HU227045B1 - Compressed tablet composition comprising a nsaid - Google Patents
Compressed tablet composition comprising a nsaid Download PDFInfo
- Publication number
- HU227045B1 HU227045B1 HU0203553A HUP0203553A HU227045B1 HU 227045 B1 HU227045 B1 HU 227045B1 HU 0203553 A HU0203553 A HU 0203553A HU P0203553 A HUP0203553 A HU P0203553A HU 227045 B1 HU227045 B1 HU 227045B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- weight
- ibuprofen
- steroidal anti
- composition
- compressed tablet
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 163
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 title claims description 35
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 171
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 162
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 107
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 102
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 102
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 91
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 69
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 68
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 53
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 40
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 35
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 34
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 24
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 20
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 18
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 18
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 18
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 18
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 17
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 14
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 14
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 claims description 12
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 organic acid salt Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 11
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 11
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 claims description 9
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 claims description 8
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 8
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 6
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 6
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 6
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 6
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 6
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 6
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 49
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 34
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 19
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 19
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 15
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 14
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 13
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 11
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 11
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 11
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 10
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 7
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 229940057950 sodium laureth sulfate Drugs 0.000 description 7
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 6
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 6
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 6
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 6
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 6
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 5
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 5
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- SXHLENDCVBIJFO-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOS([O-])(=O)=O SXHLENDCVBIJFO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N dexibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 206010049589 Afterbirth pain Diseases 0.000 description 2
- 208000008822 Ankylosis Diseases 0.000 description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010023198 Joint ankylosis Diseases 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- HOKDBMAJZXIPGC-UHFFFAOYSA-N Mequitazine Chemical compound C12=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CC1C(CC2)CCN2C1 HOKDBMAJZXIPGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000026137 Soft tissue injury Diseases 0.000 description 2
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095672 calcium sulfate Drugs 0.000 description 2
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 2
- 229960005042 mequitazine Drugs 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 2
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-JTQLQIEISA-N (S)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropylamine Chemical compound NCCCC1=CC=CC=C1 LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002679 Alveolar Bone Loss Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 1
- RRJFVPUCXDGFJB-UHFFFAOYSA-N Fexofenadine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RRJFVPUCXDGFJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 102100026038 Lens fiber membrane intrinsic protein Human genes 0.000 description 1
- 101710115990 Lens fiber membrane intrinsic protein Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010062164 Seronegative arthritis Diseases 0.000 description 1
- OGEAASSLWZDQBM-UHFFFAOYSA-N Temelastine Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1CC(C(N1)=O)=CN=C1NCCCCC1=NC=C(Br)C=C1C OGEAASSLWZDQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003792 acrivastine Drugs 0.000 description 1
- PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N acrivastine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=C(\C=C\C(O)=O)C=CC=1)=C/CN1CCCC1 PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229960000725 brompheniramine Drugs 0.000 description 1
- ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N brompheniramine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- OFAIGZWCDGNZGT-UHFFFAOYSA-N caramiphen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCCN(CC)CC)CCCC1 OFAIGZWCDGNZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004160 caramiphen Drugs 0.000 description 1
- 229960000428 carbinoxamine Drugs 0.000 description 1
- OJFSXZCBGQGRNV-UHFFFAOYSA-N carbinoxamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 OJFSXZCBGQGRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBNWAMSGVWEHFP-UHFFFAOYSA-N cis-p-Menthan-1,8-diol Natural products CC(C)(O)C1CCC(C)(O)CC1 RBNWAMSGVWEHFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000000498 cooling water Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 229960001140 cyproheptadine Drugs 0.000 description 1
- JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N cyproheptadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N dexketoprofen Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960001971 ebastine Drugs 0.000 description 1
- MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N ebastine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002146 guaifenesin Drugs 0.000 description 1
- 229940127022 high-dose drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical class OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 229960001120 levocabastine Drugs 0.000 description 1
- ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N levocabastine Chemical compound C1([C@@]2(C(O)=O)CCN(C[C@H]2C)[C@@H]2CC[C@@](CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N 0.000 description 1
- 229960004305 lodoxamide Drugs 0.000 description 1
- RVGLGHVJXCETIO-UHFFFAOYSA-N lodoxamide Chemical compound OC(=O)C(=O)NC1=CC(C#N)=CC(NC(=O)C(O)=O)=C1Cl RVGLGHVJXCETIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- QFRKWSPTCBGLSU-UHFFFAOYSA-M potassium 4-hydroxy-3-methoxybenzene-1-sulfonate Chemical compound [K+].COC1=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C1O QFRKWSPTCBGLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940069505 potassium guaiacolsulfonate Drugs 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940093914 potassium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 229950005829 temelastine Drugs 0.000 description 1
- RBNWAMSGVWEHFP-WAAGHKOSSA-N terpin Chemical compound CC(C)(O)[C@H]1CC[C@@](C)(O)CC1 RBNWAMSGVWEHFP-WAAGHKOSSA-N 0.000 description 1
- 229950010257 terpin Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001128 triprolidine Drugs 0.000 description 1
- CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N triprolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=CC=CC=1)=C/CN1CCCC1 CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 239000003232 water-soluble binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Description
A találmány tárgyát nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagot tartalmazó készítmény, előállítási és alkalmazási eljárásai képezik.
Nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagok (NSAID-k) a gyógyszerek széles körben alkalmazott csoportját alkotják. Ezek jól definiált vegyületcsoportot alkotnak, és fenil-propionsavakat, például ibuprofent, naproxent, ketoprofent és flurbiprofent sorolják ide. Ezeket elsődlegesen fájdalom, gyulladás és láz, például arthritis deformans, ankylosis spondylitis, csontízületi gyulladás, operáció utáni fájdalom, szülés utáni fájdalom és lágyszövetsérülések közül egy vagy több kezelésére alkalmazzák. Az egyik példa az ibuprofen, amely az Egyesült Királyságban, általában legfeljebb 3200 mg/nap dózisokban, receptre kapható [például Brufen (RTM)j. Az ibuprofen az Egyesült Királyságban nem vényköteles gyógyszerként [például Nurofen (RTM)j, elsődlegesen fájdalom és láz, beleértve fejfájás, migrén, reumás fájdalom, izomfájdalom, hátfájás, neuralgia, fájdalmas menstruáció, fogfájás és megfázások és influenza kezelésére, általában legfeljebb 1200 mg/nap dózisokban kapható.
Az ibuprofen és egyéb nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagok általában savas és lényegében oldhatatlan hatóanyagok. Ezeket tabletta formában, orális gyógyszerkészítményként közvetlenül adják be. így a nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag-kombinációhoz olyan gyógyászatilag elfogadható kötőanyagot kell választani, amely a nem szteroid gyulladásgátló hatóanyaggal kompatibilis, és amellyel kielégítő keménységű tabletták formálhatók, és a gyógyszert abszorpcióhoz hozzáférhetően, gyorsan ki is bocsátja a testbe.
Az előzőekben azonosított zavarokkal kapcsolatos fő megoldás a nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagműködés indításának javítása, különösen fájdalom kezelésénél. Úgy véljük, hogy a készítmény gyors szétesése a hatóanyagot gyorsan kibocsátja a testbe, ami a standard adagolási formákhoz képest a terápiás hatás gyorsabb beindulását eredményezi. Ennek megfelelően orális adagoláshoz, a gyomor-bél traktusban való gyors széteséshez kialakított szilárd adagforma létrehozása kívánatos. A nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagok közül sok a savas hatóanyag, ennek megfelelően a gyomorban található savas körülmények között az abszorpció probléma lehet. Továbbá, bár a szakirodalom a gyors széteséshez kialakított sok készítményt javasol, ibuprofennél és egyéb nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagoknál komoly probléma merül fel, mivel ezeket viszonylag nagy dózisokban, például 800 mg/egység dózisig, adhatjuk be. így létező probléma az olyan adagolási forma biztosítása, amely a nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagot a tablettának az adagolási formába való formázásához alkalmazható kötőanyagokkal, és a gyors szétesés biztosítására is alkalmas kötőanyagokkal tartalmazza, de a betegnek bevételhez nem ad túl nagy tablettát, vagy olyan tablettát, amely a standard nagyüzemi előállítási eljárások szerint nem állítható elő. A szilárd adagolási formának továbbá kielégítően keménynek kell lenni, hogy kibírja a gyártási eljárás igénybevételeit (például amely perforált dobban végzett filmbevonási szakasz és csomagolás stb. alatt fellép), de megfelelő szétesési tulajdonságokkal kell rendelkeznie a hatóanyagnak a készítményből való gyors kibocsátásához biztosításához, és a megfelelő oldódási tulajdonságokhoz is. Másik jelentős leküzdendő probléma, hogy a tablettázógép nyomófejéhez tapadás nélkül összenyomható legyen a készítmény.
A sajátos kötőanyagok és tablettázási körülmények kiválasztásának vagy az egységadagforma változtatásának általános útjához képest alternatív kutatási irány a teljesítmény optimalizálásának megkísérlése céljából, a nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag kristályformájának módosítása.
Korábbi szabadalmi leírások granulált készítmény képzéséhez ibuprofennek - viszonylag alacsony olvadáspontú hatóanyag - megolvadásig való melegítését és lehűtését, adott esetben alkalmazott tablettázó kötőanyagokkal és tablettába préseléssel vették figyelembe. A 81/120616 számú japán szabadalmi leírás eljárást közöl ibuprofengranulák előállítására, amely a granulátumanyagnak, a tablettázást megelőzően jobb gördülékenységi tulajdonságaival együtt, kisebb adagformák képzését teszi lehetővé. A JP 81/120616 számú szabadalmi leírás szemléltető példáiban az ibuprofent melegítéssel megolvasztják, és a kötőanyagokat, például finom kristályos cellulózt és kalcium-sztearátot adnak hozzá (adott esetben hidroxi-propil-keményítővel), a megolvadt ibuprofenen belül, az oldhatatlan alkotórészek diszperziójának képzésére. A keveréket azután granulák formálásához lehűtik és összezúzzák. A granulákat vagy további kötőanyagok adagolása nélkül, közvetlenül tablettákká préselik, vagy AerosiIlel (kolloid szilícium-dioxid) összekeverik és kapszulákba töltik. Vérkoncentráció-mérésekkel azonban kimutatták, hogy bár kisebb adagolási formákat, és jobb gördülékenységet értek el, biológiai hozzáférhetőségben nem volt szignifikáns különbség a JPA 81/120616 számú szabadalmi leírás szerint előállított és az 1981 előtti szakirodalom szerint előállított tabletták között.
Az 0172014 számú európai szabadalmi irat olyan, ibuprofent nagy koncentrációban tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására vonatkozik, amely elfogadható oldódási profillal rendelkezik. Ezt a készítményt szárazgranulálási eljárással, az ibuprofennek és a dezintegrálószernek száraz keverésével, majd a keveréknek hengerfejjel végzett összesajtolásával állítják elő.
A WO 94/10993 számú szabadalmi irat az S(+)ibuprofen szemcsés formájú gyógyszerkészítményének előállítására szolgáló eljárást biztosít. A készítményt úgy állítják elő, hogy vízoldható kötőszert használnak, ezzel szemben a vízoldható poli(vinil-pirrolidon) használatát mellőzik. A szemcsés formájú gyógyszerkészítményt standard granulálási technológia alkalmazásával, például nedvesgranulálással állítják elő.
A 362728 számú európai szabadalmi bejelentés tárgyát gördülékeny ibuprofen szemcsés készítmény képezi, amely a közvetlen tablettázáshoz javított tárolási és javított formálási tulajdonságokkal rendelkezik. A megolvasztott ibuprofent oltási eljárás alkalmazásá2
HU 227 045 Β1 val, kontakt hűtőberendezésen megszilárdítják, és azután szilárd anyaggá aprítják. A képződött granulátum teljes egészében ibuprofenből áll. A közölt eljáráshoz speciális körülmények között gyorsan megdermedő megolvasztott ibuprofen szükséges, amelyet azután a megolvadt ibuprofen megszilárdulása után beoltanak, a nyert pelyheket speciális őrlési körülmények között összetörik. A szemléltető példák az ezen eljárással képzett granulákat veszik, és a szükséges tablettázási kötőanyagoknak, például mikrokristályos cellulóz, nátrium-keményítő-glikolátnak, kolloid szilícium-dioxidnak és magnézium-sztearátnak, a tablettázáshoz szükséges szignifikáns mennyiségével való egyesítését, és tablettákká préselését közük. A tabletta méretének csökkentése céljából kívánatos a tablettázást megelőzően az ibuprofengranulákkal való kombinációhoz szükséges extraszemcsés kötőanyagok mennyiségének csökkentése.
Az U.S.P. 5240712 számú szabadalmi leírás azt közli, hogy a megolvadt ibuprofent kapszulákba tölthetjük, és ibuprofent, adott esetben kötőanyagokat szilárd oldatként vagy belediszpergálva tartalmazó kapszulázott adagolási formák példáit adja meg. A megolvadt ibuprofenkészítményt kapszulába töltik, és azután hagyják megszilárdulni. Az így előállított adagolási formák nem igényelnek további kezelést, és a betegnek közvetlenül beadhatók. A kapszulák azonban jelentékeny méretűek, és kívánatos viszonylag kis méretű szilárd adagolási forma előállítása.
Az U.S.P. 5667807 számú szabadalmi leírás tárgyát az ibuprofen melegítése megolvadásig, és az innen nyert szemcsés készítményből tabletta előállítása képezi. A tabletták szemléltető példáit tartalmazza, amelyeket úgy állítanak elő, hogy először ibuprofenből keveréket képeznek a kötőanyagokkal (beleértve mikrokristályos cellulózt, kukoricakeményítőt, magnéziumsztearátot és adott esetben alkalmazott kolloid szilícium-dioxidot és kroszkarmellóz-nátrium-sót), és azután melegítik és a közölt keveréket olvadékextruderben extrudálják olyan extrudátum előállítására, amelyben a hatóanyag egy része megolvasztott. Azt állítják, hogy az alacsony olvadáspontú hatóanyag betölti a kötőanyag vagy szilárd oldószer funkcióját. Az eljárás második részében az extrudátumból előállított lehűtött, aprított granulákat, adott esetben alkalmazott kenőanyag beletevése után tablettákká préselik. Kívánatos azonban a készítménybe szükségszerűen bekeverendő kötőanyagok számának csökkentése és a tablettateljesítmény javítása.
A WO 99/40943 számú szabadalmi leírás, kiválasztott kezelési körülmények alkalmazásával, hatóanyag/felületaktív anyag kombinációk képzését, a hatóanyag/felületaktív anyag kombináció eutektikumának a hatóanyag-részecskékkel legalább részlegesen belsőleg való érintkeztetésével közli. A kombinációkat melegítik, és például extruderben kezeléssel, erő hatásának teszik ki. Az alkalmazott kötőanyag-mennyiség azonban hozzájárul az innen előállított tabletták méretéhez.
Megolvasztott ibuprofennel előállított granulákkal való dózisforma képzésénél így korábban azt javasolták, hogy vagy (a) jelentős számú kötőanyagot adjanak a megolvadt ibuprofenhez, és a granulákat közvetlenül tablettákká préseléshez alkalmazzák, vagy (b) csak ibuprofent tartalmazó granulákat egyesítsenek jelentős mennyiségű további tablettázó kötőanyaggal, azután préseljék tablettákká.
Úgy találtuk, hogy amennyiben a megolvadt nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagba dezintegrálószert teszünk, és azzal alaposan összekeverjük, azután lehűtjük és granula előállításához megőröljük, minimális tablettázó kötőanyaggal tablettázható és előnyös tablettázási, szétesési és oldódási tulajdonságokkal rendelkező készítményt kapunk, amennyiben szilícium-dioxidot teszünk bele.
