NO332259B1 - Sammenpresset tablettpreparat, fremgangsmate for fremstilling av slike samt slike preparater for behandling av sykdom - Google Patents

Abstract

Sammenpresset tablettpreparat omfattende: en granulær komponent omfattende en rekke stivnede smeltegranuler av et ikke-steroid antiinflammatorisk medikament (NSAID) som har et smeltepunkt i området 30-300°C og omfatter et desintegreringsmiddel dispergert jevnt deri; karakterisert ved at granulene omfatter en kontinuerlig fase av nevnte ikkesteroide antiinflammatoriske middel og videre karakterisert ved at tablettpreparatet omfatter silisiumdioksyd til stede i en mengde på 0,05-5,0% etter vekt av preparatet. Fortrinnsvis inneholder preparatet også en ekstragranulær komponent omfattende silisiumdioksyd og et smøremiddel. Videre er NSAID fortrinnsvis ibuprofen som har et smeltepunkt i området 75-77°C. Eventuelt blir smelteprosessen utført i en ekstruder. Tabletter omfattende fordelaktige prosesseringsegenskaper og oppløsningskarakteristika blir oppnådd.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår preparater inneholdende et ikke-steroid, antiinflammatorisk medikament, fremgangsmåter for fremstilling av dem og anvendelser av dem.

Ikke-steroide, antiinflammatoriske medikamenter (NSAID) er en utstrakt anvendt klasse av medikamenter. De er en veldefinert gruppe av forbindelser og omfatter fenylpropionsyrer så som ibuprofen, naproxen, ketoprofen og flurbiprofen. De blir primært anvendt for behandling av én eller flere av smerte, inflammasjon og feber, for eksempel revmatoid artritt, ankyloserende spondylitt, osteoartritt, post-operativ smerte, post-partum smerte og mykvevskader. Ett eksempel er ibuprofen, som er tilgjengelig på resept i Storbritannia (f.eks. Brufen (RTM)), generelt i doser på opptil 3200 mg pr. dag. Ibuprofen er også tilgjengelig som et ikke-reseptbelagt medikament i Storbritannia (f.eks. Nurofen (RTM)) primært for behandling av symptomer med smerte og feber, omfattende hodepine, migrene, revmatisk smerte, muskelsmerte, ryggsmerte, nevralgi, dysmenorré, tannpine og forkjølelse og influensa, generelt i doser opptil 1200 mg. pr. dag.

Ibuprofen og andre NSAID er generelt sure og i det vesentlige uoppløselige medikamenter. De blir hensiktsmessig administrert som et oralt, farmasøytisk preparat i form av tabletter. Farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler må således velges for kombinasjon med NSAID, med hvilke NSAID'et er kompatibelt og med hvilke det kan dannes tabletter med en tilfredsstillende hardhet og som også frigjør medikamentet raskt i kroppen slik at det blir tilgjengelig for absorpsjon.

Et vesentlig formål i forbindelse med lidelsene identifisert ovenfor er å forbedre begynnelsen av virkningen av NSAID, spesielt ved behandling av smerte. Det er antatt at rask desintegrering av et preparat frigjør medikamentet i kroppen og raskt fører til en hurtigere begynnelse av den terapeutiske virkningen sammenlignet med en standard doseform. Følgelig er det ønsket å produsere en fast doseform for oral administrering innrettet til å desintegrere raskt i mave-tarm-kanalen. Mange av NSAID'ene er sure medikamenter og absorpsjon kan således bli et problem under de sure betingelsene som er i magen. Videre, selv om litteraturen har foreslått mange formuleringer innrettet til å desintegrere raskt, oppstår et vesentlig problem med ibuprofen og andre NSAID, fordi de kan administreres i relativt høye doser, f.eks. opptil 800 mg pr. enhetsdose. Det er således et problem å tilveiebringe en doseform som omfatter NSAID'et sammen med tilsetningsmidler anvendelige for å formulere tabletten til doseformer og også tilsetningsmidler anvendelige til å sikre rask desintegrering, men ikke tilveiebringe en tablett som er altfor stor for pasient-konsumering eller ikke kan produseres i henhold til standard storskala fremstillingsprosesser. Videre må den faste doseformen være tilstrekkelig hard til å motstå påkjenningene ved fremstillingsprosessen (for eksempel som møtes under trinnet med filmbelegging i en perforert rotasjonstrommel og pakning etc), men må ha passende desintegreringskarakteristika til å sikre rask frigjøring av medikamentet fra formuleringen og også passende oppløsnings-karakteristika. Et annet betydelig problem som må overvinnes er å sikre at preparatet kan presses uten å klebe til stansene i tabletteringsmaskinen.

Som et alternativ til det generelle spor å velge spesielle tilsetningsmidler og tabletteringsbetingelser eller endre formen av enhetsdosen, er en utforskningsmetode å betrakte modifikasjon av den krystallinske formen av NSAID for å forsøke å optimalisere dets ytelse.

Tidligere patentsøknader har behandlet oppvarmning av ibuprofen, et relativt lavtsmeltende medikament, inntil det er smeltet og avkjøling for å danne et granulert preparat, kombinering med eventuelle tabletterings-hjelpemidler og pressing til en tablett. Japansk patent Kokai 81/120616 (1981) beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av ibuprofen-granuler som tillater dannelse av mindre doseformer, sammen med bedre flytegenskaper av granulat-materialet før tablettering. I de illustrerende eksemplene i JP 81/120616 blir ibuprofenet smeltet ved oppvarmning og tilsetningsmidler så som finkrystallinsk cellulose og kalsiumstearat blir tilsatt (eventuelt med hydroksypropyl-stivelse) for å danne en dispersjon av de uoppløselige bestanddelene i det smeltede ibuprofen. Blandingen blir deretter avkjølt og malt for å danne granuler. Granulene blir enten direkte sammenpresset til tabletter uten tilsetning av ytterligere tilsetningsmidler eller blandet med Aerosil (kolloidal silisiumdioksyd) og fylt i kapsler. Det ble imidlertid vist ved målinger av blodkonsentrasjonen, at til tross for at mindre doseformer og bedre flytbarhet ble oppnådd, var det ingen betydelig forskjell i biotilgjengeligheten mellom tabletter fremstilt som beskrevet i JPA 81/120616 og de kjent på området før 1981.

Europeisk patentsøknad 362728 (1990) angår et lett flytbart granulært preparat av ibuprofen som har forbedrede lagrings- og formulerings-egenskaper for direkte tablettering. Det smeltede ibuprofen stivner ved kontakt med kjøleapparat ved anvendelse av en podeprosess og blir deretter finfordelt i et fast stoff. Det dannede granulat består bare av ibuprofen. Den beskrevne prosessen krever at det smeltede ibuprofen raskt stivner under spesifikke betingelser og blir deretter podet når det smeltede ibuprofen stivner, idet de resulterende flakene blir malt under spesifikke malingsbetingelser. De illustrative eksemplene beskriver å ta granuler dannet ved denne prosessen og kombinere dem med en betydelig mengde av nødvendige tabletterings-tilsetningsmidler så som mikrokrystallinsk cellulose, natrium-stivelse-glykolat, kolloidal silisiumdioksyd og magnesiumstearat og presse dem til tabletter. For å redusere størrelsen av tabletten er det ønskelig å redusere mengden av ekstragranulære tilsetningsmidler nødvendig for kombinasjon med ibuprofen-granulene før tablettering.

US-patent 5240712 (1993) beskriver at smeltet ibuprofen kan fylles i kapsler og gir eksempler på innkapslede doseformer inneholdende ibuprofen, eventuelt inneholdende tilsetningsmidler som en fast løsning eller dispersjon deri. Det smeltede ibuprofen-preparat blir fylt i en kapsel og får deretter stivne. De således produserte doseformene trenger ingen ytterligere behandling og kan administreres direkte til en pasient. Imidlertd har kapslene en betydelig størrelse og det er ønskelig å produsere en fast doseform med relativt liten størrelse.

US 5667807 (1997) angår også oppvarmning av ibuprofen inntil det smelter og produksjon av tabletter fra det granulære preparatet oppnådd fra dette. Det inneholder illustrative eksempler på tabletter produsert ved først å danne en blanding av ibuprofen med tilsetningsmidler (omfattende mikrokrystallinsk cellulose, maisstivelse, magnesiumstearat og eventuelt kolloidal silisiumdioksyd og croscarmellose-natrium) og deretter oppvarme og ekstrudere nevnte blanding i en smelteekstruder for å produsere et ekstrudat hvor en del av det aktive materialet blir smeltet. Det er angitt at det lave smeltepunktet aktivt innfrir funksjonen til et bindemiddel eller et fast oppløsningsmiddel. I en andre del av prosessen blir de avkjølte, finfordelte granuler fremstilt fra ekstrudatet presset til tabletter etter den eventuelle innføring av et smøremiddel. Det er imidlertid ønskelig å redusere antallet tilsetningsmidler som det er nødvendig å innføre i preparatet og forbedre ytelsen til tabletten.

WO 99/40943 beskriver dannelse av aktivt middel/surfaktant-kombinasjoner ved anvendelse av valgte prosessbetingelser for i det minste delvis å plassere en eutektisk aktivt middel/surfaktant-kombinasjon i intim kontakt med partikler av den aktive bestanddel. Kombinasjonene blir oppvarmet og utsatt for kraft, for eksempel ved prosessering i en ekstruder. Mengden av tilsetningsmiddel anvendt bidrar imidlertid til å øke størrelsen av

tablettene produsert fra dem.

Ved formulering av en doseform med granuler produsert ved stivning av smeltet ibuprofen, er det således tidligere foreslått at enten (a) et betydelig antall tilsetningsmidler blir tilsatt til det smeltede ibuprofen og granulene anvendt for direkte kompresjon til tabletter eller (b) granuler inneholdende bare ibuprofen blir kombinert med en betydelig mengde av ytterligere tabletterings-tilsetningsmidler og deretter presset til tabletter.

