ersetzen:
Weizenstärke, Maisstärke, Kartoffelstärke, niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose, Alginsäure, vernetztes Polyvinylpyrrolidon und Magnesiumaluminiumsilikat.
Es können beispielsweise auch folgende Beispiele auf ähnliche Weise wie die oben beschriebenen veranschaulichenden Beispiele hergestellt werden:
Beispiele 49–55
Beispiele 56–61
Beispiele 62–64
VERGLEICHSBEISPIELE
Vergleichsbeispiel 1
(Gepresste Tabletten ohne Siliciumdioxid)
Die granuläre Komponente für die Vergleichsbeispiele wurde auf ähnliche Weise wie für die veranschaulichenden Beispiele beschrieben, hergestellt. Die granuläre Komponente der Vergleichsbeispiele A–D enthielt nur Schmelzgranulat aus Ibuprofen zusammen mit verschiedenen Mengen Croscarmellose-Natrium als Sprengmittel. Tabletten wurden durch Pressen der granulären Komponente ohne irgendeine extragranuläre Komponente gebildet. Die granuläre Komponente der Vergleichsbeispiele E–H enthielt Ibuprofen und Croscarmellose-Natrium in verschiedenen Anteilen. Die granuläre Komponente wurde mit 1% Stearinsäure als einzigem Bestandteil in der extragranulären Komponente kombiniert.
VERGLEICHSBEISPIEL 1
Es ist ersichtlich, dass das obige Vergleichsbeispiel eine relativ schlechte Auflösung im Vergleich mit den erfindungsgemäßen veranschaulichenden Beispielen ergibt.
Vergleichsbeispiel 2
Folgendes Beispiel ist aus der Japanischen Patentanmeldung 120616 (1981) (Beispiel 5) genommen. Bei diesem Beispiel werden Tabletten, die 200 mg Ibuprofen enthalten, das die unten aufgeführten Bestandteile enthält, hergestellt.
Die Lösungsergebnisse bei einem pH-Wert von 7,2 sind unten in der Vergleichstabelle 2 aufgeführt.
VERGLEICHSTABELLE 2
Es ist ersichtlich, dass das obige Vergleichsbeispiel im Vergleich mit den erfindungsgemäßen veranschaulichenden Beispielen eine relativ schlechte Auflösung ergibt.
Vergleichsbeispiel 3
Die Formulierung des Beispiels 48 wurde durch den MP 19-Extruder (L/D-Verhältnis 17,5:1) verarbeitet, in dem der Zylinder auf 75°C (Test A) oder 50°C (Test B) erhitzt wurde. Das Ibuprofen in Test A schmolz vollständig. Jedoch schmolz in Test B eine signifikante Menge des Ibuprofens nicht und so lag das Ibuprofen als zwei Phasen vor. Die Lösungsergebnisse bei einem pH- Wert von 5,8 für Test A und Test B sind unten in der Vergleichstabelle 3 aufgeführt.
VERGLEICHSTABELLE 3
Es ist ersichtlich, dass die Lösungsergebnisse für das Vergleichsbeispiel (Test B) signifikant schlechter sind als die Lösungsergebnisse für eine erfindungsgemäße Zusammensetzung (Test A).

Claims

Gepreßte Tablettenzusammensetzung, enthaltend: eine granuläre Komponente enthaltend eine Mehrzahl erstarrter Schmelzgranulate eines nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimittels (non-steroidal anti-inflammatory drug) mit einem Schmelzpunkt im Bereich von 30–300°C, umfassend ein darin einheitlich dispergiertes Sprengmittel; dadurch gekennzeichnet, daß Granulat eine kontinuierliche Phase des entzündungshemmenden Arzneimittels enthält, die erhältlich ist, indem man das nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel in vollständig geschmolzener Form mit dem Sprengmittel kombiniert, und weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß die Tablettenzusammensetzung Siliziumdioxid enthält, das in einer Menge von 0,05–5,0 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden ist.
Gepreßte Tablettenzusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Siliziumdioxid als extragranuläre Komponente vorhanden ist.
Gepreßte Tablettenzusammensetzung nach Anspruch 2, wobei die extragranuläre Komponente weiterhin ein Schmiermittel umfaßt.
Gepreßte Tablettenzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die granuläre Komponente weiterhin ein Tensid umfaßt.
Gepreßte Tablettenzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie a) 60–99,95 Gew.-% der Zusammensetzung an granulärer Komponente, wobei die granuläre Komponente 0,05–1 Gew.-Teile Sprengmittel pro Gew.-Teil des nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimittels umfaßt; b) 0,05–40 Gew.-% der Zusammensetzung an extragranulärer Komponente enthält.
Gepreßte Tablettenzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel ausgewählt ist aus Iboprofen, Fluorbiprofen, Ketoprofen und Naproxen oder Enantiomeren davon.
Gepreßte Tablettenzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimittel um ein Ibuprofenmedikament handelt.
Gepreßte Tablettenzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Sprengmittel ausgewählt ist aus Natriumstärkeglycolat und Croscarmellose-Natrium.
Gepreßte Tablettenzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,1–3 Gew.-% der Zusammensetzung an Siliziumdioxid enthält.