A találmány ennek megfelelően olyan préselt tablettakészítményt biztosít, amely:
30-300 °C közötti olvadáspontú nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag megszilárdított olvadékgranuláinak sokaságát és benne egyenletesen diszpergált dezintegrálóanyagot tartalmazó szemcsés komponenst tartalmaz;
a granulák jellemzően az illető nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag folytonos fázisát tartalmazzák, és továbbá a tabletta készítmény jellemzően, a készítménytömegére 0,05-5,0% mennyiségben szilícium-dioxidot tartalmaz.
Úgy találtuk, hogy a találmány szerint előállított készítmények értékes szétesési tulajdonságokkal rendelkeznek. Továbbá az oldódási eredmények nem várt módon, viszonylag rövid idő után, a vizes közegben nagy mennyiségű oldott, nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagot mutatnak.
A találmány további előnye abban rejlik, hogy kis mennyiségű hozzáadott tablettázási kötőanyagot igényel a dózisforma előállításához, így kezelési és tablettaköltség-előnyökhöz vezet, és kisebb adagolási formák előállítását teszi lehetővé. A tablettázást megelőzően formált készítmény továbbá jó gördülékenységi tulajdonságokkal rendelkezik, és jó keménységű tablettákat eredményez.
Az olvadékgranulában levő nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag felszíni területe szignifikánsan nagyobb a nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag szokványos kristályainak felszíni területénél. Ezenkívül kisebb a részecskeméret, mint a nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag-részecskék porlasztásával előállított részecskeméret, amely az oldódás javításának szokványosán kedvelt eljárása. Meglepő, hogy a szilícium-dioxid kis mennyiségeinek hatása vizes körülmények között, különösen savas körülmények között (például amilyenek a gyomorban találhatók) a készítménynek olyan gyors oldódását kiváltó hatás, amely viszonylag rövid idő alatt a nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag nagy százalékának oldódásához vezet.
A találmány lehetővé teszi bármilyen viszonylag alacsony olvadáspontú nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagnak elfogadható ízű, gyorsan széteső készítménnyé formálását. Kedvelt vegyületcsoportot alkotnak a 2-aril-propionsavak, amelyek általában lényegében oldhatatlanok és gyenge íztulajdonságokkal ren3
HU 227 045 Β1 delkeznek. Általában kívánatos, hogy az ilyen vegyületek olvadáspontja elég alacsony legyen a standard berendezés alkalmazásával való megolvasztáshoz. Az is fontos, hogy a megolvadt nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagba beletett alkotórészekre, például dezintegrálóanyagra ne gyakoroljon káros hatást. így az alacsony olvadáspontú nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag jellemző olvadáspontjainak várhatóan a 30-300 °C közötti tartományba kell esni. Az előnyös nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagok alacsonyabb olvadáspontúak, így az olvadási folyamat nem használ az előállítási költségeket befolyásoló, jelentős mennyiségű energiát. Az előnyös olvadáspontok 30-200 °C közöttiek (például racém naproxen, olvadáspont 156 °C), előnyösebben 30-150 °C közöttiek, még előnyösebben 40-120 °C közöttiek (például racém flurbiprofen, olvadáspont 114 °C), legelőnyösebben 50-100 °C közöttiek [például racém ibuprofen (olvadáspont 75-77 °C), S(+)-ibuprofen (olvadáspont 52-54 °C) és racém ketoprofen (olvadáspont 96 °C)j. Előnyös alacsony olvadáspontú nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagok a naproxen, ketoprofen, flurbiprofen, ibuprofen vagy ezek enantiomerjei [különösen az S(+)-enantiomerekj. A találmányt speciálisan az ibuprofen hatóanyaghoz alakítottuk ki. Az „ibuprofen hatóanyag” kifejezés racém ibuprofent és S(+)-ibuprofent fed, amelyek alacsony olvadáspontúak, és a szájban és torokban nagyon gyenge utóízűek. Legelőnyösebb eredményeket a racém ibuprofennel kapunk, amely gyenge oldódási tulajdonságokkal kombinált nagy dózisú hatóanyag.
A szemcsés készítményben a nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag részaránya a terápiás hatáshoz kívánt dózistól függ. A kis dózisú hatóanyagok, például flurbiprofen és ketoprofen a készítmény tömegének (például 20-99%) kis, 20%-nyi mennyiségét tehetik ki, nem túl kicsi tabletta biztosítása céljából. A találmány előnyös sajátossága azonban, hogy kis olvadáspontú, nagy dózisú, nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagokat, például ibuprofent, kisebb adagolási formákká formálhatunk. A nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagok ennek megfelelően a szemcsés komponensnek alkalmasan 70 tömeg%-nál nagyobb (például 70-99 tömeg% közötti), előnyösen 70-95 tömeg% közötti, előnyösebben 75-85 tömeg% közötti részét teszik ki. A nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag a tablettakészítmény tömegére alkalmasan 50%-nál több, például 60-97 tömeg% közötti, előnyösen 70-95 tömeg% közötti, előnyösebben 70-90 tömeg% közötti és legelőnyösebben 75-85 tömeg% közötti mennyiségű.
A dezintegrálószer a gyomor-bél traktusban található körülmények között a nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag tablettakészítmény szétesését kiváltó hatású. Dezintegrálóanyagok például búzakeményítő, kukoricakeményítő, burgonyakeményítő, nátrium-keményítő-glikolát, kissé szubsztituált hidroxi-propil-cellulóz, alginsav, térhálósított poli(vinil-pirrolidon), magnéziumalumínium-szilikát és kroszkarmellóz közül egy vagy több. Az előnyös dezintegrálószerek víz hatására megduzzadnak, így a tablettában levő alkotórészeket egymástól eltávolítják és a vizes dezintegrálóközegbe taszítják. Az előnyös dezintegrálószerek kroszkarmellóznátrium-só és nátrium-keményítő-glikolát közül egyet vagy többet, különösen kroszkarmellóz-nátriumot tartalmaznak. A dezintegrálószerek hatékony mennyiségben, például a készítmény tömegére legfeljebb 25% mennyiségben, előnyösebben 1-25 tömeg% közötti, még előnyösebben 3-20 tömeg% közötti és legelőnyösebben 8-17 tömeg% közötti mennyiségben vannak jelen. A dezintegrálószer a szemcsés komponens tömegére alkalmasan 1-25% közötti, előnyösen 5-23% és legelőnyösebben 8-20% közötti.
Előnyösen az ibuprofen-gyógyszernek a dezintegrálószerre vonatkoztatott aránya 30:1-11 tömegrész közötti, előnyösen 20:1-2:1 közötti, előnyösebben 10:1-3:1 tömeg rész közötti.
A szilícium-dioxid oldhatatlan, és előnyösen 50 m2g_1-nél nagyobb, előnyösebben 100 m2g_1-nél nagyobb, speciálisan 150-250 m2g_1 közötti felszíni területű. Legelőnyösebben a szilícium-dioxid kolloid szilíciumdioxid (különösen 50 nm-nél kisebb, például 5-40 nm közötti átlagos részecskeméretű), legelőnyösebben vízmentes kolloid szilícium-dioxid. A szilícium-dioxid leeresztési sűrűsége előnyösen a 0,01-0,2 gcm-2 tartományban van.
A szilícium-dioxidot a készítménybe 0,05-5,0 tömeg% közötti (előnyösen 0,1-3 tömeg% közötti, előnyösebben 0,2-1 tömeg% közötti) mennyiségben tesszük bele, a készítmény tömegére vonatkoztatva. Amennyiben granulákba tesszük bele, akkor mennyisége készítmény tömegére előnyösen 0,1-1% közötti, előnyösebben 0,2-0,8% közötti.
A szemcsés komponens előállításánál, a nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagot megolvasztjuk. Nyomás alatti körülmények között a hatóanyagot rendes olvadáspontja alatti hőmérsékleten olvaszthatjuk meg. Az olvasztást ismert eljárások szerint végezhetjük, beleértve például egy edényben a nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag olvadáspontja feletti hőmérsékletre melegítést vagy extrudálást melegített extruderben. A maximális hőmérsékletet a megolvadt hatóanyag és a vele kombinált alkotórészek stabilitása határozza meg. A hatóanyagot bármilyen kézenfekvő hőmérsékletre melegíthetjük. Általában minél magasabb a hőmérséklet, annál gyorsabban megolvad a hatóanyag, bár ezt a hatóanyag melegítéséhez szükséges energiabevitellel ellensúlyozni kell. A legnagyobb hatékonysághoz általában kívánatos, hogy a nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagot előreláthatóan legfeljebb 25 °Ckal, előnyösen 5-10 °C-kal melegítjük olvadáspontja fölé, hogy az energiaköltséget minimális értéken tartsuk. így az előnyös melegítési tartomány 30-180 °C közötti, előnyösebben 35-140 °C közötti és még előnyösebben 40-120 °C közötti. Amennyiben a nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag extrudált, akkor az extrudert általában adott hőmérsékletre melegítjük. Ezenkívül az extruderben, a csavarkonfigurációban a nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagon végzett munka is hozzájárul a nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag megolvasztásához, ezáltal csökken a külsőleg
HU 227 045 Β1 alkalmazandó hőmérsékletigény. Ennek megfelelően az extruderköpenyt a nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag olvadáspontjánál alacsonyabb hőmérsékletre melegíthetjük. Például a racém ibuprofén rendes olvadáspontja 75-77 °C közötti, de erő/nyomás alatti körülmények között (például amilyenekkel extruderben vagy hasonló kezelőeszközben számolhatunk), az ibuprofén megolvadásához szükséges külsőleg alkalmazott hőmennyiséget az extruderen belüli intenzív keverési művelettel fejlesztett mechanikai hőn keresztül szignifikánsan csökkenthetjük. Általában előreláthatóan az extrudert legfeljebb 25 °C-kal a hatóanyag olvadáspontja alá melegítjük, előnyösen a hatóanyag olvadáspontja alatt 15 °C-tól a hatóanyag olvadáspontja felett 25 °C közötti, előnyösebben a hatóanyag olvadáspontjának mindkét oldalán 10 °C tartományban levő hőmérsékletre melegítjük. Néhány extruder különböző, eltérő hőmérsékletekre melegített zónákat tesz lehetővé az extruderben. Ezeket a hőmérsékleteket a nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag teljes megolvadásának biztosításához kívánt módon megválaszthatjuk.
Amikor a nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag ibuprofén, azt kézenfekvőén 50-100 °C közötti, előnyösebben 60-100 °C közötti tartományba melegíthetjük. Amikor szokványos melegítőeszközzel, például víz- vagy gőzfürdővel melegítjük, akkor előnyösen 75-90 °C közötti, előnyösebben 75-85 °C közötti tartományba melegítjük. Az ibuprofént, például az ibuprofén melegítéses extrudálásával, például ikercsavaros extruderben, melegíthetjük, és erő alatti körülményeknek vethetjük alá. Az extruderköpenyben az ibuprofén hőmérséklete előnyösen 66-96 °C közötti, előnyösebben 70-82 °C közötti.
Amikor a nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag lényegében teljesen megolvadt, folyadék képződik. A nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagot teljesen meg kell olvasztani úgy, hogy hűtésnél egyetlen folytonos nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagfázis képződjön. A dezintegrálószert a megolvadt nem szteroid gyulladásgátló hatóanyaggal - akár az olvasztást megelőzően, előzőén, akár az olvadási művelet után egyesítjük. A dezintegrálószer a legáltalánosabban oldhatatlan az ibuprofenolvadékban, és a folyékony olvadékon belül előállítjuk a szilárd dezintegrálószer diszperzióját. A diszperziót úgy keverjük, hogy a dezintegrálószer a megolvadt nem szteroid gyulladásgátló hatóanyaggal egyenletesen vagy homogén módon keveredjen el. így egyöntetű keveréket állítunk elő. A keveréket szilárd anyag képződéséig hűtjük, a leírásban a későbbiekben tárgyalt eljárásokkal. Ahogyan a keverék hűl, úgy válik viszkózusabbá. A megszilárdult nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagot azután olvadékgranulákká formáljuk. A „megszilárdult olvadékgranulák” kifejezés a leírás szerinti értelemben így a teljesen megolvadt nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagnak dezintegrálószerrel és egyéb adott esetben alkalmazott tablettázó kötőanyagokkal való egyesítésével, a nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag olvadáspontja alatti hőmérsékletre hűtésével és a szilárd massza granulákká formálásával képzett granulákat jelent.
A szemcsés készítmény ilyen granulák sokaságát tartalmazza.
Az olvadékot bármilyen kézenfekvőnek talált módon megszilárdítjuk. Ez mind gyors hűtést, mind lassú hűtést tartalmaz. A megolvadt nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagot például egy éjszakán át, közönséges hőmérsékleteken vagy hűtött edényben hagyjuk hűlni. A megolvadt nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagot hűtőtálcákra tölthetjük, amelyek statikusak vagy folyamatosan mozgók lehetnek. A statikus tálcákat hűtőszekrényekbe helyezhetjük. A mozgó tálcák vagy szalagok további hűtőeszközökkel, például hűtővízzel, rendelkezhetnek. A lehűtött olvadék szilárd anyagot formál, és a szalagról lekaparhatjuk, vagy összegyűjthetjük, ahogyan a folyamatosan mozgó szalag egyik végén leesik.
A dezintegrálószert tartalmazó megszilárdult olvadékot sok eljárással granulákká formálhatjuk. Például granulákká poríthatjuk. Őrölhetjük és/vagy szitálhatjuk. Áthaladhat porlasztóeszközön is, például porlasztótornyon vagy porlasztógranulátoron, amelyben egy nyílásból hűtött levegőáramba permetezzük, a megolvadt anyagot megfagyni/megszilárdulni hagyjuk, és azután összegyűjtjük. Amennyiben a megolvadt nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag extrudált, az extrudátumot hűthetjük, és azután kézenfekvő méretű darabokra törhetjük, majd őrölhetjük és/vagy szitálhatjuk. Alternatív módon az extrudátumot nyílásokon át extrudálhatjuk és tablettázáshoz megfelelő méretű granulákká apríthatjuk.
A nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag a granulában folytonos fázist képez. Vagyis a nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag kristályszerkezetét másik kristályszerkezetek nem zavarják. Ez akkor fordulhat elő például, amikor a nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag csak részlegesen olvad meg, ahol a megolvadt nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag kristályszerkezetét a meg nem olvadt nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag megzavarja, így biztosítjuk, hogy a nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag nem egyetlen kristályszerkezettel rendelkezik. A megszilárdult megolvadt nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag kristályszerkezete például részecskeméret tekintetében eltér a meg nem olvadt nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag kristályszerkezetétől. A találmány szerinti készítményekben így a nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag egyetlen kristályos állapotban van jelen, és így a nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag folytonos fázisa a nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagnak egyetlen kristályos fázisát tartalmazza.
Bár a találmány kivitelezéséhez nem szükségszerű, a préselt tablettakészítmény igény szerint további kötőanyagokat tartalmazhat.