Vi har nå funnet at hvis et desintegreringsmiddel blir innført i smeltet NSAID og itimt kombinert dermed og deretter blir avkjølt og malt for å produsere en granul, tilveiebringes et preparat som kan tabletteres med minimum

tabletterings-tilsetningsmidler og som har fordelaktige tabletterings-, desintegrerings- og oppløsnings-egenskaper, hvis et silisiumdioksyd blir innført i dette.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig et sammenpresset

tablettpreparat omfattende: en granulær komponent omfattende en rekke granuler fra en stivnet smelte av et ikke-steroid, anti-inflammatorisk medikament (NSAID) som har et smeltepunkt i området 30-300X og omfattende et desintegreringsmiddel jevnt dispergert deri;

karakterisert vedat granulene omfatter en kontinuerlig fase av nevnte ikke-steroide anti-inflammatoriske medikament og viderekarakterisert vedat

tablettpreparatet omfatter silisiumdioksyd til stede i en mengde på 0,05-5,0 vekt% av preparatet.

Det er funnet at preparater fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse har verdifulle desintegrerings-egenskaper. Videre viser oppløsnings-resultatene et uventet høyt nivå av NSAID oppløst i det vandige mediet etter relativt kort tid.

En ytterligere fordel ved foreliggende oppfinnelse ligger i den lille mengde av ytterligere tabletterings-tilsetningsmidler nødvendig for å fremstille en doseform, som således gir fordeler ved prosessering og kostnader for tablettene og som tillater at mindre doseformer kan fremstilles. Videre har preparatet før tablettering gode flytegenskaper, og de resulterende tablettene har god hardhet.

Overflatearealet av NSAID i smeltegranulene er betydelig større enn det i konvensjonelle krystaller av NSAID. I tillegg er partikkelstørrelsen mindre enn partikkelstørrelsen produsert ved mikronisering av NSAID-partikler som er en konvensjonelt foretrukket metode for forbedring av oppløsningen. Det er overraskende at effekten av de små mengdene av silisiumdioksyd har den effekt at de forårsaker at preparatet dispergeres så raskt under vandige betingelser, spesielt under sure betingelser (så som de som finnes i magen), hvilket fører til at en høy prosentdel av NSAID blir oppløst på relativt kort tid.

Oppfinnelsen tillater formulering av et relativt lavtsmeltende NSAID til et akseptabelt smakende, lett desintegrerende preparat. En foretrukket klasse av forbindelser er 2-arylpropionsyrer som generelt er i det vesentlige uoppløselige og har dårlige smaksegenskaper. Det er generelt antatt at smeltepunktet for slike forbindelser vil være lavt nok til å tillate smelting derav ved anvendelse av standard utstyr. Det er også viktig at det ikke er en skadelig effekt på ingrediensene innført i den smeltede NSAID, for eksempel desintegreringsmidlet. Typiske smeltepunkter for de lavtsmeltende NSAID ville således forventes å falle under området 30-300°C. Foretrukne NSAID har lavere smeltepunkter slik at smelteprosessen ikke anvender betydelige mengder energi, som således har en effekt på produksjonskostnadene. Foretrukne smeltepunkter er i området 30-200X (så som racemisk naproxen, smeltepunkt 156°C), mer foretrukket 30-150°C, ytterligere foretrukket 40-120°C

(så som racemiskflurbiprofen, smeltepunkt 114°C), mest foretrukket 50-100°C (så som racemisk ibuprofen (smeltepunkt 75-77X), S(+)-ibuprofen (smeltepunkt 52-54X) og racemisk ketoprofen (smeltepunkt 96<X>)). Foretrukne lavtsmeltende NSAID er naproxen, ketoprofen, flurbiprofen, ibuprofen eller enantiomerer (spesielt S(+)-enantiomerer) derav. Oppfinnelsen er spesielt tilpasset et ibuprofen-medikament. Betegnelsen "ibuprofen-medikament" omfatter racemisk ibuprofen og S(+)-ibuprofen som har lave smeltepunkter og en meget liten ettersmak i munnen og halsen. De mest fordelaktige resultater er oppnådd med racemisk ibuprofen som har en høy dose kombinert med dårlige solubilitetsegenskaper.

Andelen av NSAID i det granulære preparatet vil avhenge av dosen ønsket for den terapeutiske effekten. Lavdose-medikamenter, så som fluorbiprofen og ketoprofen kan utgjøre så lite som 20 vekt% (for eksempel 20-99%) av preparatet for å sikre at tabletten ikke blir for liten. Imidlertid er et foretrukket trekk ved oppfinnelsen at lavt-smeltende, høydose NSAID, så som ibuprofen, kan formuleres i mindre doseformer. Følgelig vil NSAID hensiktsmessig utgjøre mer enn 70% vekt/vekt av den granulære komponent (for eksempel 70-99 vekt%), fortrinnsvis 70-95%), ytterligere foretrukket 75-85% vekt/vekt av den granulære komponenten. NSAID vil hensiktsmessig utgjøre mer enn 50 vekt% av tablettpreparatet, for eksempel 60-97 vekt%, fortrinnsvis 70-95 vekt%, mer foretrukket 70-90 vekt% og mest foretrukket 75-85 vekt% av preparatet.

Desintegreringsmidlet har den effekt at det forårsaker at NSAID-tablettpreparatet desintegrerer under betingelser funnet i mave-tarm-kanalen. Eksempler på desintegreringsmidler omfatter ett eller flere av hvetestivelse, maisstivelse, potetstivelse, natriumstivelse-glykolat, lav-substituert hydroksypropyl-cellulose, alginsyre, kryssbundet polyvinylpyrrolidon, magnesiumaluminium-silikat og croscarmellose-natrium. Foretrukne desintegreringsmidler er de som sveller ved påvirkning av vann og således forårsaker at ingrediensene i tablettene blir trukket fra hverandre og inn i det vandige desintegreringsmediet. Foretrukne desintegreringsmidler omfatter én eller flere av croscarmellose-natrium og natrium-stivelse-glykolat, spesielt croscarmellose-natrium. Desintegreringsmidlet er til stede i en effektiv desintegrerende mengde, f.eks. opptil 25 vekt% av preparatet, mer foretrukket 1-15% vekt/vekt, ytterligere foretrukket 3-20% vekt/vekt og mest foretrukket 8-17% etter vekt av preparatet. Desintegreringsmidlet vil hensiktsmessig utgjøre 1-25 vekt% av den granulære komponent, fortrinnsvis 5-23% vekt/vekt og mest foretrukket 8-20% etter vekt av den granulære komponenten.

Fortrinnsvis er forholdet av ibuprofen-medikament til desintegreringsmiddel i området 30:1 til 1:1 vektdeler, fortrinnsvis 20:1 til 2:1, mer foretrukket 10:1 til 3:1 vektdeler.

Silisiumdioksyd er uoppløselig og har hensiktsmessig et overflateareale

over 50 m2g"1, mer foretrukket over 100 m2g"1, spesielt i området 150-250 m2g1. Mest foretrukket er silisiumdioksydet kolloidal silisiumdioksyd (som spesielt har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse mindre enn 50 nm, så som 5-40 nm), mest foretrukket vannfri kolloidal silisiumdioksyd. Den avledede tetthet av silisiumdioksyd er fortrinnsvis i området 0,01 - 0,2 gem"<2>.

Silisiumdioksyd blir innført i preparatet i en mengde på 0,05-5,0 vekt%

(fortrinnsvis 0,1-3 vekt%, mer foretrukket 0,2-1 vekt%) av preparatet. Silisiumdioksydet kan innføres i granulene. Hvis innført i granulene blir det fortrinnsvis anvendt i en mengde på 0,1-1%, mer foretrukket 0,2-0,8% etter vekt av preparatet.

For fremstilling av den granulære komponenten blir NSAID smeltet. Under trykk-betingelser kan medikamentet smeltes ved en temperatur under dets normale smeltepunkt. Smelting kan utføres i henhold til kjente metoder, innbefattet f.eks. oppvarmning i et kar til en temperatur over smeltepunktet til NSAID eller ved ekstrudering i en oppvarmet ekstruder. Maksimumstemperaturen blir bestemt av stabiliteten av det smeltede medikamentet og ingrediensene kombinert dermed. Medikamentet kan oppvarmes til en hvilken som helst hensiktsmessig temperatur. Generelt, jo høyere temperatur jo raskere vil medikamentet smelte, selv om dette kan balanseres ved energitilførselen nødvendig for å oppvarme medikamentet. For den høyeste effektivitet er det generelt antatt at NSAID skal oppvarmes til ikke mer enn 25°C, fortrinnsvis 5-10°C over smeltepunktet for å holde energikostnader på et minimum. Et foretrukket oppvarmningsområde er således i området 30-180°C, mer foretrukket 35-140°C og ytterligere foretrukket 40-120°C. Hvis NSAID blir ekstrudert, blir ekstruderen generelt oppvarmet til en gitt temperatur. I tillegg vil arbeidet på NSAID av skrue-konfigurasjonen i ekstruderen også bidra til å smelte NSAID og derved redusere de ytre anvendte temperaturkrav. Følgelig kan ekstruder-sylinderen oppvarmes til en temperatur under smeltepunktet til NSAID. For eksempel er det normale smeltepunkt til racemisk ibuprofen 75-77X, imidlertid kan under betingelser med kraft/trykk (så som de som kan finnes i en ekstruder eller lignende prosess-anordning), den ytre anvendte varme nødvendig for å smelte ibuprofenet, reduseres betydelig ved mekanisk varme generert av den intense blandingsvirkningen innen ekstruderen. Det er generelt antatt at ekstruderen vil varmes opp til en temperatur ikke lavere enn 25°C under smeltepunktet til medikamentet, fortrinnsvis i området 15X under smeltepunktet til medikamentet til 25°C over smeltepunktet til medikamentet, mest foretrukket til en temperatur i området 10X på hver side av smeltepunktet til medikamentet. Noen ekstrudere tillater at forskjellige soner blir oppvarmet til forskjellige temperaturer i ekstruderen. Disse temperaturer kan velges etter ønske for å sikre at NSAID blir fullstendig smeltet.