Gepreßte Tablettenzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,1–20 Gew.-% der Zusammensetzung an Verdünnungsmittel enthält.
Gepreßte Tablettenzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die granuläre Komponente 70–95 Gew.-% der granulären Komponente an nichtsteroidalem entzündungshemmendem Arzneimittel enthält.
Gepreßte Tablettenzusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung a) 90–99,95 Gew.-% der Zusammensetzung an granulärer Komponente, wobei die granuläre Komponente erstarrte Schmelzgranulate von Ibuprofen, umfassend, einheitlich darin dispergiert, Croscarmellose-Natrium und gegebenenfalls ein Verdünnungsmittel enthält, wobei das Ibuprofen in einer Menge von 70–99 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden ist, die Croscarmellose-Natrium in einer Menge von 1–25 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden ist und das Verdünnungsmittel in einer Menge von 0–20 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden ist; und b) 0,05–10 Gew.-% der Zusammensetzung an extragranulärer Komponente, enthaltend: (i) 0,1–3 Gew.-% der Zusammensetzung an Schmiermittel; und (ii) 0,05–2 Gew.-% der Zusammensetzung an Siliziumdioxid enthält.
Gepreßte Tablettenzusammensetzung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die granuläre Komponente im wesentlichen aus Ibuprofen, Croscarmellose-Natrium und einem aus mikrokristalliner Cellulose und einem Salz einer organischen Säure ausgewählten Verdünnungsmittel besteht.
Gepreßte Tablettenzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie 70–95 Gew.-% der Zusammensetzung an Ibuprofen enthält.
Gepreßte Tablettenzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie 3–20 Gew.-% der Zusammensetzung an Croscarmellose-Natrium enthält.
Gepreßte Tablettenzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine extragranuläre Komponente enthält, die im wesentlichen aus Siliziumdioxid und einem Schmiermittel in einem Verhältnis von 1 Gew.-Teil Siliziumdioxid zu 0,5–5 Gew.-Teilen Schmiermittel besteht.
Gepreßte Tablettenzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 und 13 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine einheitliche Mischung a) einer granulären Komponente enthaltend: (i) 70–90 Gew.-% der Zusammensetzung an Ibuprofen; (ii) 8–20 Gew.-% der Zusammensetzung an Croscarmellose-Natrium; (iii) 0,20 Gew.-% der Zusammensetzung an Verdünnungsmittel; und b) eine extragranuläre Komponente enthaltend: (iv) 0,5–2 Gew.-% der Zusammensetzung an Stearinsäure oder einem Salz davon; (v) 0,1–2,5 Gew.-% der Zusammensetzung an Siliziumdioxid enthält, wobei die Summe der Komponenten (i) bis (v) größer als 99 Gew.-% der Zusammensetzung ist.
Verwendung von Siliziumdioxid in einer extragranulären Komponente kombiniert mit einer granulären Komponente in einer gepreßten Zusammensetzung, wobei die granuläre Komponente eine Mehrzahl erstarrter Schmelzgranulate eines nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimittels mit einem Schmelzpunkt im Bereich von 30–300°C, umfassend ein darin homogen dispergiertes Sprengmittel und gegebenenfalls ein Verdünnungsmittel, enthält, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung 0,05–5 Gew.-% Siliziumdioxid enthält und weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß das Granulat eine kontinuierliche Phase des nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimittels enthält, die dadurch erhältlich ist, daß man das nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel in vollständig geschmolzener Form mit dem Sprengmittel kombiniert.
Verfahren zur Herstellung einer gepreßten Tablettenzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, enthaltend ein nichtsteroidales entzündungshemmendes Arzneimittel mit einem Schmelzpunkt im Bereich von 30–300°C, dadurch gekennzeichnet, daß man: a) das Arzneimittel in vollständig geschmolzener Form mit einem Sprengmittel zu einer einheitlichen Mischung kombiniert; b) die Mischung zu einer erstarrten Schmelze abkühlt; c) die erstarrte Schmelze zu einem Granulat formt; d) das Granulat gegebenenfalls mit einer extragranulären Komponente zu einer gepreßten Tablettenzusammensetzung verpreßt; wobei die Tablettenzusammensetzung Siliziumdioxid enthält, das in einer Menge von 0,05 bis 5 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden ist.
Verfahren nach Anspruch 19, wobei das Siliziumdioxid als extragranuläre Komponente vorhanden ist.
Verfahren nach Anspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, daß das nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel und das Sprengmittel kombiniert und dann zusammen erhitzt werden, bis das nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel vollständig geschmolzen ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß man das Arzneimittel und das Sprengmittel extrudiert.
Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man das Arzneimittel und das Sprengmittel in einem Doppelschneckenextruder extrudiert.
Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß man das Granulat vor dem Verpressen zu Tabletten mit einer extragranulären Komponente kombiniert, die ein Schmiermittel und Siliziumdioxid enthält.
Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 24, bei dem man ein Verdünnungsmittel und gegebenenfalls ein Tensid mit dem Sprengmittel und dem Arzneimittel in vollständig geschmolzener Form kombiniert.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerzen und/oder Entzündungen und/oder Fieber.
Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerzen und/oder Entzündungen und/oder Fieber.