A készítmény például vízben oldódó vagy vízben oldhatatlan hígítószer részt tartalmazhat. Megfelelő vízben oldódó hígítószer anyagok a cukoralkoholok (xilit, szorbit, mannit, eritrit), cukrok (például szacharóz, fruktóz, laktóz, dextróz), ciklodextrin, maltodextrin és szerves savak sói (például nátrium-citrát és kálium-citrát). A laktóz, nátrium-citrát és kálium-citrát különösen
HU 227 045 Β1 előnyös vízben oldódó hígítószerek. Megfelelő vízben oldhatatlan hígítóanyagok a cellulózszármazékok (például mikrokristályos cellulóz), keményítő és származékai (például előcsirizesített keményítő), dikalcium-foszfát, trikalcium-foszfát, kalcium-szulfát, kalcium-karbonát. A mikrokristályos cellulóz és dikalcium-foszfát előnyös vízben oldhatatlan hígítószerek. A beadás előtt vízben diszpergáláshoz kialakított tablettában, a kívánt diszpergálási tulajdonságok elérése céljából, a hígítószer a készítmény tömegére vonatkoztatva elég sok lehet, például legfeljebb 50% (például 0-50 tömeg%, előnyösen 0-40 tömeg%). Az orális beadásra való tablettákban a hígítószer előnyösen nem több a készítmény tömegének 25%-nál (például 0-25 tömeg%), mivel hozzáadódik a készítmény költségeihez és a termelési költségekhez. A költségek minimálisra csökkentéséhez így előnyös lehet, ha a hígítószert a készítménybe 0-20 tömeg%, előnyösebben 0-10 tömeg% mennyiségben tesszük bele. Amennyiben jelen van, a készítmény tömegére előnyösen 0,1-25%, előnyösebben 0,1-20%, még előnyösebben 0,1-10% és legelőnyösebben 1-5% mennyiségben alkalmazzuk.
A hígítószer előnyösen egy bázikus alkotórészt, például alkálifémsót, például alkálifém-karbonátot, -hidrogén-karbonátot vagy -citrátot, a készítmény tömegére legfeljebb 50% (például 1-50 tömeg%), előnyösen legfeljebb 40% (például 1-41 tömeg%) (előnyösebben 2-35 tömeg% és legelőnyösebben 10-20 tömeg%) mennyiségben tartalmaz. Az alkálifémsó előnyösen nátrium- vagy káliumsó. A só előnyösebben nátrium vagy kálium citrátja, karbonátja vagy bikarbonátja, előnyösebben nátrium-bikarbonát vagy -citrát. A nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag (speciálisan ibuprofen-gyógyszer) aránya az alkálifémsóhoz 100:1-1:1 tömegrész közötti, előnyösen 5:1-1:1 tömegrész közötti lehet. Az alkálifémsót előnyösen a nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag (például ibuprofen) tekintetében ekvimoláris mennyiségig bármilyen mennyiségben beletehetjük. Szokványosán az alkálifémsónak a moláris alatti mennyiségét adagoljuk. Az alkálifém-vegyület így a nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagnak legfeljebb 100 tömeg%-át, előnyösen 50 tömeg%-át, előnyösebben legfeljebb 10 tömeg%-át teheti ki. A találmány szerinti előnyös préselt tablettában a nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag (speciálisan ibuprofen-gyógyszer) az alkálifémsóval keverékben található. Az alkálifémsót előnyösen a szemcsés komponenssel, a tablettába préselést megelőző összekeveréshez, a külső szemcsés komponensbe tesszük bele.
A szemcsés komponens felületaktív anyagot is tartalmazhat, a felületaktív anyag tulajdonságainak megfelelő mennyiségben, előnyösen a készítmény tömegére 0,05-10% mennyiségben. Előnyös felületaktív anyag a nátrium-lauril-szulfát és a poloxamer. Ezeket a készítmény tömegére 0,05-8% (előnyösen 0,1-5%, előnyösebben 0,2-2%) mennyiségben alkalmazhatjuk.
Az előnyös szemcsés komponens nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagot (előnyösen ibuprofent), dezintegrálószert, felületaktív anyagot és adott esetben alkalmazott hígítószert tartalmaz. Az előnyösebb szemcsés komponens alapvetően nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagból (előnyösen ibuprofenből), dezintegrálószerből és felületaktív anyagból áll. A még előnyösebb szemcsés komponens alapvetően nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagból (előnyösen ibuprofenből), dezintegrálószerből, felületaktív anyagból és hígítószerből áll.
A szemcsés készítményben levő olvadékgranulák előnyösen 10-2000 pm, előnyösebben 50-1000 pm és legelőnyösebben 100-400 pm tartományban található átlagos részecskeméretűek. Értékes eredményeket érünk el, amikor az olvadékgranulák térfogatsűrűsége 0,1-1 g/ml, előnyösebben 0,3-0,6 g/ml közötti. További előnyös tulajdonságokat kapunk, amikor a leeresztési sűrűség 0,3-0,7 g/ml (előnyösebben 0,4-0,6 g/ml) közötti.
A találmány szerinti készítményben előnyös, ha az olvadékgranulák szemcsés komponensét egy extraszemcsés komponenssel egyesítjük. A készítmény előnyösen 60-99,95% (előnyösebben 70-99,9%, speciálisan 75-99,9%, különösen 80-99,9% és legelőnyösebben 95-99,9%) szemcsés komponenst és 0,05-40% (előnyösen 0,1-30%, speciálisan 0,1-25%, különösen 0,1-20% és legelőnyösebben 0,1-5%) extraszemcsés komponenst tartalmaz a készítmény tömegére.
Az extraszemcsés komponens a préselt tablettába beletett alkotórészeket tartalmaz, amelyek nincsenek a megszilárdult olvadékgranulákban. Ezeket a tabletták előállítási eljárásában az olvadékgranulákkal egyidejűleg vagy egymás utáni szakaszokban keverhetjük össze. A találmány különös előnye, hogy az extraszemcsés komponens összes alkotórészét előnyösen ugyanabban az időben egyesítjük a szemcsés komponenssel, és az is, hogy az extraszemcsés komponensben levő alkotórészeket nem kell jelentősen kezelni a szemcsés vegyülettel való egyesítést megelőzően. A préselt tabletta a szemcsés komponensnek és az extraszemcsés komponensnek egyöntetű keverékét tartalmazza. Az extraszemcsés komponenst az egész készítményben kellő egyenletességgel eloszlatjuk.
A találmány szerinti előnyös préselt tabletta készítmény:
a) 60-99% szemcsés komponenst tartalmaz a készítmény tömegére, a közölt szemcsés komponens 0,005-1 tömegrész dezintegrálószer/nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag tömegrészt; és
b) 0,05-40% extraszemcsés komponenst tartalmaz a készítmény tömegére.
A szilícium-dioxid előnyösen jelen van az extraszemcsés komponensben. A szilícium-dioxid-komponens továbbá előnyösen 0,1-3%, előnyösebben 0,2-2% mennyiségben van jelen a készítmény tömegére. Adott esetben alkalmazott kenőanyagot, a szemcsés komponenssel összekeveréshez beletehetünk az extraszemcsés komponensbe. Az ibuprofentablettákhoz szokványos kenőanyagokat, például sztearinsavat, nátrium-lauril-szulfátot, polietilénglikolt, hidrogénezett növényi olajat, nátrium-sztearil-fumarátot, magnéziumsztearátot vagy kalcium-sztearátot alkalmazhatunk.
HU 227 045 Β1
Ezek a készítmény tömegére 0,05-5%, előnyösen 0,1-2% mennyiségben lehetnek jelen. Továbbá tapadásgátlókat, például talkumot, az adagolási forma tömegére legfeljebb 4% mennyiségben, például 0,5-2 tömeg% mennyiségben, előnyösen az extraszemcsés komponens részeként beletehetünk.
Az előnyös találmány szerinti tablettakészítmény szilícium-dioxidot és kenőanyagot tartalmazó extraszemcsés komponenst tartalmaz. Ezt az illető szemcsés komponenssel belső keverékké, a tablettába préselést megelőzően formálhatjuk. Az extraszemcsés komponens előnyösen egy tömegrész szilícium-dioxid/0,5-5 tömegrész kenőanyag, előnyösebben 0,5-2 tömegrész kenőanyag arányban, szilícium-dioxidból és kenőanyagból áll.
Bár a találmány szerinti készítmény előállításához nem szükséges, igény szerint az adagolási forma továbbá tablettázó kötőanyagokat, például préselhető hígítószert tartalmazhat. Ez az olvadékgranulában lehet (ahogyan az előzőekben közöltük) vagy az extraszemcsés komponens részeként egyesíthetjük az extraszemcsés komponenssel a préselést megelőzően vagy igény szerint mindkét komponensbe beletehetjük. Ilyen lehetséges hígítószerek például cellulózszármazék (például mikrokristályos cellulóz), keményítő és származékai (például előcsirizesített keményítő), oldható cukrok (például laktóz, fruktóz, dextróz, szacharóz, dextrin), cukoralkoholok (például xilit, szorbit, mannit, eritrit), nátrium-klorid, dikalcium-foszfát, trikalciumfoszfát, kalcium-szulfát, mannit, szorbit, ciklodextrin, és maltodextrin, szerves savak sói (például nátrium-citrát és kálium-citrát) közül egy vagy több. A mikrokristályos cellulóz és a szerves savak sói előnyösek, ahogyan a leírásban az előzőekben tárgyaltuk.
Amennyiben kis dózisú hatóanyag tablettázása szükséges, akkor a hígítószer anyag a készítménynek legfeljebb 80 tömeg%-át teheti ki. Azt előnyösen a készítmény tömegére 0-30% mennyiségben és előnyösebben a teljes készítmény tömegére 0-20% mennyiségben alkalmazzuk. A hígítószert - amennyiben szükséges - legfeljebb 30 tömeg% mennyiségben hozzáadhatjuk az extraszemcsés komponenshez, bár a méretnek és az adagolási forma költségének minimálisra csökkentéséhez az ilyen kötőanyagokból minimális mennyiséget kívánatos beletenni. Ennek megfelelően a hígítószert - amennyiben alkalmazzuk - az extraszemcsés készítménybe alkalmasan legfeljebb 20 tömeg% (azaz 0,1-20%), előnyösen 0,1-15 tömeg%, előnyösebben 0,1-10 tömeg%, kívánatos módon 1-5 tömeg% mennyiségben tehetjük bele. A hígítószer a szemcsés készítményben például 0-20% (például 0,1-20%) mennyiségben lehet jelen a készítmény és/vagy az extraszemcsés komponens tömegére, ahogyan a leírásban az előzőekben közöltük.
A szakember által ismert egyéb hagyományos tablettázó kötőanyagokat beletehetünk a találmány szerinti préselt tablettakészítménybe szükség szerint, bár a találmány elsődleges előnyének tartjuk, hogy a tablettának jó oldódási tulajdonságokkal való széteséséhez szükséges kötőanyagok száma minimális.
Az előnyös préselt tablettakészítmény egy belső keveréket tartalmaz, amely:
a) az ibuprofen-gyógyszer megszilárdult olvadékát tartalmazó szemcsés komponenst, amelyben a dezintegrálószer homogén módon diszpergált; és
b) 0,05-5,0% szilícium-dioxidot tartalmaz a készítmény tömegére.
A találmány szerinti további előnyös tablettakészítményben adott préselt keverék:
a) megszilárdult olvadékgranulákat, a granula tömegére 70-97% (előnyösen 70-95 tömeg%) ibuprofent, 3-25% (előnyösen 5-20 tömeg%) kroszkarmellóz-nátrium-sót és 0-20% (előnyösen 8-16 tömeg%) hígítószert, abban egyenletesen eloszlatva tartalmaz, az ibuprofen a folytonos fázisban van jelen;
b) 0,05-5,0 tömeg% szilícium-dioxidot; és adott esetben alkalmazva
c) kenőanyagot tartalmaz.
A találmány szerinti további előnyös készítményben, előnyösen belső keverékként adott:
a) a készítmény tömegére 90-99,95% szemcsés komponens a készítmény tömegére, az illető szemcsés komponens megszilárdult ibuprofen-olvadékgranulákat tartalmaz, amelyekben kroszkarmellóz-nátrium-só és adott esetben alkalmazott, benne egyenletesen diszpergált hígítószer van, a közölt ibuprofen egyetlen folytonos fázisban van jelen és mennyisége a készítmény tömegére 70-99%, a közölt kroszkarmellóz-nátrium-só a készítmény tömegére 1-25% mennyiségben, a hígítószer pedig a készítmény tömegére 0-20% mennyiségben van jelen; és
b) a készítmény tömegére 0,05-10% extraszemcsés komponens, amely:
i) 0,1-3% kenőanyagot; és ii) 0,05-2% szilícium-dioxidot tartalmaz a készítmény tömegére.
Előnyös találmány szerinti préselt tablettakészítmény, amely a következő a) és b) komponens egyöntetű keverékét tartalmazza:
a) szemcsés komponens, amely:
i) 70-90 tömeg% ibuprofent, a közölt ibuprofen folytonos fázisként van jelen;
ii) 8-20 tömeg% kroszkarmellóz-nátrium-sót;
iii) 0-20 tömeg% hígítószert tartalmaz a készítmény tömegére; és
b) extraszemcsés komponens, amely:
iv) 0,5-2 tömeg% sztearinsavat vagy annak sóját;
v) 0,1-2,5 tömeg% szilícium-dioxidot tartalmaz a készítmény tömegére;
az (i)-(v) komponensek összege nagyobb a készítmény 99 tömeg%-ánál.
A szemcsés komponens legelőnyösebben alapvetően (azaz a készítmény 98 tömeg%-ánál több) ibuprofent, kroszkarmellóz-nátrium-sót és hígítószert [előnyösen egy szerves sav vagy mikrokristályos cellulóz sóját (például alkálifémsóját)] tartalmazza. Előnyösebb készítményben a szemcsés komponens alapvetően ibuprofenből, kroszkarmellóz-nátrium-sóból és felületaktív anyagból áll. Különleges előnyöket is elérhetünk,
HU 227 045 Β1 amennyiben a szemcsés komponens alapvetően ibuprofenből, kroszkarmellóz-nátrium-sóból, hígítószerből (előnyösen mikrokristályos cellulózból vagy egy szerves sav alkálifémsójából) és felületaktív anyagból (előnyösen nátrium-lauril-szulfátból vagy poloxamerből) áll. Az előnyös készítmény például alapvetően (azaz a készítmény több, mint 98 tömeg%-ában) a szemcsés készítmény tömegére 75-95% ibuprofen, 5-20% dezintegrálószer és 0-20% hígítószer egyöntetű keverékéből állhat, a készítmény megszilárdult ibuprofen-olvadékgranulákat tartalmaz, és az ibuprofen egyetlen folytonos fázisban van jelen.
A találmány szerinti préselt tablettakészítmény igény szerint egyéb kompatibilis gyógyászatilag hatékony alkotórészeket és/vagy fokozószereket tartalmazhat. így az adagolási forma például a készítményben közönségesen fájdalom, gyulladás és/vagy láz kezelésére alkalmazható bármilyen egyéb alkotórészeket, például koffeint vagy más xantinszármazékot, egyéb fájdalomcsillapítót, például kodeint, vázizomzat-lazítót: antihisztamint [például acrivastint, astemizolt, azatadint, azelastint, bróm-difenhidramint, bróm-feniramint, carbinox-amint, cetirizint, klór-feniramint, ciproheptadint, dexbróm-feniramint, dexklór-feniramint, difenhidramint, ebastint, ketolifent, lodoxamidot, loratidint, levocabastint, mequitazint, oxatomidet, fenindamint, feniltoloxamint, piril-amint, selastint, tazifillint, temelastint, terfenidint, tripellennamint vagy triprolidint (előnyösen nem szedáló antihisztaminokat alkalmazunk)]; orrcseppet (például pszeudoephedrint, fenil-propil-amint és fenilephrint); köhögéscsökkentőt (például caramiphent, kodeint vagy dextromethorpant); és/vagy köptetőt (például guaifenesint, kálium-citrátot, kálium-guaiakol-szulfonátot, kálium-szulfátot és terpinhidrátot) tartalmazhat.
Ilyen külön aktív alkotórészeket és/vagy fokozószereket beletehetünk az olvadékgranulákba vagy az extraszemcsés komponensbe, amelyet az olvadékgranulával a préselt tablettába formázást megelőzően egyesítünk.