Når NSAID er ibuprofen kan det hensiktsmessig oppvarmes i området 50-100X, mer foretrukket 60-100X. Når det blir oppvarmet ved konvensjonelle oppvarmningsmetoder så som vann- eller dampbad blir det fortrinnsvis oppvarmet i området 75-90X, mer foretrukket 75-85X. Ibuprofenet kan også oppvarmes og underkastes kraftbetingelser, så som ved varme-ekstrudering av ibuprofenet, f.eks. i en tvillingskrue-ekstruder. Temperaturen av ibuprofenet i ekstrudersylinderen er fortrinnsvis i området 66-96X, foretrukket 70-82X.

Når NSAID er i det vesentlige fullstendig smeltet, dannes en væske. NSAID må være fullstendig smeltet slik at det ved avkjøling dannes en enkel kontinuerlig fase av NSAID. Desintegreringsmidlet blir kombinert med det smeltede NSAID, enten før smelting eller etter smelteprosessen. Desintegreringsmidlet er mest vanlig uoppløselig i ibuprofen-smelten og en dispersjon av det faste desintegreringsmidlet i den flytende smeiten blir produsert. Dispersjonen blir blandet slik at desintegreringsmidlet blir jevnt og homogent blandet med det smeltede NSAID. En jevn blanding blir således produsert. Blandingen får avkjøles ved metoder beskrevet heretter inntil et fast stoff er produsert. Når blandingen avkjøles, blir den mer viskøs. NSAID som stivner blir deretter dannet til smeltegranuler. Således, som anvendt her, betyr "stivnede smelte-granuler" granuler dannet ved kombinering av NSAID i fullstendig smeltet form med et desintegreringsmiddel og andre valgfrie tabletterings-tilsetningermidler, avkjøling til en temperatur under smeltepunktet til NSAID og dannelse av den faste massen til granuler. Det granulære preparatet omfatter en rekke slike granuler.

Smeiten får stivne på hvilken som helst måte som finnes hensiktsmessig. Dette omfatter både rask avkjøling og langsom avkjøling. For eksempel kan det smeltede NSAID avkjøles natten over ved vanlige temperaturer eller i et avkjølt kar. Det smeltede NSAID kan helles på kjølebrett som kan være statiske eller kontinuerlig bevegende. Statiske brett kan plasseres i kjøleskap. Bevegende brett eller belter kan ha ytterligere kjøleanordninger, så som kjølevann. Den avkjølte smeiten danner et fast stoff og kan skrapes av beltet eller oppsamles når det faller av en ende av et kontinuerlig bevegende belte.

Den stivnede smeiten som omfatter desintegreringsmidlet kan dannes til granuler ved en rekke metoder. For eksempel kan den pulveriseres til granuler. Den kan males og/eller siktes. Den kan også føres gjennom en spray-anordning så som et spray-tårn eller spray-granulator hvor det smeltede materialet blir sprayet fra en åpning til en strøm av avkjølt luft, får størkne/stivne og blir deretter oppsamlet. Hvis det smeltede NSAID blir ekstrudert, kan ekstrudatet avkjøles og deretter brytes opp i stykker med hensiktsmessig størrelse, fulgt av maling eller sikting. Alternativt kan ekstrudatet ekstruderes gjennom hull og kappes i granuler med hensiktsmessig størrelse for

tablettering.

NSAID danner en kontinuerlig fase i granulen. Dvs. at den krystallinske strukturen av NSAID ikke blir oppbrutt av en annen krystallinsk struktur. Dette kan f.eks. skje hvis NSAID bare delvis blir smeltet hvor den krystallinske strukturen av det smeltede NSAID blir oppbrutt av ikke-smeltet NSAID og således fører til at NSAID ikke har en enkel krystallinsk struktur. Den krystallinske strukturen til det stivnede, smeltede NSAID er forskjellig fra den krystallinske strukturen av usmeltet NSAID, for eksempel når det gjelder partikkelstørrelse. I preparater ifølge foreliggende oppfinnelse er således NSAID til stede i en enkel krystallinsk tilstand og NSAID-kontinuerlig fase omfatter således en enkel krystallinsk fase av NSAID'et.

Selv om det ikke er nødvendig for utførelse av foreliggende oppfinnelse, kan om ønsket det sammenpressede tablettpreparatet omfatte ytterligere tilsetningsstoffer.

For eksempel kan preparatet omfatte en andel av vann-oppløselig eller vann-uoppløselig løsningsmiddel. Egnede vann-oppløselige fortynningsmaterialer omfatter sukkeralkoholer (så som xylitol, sorbitol, mannitol, erytritrol), sukkere (så som sukrose, fruktose, laktose, dekstrose), cyklodekstrin, maltodekstrin og salter av organiske syrer (f.eks. natriumcitrat og kaliumcitrat). Laktose, natriumcitrat og kaliumcitrat er spesielt foretrukne vann-oppløselige fortynningsmidler. Egnede vann-uoppløselige fortynningsmaterialer omfatter cellulosederivater (så som mikrokrystallinsk cellulose), stivelse og derivater derav (så som pregelatinisert stivelse), dikalsiumfosfat, trikalsiumfosfat, kalsiumsulfat, kalsiumkarbonat. Mikrokrystallinsk cellulose og dikalsiumfosfat er foretrukne vannuoppløselige fortynningsmidler. I en tablett tilpasset for å dispergeres i vann før administrering kan nivået av fortynningsmiddel være ganske høyt, for eksempel opptil 50% (så som 0-50% vekt/vekt, fortrinnsvis 0-40% vekt/vekt) av vekten av preparatet for å oppnå de ønskede dispergeringsegenskaper. I tabletter for oral administrering utgjør fortynningsmidlet fortrinnsvis ikke mer enn 25 vekt% av preparatet (f.eks. 0-25% vekt/vekt), ettersom det øker kostnadene for preparatet og produksjonskostnadene. For å minimalisere kostnadene kan det således være foretrukket at fortynningsmidlet blir satt til preparatet i en mengde på 0-20% etter vekt av preparatet, mer foretrukket 0-10% vekt/vekt. Hvis til stede, kan det fortrinnsvis anvendes i en mengde på 0,1-25% etter vekt av preparatet, mer foretrukket 0,1-20% vekt/vekt, enda mer foretrukket 0,1-10% vekt/vekt og mest foretrukket 1-5% etter vekt av preparatet.

Fortynningsmidlet kan fortrinnsvis omfatte en basisk bestanddel så som et alkalimetallsalt, for eksempel et alkalimetallkarbonat, -bikarbonat eller -citrat, til stede i en mengde på opptil 50 vekt% (f.eks. i området 1-50 vekt%), fortrinnsvis opptil 40 vekt% (f.eks. i området 1-40 vekt%) av preparatet (mer foretrukket 2-35% vekt/vekt og mest foretrukket 10-20% vekt/vekt). Fortrinnsvis er alkalimetallsaltet natrium eller kalium. Videre foretrukket er saltet et citrat-, karbonat- eller bikarbonat-salt av natrium eller kalium, mest foretrukket natriumbikarbonat eller -citrat. Forholdet av NSAID (spesielt ibuprofen-medikament) til alkalimetallsalt kan være i området 100:1 til 1:1 vektdeler, fortrinnsvis 5:1 tiM :1 vektdeler. Fortrinnsvis blir alkalimetallsaltet innført i hvilken som helst mengde opp til en ekvimolar mengde i forhold til NSAID (f.eks. ibuprofen). Hensiktsmessig blir en submolar mengde av alkalimetallsalt innført. Alkalimetallforbindelsen kan således utgjøre 100% vekt/vekt av NSAID, fortrinnsvis 50% vekt/vekt, mer foretrukket opptil 10% vekt/vekt av NSAID. I en foretrukket tablett ifølge foreliggende oppfinnelse blir NSAID (spesielt et ibuprofen-medikament) blandet med alkalimetallsaltet. Alkalimetallsaltet blir fortrinnsvis innført i den ekstragranulære komponent for blanding med den granulære komponent før pressing til en tablett.

Den granulære komponenten kan også omfatte et overflateaktivt middel,

i en mengde passende for egenskapene til det overflateaktive midlet, fortrinnsvis 0,05-10 vekt% av preparatet. Foretrukne overflateaktive midler er natriumlaurylsulfat og poloxamer. De kan anvendes i en mengde på 0,05-8 vekt% (fortrinnsvis 0,1-5 vekt%, mest foretrukket 0,2-2 vekt%) av preparatet.

En foretrukket granulær komponent omfatter et NSAID (fortrinnsvis ibuprofen), et desintegreringsmiddel, et overflateaktivt middel og eventuelt et fortynningsmiddel. En ytterligere foretrukket granulær komponent består i det vesentlig av NSAID (fortrinnsvis ibuprofen), et desintegreringsmiddel og et overflateaktivt middel. En foretrukket granulær komponent består i det vesentlige av NSAID (fortrinnsvis ibuprofen), et desintegreringsmiddel, et overflateaktivt middel og et fortynningsmiddel.

Smelte-granulene i det granulære preparatet har fortrinnsvis en gjennomsnittlig partikkelstørrelse i området 10-2000 u,m, mer foretrukket 50-1000 ujti og mest foretrukket 100-400 u,m. Verdifulle resultater blir oppnådd når bulk-tettheten av de smeltede granuler er i området 0,1-1 gml"<1>, mer foretrukket 0,3-0,6 gml"<1>. Ytterligere foretrukne egenskaper oppnås når den avledede tettheten er i området 0,3-0,7 gml"<1>(mer foretrukket 0,4-0,6 gml"<1>).