A találmány az alapvetően alacsony olvadáspontú nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag (különösen ibuprofen-gyógyszer) és kroszkarmellóz-nátrium-só egyöntetű keverékéből álló, megszilárdult olvadékgranulák formájában levő szemcsés komponenst tartalmazó készítményt is biztosít.
A találmány egy további vonatkozásában megszilárdult olvadékgranulák sokaságát tartalmazó granulátumot biztosít, a közölt granulák ibuprofen folytonos fázisát tartalmazzák, és alapvetően a granula tömegére 70-95% ibuprofenből, 5-20% dezintegrálószerből és 0-20% hígítószerből állnak. A granula előnyös tulajdonsága egy felületaktívanyag-zárvány.
Az ibuprofen és származékai elsődlegesen gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és lázcsillapító szerek, de ajánlottak más terápiás alkalmazásokra is, beleértve periodontális csontveszteséget, viszketegséget és Alzheimer-kórt. A találmány szerinti adagolási formákat ennélfogva minden olyan terápiás kezelésben való alkalmazásra javalljuk, beleértve arthritis deformanst, csontízületi gyulladást, ankylosis spondylitist, szeronegatív arthropathiákat, ízület körüli zavarokat és lágyszövetsérüléseket, amelynél az ibuprofen hatékony. Ezeket alkalmazhatjuk operáció utáni fájdalom, szülés utáni fájdalom, fogfájás, fájdalmas menstruáció, fejfájás, migrén, reumás fájdalom, izomfájdalom, hátfájás, neuralgiás és/vagy vázizomzati fájdalom vagy a következőkkel velejáró fájdalom vagy kényelmetlen érzés: légúti fertőzések, megfázás vagy influenza, köszvény vagy reggeli merevség kezelésére.
A találmány másik vonatkozásában ennek megfelelően adott a fájdalom és/vagy gyulladás és/vagy láz kezelésében való alkalmazásra szolgáló találmány szerinti készítmény. A találmány továbbá eljárást is biztosít fájdalom és/vagy gyulladás és/vagy láz kezelésére, amely a kezelést igénylő emlősnek a találmány szerinti készítmény beadását tartalmazza.
A hatékony terápiához való egységdózisok a szakemberek előtt minden egyes nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagra ismertek. Ezek a nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagot például 5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg és 800 mg mennyiségben tartalmazhatják. Ahol származékokat alkalmazunk, ott a pontos egységdózisokat rendesen az előzőekben közölt ekvivalens nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag dózisok biztosításához választjuk meg. A leírásban közölt kezelésekhez az ibuprofen maximális napi dózisa általában 3200 mg. Egyetlen egység napi dózis 100 mg lehet. Az előnyös egységdózisok 100-400 mg közöttiek, előnyösebben 100-300 mg közöttiek és különösen 200 mg ibuprofen. A flurbiprofen maximális napi dózisa általában 300 mg. Az egyetlen egységdózis 12,5 mg lehet. Az előnyös egységdózisok 2,5-150 mg közöttiek, előnyösebben 25-100 mg közöttiek és különösen 50 mg flurbiprofen. Naproxen maximális napi dózisa általában 1500 mg. Az egyetlen egységdózis 125 mg lehet. Az előnyös egységdózisok 220-750 mg közöttiek, előnyösebben 220-500 mg közöttiek, és különösen 220-250 mg naproxen. A ketoprofen maximális napi dózisa általában 200 mg. Az egyetlen egységdózis 25 mg lehet. Az előnyös egységdózisok 25-100 mg közöttiek, előnyösebben 25-75 mg közöttiek, és különösen 50 mg ketoprofen.
A préselt tablettakészítmény előnyösen a szemcsés komponensnek szilícium-dioxidot és adott esetben alkalmazott kenőanyagot tartalmazó extraszemcsés komponenssel képzett kombinációját tartalmazza. Ez a kombináció igény szerint az egyéb komponensekkel összekeverhető és tablettákká préselhető egyöntetű vagy homogén keverék formáját veheti fel. A tablettakészítmény emésztés előtt vízben duzzadó vagy diszpergálható lehet. A tablettakészítmény az ibuprofen-gyógyszert előnyösen a gyomorban vagy a gyomor-bél traktusban bocsátja ki.
A találmány további vonatkozásában a préselt készítményben a szemcsés komponenssel egyesített extraszemcsés komponensben levő szilícium-dioxidot alkalmazunk, a közölt szemcsés komponens alacsony olvadáspontú (például 30-300 °C közötti olvadáspontú), benne homogén módon diszpergált dezintegráló8
HU 227 045 Β1 szert és adott esetben alkalmazott hígítószert magában foglaló, megszilárdult olvadékgranulák sokaságát tartalmazza, a készítmény 0,05-5% szilícium-dioxidot tartalmaz a készítmény tömegére, és a granulák a közölt nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag folytonos fázisát tartalmazzák.
A találmánynak még további vonatkozásában eljárást biztosítunk a 30-300 °C közötti olvadáspontú nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagot tartalmazó préselt tablettakészítmény előállítására, amely jellemzően:
a) a közölt, teljesen megolvadt formában levő hatóanyagnak, dezintegrálószerrel való egyesítését, egyöntetű keverék képzésére;
b) a közölt keverék lehűtését, megszilárdult olvadék képzésére;
c) a közölt megszilárdult olvadékgranulákká formálását;
d) a közölt granuláknak, adott esetben alkalmazott extraszemcsés kötőanyaggal préselését tabletta képzésére; tartalmazza.
A dezintegrálószer a nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag (előnyösen ibuprofén) olvadékgranulákba bevitt szilárd alkotórész lehet, vagy a hígítószerrel és adott esetben alkalmazott felületaktív anyaggal és egyéb tablettázó kötőanyagokkal egyesíthetjük. A szemcsés készítmény ennek megfelelően alapvetően (azaz a készítmény tömegére 98%-nál nagyobb mennyiségben) ibuprofen-gyógyszerből és dezintegrálószerből állhat vagy ibuprofen-gyógyszerből, dezintegrálószerből, hígítószerből és adott esetben alkalmazott felületaktív anyagból állhat. így a hígítószert és az adott esetben alkalmazott felületaktív anyagot egyesíthetjük a dezintegrálószerrel és a teljesen megolvadt formában levő hatóanyaggal. A találmány szerinti tablettakészítményt a szilícium-dioxidnak és az adott esetben alkalmazott egyéb kötőanyagoknak, előnyösen porkeverék formájában a tablettázandó készítménybe bevitelével, majd tablettákká préselésével előállíthatjuk.
Az előzőekben közölt eljárást számos módon kivitelezhetjük. A nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagot az egyik eljárásnál, megfelelő edényben megolvadásig melegítjük. A dezintegrálószert azután hozzáadhatjuk a megolvadt masszához és homogén keverék képzéséhez azzal összekeverhetjük. Az adott esetben alkalmazott extra kötőanyagokat egyidejűleg vagy egymást követően szintén belekeverhetjük a megolvadt nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagba. A megolvadt keveréket azután megfelelő hűtőrendszerbe töltjük, például hűtött szalagra, amely folyamatosan foroghat, és a lehűtött olvadékot aprítóeszközhöz, például kaparórúdhoz és/vagy őrlőhöz szállíthatja.
A nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagot egy másik eljárásnál a dezintegrálószerrel és az adott esetben alkalmazott tablettázó kötőanyagokkal, például hígítószerrel, egyesíthetjük, és azután együtt melegíthetjük a közölt nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag teljes megolvadásáig. Még másik eljárásnál a nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagot és a dezintegrálószert egyesítjük, és együtt melegítjük a közölt nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag teljes megolvadásáig, és bármilyen további igényelt tablettázó kötőanyagot egyenletesen belekeverünk a keverékbe.
Másik eljárásnál a nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagot és a dezintegrálószert betápláljuk egy extruder típusú rendszerbe (előnyösen először összekeveréssel egyesítjük). Az extruderben az anyagokat a nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag teljes megolvadásáig és egyöntetű keverék előállításáig melegítjük és keverjük. A nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagot és a dezintegrálószert extrudáljuk és az extrudátumot lehűtjük. A nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagot és a dezintegrálószert ikercsigás extruderben extrudáljuk. Az extrudált (nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagot és a dezintegrálószert tartalmazó) forró massza agglomerált masszát formál, amelyet összegyűjthetünk, és granulák képzéséhez igény szerint megőrölhetünk.
Másik eljárásnál melegítés vagy melegítéses extrudálás után a nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagot és a dezintegrálószert porlasztva szárító toronyba táplálással hűthetjük, amelyben a megolvadt masszát hideg levegőáramba permetezzük és a megszáradt szilárd anyagot összegyűjtjük.
A szemcsés készítményt extraszemcsés komponens hiányában közvetlenül tablettázhatjuk vagy a extraszemcsés komponenssel egyesíthetjük és tablettákká préseléshez betáplálhatjuk a tablettázógépbe. Az extraszemcsés komponens előnyösen szilícium-dioxidot és adott esetben alkalmazott kenőanyagot tartalmaz. Előnyösebben az extraszemcsés komponens szilícium-dioxidot és kenőanyagot tartalmaz.
A találmány előnyös vonatkozásában adott az eljárás ibuprofén szemcsés készítmény előállítására, amelyben az ibuprofen-gyógyszert (előnyösen ibuprofent) megolvasztjuk, a megolvadt ibuprofen-gyógyszerbe a dezintegrálószert egyenletesen bevisszük, a közölt ibuprofen-gyógyszert szilárd anyag képződéséhez hagyjuk lehűlni, és szemcsés készítmény formálásához a közölt olvadékot aprítjuk. A dezintegrálószert így általában egyesítjük az ibuprofen-gyógyszerrel, a hűtést megelőzően a folyékony ibuprofen-gyógyszer olvadékban levő szilárd dezintegrálószer egyöntetű keverékének képzéséhez.
A találmány szerinti préselt tablettakészítményt adott esetben bevonhatjuk például szokványos cellulózpolimer, például hidroxi-propil-metil-cellulóz-alapú filmbevonattal vagy hagyományos cukorbevonattal, például szacharóz- vagy laktózalapú bevonattal.
A szemcsés készítményt igény szerint egyesíthetjük egy gördülékenységi (flow) savval, például szilícium-dioxiddal, és kapszulákba tölthetjük. Előnyös oldódási eredményeket nyerhetünk. Ez nincs a találmányoltalmi körében.
A találmányt a következő nem korlátozó példákkal szemléltetjük. A példákban levő a racém ibuprofén és a racém flurbiprofen a Knoll Pharma, Nottingham, GB.-től beszerezhető; a kolloid szilícium-dioxid (kolloid szilikagélként is ismert) beszerezhető a Degussa, Frankfurt, DE-től, Aerosil 200 márkanéven; kroszkarmellóz-nátrium-só beszerezhető az FMC Corporation, Brussels, BE-től, Ac-Di-Sol márkanéven; és a nátrium9
HU 227 045 Β1 keményítő-glikolát beszerezhető az Edward Mendell, Reigate, GB-től, Explotab márkanéven; poloxamer beszerezhető a BASF, DE-től, Pluronic F68 márkanéven; dikalcium-foszfát beszerezhető Emcompress márkanéven; a hidrogénezett ricinusolaj beszerezhető a BASF- 5 töl Cremophor RH40 márkanéven; a mikrokristályos cellulóz beszerezhető az FMC Corporation, Brussels, BE-től, Avicel PH 101 márkanéven.
Oldódási mérések 10
Az oldódást az US Pharmacopoeia, 23, 1791. oldalon közölt oldódási eljárásának, a lapátokat 50 fordulat/perccel használó 2. berendezés és foszfátpuffer (kiválasztva 7,2 pH-értéknél és/vagy 6,0 pH-értéknél és/vagy 5,8 pH-értéknél) alkalmazásával mérjük. 15
Törékenységmérés
Ez a tabletta erősségére vonatkozó vizsgálat standard törékenységi vizsgálat, nevezetesen 20 tablettának adott ideig 25 fordulat/perccel forgatása törékenységet 20 vizsgáló berendezésben (friabulátorban) (TAR 20, előállítja az ERWEKA). A következő méréseket végeztük:
1. A töredezett szélű vagy törött tabletták száma.
2. A tabletta %-os tömegvesztesége.
Töréserősség (N)
A töréserősség a tabletta keménységének mértéke.
Ezt az átmérős töréserősség feljegyzésével mérjük, amikor a tablettát Schleuniger töréserösség-vizsgáló motoros pofái között összetörtük. Az egyes példák sze- 30 rinti készítményekből 5 tabletta töréserősség-tartományát adjuk meg.
Szétesést idő (perc)
A szétesési időt az European Pharmacopoeia 35 1986, Ref V.5.1.1-ben (1995-ben korszerűsítve) közölt, folyadékként csapvizet alkalmazó (pH-érték körülbelül 7) szétesési eljárás alkalmazásával mérhetjük. Az eljárás az egyes példák szerinti készítmény 6 tablettájának szétesésével megadott idő. 40
Granulálóberendezés
A permetezőgranulátor az APV, Dániától beszerezhető PFB 28. A permetezőtorony az APV, Dániától beszerezhető PFB 68. Az ikercsigás extruderek az APV, 45 Egyesült Királyságtól beszerezhető MP19 (19 mm köpeny) és MP40 PC (40 mm köpeny).
1. példa
| (tömeg%) | |
| Szemcsés komponens: | |
| Ibuprofen | 93,9 |
| Kroszkarmellóz-nátrium-só | 4,7 |
| Extraszemcsés komponens: | |
| Kolloid szilikagél | 0,5 |
| Sztearinsav | 0,9 |
1(a) példa: Szemcsés komponens előállítása A szemléltető eljárásban az ibuprofent rozsdamentes acél edényben először körülbelül 75 °C-on teljes megolvadásig melegítéssel megolvasztjuk. A dezintegrálószert (kroszkarmellóz-nátrium-sót) azután hozzáadjuk a megolvadt ibuprofenhez, és 5-10 percig, egyenletes diszpergálódásig keverjük. A megolvadt keveréket rozsdamentes acél tálcára töltjük és a szuszpenzió fenntartását biztosítva, legfeljebb 60 percig hűtjük. Az így képződött anyagot 1 mm méretű kerek lyukú szitával rendelkező kónuszos malmon átbocsátással őröljük. A nyert granulákat összegyűjtjük.
1(b) példa: Tabletták előállítása A vivőanyag alkotórészeket, nevezetesen a szilícium-dioxidot és sztearinsavat (kenőanyag) a szemcsés készítménnyel egyidejűleg körülbelül 15 percig keverjük egy keverőben. Az összekevert anyagot betápláljuk a tablettázóberendezésbe, és 200 mg ibuprofent tartalmazó tablettákká préseljük.
2-4. példák
| 2. példa (tömeg%) | 3. példa (tömeg%) | 4. példa (tömeg%) | |
| Ibuprofen | 91,3 | 89,7 | 85,8 |
| Kroszkarmellóz-nát- rium-só | 7,3 | 9,0 | 12,9 |
| Kolloid szilikagél | 0,5 | 0,4 | 0,4 |
| Sztearinsav | 0,9 | 0,9 | 0,9 |
A 2-4. példák szerinti készítményeket 200 mg ibuprofent tartalmazó tabletták gyártásához az 1. példában közöltek szerint állítjuk elő.
5-8. példák
| 5. példa (tömeg%) | 6. példa (tömeg%) | 7. példa (tömeg%) | 8. példa (tömeg%) | |
| Ibuprofen | 93,9 | 91,3 | 89,7 | 85,8 |
| Nátrium-keményítő-glikolát | 4,7 | 7,3 | 9,0 | 12,9 |
| Kolloid szilikagél | 0,5 | 0,5 | 0,4 | 0,4 |
| Sztearinsav | 0,9 | 0,9 | 0,9 | 0,9 |
Az 5-8. példák szerinti készítményeket az 1. példában közöltek szerint állítjuk elő, azzal a kivétellel, hogy dezintegrálószerként nátrium-keményítő-glikolátot alkalmazunk. 200 mg ibuprofent tartalmazó tablettákat állítunk elő.
HU 227 045 Β1
9-12. példák
| 9. példa (tömeg%) | 10. példa (tömeg%) | 11. példa (tömeg%) | 12. példa (tömeg%) | |
| Szemcsés komponens: | ||||
| Ibuprofen | 66,2 | 73,9 | 3,3 | 86,6 |
| Kroszkarmellóz-nátrium-só | 5,3 | 5,9 | 5,1 | 6,9 |
| Extraszemcsés komponens: | ||||
| Kolloid szilikagél | 1,0 | 1,1 | 0,6 | 1,3 |
| Sztearinsav | 0,7 | 0,7 | 0,9 | 0,9 |
| Nátrium-karbonát | - | 18,4 | - | - |
| Nátrium-bikarbonát | 26,8 | - | - | - |
| Nátrium-citrát | - | - | 30,1 | 4,3 |
A 9-12. példák szerinti készítményeket az 1. példában közöltek szerint állítjuk elő annak kivételével, hogy a szemcsés komponenssel kombináltan az extraszemcsés komponensbe bázikus kötőanyagot (nátrium-cit- 20 rát/nátrium-karbonát/nátrium-bikarbonátot) teszünk bele. 200 mg ibuprofent tartalmazó tablettákat vagy komponenst állítunk elő. A tabletták tárolás előtti oldódási eredményeit a következő 1. táblázatban adjuk meg. A 2. táblázat a 2. és 4. példa szerinti készítmények 3 havi 40 °C-on és 75% relatív nedvességtartalom melletti tárolása után adja meg az oldódási eredményeket. A 3. táblázat a 9. példa szerinti készítmények oldódási teljesítményét szemlélteti különböző pH-értékeken. Azt szemlélteti, hogy értékes oldódási tulajdonságokat kapunk még akkor is, amikor az oldóközeg pH-értékét csökkentjük.
1. táblázat
Az 1-9. példák szerinti tabletták tárolás előtti oldódási eredményei 7,2 pH-értéken
| Oldódási idő: | 10 perc | 20 perc | 30 perc | 45 perc | 60 perc |
| Példa | |||||
| 1. | >100% | >100% | >100% | >100% | >100% |
| 2. | 98,2% | >100% | >100% | >100% | >100% |
| 3. | 88,5% | >100% | >100% | >100% | >100% |
| 4. | 84,6% | 94,4% | 95,9% | 96,0% | 96,2% |
| 5. | 87,3% | >100% | >100% | >100% | >100% |
| 6. | >100% | >100% | >100% | >100% | >100% |
| 7. | 75,0% | 98,4% | >100% | >100% | >100% |
| 8. | 88,2% | >100% | >100% | >100% | >100% |
| 9. | 89,2% | 98,4% | 98,4% | 98,8% | 98,5% |
2. táblázat
Az 2. és 4. példa szerinti tabletták oldódási eredményei 3 havi 40 °C/75% relatív nedvességtartalom mellett végzett tárolás után
| Oldódási idő: | 10 perc | 20 perc | 30 perc | 45 perc | 60 perc |
| Példa | |||||
| 2. | 83,9% | 97,9% | 99,4% | 99,6% | 99,3% |
| 4. | 84,5% | 91,3% | 90,5% | 92,3% | 92,3% |
3. táblázat
9. példa: oldódási eredménye: 7,2 és 5,8 pH-értékeken
| Oldódási idő: | 10 perc | 20 perc | 30 perc | 45 perc | 60 perc |
| Példa | |||||
| 7,2 pH-érték | 89,2% | 98,4% | 98,4% | 98,8% | 98,5% |
| 5,8 pH-érték | 46,3% | 61,6% | 69,9% | 77,5% | 83,8% |
HU 227 045 Β1
Megjegyezzük, hogy bár a kisebb pH-értéknél az ibuprofen kisebb százaléka oldódik, ez az ibuprofen savas közegben való oldhatóságának problémáit tükrözi. A találmány szerinti készítmény értékes tulajdonságait mutatja, hogy az ibuprofenből 60%-nál több oldódik 20 perc alatt, még 5,8 pH-értéknél is.
13-17. példák
| 13. példa (tömeg%) | 14. példa (tömeg%) | 15. példa (tömeg%) | 16. példa (tömeg%) | 17. példa (tömeg%) | |
| Ibuprofen | 85,7 | 85,4 | 85,1 | 84,7 | 84,4 |
| Kroszkarmellóz- nátrium-só | 12,9 | 12,8 | 12,8 | 12,7 | 12,7 |
| Kolloid szilikagél | 0,5 | 0,9 | 1,2 | 1,7 | 2,1 |
| Sztearinsav | 0,9 | 0,9 | 0,9 | 0,9 | 0,8 |
A 13-17. példák szerinti készítményeket 200 mg ményeket a következő 4. (7,2 pH-érték) és 5.
ibuprofent tartalmazó tabletták gyártásához az 1. pél- (5,8 pH-érték) táblázatokban adjuk meg.
dában közölt eljárással állítjuk elő. Az oldódási ered4. táblázat
Oldódási eredmények 7,2 pH-értéknél
| Idő (perc) | 13. példa | 14. példa | 15. példa | 16. példa | 17. példa |
| 0 | 0,0% | 0,0% | 0,0% | 0,0% | 0,0% |
| 5 | 77,1% | 66,3% | 69,6% | 73,2% | 89,4% |
| 10 | 87,3% | 82,0% | 85,9% | 86,6% | 98,1% |
| 20 | 96,8% | 98,4% | 99,1% | 98,6% | >100 |
| 30 | 98,2% | 99,6% | 99,6% | 99,3% | >100 |
| 45 | 98,3% | 99,6% | 99,6% | 99,4% | >100 |
| 60 | 98,3% | 99,7% | 99,6% | 99,4% | >100 |
5. táblázat
Oldódási eredmények 5,8 pH-értéknél
| Idő (perc) | 13. példa | 14. példa | 15. példa | 16. példa | 17. példa |
| 0 | 0,0% | 0,0% | 0,0% | 0,0% | 0,0% |
| 5 | 30,4% | 28,5% | 24,1% | 29,1% | 35,3% |
| 10 | 51,2% | 47,0% | 43,0% | 48,0% | 56,3% |
| 20 | 69,9% | 64,3% | 63,7% | 66,0% | 71,4% |
| 30 | 77,6% | 72,8% | 75,8% | 79,0% | 75,9% |
| 45 | 83,7% | 85,0% | 90,3% | 91,3% | 78,4% |
| 60 | 88,0% | 93,2% | 95,5% | 96,3% | 80,0% |
18-21. példák
| 18. példa | 19. példa | 20. példa | 21. példa | |
| Szemcsés komponens: | ||||
| Ibuprofen | 79,0 | 84,1 | 84,0 | 85,7 |
| Kroszkarmellóz-nátrium-só | 11,9 | 12,6 | 12,6 | 12,9 |
| Poloxamer | 7,9 | 2,1 | - | - |
| Nátrium-lauril-szulfát | - | - | 2,2 | 0,2 |
| Extraszemcsés komponens: | ||||
| Kolloid szilikagél | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,4 |
| Sztearinsav | 0,8 | 0,8 | 0,8 | 0,8 |
HU 227 045 Β1
A 18-21. példák szerinti készítményeket az 1. példában közölt eljárással állítjuk elő, azzal a kivétellel, hogy miután a kroszkarmellóz-nátrium-sót egyenletesen diszpergáltuk a megolvadt ibuprofenben, egy felületaktív anyagot (poloxamer/nátrium-lauril-szulfátot) diszpergálunk a megolvadt ibuprofenben. 200 mg ibuprofent tartalmazó tablettákat állítunk elő.
A 18-21. példák szerinti tablettákra vonatkozó oldódási eredményeket, 7,2 és 5,8 pH-értékekre a követ5 kező 6(a). és 6(b). táblázatokban adjuk meg.
6(a). táblázat Oldódási eredmények
| 18. példa | 19. példa | |||
| Idő (perc) | 7,2 pH-érték | 5,8 pH-érték | 7,2 pH-érték | 5,8 pH-érték |
| 0 | 0,0% | 0,0% | 0,0% | 0,0% |
| 5 | 38,5% | 24,0% | 44,6% | 26,0% |
| 10 | 79,2% | 59,1% | 95,5% | 73,7% |
| 20 | 96,2% | 91,3% | 99,5% | 95,2% |
| 30 | 96,4% | 98,0% | 99,6% | >100% |
| 45 | 96,4% | >100% | 99,6% | >100% |
| 60 | 96,4% | >100% | 99,6% | >100% |
6(b). táblázat Oldódási eredmények
| 20. példa | 21. példa | |||
| Idő (perc) | 7,2 pH-érték | 5,8 pH-érték | 7,2 pH-érték | 5,8 pH-érték |
| 0 | 0,0% | 0,0% | 0,0% | 0,0% |
| 5 | 31,9% | 19,1% | 90,1% | 54,8% |
| 10 | 73,7% | 57,8% | 96,6% | 76,9% |
| 20 | 95,9% | 90,4% | 97,0% | 89,8% |
| 30 | 97,4% | 96,6% | 97,2% | 94,0% |
| 45 | 97,5% | 98,1% | 97,3% | 96,3% |
| 60 | 97,5% | 98,1% | 97,3% | 97,2% |
22-26. példák
| 22. példa | 23. példa | 24. példa | 25. példa | 26. példa | |
| Szemcsés készítmény: | |||||
| Ibuprofen | 82,4 | 82,4 | 79,0 | 82,4 | 70,6 |
| Kroszkarmellóz-nátrium-só | 12,3 | 12,3 | 11,9 | 12,3 | 10,6 |
| Extraszemcsés komponens: | |||||
| Mikrokristályos cellulóz | 4,1 | - | - | - | 17,6 |
| Laktóz | - | 4,1 | 7,9 | - | - |
| Dikalcium-foszfát | - | - | - | 4,1 | - |
| Kolloid szilícium-dioxid | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,4 |
| Sztearinsav | 0,8 | 0,8 | 0,8 | 0,8 | 0,8 |
A 22-26. példák szerinti készítményeket az 1. példában közölt eljárással állítjuk elő, azzal a kivétellel, hogy az extraszemcsés komponensbe hígítószert (mikrokristályos cellulóz/laktóz/dikalcium-foszfátot) te- 60 szünk. 200 mg ibuprofent tartalmazó tablettákat állítunk elő.
Az egyes példákhoz az oldódási eredményeket 7,2 pH-értékre, a következő 7. táblázatban adjuk meg.
HU 227 045 Β1
7. táblázat
Oldódási eredmények 7,2 pH-értéknél
| Idő (perc) | 22. példa | 23. példa | 24. példa | 25. példa | 26. példa |
| 0 | 0,0% | 0,0% | 0,0% | 0,0% | 0,0% |
| 5 | 78,8% | 71,5% | 85,2% | 79,0% | 84,1% |
| 10 | 87,7% | 82,9% | 94,3% | 87,3% | 95,6% |
| 20 | 95,4% | 91,2% | 98,2% | 93,9% | >100% |
| 30 | 100,0% | 94,6% | 98,6% | 96,6% | >100% |
| 45 | >100% | 95,1% | 98,7% | 96,7% | >100% |
| 60 | >100% | 95,1% | 98,7% | 96,7% | >100% |
27-28. példák
| 27. példa | 28. példa | |
| Szemcsés komponens: | ||
| Ibuprofen | 79,0 | 70,6 |
| Kroszkarmellóz-nátrium- só | 11,9 | 10,6 |
| Mikrokristályos cellulóz | 7,9 | - |
| Dikalcium-foszfát | - | 17,6 |
| Extraszemcsés komponens: | ||
| Kolloid szilícium-dioxid | 0,4 | 0,4 |
| Sztearinsav | 0,8 | 0,8 |
A 27. és 28. példa szerinti készítményeket az 1.
példában közölt eljárással állítjuk elő, azzal a kivétellel, hogy miután a kroszkarmellóz-nátrium-sót egyenletesen diszpergáltuk a megolvadt ibuprofenben, hígítószert (mikrokristályos cellulóz/dikalcium-foszfátot) disz- 35 pergálunk a megolvadt ibuprofenben. 200 mg ibuprofent tartalmazó tablettákat állítunk elő. Az oldódási eredményeket 7,2 pH-értékre, a következőkben, a 8. táblázatban adjuk meg.
29-30. példák
| 29. példa (tömeg%) | 30. példa (tömeg%) | |
| Szemcsés komponens: | ||
| Ibuprofen | 70,6 | 79,1 |
| Kroszkarmellóz-nátrium- só | 10,6 | 11,9 |
| Laktóz | 8,8 | - |
| Dikalcium-foszfát | - | 3,9 |
| Extraszemcsés komponens: | ||
| Kolloid szilícium-dioxid | 0,4 | 0,4 |
| Sztearinsav | 0,8 | 0,8 |
| Laktóz | 8,8 | - |
| Dikalcium-foszfát | - | 3,9 |
A 29. és 30. példa szerinti készítményeket az 1. példában közölt eljárással állítjuk elő, azzal a kivétellel, hogy miután a dezintegrálószert egyenletesen diszpergáltuk a megolvadt ibuprofenben, a hígítószer felét (laktóz/dikalcium-foszfátot) diszpergáljuk a megolvadt ibuprofenben, a hígítószer másik felét pedig az extraszemcsés komponensbe tesszük bele. 200 mg ibuprofent tartalmazó tablettákat állítunk elő. Az oldódási eredményeket 7,2 pH-értékre, a következőkben, a 8. táblázatban adjuk meg.
8. táblázat
Oldódási eredmények 7,2 pH-értéknél
| Idő (perc) | 27. példa | 28. példa | 29. példa | 30. példa |
| 0 | 0,0% | 0,0% | 0,0% | 0,0% |
| 5 | 87,7% | 50,6% | 82,5% | 82,8% |
| 10 | 95,3% | 59,5% | 93,0% | 90,1% |
| 20 | 98,4% | 67,0% | 95,8% | 92,3% |
| 30 | 98,8% | 71,3% | 95,7% | 93,0% |
| 45 | 98,9% | 75,6% | 95,7% | 93,7% |
| 60 | 98,9% | 78,8% | 95,7% | 94,1% |
31. példa
| 31. példa (tömeg%) | |
| Flurbiprofen | 21,7 |
| Kroszkarmellóz-nátrium-só | 3,3 |
| Kolloid szilícium-dioxid | 0,1 |
| Sztearinsav | 0,2 |
| Mikrokristályos cellulóz | 74,7 |
A 31. példa szerinti készítményt az 1. példában közölt eljárással állítjuk elő, azzal a kivétellel, hogy nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagként flurbiprofent alkalmazunk, és az extraszemcsés komponensbe, azaz kolloid szilícium-dioxiddal és sztearinsavval, mikrokristályos cellulózt teszünk bele. 50 mg flurbiprofent tartalmazó tablettákat állítunk elő. Az oldódási eredményeket 7,2 pH-értékre, a következő 9. táblázatban adjuk meg.