I et preparat ifølge oppfinnelsen er det foretrukket at den granulære komponenten av smeltegranuler blir kombinert med en ekstragranulær komponent. Fortrinnsvis omfatter preparatet en granulær komponent i en mengde på 60-99,95% (mer foretrukket 70-99,9 vekt%, spesielt 75-99,9 vekt%, mer spesielt 80-99,9% og mest foretrukket 95-99,9 vekt%) og 0,05-40% av ekstragranulær komponent (fortrinnsvis 0,1-30%, spesielt 0,1-25%, mer spesielt 0,1-20% og mest foretrukket 0,1-5%) etter vekt av preparatet.

Den ekstragranulære komponenten omfatter ingrediensene innført i den sammenpressede tabletten som ikke er inneholdt i de stivnede smelte-granuler. De kan blandes med smeltegranulene samtidig eller ved sekvensielle trinn i prosessen for å fremstille tablettene. En spesiell fordel med foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis at alle bestanddelene i den ekstragranulære komponenten blir kombinert med den granulære komponenten samtidig og også at det ikke behøver være noen betydelig prosessering av bestanddelene i den ekstragranulære komponenten før kombinering med den granulære forbindelsen. Den sammenpressede tabletten omfatter en jevn blanding av granulær komponent og ekstragranulær komponent. Den ekstragranulære komponenten blir hensiktsmessig fordelt jevnt i preparatet.

Et foretrukket sammenpresset tablettpreparat ifølge oppfinnelsen omfatter: a) 60-99% granulær komponent etter vekt av preparatet, idet nevnte granulære komponent omfatter 0,005-1 del etter vekt av

desintegreringsmiddel pr. vektdel av ikke-steroid anti-inflammatorisk

medikament; og

b) 0,05-40% ekstragranulær komponent etter vekt av preparatet.

Fortrinnsvis er silisiumdioksydet til stede i den ekstragranulære

komponenten. Videre er silisiumdioksydet fortrinnsvis til stede i den ekstragranulære komponenten i en mengde på 0,1 - 3%, mer foretrukket 0,2 - 2% etter vekt av preparatet.

Eventuelt kan et smøremiddel innføres i den ekstragranulære komponenten for blanding med den granulære komponenten. Konvensjonelle smøremidler for ibuprofen-tabletter kan anvendes, f.eks. stearinsyre, natriumlaurylsulfat, polyetylenglykol, hydrogeenert vegetabilsk olje, natriumstearylfumarat, magnesiumstearat eller kalsiumstearat. Disse kan være til stede i en mengde på fra 0,05-5% etter vekt, fortrinnsvis 0,1-2% etter vekt av preparatet. Anti-adherente midler så som talk, kan videre innføres i en mengde på opptil 4 vekt% av doseformen, f.eks. 0,5-2 vekt% av doseformen, fortrinnsvis som del av den ekstragranulære komponenten.

Et fordelaktig tablettpreparat ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter en ekstragranulær komponent omfattende silisiumdioksyd og et smøremiddel. Dette kan danne en imtim blanding med nevnte granulære komponent før sammenpressing til en tablett. Fortrinnsvis består den ekstragranulære komponent i det vesentlige av silisiumdioksyd og et smøremiddel i et forhold på 1 vektdel silisiumdioksyd til 0,5-5 vektdeler smøremiddel, mer foretrukket 0,5-2 vektdeler smøremiddel.

Selv om det ikke er nødvendig for produksjon av preparatene ifølge oppfinnelsen, kan om ønsket doseformen videre omfatte tabletterings-tilsetningsmidler så som et sammenpressbart fortynningsmiddel. Dette kan inneholdes i smeltegranulene (som beskrevet ovenfor) eller kan kombineres med de ekstragranulære bestanddeler før sammenpressing som del av den ekstragranulære komponent eller kan innføres som ønsket i begge komponenter. Eksempler på slike sammenpressbare fortynningsmidler omfatter ett eller flere av et cellulosederivat (så som mikrokrystallinsk cellulose), stivelse og derivater derav (f.eks. pregelatinert stivelse), oppløselige sukkere (f.eks. laktose, fruktose, dekstrose, sukrose, dekstrin), sukkeralkoholer (f.eks. xylitol, sorbitol, mannitol, erytritol), natriumklorid, dikalsiumfosfat, trikalsiumfosfat, kalsiumsulfat, mannitol, sorbitol, cyklodekstrin og maltodekstrin og salter av organiske syrer (f.eks. natriumcitrat og kaliumcitrat). Mikrokrystallinsk cellulose og salter av organiske syrer er foretrukket som beskrevet ovenfor.

Om nødvendig for tablettering av et lavdose-medikament kan fortynningsmaterialet utgjøre opptil 80 vekt% av preparatet. Fortrinnsvis anvendes det i en mengde på 0-30 vekt% av preparatet og mer foretrukket 0-20% av det totale preparatet. Om ønsket kan fortynningsmidlet tilsettes i en mengde opptil 30 vekt% av den ekstragranulære komponent, selv om for å minimalisere størrelsen og kostnadene av doseformen, det er ønsket å inkludere en minimumsmengde av slike ytterligere tilsetningsmidler. Følgelig, hvis det anvendes, kan fortynningsmidlet inkluderes i den ekstragranulære komponent i området opptil 20 vekt% (dvs. 0,1-20%), fortrinnsvis 0,1-15%, mer foretrukket 0,1-10%, ønskelig 1-5 vekt%. Som angitt ovenfor kan fortynningsmidlet være til stede i den granulære komponent, f.eks. 0-20% (så som 0,1-20%) etter vekt av preparatet og/eller i den ekstragranulære komponent, f.eks. 0-20% (så som 0,1-20%) etter vekt av preparatet.

Andre konvensjonelle tabletterings-tilsetningsmidler kjent for fagfolk på området kan innføres i den sammenpressede tablettblandingen ifølge oppfinnelsen som ønsket, selv om det vil forstås at en primær fordel ved foreliggende oppfinnelse er at antallet av tilsetningsmidler nødvendig for å oppnå en raskt desintegrerende tablett med gode oppløsnings-karakteristika er minimal.

En foretrukket sammenpresset tablett-blanding omfatter en intim blanding av: a) en granulær komponent omfattende en stivnet smelte av et ibuprofen-medikament omfattende et desintegreringsmiddel homogent dispergert

deri; og

b) 0,05-5,0% silisiumdioksyd etter vekt av preparatet.

I en ytterligere foretrukket komprimert tablett-blanding ifølge foreliggende

oppfinnelsen tilveiebringes en sammenpresset blanding av:

a) stivnede smeltegranuler omfattende 70-97% ibuprofen etter vekt av granulen (fortrinnsvis 70-95 vekt%), 3-25% croscarmellose natrium etter

vekt av granulen (fortrinnsvis 5-20 vekt%) og 0-20% fortynningsmiddel etter vekt av granulen (fortrinnsvis 8-16 vekt%) jevnt dispergert deri, idet

ibuprofen er til stede i en kontinuerlig fase;

b) 0,05-5,0% vekt/vekt av silisiumdioksyd og eventuelt

c) et smøremiddel.

I et ytterligere foretrukket preparat ifølge foreliggende oppfinnelse

tilveiebringes, fortrinnsvis som en intim blanding,

a) 90-99,95% granulær komponent etter vekt av preparatet, idet nevnte granulære komponent omfatter stivnede smeltegranuler av ibuprofen

inneholdende croscarmellose natrium og eventuelt et fortynningsmiddel

jevnt dispergert deri, idet nevnte ibuprofen er til stede i en enkel kontinuerlig fase og i en mengde på 70-99% etter vekt av preparatet, hvor nevnte croscarmellose natrium er til stede i en mengde på 1-25% etter vekt av preparatet og nevnte fortynningsmiddel er til stede i en

mengde på 0-20% etter vekt av preparatet; og

b) 0,05%-10% ekstragranulær komponent etter vekt av preparatet omfattende: i) 0,1 -3% smøremiddel etter vekt av preparatet; og ii) 0,05-2% silisiumdioksyd etter vekt av preparatet.

En fordelaktig komprimert tablett-blanding ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter en jevn blanding av:

a) en granulær komponent omfattende:

i) 70-90% ibuprofen etter vekt av preparatet, idet nevnte ibuprofen

er til stede som en kontinuerlig fase;

ii) 8-20% croscarmellose natrium etter vekt av preparatet;

iii) 0-20% fortynningsmiddel etter vekt av preparatet; og

b) en ekstragranulær komponent omfattende:

iv) 0,5%-2% stearinsyre eller et salt derav etter vekt av preparatet;

v) 0,1 -2,5% silisiumdioksyd etter vekt av preparatet

idet summen av komponentene (i) til (v) er større enn 99 vekt% av preparatet.

Mest foretrukket består den granulære komponent i det vesentlige (dvs.

mer enn 98% etter vekt av preparatet) av ibuprofen, croscarmellose natrium og et fortynningsmiddel (fortrinnsvis et salt (f.eks. et alkalimetallsalt) av en organisk syre eller mikrokrystallinsk cellulose). I et ytterligere fordelaktig preparat består den granulære komponent i det vesentlige av ibuprofen, croscarmellose natrium og et overflateaktivt middel. Spesielle fordeler blir også oppnådd hvis den granulære komponenten består i det vesentlige av ibuprofen, croscarmellose natrium, et fortynningsmiddel (fortrinnsvis mikrokrystallinsk cellulose eller et alkalimetallsalt av en organisk syre) og et overflateaktivt middel (fortrinnsvis natrium-laurylsulfat eller en poloxamer). For eksempel kan et fordelaktig preparat bestå i det vesentlige av (dvs. mer enn 98% etter vekt av preparatet) en jevn blanding av 75-95% ibuprofen etter vekt av den granulære blandingen, 5-20% desintegreringsmiddel etter vekt av den granulære blandingen og 0-20%

fortynningsmiddel etter vekt av den granulære blandingen, idet blandingen omfatter stivnede smeltegranuler av ibuprofen, hvor ibuprofenet er til stede som en enkel kontinuerlig fase.