HU 227 045 Β1
9. táblázat
Oldódási eredmények 7,2 pH-értéknél
| Idő (perc) | 31. példa |
| 0 | 0,0% |
| 5 | 82,8% |
| 10 | 85,6% |
| 20 | 86,0% |
| 30 | 86,1% |
| 45 | 86,2% |
| 60 | 86,3% |
32-34. példák
| 32. példa (tömeg%) | 33. példa (tömeg%) | 34. példa (tömeg%) | |
| Ibuprofen | 82,3 | 79,0 | 76,0 |
| Kroszkarmellóz- nátrium-só | 16,5 | 19,8 | 22,8 |
| Kolloid szilikagél | 0,4 | 0,4 | 0,4 |
| Sztearinsav | 0,8 | 0,8 | 0,8 |
A 32-34. példák szerinti készítményeket 200 mg ibuprofént tartalmazó tabletták gyártásához az 1. példában közölt eljárással állítjuk elő. Az oldódási eredményeket a 10. (7,2 pH-érték) és 11. (5,8 pH-érték) táblázatokban közöljük a következőkben.
10. táblázat
Oldódási eredmények 7,2 pH-értéknél
| Idő (perc) | 32. példa | 33. példa | 34. példa |
| 0 | 0,0% | 0,0% | 0,0% |
| 5 | 58,0% | 70,9% | 39,7% |
| 10 | 76,9% | 82,2% | 60,9% |
| 20 | 89,6% | 92,3% | 80,8% |
| 30 | 96,8% | 95,9% | 90,9% |
| 45 | 98,5% | 97,2% | 97,1% |
| 60 | 98,6% | 97,2% | 97,3% |
11. táblázat
Oldódási eredmények 5,8 pH-értéknél
| Idő (perc) | 32. példa | 33. példa | 34. példa |
| 0 | 0,0% | 0,0% | 0,0% |
| 5 | 34,7% | 37,9% | 23,1% |
| 10 | 62,1% | 68,7% | 47,3% |
| 20 | 87,1% | 90,6% | 70,8% |
| 30 | 95,7% | 97,3% | 85,7% |
| 45 | 99,0% | 99,2% | 93,1% |
| 60 | 99,7% | 99,0% | 94,3% |
35-38. példák
| 35. példa (tömeg %) | 36. példa (tömeg %) | 37. példa (tömeg %) | 38. példa (tömeg %) | |
| Szemcsés komponens: | ||||
| Ibuprofen | 85,6 | 85,1 | 84,8 | 84,4 |
| Kroszkarmellóz- nátrium-só | 12,8 | 12,8 | 12,8 | 12,8 |
| Kolloid szilíciumdioxid | 0,8 | 1,3 | 1,6 | 2,0 |
| Extraszemcsés komponens: | ||||
| Sztearinsav | 0,8 | 0,8 | 0,8 | 0,8 |
A 35-38. példák szerinti készítményeket az 1. példában közölt eljárással azonos módon állítjuk elő, azzal a kivétellel, hogy a dezintegrálószernek a megolvadt ibuprofenben való egyenletes diszpergálása előtt a kolloid szilícium-dioxidot egyenletesen diszpergáljuk a megolvadt ibuprofenben. 200 mg ibuprofént tartalmazó tablettákat állítunk elő. Az oldódási eredményeket a következő 12. táblázatban adjuk meg.
12. táblázat
Oldódási eredmények 7,2 pH-értéknél
| Idő (perc) | 35. példa | 35. példa | 35. példa | 35. példa |
| 0 | 0,0% | 0,0% | 0,0% | 0,0% |
| 5 | 72,7% | 64,8% | 72,7% | 78,1% |
| 10 | 85,0% | 75,8% | 90,1% | 89,4% |
| 20 | 92,8% | 84,5% | 96,1% | 95,2% |
| 30 | 97,8% | 95,2% | 97,4% | 98,1% |
| 45 | 98,3% | 99,0% | 98,4% | 98,2% |
| 60 | 98,5% | 99,5% | 98,4% | 98,2% |
39-42. példák
| 39. példa (tömeg %) | 40. példa (tömeg %) | 41. példa (tömeg %) | 42. példa (tömeg %) | |
| Szemcsés komponens: | ||||
| Ibuprofen | 85,8 | 85,6 | 85,5 | 82,3 |
| Kroszkarmellóz- nátrium-só | 12,86 | 12,9 | 12,8 | 12,3 |
| Nátrium-lauril- szulfát | 0,8 | 1,3 | 1,6 | 2,0 |
| Extraszemcsés komponens: | ||||
| Kolloid szilikagél | 0,43 | 0,4 | 0,4 | 0,4 |
| Sztearinsav | 0,8 | 0,8 | 0,8 | 0,8 |
A 39-42. példák szerinti készítményeket az 1. példában közölt eljárással azonos módon állítjuk elő, azzal a kivétellel, hogy miután a dezintegrálószert egyen15
HU 227 045 Β1 letesen diszpergáltuk az ibuprofenolvadékban, nátrium-lauril-szulfátot diszpergálunk egyenletesen az ibuprofenolvadékban. 200 mg ibuprofent tartalmazó tablettákat állítunk elő. Az oldódási eredményeket a következő 13. táblázatban adjuk meg.
13. táblázat
Oldódási eredmények 7,2 pH-értéknél
| Idő (perc) | 39. példa | 40. példa | 41. példa | 42. példa |
| 0 | 0,0% | 0,0% | 0,0% | 0,0% |
| 5 | 95,7% | 76,0% | 62,7% | 24,0% |
| 10 | >100% | 95,9% | 81,8% | 50,0% |
| 20 | >100% | 98,7% | 97,3% | 74,4% |
| 30 | >100% | 98,8% | 99,2% | 99,4% |
| 45 | >100% | 98,8% | 99,2% | >100% |
| 60 | >100% | 98,8% | 99,2% | >100% |
43. példa
| (tömeg%) | |
| Szemcsés komponens: | |
| Ibuprofen | 82,6 |
| Kroszkarmellóz-nátrium-só | 12,4 |
| Hidrogénezett ricinusolaj | 2,1 |
| Extraszemcsés komponens: | |
| Kolloid szilícium-dioxid | 2,1 |
| Sztearinsav | 0,8 |
A 43. példa szerinti készítményt az 1. példában közölt eljárással azonos módon állítjuk elő, azzal a kivétellel, hogy miután a dezintegrálószert egyenletesen diszpergáltuk a megolvadt ibuprofenben, hidrogénezett ricinusolajat diszpergálunk egyenletesen a megolvadt ibuprofenben. 200 mg ibuprofent tartalmazó tablettákat állítunk elő. Az oldódási eredményeket a következő 14. táblázatban adjuk meg.
14. táblázat
Oldódási eredmények 7,2 pH-értéknél
| Idő (perc) | |
| 0 | 0,0% |
| 5 | 76,6% |
| 10 | 98,7% |
| 20 | 99,1% |
| 30 | 99,1% |
| 45 | 99,1% |
| 60 | 99,1% |
44-45. példák
| 44. példa (tömeg%) | 45. példa (tömeg%) | |
| Szemcsés komponens: | ||
| Ibuprofen | 79,1 | 72,2 |
| Kroszkarmellóz-nátrium- só | 11,9 | 10,8 |
| Trikálium-citrát-víz (1/1) | 7,7 | - |
| Nátrium-citrát | - | 15,7 |
| Nátrium-lauril-szulfát | 0,2 | 0,2 |
| Extraszemcsés komponens: | ||
| Kolloid szilikagél | 0,4 | 0,4 |
| Sztearinsav | 0,7 | 0,7 |
A 44. és 45. példa szerinti készítményeket az 1. példában közölt eljárással állítjuk elő, azzal a kivétellel, hogy először a dezintegrálószert egyenletesen diszpergáljuk a megolvadt ibuprofenben; másodszor a hígítószert [trikálium-citrát—víz(1/1 )/nátrium-citrátot] diszpergáljuk a megolvadt ibuprofenben, majd végül a nátrium-lauril-szulfátot egyenletesen diszpergáljuk a megolvadt ibuprofenben. 200 mg ibuprofent tartalmazó tablettákat állítunk elő. Az oldódási eredményeket a következő 15. táblázatban adjuk meg.
15. táblázat Oldódási eredmények
| 44. példa | 45. példa | |||
| Idő (perc) | 7,2 pHérték | 6,0 pHérték | 7,2 pHérték | 6,0 pHérték |
| 0 | 0,0% | 0,0% | 0,0% | 0,0% |
| 5 | 49,4% | 40,6% | 59,8% | 47,8% |
| 10 | 94,7% | 80,7% | 95,2% | 95,9% |
| 20 | 99,5% | 93,2% | 97,4% | 97,6% |
| 30 | 99,5% | 96,2% | 97,4% | 98,4% |
| 45 | 99,5% | 97,2% | 97,4% | 98,0% |
| 60 | 99,5% | 97,2% | 97,4% | 97,8% |
46. példa
| (tömeg%) | |
| Szemcsés komponens: | |
| Ibuprofen | 86,3 |
| Kroszkarmellóz-nátrium-só | 12,9 |
| Nátrium-lauril-szulfát | 0,2 |
| Extraszemcsés komponens: | |
| Kolloid szilikagél | 0,4 |
| Nátrium-lauril-szulfát | 0,2 |
A 46. példa szerinti készítményt az 1. példában közölt eljárással azonos módon állítjuk elő, azzal a kivé16
HU 227 045 Β1 tellel, hogy nátrium-lauril-szulfátot mind az extraszemcsés komponensbe, mind a szemcsés komponensbe teszünk. 200 mg ibuprofent tartalmazó tablettákat állítunk elő.
47. példa
| (tömeg%) | |
| Szemcsés komponens: | |
| Ibuprofen | 31,5 |
| Kroszkarmellóz-nátrium-só | 4,7 |
| Cukor | 31,5 |
| Nátrium-bikarbonát | 12,8 |
| Extraszemcsés komponens: | |
| Kolloid szilikagél | 0,2 |
| Sztearinsav | 0,3 |
| Citromsav-víz (1/1) | 1,6 |
| Szorbit | 15,7 |
| ízes ítő/édes ítőszerek | 1,7 |
Az emésztést megelőzően vízben való diszpergáláshoz kialakított, diszpergálható tablettát az 1. példában közölt eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő, a cukrot és a nátrium-bikarbonátot az olvadékgranulába, a citromsavat, szorbitport, ízesítőanyagokat és édesítőszereket pedig az alapalkotórészekbe tesszük bele. 200 mg ibuprofent tartalmazó tablettákat állítunk elő.
48. példa
A következő alkotórészeket tartalmazó készítményt a következőkben vázolt műveletekkel előállítjuk:
| 48. példa (tömeg%) | |
| Szemcsés komponens: | |
| Ibuprofen | 85,8 |
| Kroszkarmellóz-nátrium-só | 12,9 |
| Alapalkotórészek: | |
| Kolloid szilikagél | 0,4 |
| Sztearinsav | 0,9 |
48a. példa
Az ibuprofent gőzköpenyes edénybe tesszük, és 75-80 °C-on, az ibuprofen teljes megolvadásáig melegítjük. A kroszkarmellóz-nátrium-sót hozzáadjuk a megolvadt ibuprofenhez, és a megolvadt ibuprofenben a kroszkarmellóz-nátrium-só szuszpenziójának fenntartásához keverjük. A keveréket rozsdamentes acél tálcákra töltjük és hagyjuk lehűlni. A teljes massza megszilárdulása után az anyagot kerek, 1 mm lyukbőségű szitával rendelkező kónuszos malmon átbocsátjuk. Összegyűjtjük a 150-250 pm közepes részecskeméretű granulátumot.
A kolloid szilícium-dioxidot és a sztearinsavat a granulátumhoz hozzáadjuk, és egyöntetű keverék képződéséig keverjük. Az egyesített keveréket, 200 mg ibuprofent tartalmazó tabletták képzéséhez, szokványos tablettázóberendezésen tablettákká préseljük. A tablettákat adott esetben szokványos cukor- vagy filmbevonattal láthatjuk el.
Úgy találtuk, hogy az előállított tabletták a következő tulajdonságokkal rendelkeznek: Tabletta-töréserősség: 30-80 N.
Tablettatörékenység: 10 perc után nem volt töredezett szélű vagy törött tabletta.
Tömegveszteség <0,1%.
48a. példa
A következő példa az olvadékgranulálás elvégzéséhez, a megolvasztás, hűtést és granulálást ugyanabban az edényben megvalósító (ahogyan az előzőekben közöltük), egy műveletes eljárást közöl. A berendezés köpenyes edényt tartalmaz, amely gőzzel melegítést/vizes hűtést tesz lehetővé, mind kis sebességű keverővei, mind nagy sebességű vágó/granulátorral felszerelt. Ilyen típusú berendezés beszerezhető a Niro/Fielder Limitedtől. Másik példa lehet a Colette keverő.
Az ibuprofent és kroszkarmellóz-nátrium-sót száraz porként tesszük a köpenyes edénybe. Ezeket keverés közben 75 °C-on, az ibuprofen teljes megolvadásáig melegítjük, és a kroszkarmellóz-nátrium-sót a folyékony ibuprofenben szuszpenzióként tartjuk. Ennél a szakasznál leállítjuk a gőzzel melegítést, és az edényt, a köpenyben hideg víz cirkuláltatásával hűtjük. A keverék hűlés közben sűrűsödik. A megszilárduló massza granulátumokká töréséhez nagy sebességű, forgó vágóeszközt működtetünk. A granulátumot, 150-250 pm átlagos részecskeméretű granulátum előállításához tovább őröljük.
A kolloid szilícium-dioxidot és a sztearinsavat a granulátumhoz hozzáadjuk, és egyöntetű keverék képződéséig keverjük. Az egyesített keveréket 200 mg ibuprofent tartalmazó tablettákká préseljük. A tablettákat adott esetben szokványos cukor- vagy filmbevonattal láthatjuk el.
Úgy találtuk, hogy az előállított tabletták a következő tulajdonságokkal rendelkeznek: Tabletta-töréserősség: 30-80 N.
Tablettatörékenység: 10 perc után nem volt töredezett szélű vagy törött tabletta.
Tömegveszteség <0,1%.
48c. példa
A következő példa az olvadékgranulálás permetezéses granulálással elvégzését közli. Ennél az eljárásnál az alkotórészeket egy megfelelő edényben megolvasztjuk, és a permetezőgranulátor permetezőfejébe szivattyúzzuk. Az olvadékot hideg levegőáramba permetezzük, és a nyert granulátumot az olvadéknak megszilárdult részecskékké agglomerálásával formáljuk.
Az ibuprofent és kroszkarmellóz-nátrium-sót száraz porként tesszük a köpenyes edénybe. Ezeket keverés
HU 227 045 Β1 közben 75 °C-on, az ibuprofen teljes megolvadásáig melegítjük, és a kroszkarmellóz-nátrium-sót a folyékony ibuprofenben szuszpenzióként tartjuk.
A keveréket nyomvonal-meleg ítésű vezetéken keresztül permetezőgranulátorba visszük át. Az olvadékdiszperziót hideg levegöáramba permetezzük, a betáplált anyag permetezését és a részecskék eltávolítási sebességét szabályozzuk a tablettázáshoz megfelelő méretű részecskék képződéséig. A granulátumot egy tartályba kiengedjük.
A kolloid szil ícium-dioxidot és a sztearinsavat a granulátumhoz hozzáadjuk, és egyöntetű keverék képződéséig keverjük. Az egyesített keveréket 200 mg ibuprofent tartalmazó tablettákká préseljük. A tablettákat adott esetben szokványos cukor- vagy filmbevonattal láthatjuk el.
Úgy találtuk, hogy az előállított tabletták a következő tulajdonságokkal rendelkeznek: Tabletta-töréserősség: 30-80 N.
Tablettatörékenység: 10 perc után nem volt töredezett szélű vagy törött tabletta.
Tömegveszteség <0,1%.
48d. példa
Az olvadékkészítményt porlasztótornyos szárító alkalmazásával állítjuk elő. Ez az eljárás hasonló a porlasztásos granulálási eljáráshoz, de különbözik abban, hogy a granulátumot egy lépésben képezzük a permetdiszperzióból.