Den komprimerte tablett-blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse kan, om ønsket omfatte andre kompatible farmakologisk aktive bestanddeler og/eller forsterkende midler. For eksempel kan doseformen således omfatte en hvilken som helst annen bestanddel vanlig anvendt i et preparat nyttig for behandling av smerte, inflammasjon og/eller feber, for eksempel koffein eller et annet xantin-derivat, et annet analgetisk middel, for eksempel kodein, et skjelettmuskel-relakserende middel: et antihistamin (f.eks. acrivastine, astemizole, azatadine, azelastine, bromodiphenhydramine, brompheniramine, carbinoxamine, cetirizine, chlorpheniramine, cyproheptadine, dexbromopheniramine, dexchloropheniramine, diphenhydramine, ebastine, ketotifen, lodoxamide, loratidine, levocabastine, mequitazine, oxatomide, phenindamine, phenyltoloxamine, pyrilamine, setastine, tazifylline, temelastine, terfenidine, tripelennamine eller triprolidine (fortrinnsvis anvendes ikke-sedative antihistaminer); en dekongestant (f.eks. pseudoefedrin, fenylpropanolamin og fenylefrin); et hostestillende middel (f.eks. caramiphen, kodein eller dextromethorpan); og/eller et slimløsende middel (f.eks. guaifenesin, kaliumcitrat, kalium-guaiacolsulfonat, kaliumsulfat og terpin-hydrat). Slike ekstra aktive bestanddeler og/eller forsterkende midler kan innføres i smeltegranulene eller i den ekstragranulære komponenten som blir blandet med smeltegranulene før formulering til en komprimert tablett.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også et preparat omfattende en granulær komponent bestående i det vesentlige av en jevn blanding av lavtsmeltende NSAID (spesielt et ibuprofen-medikament) og croscarmellose natrium i form av stivnede smeltegranuler.

I et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et granulat omfattende en rekke stivnede smeltegranuler, idet nevnte granuler omfatter en kontinuerlig fase av ibuprofen og består i det vesentlige av en jevn blanding av 70-95% ibuprofen etter vekt av granulene, 5-20% desintegreringsmiddel etter vekt av granulene og 0-20% av fortynningsmiddel etter vekt av granulene. Et foretrukket trekk ved granulene er ytterligere innføring av et overflateaktivt middel.

Ibuprofen og dets derivater er primært antiinflammatoriske, analgetiske og anti-pyretiske midler, men er også foreslått for andre terapeutiske anvendelser, omfattende behandling av periodontalt bentap, pruritus og Alzheimers sykdom. Doseformene ifølge foreliggende oppfinnelse er derfor indikert for anvendelse ved behandling av alle terapeutiske anvendelser for hvilke ibuprofen er effektiv, innbefattet revmatoid artritt, osteoartritt, ankyloserende spondylitt, seronegative artropatier, periartikulære lidelser og mykvev-skader. De kan også anvendes ved behandling av postoperativ smerte, postpartum smerte, tannpine, dysmenorré, hodepine, migrene, revmatisk smerte, muskelsmerte, ryggsmerte, nevralgi og/eller muskelskjelett-smerte eller smerte eller ubehag assosiert med de følgende: respiratoriske infeksjoner, forkjølelse eller influensa, gikt eller morgenstivhet.

I et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes følgelig et preparat ifølge foreliggende oppfinnelse for anvendelse ved behandling av smerte og/eller inflammasjon og/eller feber. Videre tilveiebringer oppfinnelsen også et preparat ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstilling av et medikament for behandling av smerte og/eller inflammasjon og/eller feber hos et pattedyr.

Enhetsdosene for effektiv terapi er kjent for fagfolk på området for hver NSAID. De kan for eksempel omfatte NSAID i en mengde på 5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg og 800 mg. Når derivater anvendes blir de normale nøyaktige doseenheter valgt for å gi ekvivalenten av NSAID-dosene angitt ovenfor. For behandlingene beskrevet her er den maksimale daglige dose av ibuprofen generelt 3200 mg. En enkel enhet daglig dose kan være 100 mg. Foretrukne enhetsdoser er i området 100-400 mg, mer foretrukket 100-300 mg og spesielt 200 mg ibuprofen. Maksimum daglig dose av flurbiprofen er generelt 300 mg. En enkel enhetsdose kan være 12,5 mg. Foretrukne enhetsdoser er i området 12,5-150 mg, mer foretrukket 25-100 mg og spesielt 50 mg flurbiprofen. Maksimum daglig dose av naproxen er generelt 1500 mg. En enkel enhet daglig dose kan være 125 mg. Foretrukne enhetsdoser er i området 220-750 mg, mer foretrukket 220-500 mg og spesielt 220-250 mg naproxen. Maksimum daglig dose av ketoprofen er generelt 200 mg. En enkel enhetsdose kan være 25 mg. Foretrukne enhetsdoser er i området 25-100 mg, mer foretrukket 25-75 mg og spesielt 50 mg ketoprofen.

Det sammenpressede tablettpreparatet omfatter fortrinnsvis en kombinasjon av den granulære komponent med en ekstragranulær komponent omfattende silisiumdioksyd og eventuelt et smøremiddel. Denne kombinasjonen kan være i form av en jevn eller homogen blanding som kan blandes med andre bestanddeler som ønsket og presses til tabletter. Tablettpreparatet kan svelges eller dispergeres i vann før inntak. Fortrinnsvis frigjør tablettpreparatet ibuprofen-medikamentet i magen eller i mage-tarm-kanalen.

I et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av silisiumdioksyd i en ekstragranulær komponent kombinert med en granulær komponent i en sammenpresset blanding, idet nevnte granulære komponent omfatter en rekke stivnede smeltegranuler av et lavsmeltende (f.eks. smeltepunkt i området 30-300X), ikke-steroid, antiinflammatorisk medikament omfattende et desintegreringsmiddel og eventuelt et fortynningsmiddel homogent dispergert deri, hvor blandingen omfatter 0,05-5% silisiumdioksyd etter vekt av blandingen og granulene omfatter en kontinuerlig fase i nevnte ikke-steroide, antiinflammatoriske medikament.

I enda et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av et sammenpresset tablettpreparat omfattende et ikke-steroid, antiinflammatorisk medikament med et smeltepunkt i området 30-300X,karakterisert ved: a) blanding av nevnte medikament i fullstendig smeltet form med et desintegreringsmiddel for å danne en jevn blanding; b) avkjøling av blandingen for å danne en stivnet smelte; c) dannelse av nevnte stivnede smelte til granuler; d) sammenpressing av nevnte granuler, eventuelt med et ekstragranulært tilsetningsmiddel for å danne en tablett.

Desintegreringsmidlet kan være den eneste ingrediens inkludert i NSAID (fortrinnsvis ibuprofen) smeltegranulene eller det kan blandes med et fortynningsmiddel og eventuelt et overflateaktivt middel og andre tabletterings-hjelpemidler. Det granulære preparatet kan følgelig bestå i det vesentlige av (dvs. mer enn 98% etter vekt av blandingen) et ibuprofen-medikament og desintegreringsmiddel, eller den kan bestå av et ibuprofen-medikament, et desintegreringsmiddel, et fortynningsmiddel og eventuelt et overflateaktivt middel. Fortynningsmidlet og det eventuelle overflateaktive midlet kan således blandes med desintegreringsmidlet og medikamentet i fullstendig smeltet form. Et tablettpreparat ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved innføring av silisiumdioksyd og eventuelt andre tilsetningsmidler i blandingen som skal tabletteres, fortrinnsvis i form av en pulverblanding, fulgt av sammenpressing til

tabletter.

Ovennevnte fremgangsmåte kan utføres på en rekke måter. Ved en metode blir NSAID oppvarmet i et egnet kar til det er smeltet. Desintegreringsmidlet kan deretter settes til den smeltede massen og blandes grundig med den for å danne en homogen blanding. Eventuelle ekstra tilsetningsmidler kan også blandes i det smeltede NSAID samtidig eller sekvensielt. Den smeltede blandingen kan deretter overføres til et passende kjølesystem, for eksempel et avkjølt belte som kan rotere kontinuerlig og levere den avkjølte smeiten til en pulveriserende anordning så som en skrapestang og/eller en mølle.

Ved en ytterligere fremgangsmåte kan det ikke-steroide, antiinflammatoriske medikamentet blandes med desintegreringsmidlet og eventuelle tabletterings-hjelpemidler, f.eks. et fortynningsmiddel og deretter oppvarmes inntil nevnte ikke-steroide, antiinflammatoriske middel er fullstendig smeltet. I enda en ytterligere fremgangsmåte blir NSAID og desintegreringsmidlet blandet og oppvarmet sammen inntil NSAID er fullstendig smeltet og eventuelle ytterligere ønskede tabletterings-hjelpemidler jevnt blandet med blandingen.

Ved en annen metode blir NSAID og desintegreringsmiddel matet inn i et ekstruder-type system (fortrinnsvis først kombinert ved sammenblanding). Materialene blir oppvarmet og blandet i ekstruderen inntil NSAID er fullstendig smeltet og en jevn blanding er produsert. NSAID og desintegreringsmiddel blir ekstrudert og ekstrudatet avkjølt. Fortrinnsvis blir NSAID og desintegreringsmidlet ekstrudert i en dobbelskrueekstruder. Den varme massen (omfattende NSAID og desintegreringsmiddel) ekstrudert danner en agglomerert masse som kan oppsamles og om ønsket, males for å danne granuler.

Ved en ytterligere metode kan, etter oppvarming eller varme-ekstrudering, NSAID og desintegreringsmiddel avkjøles ved innføring i en dysetårntørker hvor den smeltede massen blir sprøytet inn i banen til en strøm av kald luft og den tørkede, faste massen oppsamlet.

Den granulære komponenten kan tablette res direkte uten ekstragranulær komponent, eller den kan blandes med en ekstragranulær komponent og mates inn i en tabletteringsmaskin for å presses til tabletter. Fortrinnsvis omfatter den ekstragranulære komponenten silisiumdioksyd og eventuelt et smøremiddel. Ytterligere foretrukket omfatter den ekstragranulære komponenten silisiumdioksyd og et smøremiddel.

I et foretrukket aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av et ibuprofen granulært preparat som omfatter å smelte et ibuprofen-medikament (fortrinnsvis ibuprofen), innføre et desintegreringsmiddel jevnt i det smeltede ibuprofen-medikament, la nevnte ibuprofen-medikament avkjøles for å danne et fast stoff og pulverisere smeiten for å danne et granulært preparat. Desintegreringsmidlet blir således generelt blandet med ibuprofenmedikamentet for å danne en jevn blanding av fast desintegreringsmiddel i den flytende ibuprofen-medikament-smelten før avkjøling.

Det sammenpressede tablettpreparatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan eventuelt belegges med et filmbelegg, f.eks. basert på en konvensjonell cellulosepolymer så som hydroksypropylmetylcellulose, eller et konvensjonelt sukkerbelegg, f.eks. basert på sukrose eller laktose.

Det granulære preparatet kan om ønsket blandes med en flytsyre så som silisiumdioksyd og fylles i kapsler. Fordelaktige oppløsnings-resultater kan oppnås. Dette faller ikke innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.

Oppfinnelsen blir illustrert av de følgende eksempler. I eksemplene er racemisk ibuprofen og racemisk flurbiprofen tilgjenelig fra Knoll Pharma, Nottingham, GB; kolloidal silisiumdioksyd (også kjent som kolloidal silika) er tilgjengelig fra Degussa, Frankfurt, DE under handelsnavnet Aerosil 200; Croscarmellose natrium er tilgjengelig fra FMC Corporation, Brussel, BE under handelsnavnet Ac-Di-Sol; og natrium-stivelseglykolat er tilgjengelig fra Edward Mendell, Reigate, GB under handelsnavnet Explotab; poloksamer er tilgjengelig fra BASF, DE under handelsnavnet Pluronic F68; dikalsiumfosfat er tilgjengelig under handelsnavnet Emcompress; hydrogenert ricinusolje er tilgjengelig fra BASF, DE under handelsnavnet Cremophor RH40, mikrokrystallinsk cellulose er tilgjengelig fra FMC Corporation, Brussel, BE under handelsnavnet Avicel PH 101

Oppløsningsmålinq

Oppløsningen ble målt ved anvendelse av oppløsningsmetoden beskrevet i US Pharmacopoeia vol. 23, side 1791, Apparatus 2, ved anvendelse av røreverk ved 50 opm og en fosfatbuffer (valgt ved pH 7,2 og/eller pH 6,0 og/eller pH 5,8).

Skjørhetsmåling

Denne testen på hardførheten av tabletten er en standard skjørhetstest, nemlig rotering av 20 tabletter i en gitt periode ved 25 opm i en friabulator (TAR 20 fremstilt av ERWEKA). De følgende målinger ble utført: 1. Antall kappede eller brukne tabletter;

2. % vekttap av tabletten.

Trvkkfasthet ( N)

Trykkfastheten er et mål for hardheten av en tablett. Den ble målt ved registrering av den diametriske trykkfasthet når tabletten ble brukket mellom de motoriserte kjever av en Schleuniger trykkfasthet-tester. Området av trykkfasthet for fem tabletter fremstilt med hvert eksempel-preparat er gitt.

Desintegreringstid ( minutter)

Desintegreringstiden kan måles ved anvendelse av desintegreringsmetoden beskrevet i European Pharmacopoeia 1986, Ref V.5.1.1 (oppdatert 1995) ved anvendelse av vann fra kranen (pH ca. 7) som væske. Metoden gir tiden ved hvilken seks tabletter fremstilt med hvert eksempel-preparat desintegrerer.

Granuleringsapparat

Spray-granulatoren var PFB 28 tilgjengelig fra APV, Danmark. Spray-tårnet var FBSD 66 tilgjengelig fra APV, Danmark. Dobbelskrueekstruderene var MP19 (19 mm sylinder) og MP40 PC (40 mm sylinder) tilgjengelig fra APV,

UK.

Eksempel 1

Eksempel Ka) : Fremstilling av granulær komponent

I den illustrative prosessen ble ibuprofen først smeltet ved oppvarmning til ca. 75°C i et kar av rustfritt stål inntil fullstendig smeltet. Desintegreringsmidlet (croscarmellose natrium) ble deretter satt til det smeltede ibuprofen og blandet i 5-10 minutter inntil jevnt dispergert. Den smeltede blandingen ble hellet på et brett av rustfritt stål og avkjølt over en periode på opptil 60 minutter, med sikring av at suspensjonen ble opprettholdt. Den således dannede massen ble malt ved føring gjennom en kjeglemølle med en sil med runde hull med størrelse 1 mm. De resulterende granuler ble oppsamlet.

Eksempel Kb) : Fremstilling av tabletter

Basis-ingrediensene, nemlig silisiumdioksyd og stearinsyre (et smøremiddel) ble blandet samtidig med det granulære preparatet i ca. 15 minutter i en blander. Det blandete materialet ble matet til en

tabletteringsmaskin og presset til tabletter inneholdende 200 mg ibuprofen.

Eksempler 2- 4

Eksempler 2-4 ble fremstilt på samme måte som beskrevet i Eksempel 1 for å fremstille tabletter inneholdende 200 mg ibuprofen.

Eksempler 5- 8

Eksempler 5-8 ble fremstilt på samme måte som beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at natrium-stivelseglykolat ble anvendt som desintegreringsmiddel.

Tabletter inneholdende 200 mg ibuprofen ble fremstilt.

Eksempler 9- 12

Eksempler 9-12 ble fremstilt på samme måte som beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at et basisk tilsetningsmiddel (natriumcitrat/natriumkarbonat/- natriumbikarbonat) ble inkludert i den ekstragranulære komponent for blanding med den granulære komponent. Tabletter eller komponent inneholdende 200 mg ibuprofen ble fremstilt. Oppløsningsresultater for tabletter før lagring er gitt i Tabell 1 nedenfor. Tabell 2 gir oppløsningsresultatene for Eksempler 2 og 4 etter lagring i 3 måneder ved 40°C og 75% relativ fuktighet og viser at god yteevne blir beholdt selv etter lagring. Tabell 3 viser oppløsningsevnen for Eksempel 9 ved forskjellige pH-verdier. Den viser at verdifulle oppløsnings-egenskaper blir oppnådd selv når pH i oppløsningsmediet blir senket.

Det skal bemerkes at selv om en mindre prosentdel ibuprofen blir oppløst ved lavere pH, reflekterer dette problemene assosiert med oppløseligheten av ibuprofen i surt medium. De verdifulle egenskapene av foreliggende formulering vises ved at over 60% av ibuprofenet blir oppløst på 20 minutter, selv ved pH 5,8.

Eksempler 13- 17

Eksempler 13-17 ble fremstilt på samme måte som beskrevet i Eksempel 1 for å fremstille tabletter inneholdende 200 mg ibuprofen. Oppløsningsresultatene er gitt i Tabeller 4 (pH 7,2) og 5 (pH 5,8) nedenfor.

Eksempler 18-21 ble fremstilt på samme måte som beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at overflateaktivt middel (poloxamer/natriumlaurylsulfat) ble dispergert i det smeltede ibuprofen etter at croscarmellose natrium var dispergert jevnt i det smeltede ibuprofen. Tabletter inneholdende 200 mg ibuprofen ble fremstilt.

Oppløsningsresultatene for tablettene ifølge Eksempler 18-21 ved pH 7,2 og 5,8 er gitt i Tabell 6 (a) og (b) nedenfor.

Eksempler 22- 26

Eksempler 22-26 ble fremstilt på samme måte som beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at et fortynningsmiddel (mikrokrystallinsk cellulose/laktose/- dikalsiumfosfat) ble inkludert i den ekstragranulære komponent. Tabletter inneholdende 200 mg ibuprofen ble fremstilt.

Oppløsningsresultater for hvert Eksempel ved pH 7,2 er gitt i Tabell 7 nedenfor. Eksempler 27- 28 Eksempler 27 og 28 ble fremstilt på samme måte som beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at fortynningsmiddel (mikrokrystallinsk cellulose/dikalsiumfosfat) ble dispergert i det smeltede ibuprofen etter at croscarmellose natrium var dispergert jevnt i det smeltede ibuprofen. Tabletter inneholdende 200 mg ibuprofen ble fremstilt. Oppløsningsresultatene ved pH 7,2 er gitt i Tabell 8 nedenfor.

Eksempler 29- 30

Eksempler 29 og 30 ble fremstilt på samme måte som beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at halvparten av et fortynningsmiddel (laktose/dikalsiumfosfat) ble dispergert i det smeltede ibuprofen etter at desintegreringsmidlet var jevnt dispergert i det smeltede ibuprofen og den andre halvparten av fortynningsmidlet ble inkludert i den ekstragranulære komponenten. Tabletter inneholdende 200 mg ibuprofen ble fremstilt. Oppløsningsresultatene for hvert Eksempel ved pH 7,2 er gitt i Tabell 8 nedenfor.

Eksempel 31 ble fremstilt på samme måte som beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at flurbiprofen ble anvendt som NSAID og mikrokrystallinsk cellulose ble inkludert i den ekstragranulære komponent, dvs. med kolloidal silisiumdioksyd og stearinsyre. Tabletter inneholdende 50 mg flurbiprofen ble fremstilt. Oppløsningsresultatene ved pH 7,2 er gitt i Tabell 9 nedenfor.