Az ibuprofent és kroszkarmellóz-nátrium-sót száraz porként tesszük a köpenyes edénybe. Ezeket keverés közben 75 °C-on, az ibuprofen teljes megolvadásáig melegítjük, és a kroszkarmellóz-nátrium-sót a folyékony ibuprofenben szuszpenzióként tartjuk.
A keveréket nyomvonal-meleg ítésű vezetéken keresztül a permetező torony tetején elhelyezett permetezőfejhez visszük át. Az olvadékdiszperziót, az olvadéknak közvetlenül szilárd részecskékké való megszilárdulásával való részecskeképződéséig hideg levegőáramba permetezzük. A lehűlt, megszilárdult granulátumot összegyűjtjük és tartályba helyezzük.
A kolloid szil ícium-dioxidot és a sztearinsavat a granulátumhoz hozzáadjuk, és egyöntetű keverék képződéséig keverjük. Az egyesített keveréket 200 mg ibuprofent tartalmazó tablettákká préseljük. A tablettákat adott esetben alkalmazott szokványos cukor- vagy filmbevonattal láthatjuk el.
Úgy találtuk, hogy az előállított tabletták a következő tulajdonságokkal rendelkeznek: Tabletta-töréserősség: 30-80 N.
Tablettatörékenység: 10 perc után nem volt töredezett szélű vagy törött tabletta.
Tömegveszteség <0,1%.
48e. példa
Az ibuprofent és kroszkarmellóz-nátrium-sót egyesítjük egyöntetű porkeverék képzéséhez, amelyet azután csigás betáplálású garatrendszeren keresztül ikercsigás extruder melegített kamrájába betáplálunk. Az extruderköpenyt a következőkben megadott hőmérsékletre melegítjük. Az alkotórészeket az extruderben melegítjük és az ibuprofen teljes feloldódásáig megdolgozzuk. Az extrudátum folytonos megolvadt szalagját hűtött rozsdamentes acélszalagra kibocsátjuk, lehetővé téve, hogy az extrudátum legfeljebb 1 percig hűljön. A megszilárdult anyagot összetörjük, és 150-250 pm átlagos részecskeméretű granulátum előállításához kerek, 1 mm lyukbőségű szitával rendelkező kónuszos malmon átbocsátjuk, egyöntetű keverék előállításáig keverjük a kolloid szilícium-dioxiddal és sztearinsawal. A keveréket 200 mg ibuprofent tartalmazó tablettákká préseljük. A tablettákat adott esetben alkalmazott szokványos cukor- vagy filmbevonattal láthatjuk el.
A következő extrudereket próbáltuk ki:
| Extruder- modell | L/D arány* | Köpeny- hőmér- séklet | Kibocsá- tás | |
| 1. | MP 19 | 40:1 | 77 °C | 10 kg/ó |
| 2. | MP 19 | 25:1 | 80 °C | 10 kg/ó |
| 3. | MP 19 | 17,5:1 | 80 °C | 10 kg/ó |
| 4. | MP40PC | 17,5:1 | 90 °C | 100 kg/ó |
*L/D arány=hosszúság:átmérő.
Úgy találtuk, hogy az előállított tabletták a következő tulajdonságokkal rendelkeznek: Tabletta-töréserősség: 30-80 N.
Tablettatörékenység: 10 perc után nem volt töredezett szélű vagy törött tabletta.
Tömegveszteség <0,1%. Oldódási eredmények Lásd a következő
16. táblázatot.
(MP 19 extruder, L/D arány 17,5:1)
14. táblázat
Oldódási eredmények 7,2 pH-értéknél
| Idő (perc) | |
| 0 | 0,0% |
| 5 | 82,4% |
| 10 | 96,9% |
| 20 | 98,9% |
| 30 | 99,1% |
| 45 | 99,2% |
| 60 | 99,2% |
Azonos módon előállíthatunk 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg és 400 mg ibuprofent, S(+)ibuprofent, flurbiprofent, S(+)-flurbiprofent, ketoprofent, S(+)-ketoprofent, naproxent és S(+)-naproxent tartalmazó tablettákat. Adott esetben inért hígítószert, például szokványos cukor- és/vagy cellulózanyagot szin18
HU 227 045 Β1 tén beletehetünk a terápiás hatás eléréséhez, számolva a szilárd adagolási formákba rendesen beletett ibuprofenmennyiséghez viszonyított dóziskülönbségekkel.
Továbbá, a következő dezintegrálószerek helyettesíthetik a leírásban, az egyes szemléltető példákban szemléltetett dezintegrálószereket: búzakeményítő, kukoricakeményítő, burgonyakeményítő, kissé szubsztituált hidroxi-propil-cellulóz, alginsav, térhálósított poli(vinil-pirrolidon) és magnézium-alumínium-szilikát.
A következő példák szerinti készítményeket például szintén előállíthatjuk az előzőekben közölt szemléltető példákhoz hasonló módon:
49-55. példák
| 49. példa (tömeg%) | 50. példa (tömeg%) | 51. példa (tömeg%) | |
| Szemcsés komponens: | |||
| Ibuprofen | 67,6 | 65,3 | 63,3 |
| Kroszkarmellóz-nát- rium-só | 3,4 | 6,5 | 9,5 |
| Extraszemcsés komponens: | |||
| Kolloid szilikagél | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| Sztearinsav | 0,7 | 0,7 | 0,7 |
| Nátrium-bikarbonát | 27,3 | 26,5 | 25,5 |
| 52. példa (tömeg%) | 53. példa (tömeg%) | 54. példa (tömeg %) | 55. példa (tömeg0/)) | |
| Szemcsés komponens: | ||||
| Ibuprofen | 82,3 | 82,3 | 82,3 | 82,3 |
| Kroszkarmel- lóz-nátrium-só | 16,3 | 12,4 | 12,4 | 12,2 |
| Nátrium-citrát | - | 4,1 | - | 4,1 |
| Kálium-citrát | - | - | 4,1 | - |
| Nátrium-lauril- szulfát | 0,2 | - | - | 0,2 |
| Extraszemcsés komponens: | ||||
| Kolloid szilícium-dioxid | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,4 |
| Sztearinsav | 0,8 | 0,8 | 0,8 | 0,8 |
| Nátrium-lauril- szulfát | - | - | - | - |
56-61. példák
| 56. példa (tömeg%) | 57. példa (tömeg%) | 58. példa (tömeg%) | |
| Szemcsés komponens: | |||
| Ibuprofen | 79,0 | 79,0 | 82,3 |
| Kroszkarmellóz-nát- rium-só | 11,9 | 11,9 | 12,2 |
| Nátrium-citrát | 7,9 | - | - |
| Kálium-citrát | - | 7,9 | 4,1 |
| 56. példa (tömeg%) | 57. példa (tömeg%) | 58. példa (tömeg%) | |
| Nátrium-lauril-szulfát | - | - | 0,2 |
| Extraszemcsés komponens: | |||
| Kolloid szilikagél | 0,4 | 0,4 | 0,8 |
| Sztearinsav | 0,8 | 0,8 | - |
| Nátrium-lauril-szulfát | - | - | 0,2 |
| 59. példa (tömeg%) | 60. példa (tömeg%) | 61. példa (tömeg%) | |
| Szemcsés komponens: | |||
| Ketoprofen (50 mg/tabletta) | 31,3 | 45,5 | - |
| Naproxen (250 mg/tabletta) | - | - | 88,3 |
| Kroszkarmellóz-nát- rium-só | 5,0 | 7,2 | 10,6 |
| Extraszemcsés komponens: | |||
| Kolloid szilikagél | 0,6 | 0,9 | 0,4 |
| Sztearinsav | 0,6 | 0,9 | 0,7 |
| Mikrokristályos cellulóz | -62,5 | 45,5 | - |
62-64. példák
| 62. példa (tömeg%) | 63. példa (tömeg%) | 64. példa (tömeg%) | |
| Szemcsés komponens: | |||
| Ibuprofen | 79,1 | 79,1 | 72,2 |
| Kroszkarmellóz-nát- rium-só | 11,9 | 19,5 | 11,0 |
| Nátrium-citrát | 7,6 | - | 15,7 |
| Nátrium-lauril-szulfát | 0,2 | 0,2 | - |
| Extraszemcsés komponens: | |||
| Kolloid szilikagél | 0,4 | 0,4 | 0,4 |
| Sztearinsav | 0,8 | 0,8 | 0,7 |
Összehasonlító példák
1. összehasonlító példa (Szilícium-dioxid nélkül préselt tabletták)
A szemcsés komponenst az összehasonlító példákhoz a szemléltető példáknál közölt módon állítjuk elő. Az A-D összehasonlító példák szemcsés komponense dezintegrálószerként kroszkarmellóz-nátrium-só különböző mennyiségeivel együtt csak ibuprofen-olvadékgranulákat tartalmaz. A tablettákat a szemcsés komponensnek bármilyen extraszemcsés komponens nélküli préselésével képezzük. Az E-H példák ibuprofent és kroszkarmellóz-nátrium-sót különböző részarányokban tartalmaznak. A szemcsés komponenst, az extraszemcsés komponensben levő egyedüli alkotórészként 1% sztearinsavval egyesítjük.
HU 227 045 Β1
1. összehasonlító példa
| Oldódási idő | 10 perc | 20 perc | 30 perc | 40 perc | 50 perc |
| A (5% dezintegrálószer) | 2,6% | 5,7% | 9,6% | 14,3% | 18,8% |
| B (8% dezintegrálószer) | 2,2% | 7,3% | 10,1% | 15,5% | 19,9% |
| C (10% dezintegrálószer) | 0,1% | 0,0% | -0,1% | 0,0% | 0,0% |
| D (15% dezintegrálószer) | -0,9% | 3,4% | 6,7% | 10,8% | 15,8% |
| E (5% dezintegrálószer) | 1,2% | 5,5% | 8,8% | 13,2% | 17,9% |
| F (8% dezintegrálószer) | 0,4% | 5,8% | 8,6% | 13,5% | 16,6% |
| G (10% dezintegrálószer) | 2,4% | 5,9% | 9,7% | 15,5% | 20,4% |
| H (15% dezintegrálószer) | 1,3% | 5,4% | 9,8% | 14,2% | 20,7% |
Látható, hogy az előző összehasonlító példák szerinti tabletták viszonylag gyenge oldódást adnak a találmány szerinti szemléltető példák szerinti tablettákhoz képest.
2. összehasonlító példa
A következő példát a 120616 számú (1981) japán szabadalmi bejelentésből vettük (5. példa). Ez a példa a következőkben felsorolt alkotórészeket tartalmazó, 200 mg ibuprofentartalmú tablettákat állít elő.
| tömeg% | |
| Ibuprofen | 79,4 |
| Mikrokristályos cellulóz | 7,9 |
| Hidroxi-propil-keményítő | 11,9 |
| Kalcium-sztearát | 0,8 |
Az oldódási eredményeket a következő 2. összehasonlító táblázatban adjuk meg.
2. összehasonlító táblázat Oldódási eredmények 7,2 pH-értéknél
| Idő (perc) | |
| 0 | 0,0% |
| 5 | 13,1% |
| 10 | 23,4% |
| 20 | 35,7% |
| 30 | 43,5% |
| 45 | 51,8% |
| 60 | 58,0% |
Látható, hogy az előző összehasonlító példák szerinti tabletták viszonylag gyenge oldódást adnak a találmány szerinti szemléltető példák szerinti tablettákhoz képest.
3. összehasonlító példa
A 48. példa szerinti készítményt az MP 19 extruderen (L/D arány 17,5:1) átvisszük, amelyben a köpenyt 75 °C-ra (A kísérlet) vagy 50 °C (B kísérlet) melegítjük. A B kísérletben azonban szignifikáns mennyiségű ibuprofen nem olvad meg, és így az ibuprofen két fázisként van jelen. Az A kísérletre és a B kísérletre az oldódási eredményeket 5,8 pH-értéken a következő 3. összehasonlító táblázatban adjuk meg.
3. összehasonlító táblázat Oldódási eredmények 5,8 pH-értéken
| Idő (perc) | A kísérlet | B kísérlet |
| 0 | 0,0% | 0,0% |
| 5 | 41,6% | 23,9% |
| 10 | 66,7% | 45,3% |
| 20 | 85,4% | 71,3% |
| 30 | 92,4% | 85,5% |
| 45 | 96,2% | 94,0% |
| 60 | 97,5% | 96,6% |
Látható, hogy az összehasonlító példára (B kísérlet) vonatkozó oldódási eredmények szignifikánsan gyengébbek, mint a találmány szerinti készítményre (A kísérlet) vonatkozó oldódási eredmények.
Claims (27)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Préselt tablettakészítmény, amely:30-300 °C közötti olvadáspontú nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag megszilárdított olvadékgranuláinak sokaságát tartalmazó szemcsés komponenst és benne egyenletesen diszpergált dezintegrálószert tartalmaz;azzal jellemezve, hogy a granulák a teljesen megolvadt formájú nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagnak a dezintegrálószerrel való kombinációjával előállított gyulladásgátló hatóanyag folytonos fázisát tartalmazzák, és továbbá a tablettakészítmény a készítmény tömegére vonatkoztatva 0,05-5,0% mennyiségű szilícium-dioxidot tartalmaz.
- 2. Az 1. igénypont szerinti préselt tablettakészítmény, amelyben a szilícium-dioxid extraszemcsés komponensként van jelen.
- 3. Az 2. igénypont szerinti préselt tablettakészítmény, amelyben az extraszemcsés komponens továbbá egy kenőanyagot tartalmaz.HU 227 045 Β1
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti préselt tablettakészítmény, amelyben a szemcsés komponens továbbá egy felületaktív anyagot tartalmaz.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti préselt tablettakészítmény, amelya) a készítmény tömegére vonatkoztatva 60-99,95% szemcsés komponenst tartalmaz, a közölt szemcsés komponens 0,05-1 tömegrész dezintegrálószert tartalmaz nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag tömegrészenként;b) a készítmény tömegére vonatkoztatva 0,05-40% extraszemcsés komponenst tartalmaz.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti préselt tablettakészítmény, amelyben a nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagot ibuprofén, flurbiprofen, ketoprofen és naproxen vagy ezek enantiomerjei közül választjuk ki.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti préselt tablettakészítmény, amelyben a nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag ibuprofén.
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti préselt tablettakészítmény, amelyben a dezintegrálószert nátrium-keményítő-glikolát és kroszkarmellóz-nátrium-só közül választjuk ki.
- 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti préselt tablettakészítmény, amely a készítmény tömegére vonatkoztatva 0,1-3% szilícium-dioxidot tartalmaz.
- 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti préselt tablettakészítmény, amely a készítmény tömegére vonatkoztatva 0,1-20% hígítószert tartalmaz.
- 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti préselt tablettakészítmény, amely a szemcsés komponensben a szemcsés komponens tömegére vonatkoztatva 70-95% nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagot tartalmaz.
- 12. Az 7. igénypont szerinti préselt tablettakészítmény, amelya) a készítmény tömegére vonatkoztatva 90-99,95% szemcsés komponenst tartalmaz, a közölt szemcsés komponens kroszkarmellóz-nátrium-sót és benne egyenletesen diszpergált, adott esetben alkalmazott hígítószert tartalmazó ibuprofén megszilárdult olvadékgranulákat tartalmaz, a közölt ibuprofen a készítmény tömegére vonatkoztatva 70-99% mennyiségben van jelen, a közölt kroszkarmellóz-nátrium-só a készítmény tömegére vonatkoztatva 1-25% mennyiségben van jelen és a közölt hígítószer a készítmény tömegére vonatkoztatva 0-20% mennyiségben van jelen; ésb) a készítmény tömegére vonatkoztatva 0,05-10% extraszemcsés komponenst tartalmaz, amely:i) a készítmény tömegére vonatkoztatva 0,1-3% kenőanyagot; és ii) a készítmény tömegére vonatkoztatva 0,05-2% szilícium-dioxidot tartalmaz.