Eksempler 32-34 ble fremstilt på samme måte som beskrevet i Eksempel 1 for å gi tabletter inneholdende 200 mg ibuprofen. Oppløsningsresultatene er gitt i Tabell 10 (pH 7,2) og 11 (pH 5,8) nedenfor

Eksempler 35- 38

Eksempler 35-38 ble fremstilt på samme måte som beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at kolloidal silisiumdioksyd ble dispergert jevnt i det smeltede ibuprofen før desintegreringsmidlet ble jevnt dispergert i det smeltede ibuprofen. Tabletter inneholdende 200 mg ibuprofen ble produsert. Oppløsningsresultater er gitt i Tabell 12 nedenfor. Eksempler 39- 42

Eksempler 39-42 ble fremstilt på samme måte som beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at natriumlaurylsulfat ble dispergert jevnt i det smeltede ibuprofen etter at desintegreringsmidlet var jevnt dispergert i ibuprofen-smelten. Tabletter inneholdende 200 mg ibuprofen ble produsert. Oppløsningsresultatene er gitt i Tabell 13 nedenfor. Eksempel 43

Eksempel 43 ble fremstilt på samme måte som beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at hydrogenert ricinusolje ble dispergert jevnt i det smeltede ibuprofen etter at desintegreringsmidlet var jevnt dispergert i ibuprofen-smelten. Tabletter inneholdende 200 mg ibuprofen ble produsert. Oppløsningsresultatene er gitt i Tabell 14 nedenfor. Eksempler 44- 45

Eksempler 44 og 45 ble fremstilt på samme måte som beskrevet i Eksempel 39, bortsett fra at først ble desintegreringsmidlet dispergert jevnt i det smeltede ibuprofen, deretter ble fortynningsmidlet (trikaliumcitrat-monohydrat/- natriumcitrat) dispergert jevnt deri og til slutt ble natriumlaurylsulfat dispergert i det smeltede ibuprofen. Tabletter inneholdende 200 mg ibuprofen ble produsert. Oppløsningsresultatene er gitt i Tabell 15 nedenfor.

Eksempel 46 ble fremstilt på samme måte som beskrevet i Eksempel 39, bortsett fra at natriumlaurylsulfat også ble inkludert i den ekstragranulære komponent så vel som i den granulære komponent. Tabletter inneholdende 200 mg ibuprofen ble produsert.

En dispergerbar tablett tilpasset for å dispergeres i vann før inntak ble fremstilt på lignende måte som den beskrevet i Eksempel 1, med innføring av sukker og natriumbikarbonat i smeltegranulene og sitronsyre, sorbitolpulver, smaksmidler og søtningsmidler i basis-ingrediensene. Tabletter inneholdende 200 mg ibuprofen ble fremstilt.

Eksempel 48

Et preparat inneholdende de følgende ingredienser ble fremstilt i henhold til prosessene angitt nedenfor:

Eksempel 48a

Ibuprofenet ble satt til et kar med dampkappe og oppvarmet til 75-80X inntil ibuprofenet var fullstendig smeltet. Croscarmellose natrium ble satt til det smeltede ibuprofen og omrørt for å opprettholde en suspensjon av croscarmellose natrium i det smeltede ibuprofen. Blandingen ble overført til et brett av rustfritt stål og fikk avkjøles. Etter at hele massen hadde stivnet ble den ført gjennom en kjeglemølle med en sil med runde hull med størrelse 1 mm. Et granulat med median partikkelstørrelse i området 150-250 ujti ble oppsamlet.

Det kolloidale silisiumdioksyd og starinsyre ble satt til granulatet og blandet inntil en jevn blanding var dannet. Blandingen ble sammenpresset til

tabletter på en konvensjonell tabletteringsmaskin for å danne tabletter inneholdende 200 mg ibuprofen. Eventuelt kan tablettene belegges med et konvensjonelt sukker- eller film-belegg.

Det ble funnet at de produserte tablettene hadde følgende karakteristika:

Tablett-trykkfasthet: 30-80 N

Tablett-skjørhet: Ingen tabletter var kappet eller brukket etter 10 min.

Vekttap <0,1%

Eksempel 48b

Det følgende eksempel beskriver en ett-trinns prosess som involverer smelting, avkjøling og granulering i samme kar (som beskrevet ovenfor) for å produsere smelte-granulatet. Utstyret omfattet et kar med kappe som tillot dampvarming/vannavkjøling, utstyrt med både en lavhastighet-rører og en høyhastighet kutter/granulator. Utstyr av denne typen er tilgjengelig fra Niro/Fielder Limited. Et annet eksempel ville være en Colette-blander.

Ibuprofen og croscarmellose natrium ble tilsatt som tørre pulvere til det innkappede karet. De ble oppvarmet til 75°C med omrøring inntil ibuprofenet var fullstendig smeltet og croscarmellose natrium holdt som en suspensjon i det flytende ibuprofen. På dette stadium ble dampvarmingen stanset og karet avkjølt ved å sirkulere kaldt vann i kappen. Ettersom blandingen ble avkjølt, ble den mer viskøs. En høyhastighets rotasjonskutter ble satt i bevegelse for å bryte ned den stivnende massen til et granulat. Granulatet ble ytterligere malt for å produsere et granulat med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse i området 150-250 nm.

Det kolloidale silisiumdioksyd og stearinsyren ble satt til granulatet og blandet inntil en jevn blanding var dannet. Blandingen ble presset til tabletter inneholdende 200 mg ibuprofen. Eventuelt kan tablettene belegges med et konvensjonelt sukker- eller film-belegg.

Det ble funnet at de produserte tablettene hadde de følgende karakteristika:

Eksempel 48c

Det følgende eksempel beskriver produksjon av smeltegranulatet ved spray-granulering. I denne prosessen ble ingrediensene smeltet i et egnet kar og pumpet til sprøytehodet av en sprøytegranulator. Smeiten ble sprøytet inn i strømmen av kald luft og det resulterende granulat dannet ved agglomerering av smeiten på stivnede partikler.

Ibuprofen og croscarmellose natrium ble tilsatt som tørre pulvere til det innkappede karet. De ble oppvarmet til 75°C med omrøring inntil ibuprofenet var fullstendig smeltet og croscarmellose natrium holdt som en suspensjon i det flytende ibuprofen.

Blandingen ble overført til en spraygranulator via en sporoppvarmet linje. Smeltedispersjonen ble sprøytet inn i en strøm av kald luft, idet sprøytehastigheten av matematerialet og hastigheten av fjerning av partiklene ble kontrollert, inntil partikler med hensiktsmessig størrelse for tablettering var dannet. Granulatet ble ført over til en beholder.

Kolloidal silisiumdioksyd og stearinsyre ble satt til granulatet og blandet inntil en jevn blanding var dannet. Blandingen ble sammenpresset til tabletter inneholdende 200 mg ibuprofen. Eventuelt kan tablettene belegges med et sukker- eller filmbelegg.

Det ble funnet at de produserte tablettene hadde de følgende karakteristika:

Eksempel 48d

Smelteformuleringen ble produsert ved anvendelse av en dysetårntørker. Prosessen var lignende spraygranuleringsprosessen, men avvek ved at granulatet ble dannet fra en spray-dispersjon i ett trinn.

Ibuprofenet og croscarmellose natrium ble tilsatt som tørre pulvere til karet med kappe. De ble oppvarmet til 75°C med omrøring inntil ibuprofenet var fullstendig smeltet og croscarmellose natrium holdt som en suspensjon i det flytende ibuprofen.

Blandingen ble overført til dysehodet, beliggende på toppen av spray-tårnet via spor-oppvarmet linje. Smeltedispersjonen ble sprøytet inn i strømmen av kald luft inntil partikler ble dannet direkte ved stivning av smeiten på faste partikler. Det avkjølte stivnede granulat ble oppsamlet og plassert i en beholder.

Kolloidal silisiumdioksyd og stearinsyre ble satt til granulatet og blandet inntil en jevn blanding var dannet. Blandingen ble presset til tabletter inneholdende 200 mg ibuprofen. Eventuelt kan tablettene belegges med et konvensjonelt sukker- eller film-belegg.

Det ble funnet at de produserte tablettene hadde de følgende karakteristika:

Eksempel 48e

Ibuprofenet og croscarmellose natrium ble blandet for å danne en jevn pulverblanding som deretter ble innført til det oppvarmede kammer av en dobbelskrueekstruder via et skruemater-beholdersystem. Ekstrudersylideren ble oppvarmet til en temperatur angitt nedenfor. Ingrediensene ble oppvarmet og opparbeidet i ekstruderen inntil ibuprofenet var fullstendig smeltet. Et kontinuerlig smeltet bånd av ekstrudat ble overført til et avkjølt bånd av rustfritt stål for å la ekstrudatet avkjøles over en periode på opptil 1 minutt. Den stivnede massen ble oppbrutt og passert gjennom en kjeglemølle med en sil med runde hull med størrelse 150-250 u,m, blandet med kolloidal silisiumdioksyd og stearinsyre til en jevn blanding var produsert. Blandingen ble sammenpresset for å produsere tabletter inneholdende 200 mg ibuprofen. Eventuelt kan en sukker- eller film-beleggende konvensjonell prosessteknologi anvendes for tablettene.

De følgende ekstrudere ble undersøkt:

Det ble funnet at de produserte tablettene hadde de følgende karakteristika:

Oppløsningsresultat: Se tabell 16 nedenfor.

(MP 19 Ekstruder; L/D-forhold 17,5:1)

På samme måte kan tabletter inneholdende 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg og 400 mg ibuprofen, S(+)-ibuprofen, flurbiprofen, S(+)-flurbiprofen, ketoprofen, S(+)-ketoprofen, naproxen og S(+)-naproxen fremstilles. Eventuelt kan et inert fortynningsmiddel så som et konvensjonelt sukker- og/eller cellulose-materiale også innføres for å utgjøre forskjellene i dosene nødvendig for å oppnå en terapeutisk effekt sammenlignet med mengden av ibuprofen normalt innført i faste doseformer.

Videre kan de følgende desintegreringsmidler erstatte desintegreringsmidlene illustrert her i hvert av eksemplene: hvetestivelse, maisstivelse, potetstivelse, lav-substituert hydroksypropyl-cellulose, alginsyre, kryssbundet polyvinylpyrrolidon og magnesium-alumuniumsilikat.

For eksempel kan det også fremstilles de følgende Eksempler på lignende måte som illustrative eksempler beskrevet tidligere:

Eksempler 49- 55

Eksempler 56- 61

Eksempler 62- 64

SAMMENLIGNINGSEKSEMPLER

Sammenliqningseksempel 1

fSammenpressede tabletter uten silisiumdioksyd

Den granulære komponenten for sammenligningseksemplene ble produsert på lignende måte som den beskrevet for de illustrative eksemplene. Den granulære komponenten av sammenligningseksempler A-D inneholdt bare smeltegranuler av ibuprofen sammen med forskjellige mengder av croscarmellose natrium som desintegreringsmiddel. Tablettene ble dannet ved sammenpressing av den granulære komponenten uten noen ekstragranulær komponent. Den granulære komponenten av sammenligningseksempler E-H inneholdt ibuprofen og croscarmellose natrium i forskjellige forhold. Den granulære komponenten ble kombinert med 1 % stearinsyre som eneste bestanddel i den ekstra-cellulære komponent.

Sammenligningseksempel 1

Det kan sees at ovenstående sammenligningseksempel gir relativt dårlig oppløsning sammenlignet med de illustrative eksempler i henhold til foreliggende oppfinnelse.

Sammenligningseksempel 2

Det følgende eksempel er tatt fra japansk patentsøknad 120616 (1981)

(Eksempel 5). Dette eksemplet fremstiller tabletter inneholdende 200 mg ibuprofen inneholdende ingrediensene angitt nedenfor.

Oppløsningsresultatene ved pH 7,2 er gitt i Sammenligningstabell 2 nedenfor.

Sammenliqningstabell 2

Det kan sees at ovenstående eksempel gir relativt dårlig oppløsning sammenlignet med de illustrative eksempler ifølge foreliggende oppfinnelse.

Sammenligningseksempel 3

Eksempel 48-preparatet ble prosessert gjennom NP 19 ekstruder (L/D-forhold 17,5:1) hvor sylinderen ble oppvarmet ved 75°C (Test A) eller 50°C (Test B). Ibuprofenet i Test A smeltet fullstendig. I Test B smeltet imidlertid ikke en betydelig mengde av ibuprofenet og ibuprofenet var således til stede i to faser. Oppløsningsresultatene, ved pH 5,8 for Test A og Test B er gitt nedenfor i sammenligningstabell 3.

Sammenligningstabell 3

Det kan sees at oppløsningsresultatene for sammenligningseksemplet (Test B) er betydelig dårligere enn oppløsningsresultatene for et preparat ifølge foreliggende oppfinnelse (Test A).

Claims (27)

1. Sammenpresset tablettpreparat omfattende: en granulær komponent omfattende en rekke stivnede smeltegranuler av et ikke-steroid antiinflammatorisk medikament som har et smeltepunkt i området 30-300X og omfatter et desintegreringsmiddel dispergert jevnt deri;karakterisert vedat granulene omfatter en kontinuerlig fase av nevnte anti-inflammatoriske medikament oppnåelig ved å kombinere det ikke-steroide medikament i fullstendig smeltet form med det desintegrerende middelet og viderekarakterisert vedat tablettpreparatet omfatter silisiumdioksid til stede i en mengde på 0,05 - 5,0% etter vekt av preparatet.

2. Sammenpresset tablettpreparat ifølge krav 1,karakterisert vedat silisiumdioksid er til stede som en ekstragranulær komponent.

3. Sammenpresset tablettpreparat ifølge krav 2,karakterisert vedat den ekstragranulære komponenten videre omfatter et smøremiddel.

4. Sammenpresset tablettpreparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert vedat den granulære komponenten videre omfatter et overflateaktivt materiale

5. Sammenpresset tablettpreparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert vedat det omfatter a) 60-99,95 % granulær komponent etter vekt av preparatet, idet nevnte granulære komponent inkorporerer 0,05-1 deler etter vekt av desintegreringsmiddel pr. vektdel av ikke-steroid anti-inflammatorisk medikament; b) 0,05-40% ekstragranulær komponent etter vekt av preparatet.

6. Sammenpresset tablettpreparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert vedat det ikke-steroide, antiinflammatoriske medikament er valgt fra ibuprofen, flurbiprofen, ketoprofen og naproksen eller enantiomerer derav.

7. Sammenpresset tablettpreparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6, karakterisert vedat det ikke-steroide, antiinflammatoriske medikamentet er et ibuprofen-medikament.

8. Sammenpresset tablettpreparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7, karakterisert vedat desintegreringsmidlet er valgt fra natrium-stivelseglykolat og croscarmellose natrium.

9. Sammenpresset tablettpreparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8, karakterisert vedat det omfatter 0,1-3% silisiumdioksid etter vekt av preparatet.

10. Sammenpresset tablettpreparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9, karakterisert vedat det omfatter 0,1-20% fortynningsmiddel etter vekt av preparatet.

11. Sammenpresset tablettpreparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 10,karakterisert vedat den granulære komponent omfatter 70-95% ikke-steroid antiinflammatorisk medikament etter vekt av den granulære komponent.

12. Sammenpresset tablettpreparat ifølge krav 7,karakterisert vedat preparatet omfatter: a) 90-99,95% granulær komponent etter vekt av preparatet, hvor nevnte granulære komponent omfatter stivnede smeltegranuler av ibuprofen omfattende croscarmellose natrium og eventuelt et fortynningsmiddel jevnt dispergert deri, idet ibuprofenet er til stede i en mengde på 70-99% etter vekt av preparatet, idet nevnte croscarmellose natrium er til stede i en mengde på 1-25% etter vekt av preparatet og nevnte fortynningsmiddel er til stede i en mengde på 0-20% etter vekt av preparatet; og b) 0,05%-10% ekstragranulær komponent etter vekt av preparatet, omfattende: i) 0,1-3% smøremiddel etter vekt av preparatet; og ii) 0,05-2% silisiumdioksid etter vekt av preparatet.

13. Sammenpresset tablettpreparat ifølge krav 12,karakterisertve d at den granulære komponent består i det vesentlige av ibuprofen, croscarmellose natrium og et fortynningsmiddel valgt fra mikrokrystallinsk cellulose og et salt av en organisk syre.

14. Sammenpresset tablettpreparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 13,karakterisert vedat det omfatter 70-95% ibuprofen etter vekt av preparatet.

15. Sammenpresset tablettpreparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 14,karakterisert vedat det omfatter 3-20% croscarmellose natrium etter vekt av preparatet.

16. Sammenpresset tablettpreparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 15,karakterisert vedat det omfatter en ekstragranulær komponent bestående i det vesentlige av silisiumdioksid og et smøremiddel i et forhold på 1 vektdel silisiumdioksid til 0,5-5 vektdeler smøremiddel.

17. Sammenpresset tablett ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 16,karakterisert vedat den omfatter en jevn blanding av a) en granulær komponent omfattende: i) 70-90% etter vekt av preparatet; ii) 8-20% croscarmellose natrium etter vekt av preparatet; iii) 0-20% fortynningsmiddel etter vekt av preparatet; og b) en ekstragranulær komponent omfattende: iv) 0,5%-2% stearinsyre eller et salt derav etter vekt av preparatet; v) 0,1 -2,5% silisiumdioksid etter vekt av preparatet, idet summen av komponentene (i) til (v) er større enn 99% etter vekt av preparatet.

18. Anvendelse av silisiumdioksid i en ekstragranulær komponent kombinert med en granulær komponent i et sammenpresset preparat, hvor nevnte granulære komponent omfatter en rekke stivnede smeltegranuler av et ikke-steroid antiinflammatorisk medikament som har et smeltepunkt i området 30-300°C og omfatter et desintegreringsmiddel og eventuelt et fortynningsmiddel homogent dispergert deri, kjennetegnet ved at preparatet omfatter 0,05-5 vekt% silisiumdioksid og viderekarakterisert vedat granulene omfatter en kontinuerlig fase av det ikke-steroide anti-inflammatoriske medikament oppnåelig ved å kombinere det ikke-steroide anti-inflammatoriske medikamentet i en fullstendig smeltet form med et desintegreringsmiddel.

19. Fremgangsmåte for fremstilling av et sammenpresset tablettpreparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 17 omfattende et ikke-steroid anti-inflammatorisk medikament som har et smeltepunkt i området 30 til 300°C, k a rakterisert ved at: a) blanding av nevnte medikament i fullstendig smeltet form med et desintegreringsmiddel for å danne en jevn blanding; b) avkjøling av nevnte blanding for å danne en stivnet smelte; c) dannelse av nevnte stivnede smelte til granuler; d) sammenpressing av nevnte granuler, eventuelt med en ekstragranulær komponent for å danne et sammenpresset tablettpreparat, hvor tablettpreparatet omfatter silisiumdioksid til stede i en mengde på 0,05 til 5% etter vekt av preparatet.

20. Fremgangsmåte ifølge krav 19,karakterisert vedat silisiumdioksid er tilstede som den ekstragranulære komponenten

21. Fremgangsmåte ifølge krav 19 eller 20,karakterisert vedat nevnte ikke-steroide antiinflammatoriske medikament og nevnte desintegreringsmiddel blir blandet og deretter oppvarmet sammen inntil nevnte ikke-steroide antiinflammatoriske medikament er fullstendig smeltet.

22. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 19 til 21,karakterisert vedat nevnte medikament og nevnte desintegreringsmiddel blir ekstrudert.

23. Fremgangsmåte ifølge krav 22,karakterisert vedat nevnte medikament og nevnte desintegreringsmiddel blir ekstrudert i en dobbelskrue ekstruder.

24. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 19 til 23,karakterisert vedat granulene blir blandet med en ekstragranulær komponent omfattende et smøremiddel og silisiumdioksid før sammenpressing til tabletter.

25. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 19 til 24 hvor et fortynningsmiddel og eventuelt et overflateaktivt middel blir blandet med desintegreringsmidlet og medikamentet i fullstendig smeltet form.

26. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 17 for anvendelse ved behandling av smerte og/eller inflammasjon og/eller feber.

27. Anvendelse av et preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 17 for fremstilling av et medikament for behandling av smerte og/eller inflammasjon og/eller feber.