- 13. A 12. igénypont szerinti préselt tablettakészítmény, amelyben a szemcsés komponens alapvetően ibuprofenből, kroszkarmellóz-nátrium-sóból, és mikrokristályos cellulóz és egy szerves sav sója közül kiválasztott hígítószerből áll.
- 14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti préselt tablettakészítmény, amely a készítmény tömegére vonatkoztatva 70-95% ibuprofént tartalmaz.
- 15. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti préselt tablettakészítmény, amely a készítmény tömegére vonatkoztatva 3-20% kroszkarmellóz-nátrium-sót tartalmaz.
- 16. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti préselt tablettakészítmény, amely egy tömegrész szilícium-dioxid/0,5-5 tömegrész kenőanyag arányú, alapvetően szilícium-dioxidból és kenőanyagból álló extraszemcsés komponenst tartalmaz.
- 17. Az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti préselt tablettakészítmény, amely egyöntetű keverékét tartalmazza:a) a szemcsés komponensnek, amely:i) a készítmény tömegére vonatkoztatva 70-90% ibuprofént;ii) a készítmény tömegére vonatkoztatva 8-20% kroszkarmellóz-nátrium-sót;iii) a készítmény tömegére vonatkoztatva 0-20% hígítószert tartalmaz; ésb) az extraszemcsés komponensnek, amely:iv) a készítmény tömegére vonatkoztatva 0,5-2% sztearinsavat vagy annak egy sóját;v) a készítmény tömegére vonatkoztatva 0,1-2,5% szilícium-dioxidot tartalmaz;az (i)-(v) komponensek összege a készítmény tömegének 99%-ánál nagyobb.
- 18. Szilícium-dioxid alkalmazása extraszemcsés komponensben egy préselt készítményben található szemcsés komponenssel kombináltan, ahol a közölt szemcsés komponens a 30-300 °C közötti olvadáspontú nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag megszilárdult olvadékgranuláinak sokaságát tartalmazza, amelybe dezintegrálószert és benne adott esetben alkalmazott homogén módon diszpergált hígítószert teszünk, azzal jellemezve, hogy a készítmény 0,05-5 tömeg% szilícium-dioxidot tartalmaz, és továbbá a granulák a teljesen megolvadt formájú nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagnak a dezintegrálószerrel való kombinációjával előállított nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag folytonos fázisát tartalmazzák.
- 19. Eljárás az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti, 30-300 °C közötti olvadáspontú nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagot tartalmazó préselt tablettakészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy:a) a teljesen megolvadt formában levő hatóanyagot egyesítjük a dezintegrálószerrel, egyöntetű keverék képzéséhez;b) a közölt keveréket lehűtjük, megszilárdult olvadék képzéséhez;c) a közölt megszilárdult olvadékot granulákká formáljuk;d) a közölt granulákat, adott esetben alkalmazott extraszemcsés komponenssel összepréseljük, préselt tablettakészítmény formálásához.
- 20. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy extraszemcsés komponensként szilícium-dioxidot alkalmazunk.HU 227 045 Β1
- 21. A 19. vagy 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a közölt nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagot és a közölt dezintegrálószert egyesítjük, és azután együtt melegítjük a közölt nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag teljes megolvadásáig.
- 22. A 19-21. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a közölt hatóanyagot és a közölt dezintegrálószert extrudáljuk.
- 23. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a közölt hatóanyagot és a közölt dezintegrálószert ikercsigás extruderben extrudáljuk.
- 24. A 19-23. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a granulákat a kenőanyagot és szilícium-dioxidot tartalmazó extraszemcsés komponenssel, a tablettákká préselést megelőzően egyesítjük.
- 25. A 19-24. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hígítószert és adott eset5 ben alkalmazott felületaktív anyagot egyesítünk a dezintegrálószerrel és a teljesen megolvadt formában levő hatóanyaggal.
- 26. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, fájdalom és/vagy gyulladás és/vagy láz ke10 zelésében való alkalmazásra.
- 27. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti készítmény alkalmazása fájdalom és/vagy gyulladás és/vagy láz kezeléséhez való gyógyszer előállítására.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9929077.7A GB9929077D0 (en) | 1999-12-09 | 1999-12-09 | Therapeutic agents |
| GBGB9929078.5A GB9929078D0 (en) | 1999-12-09 | 1999-12-09 | Therapeutic agents |
| PCT/EP2000/012193 WO2001041733A2 (en) | 1999-12-09 | 2000-11-30 | Compressed tablet composition comprising a nsaid |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0203553A2 HUP0203553A2 (hu) | 2004-05-28 |
| HUP0203553A3 HUP0203553A3 (en) | 2004-06-28 |
| HU227045B1 true HU227045B1 (en) | 2010-05-28 |
Family
ID=26316111
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0203553A HU227045B1 (en) | 1999-12-09 | 2000-11-30 | Compressed tablet composition comprising a nsaid |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8124124B2 (hu) |
| EP (1) | EP1235558B1 (hu) |
| JP (1) | JP4040878B2 (hu) |
| KR (1) | KR20020082464A (hu) |
| CN (1) | CN100346774C (hu) |
| AR (1) | AR026917A1 (hu) |
| AT (1) | ATE324868T1 (hu) |
| AU (1) | AU776308B2 (hu) |
| BG (1) | BG66007B1 (hu) |
| BR (1) | BR0016236A (hu) |
| CA (1) | CA2393585C (hu) |
| CY (1) | CY1106136T1 (hu) |
| CZ (1) | CZ300558B6 (hu) |
| DE (1) | DE60027761T2 (hu) |
| DK (1) | DK1235558T3 (hu) |
| ES (1) | ES2263510T3 (hu) |
| HK (1) | HK1046644B (hu) |
| HU (1) | HU227045B1 (hu) |
| IL (2) | IL150030A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA02005663A (hu) |
| NO (1) | NO332259B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ519485A (hu) |
| PL (1) | PL201223B1 (hu) |
| PT (1) | PT1235558E (hu) |
| RU (1) | RU2246294C2 (hu) |
| SK (1) | SK285706B6 (hu) |
| WO (1) | WO2001041733A2 (hu) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0113841D0 (en) * | 2001-06-07 | 2001-08-01 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB0113843D0 (en) * | 2001-06-07 | 2001-08-01 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB0113839D0 (en) * | 2001-06-07 | 2001-08-01 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| CA2474835A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-07 | Pfizer Products Inc. | Immediate release dosage forms containing solid drug dispersions |
| GB0209265D0 (en) | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0423103D0 (en) * | 2004-10-19 | 2004-11-17 | Boots Healthcare Int Ltd | Therapeutic agents |
| EP1845949B1 (en) * | 2005-02-03 | 2008-05-21 | Nycomed Pharma AS | Melt granulation of a composition containing a calcium-containing compound |
| DE102005037630A1 (de) | 2005-08-09 | 2007-02-15 | Glatt Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Teilchen aus pharmazeutischen Substanzen, Teilchen aus pharmazeutischen Substanzen sowie deren Verwendung |
| GB0519350D0 (en) | 2005-09-22 | 2005-11-02 | Boots Healthcare Int Ltd | Therapeutic agents |
| WO2007069874A1 (en) * | 2005-12-16 | 2007-06-21 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Solid dispersion comprising an active ingredient having a low melting point and tablet for oral administration comprising same |
| EP1905427B1 (en) | 2006-09-28 | 2010-11-24 | Losan Pharma GmbH | Rapidly solubilising formulation of non-steroidal anti-inflammatory drugs |
| GB2447898B (en) * | 2007-03-24 | 2011-08-17 | Reckitt Benckiser Healthcare | A tablet having improved stability with at least two actives |
| DE102008048729A1 (de) * | 2008-09-24 | 2010-03-25 | Add Technologies Ltd Advanced Drug Delivery | Multipartikuläre Tabletten und Verfahren zur deren Herstellung |
| US8662705B2 (en) | 2010-03-30 | 2014-03-04 | Virwall Systems, Inc. | Flexible ultraviolet LED sanitizing apparatus |
| WO2011135106A1 (es) * | 2010-04-26 | 2011-11-03 | Smart Pharma Solutions, S.L | Granulado altamente dispersable para la preparación de formulaciones de sustancias activas de altas dosis y procedimiento de obtención del mismo |
| JP5750856B2 (ja) * | 2010-10-04 | 2015-07-22 | ライオン株式会社 | 固形医薬組成物及び医薬製剤 |
| JP5974469B2 (ja) * | 2010-12-24 | 2016-08-23 | ライオン株式会社 | 錠剤の製造方法 |
| WO2013095315A1 (en) * | 2011-12-19 | 2013-06-27 | Mahmut Bilgic | Formulations comprising dexketoprofen (particle size 300-2500 micrometer) |
| EP2793853B1 (en) * | 2011-12-23 | 2015-12-16 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Pharmaceutical formulations of flurbiprofen and glucosamin |
| WO2013143688A1 (en) | 2012-03-26 | 2013-10-03 | Glatt Ag | Taste-masked ibuprofen granules |
| KR102237799B1 (ko) | 2012-11-14 | 2021-04-08 | 더블유.알. 그레이스 앤드 캄파니-콘. | 생물학적 활성 물질 및 비-정렬된 무기 산화물을 함유하는 조성물 |
| EP2845850A1 (en) | 2013-09-10 | 2015-03-11 | ObsEva S.A. | Pyrrolidine derivatives as oxytocin/vasopressin V1a receptors antagonists |
| EP2886107A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-24 | ObsEva S.A. | Oral formulations of pyrrolydine derivatives |
| CZ304685B6 (cs) * | 2013-12-18 | 2014-08-27 | Technická univerzita v Liberci | Způsob rozvádění příze při jejím navíjení na cívku uloženou v navíjecím ústrojí pracovního místa textilního stroje a zařízení k jeho provádění |
| MX371068B (es) | 2014-07-02 | 2020-01-15 | ObsEva SA | ((3z,5s)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil ]pirrolidin-3-ona o-metiloxima cristalina y métodos de uso de la misma. |
| US20190022013A1 (en) * | 2015-12-19 | 2019-01-24 | First Time Us Generics Llc | Soft-chew tablet pharmaceutical formulations |
| CA2937365C (en) | 2016-03-29 | 2018-09-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same |
| BE1023057B1 (nl) * | 2016-06-06 | 2016-11-16 | Nordic Specialty Pharma Bvba | Ibuprofen tablet |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56120616A (en) * | 1980-02-27 | 1981-09-22 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | Ibuprofen-containing granule, its preparation, and internal medicine comprising it |
| US4609675A (en) | 1984-08-17 | 1986-09-02 | The Upjohn Company | Stable, high dose, high bulk density ibuprofen granulations for tablet and capsule manufacturing |
| US5240712A (en) * | 1987-07-17 | 1993-08-31 | The Boots Company Plc | Therapeutic agents |
| SE463541B (sv) * | 1987-08-31 | 1990-12-10 | Lejus Medical Ab | Granulaer produkt oeverdragen av en smaelta av sig sjaelv samt foerfarande foer dess framstaellning |
| DE3833448A1 (de) * | 1988-10-01 | 1990-04-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur gewinnung von ibuprofen fuer die direkttablettierung |
| DE69109282T2 (de) | 1990-04-11 | 1995-09-28 | Upjohn Co | Verfahren zum geschmacksabdecken von ibuprofen. |
| CA2061520C (en) * | 1991-03-27 | 2003-04-22 | Lawrence J. Daher | Delivery system for enhanced onset and increased potency |
| DK138592D0 (da) * | 1992-11-17 | 1992-11-17 | Nycomed Dak As | Tabletter |
| AT401871B (de) * | 1994-01-28 | 1996-12-27 | Gebro Broschek Gmbh | Verfahren zur herstellung von s(+)-ibuprofen- partikeln mit verbesserten fliesseigenschaften und deren verwendung zur arzneimittelherstellung |
| DE4418837A1 (de) * | 1994-05-30 | 1995-12-07 | Bayer Ag | Thermisches Granulierverfahren |
| GB9702392D0 (en) | 1997-02-06 | 1997-03-26 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| DE19721467A1 (de) * | 1997-05-22 | 1998-11-26 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung kleinteiliger Zubereitungen biologisch aktiver Stoffe |
| GB9710521D0 (en) | 1997-05-22 | 1997-07-16 | Boots Co Plc | Process |
| CA2214895C (en) * | 1997-09-19 | 1999-04-20 | Bernard Charles Sherman | Improved pharmaceutical composition comprising fenofibrate |
| IE980115A1 (en) * | 1998-02-16 | 2000-02-09 | Biovail Internat Ltd | Solubilizing delivery systems and method of manufacture |
-
2000
- 2000-11-30 EP EP00990644A patent/EP1235558B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-30 IL IL15003000A patent/IL150030A0/xx active IP Right Grant
- 2000-11-30 NZ NZ519485A patent/NZ519485A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-30 BR BR0016236-1A patent/BR0016236A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-11-30 DK DK00990644T patent/DK1235558T3/da active
- 2000-11-30 KR KR1020027007351A patent/KR20020082464A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-11-30 RU RU2002118210/15A patent/RU2246294C2/ru active
- 2000-11-30 WO PCT/EP2000/012193 patent/WO2001041733A2/en active IP Right Grant
- 2000-11-30 PL PL355491A patent/PL201223B1/pl unknown
- 2000-11-30 DE DE60027761T patent/DE60027761T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-30 HU HU0203553A patent/HU227045B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-11-30 CA CA002393585A patent/CA2393585C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-30 CN CNB008188122A patent/CN100346774C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-30 JP JP2001542901A patent/JP4040878B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-30 SK SK802-2002A patent/SK285706B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-30 AU AU30060/01A patent/AU776308B2/en not_active Withdrawn - After Issue
- 2000-11-30 ES ES00990644T patent/ES2263510T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-30 US US10/148,206 patent/US8124124B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-30 CZ CZ20021971A patent/CZ300558B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-30 PT PT00990644T patent/PT1235558E/pt unknown
- 2000-11-30 AT AT00990644T patent/ATE324868T1/de active
- 2000-12-07 AR ARP000106517A patent/AR026917A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-06-04 IL IL150030A patent/IL150030A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-06 NO NO20022692A patent/NO332259B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-06-07 MX MXPA02005663A patent/MXPA02005663A/es unknown
- 2002-06-19 BG BG106839A patent/BG66007B1/bg unknown
- 2002-11-18 HK HK02108342.6A patent/HK1046644B/zh not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-02 CY CY20061101083T patent/CY1106136T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU227045B1 (en) | Compressed tablet composition comprising a nsaid | |
| KR101232114B1 (ko) | 용융 압출에 의해 제조된, 파라세타몰, ｎｓａｉｄ 및 당알콜 함유 과립 | |
| RU2298404C2 (ru) | Препарат nsaid, содержащий гранулированную композицию и внегранулярную композицию | |
| EP1404296B1 (en) | Effervescent formulations of non-steroidal anti-inflammatory drugs | |
| AU2002302786A1 (en) | Nsaid formulation comprising a granular composition and an extra-granular composition | |
| EP1392240B1 (en) | Formulation comprising melt granules of nsaids and organic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: RECKITT BENCKISER HEALTHCARE INTERNATIONAL LIM, GB Free format text: FORMER OWNER(S): THE BOOTS CO. PLC., GB Owner name: RECKITT BENCKISER HEALTHCARE (UK) LIMITED, GB Free format text: FORMER OWNER(S): THE BOOTS CO. PLC., GB |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |