JP2003516341A - 治療薬 - Google Patents
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Abstract
Description
製方法と、それら組成物の使用方法とに関する。
物である。NSAIDsは正確に定義された化合物群であり、イブプロフェン、
ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン等のフェニルプロピオン酸
を包含する。NSAIDsは主として、痛み、炎症及び熱病の1つ以上(例えば
、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、術後性痛、分娩後痛及び軟部組
織損傷)を治療するのに使用される。1つの例はイブプロフェンであって、これ
は、英国では処方箋下、通常3200mg/日以下の投与量で使用することがで
きる(たとえばBrufen(RTM))。イブプロフェンは、英国では一般用
医薬品としても、主として、痛み及び熱病(頭痛、偏頭痛、リウマチ痛、筋肉痛
、背痛、神経痛、月経困難症、歯痛、風邪、及びインフルエンザを包含する)の
症状を治療するために、通常1200mg/日以下の投与量で使用することがで
きる(たとえばNurofen(RTM))。
の薬物である。それらNSAIDsは、錠剤形態の経口医薬品組成物として、投
与するのが好都合である。従って、NSAIDと混合するための、医薬品として
容認される賦形剤であって、NSAIDが該賦形剤と相溶性があり(compa
tible);NSAIDが該賦形剤と一緒に、満足できる硬度を持つ錠剤を形
成することができ;また、NSAIDが該賦形剤と一緒に、薬物を体内に迅速に
放出して、NSAIDが吸収されるようにする;上記賦形剤を選定しなければな
らない。
る)NSAIDの作用の発現を改善することである。製剤が迅速に崩壊すれば、
薬物が体内に直ちに放出され、標準的剤形と比較して、治療効果が一層速く発現
することになる。従って、胃腸管内で迅速に崩壊するのに適した、経口投与する
ための固体剤形を造ることが望ましい。多くのNSAIDsは酸性薬物であり、
従って、胃の中で遭遇する酸性条件での吸収が問題となることがある。また、文
献には、迅速に崩壊するのに適した多くの製剤が提案されてきたが、イブプロフ
ェン及び他のNSAIDsは比較的大きい投与量(例えば、単位服用量当り80
0mg以下)で投与することができるので、それらイブプロフェン及び他のNS
AIDsに関する大きな課題が生じる。このように、錠剤を調製して剤形にする
のに有用な賦形剤と一緒に、また、迅速な崩壊を確実に行うのに有用な賦形剤と
一緒にNSAIDを含有する剤形は、患者が消費するのには大き過ぎるか又は標
準的スケールの製法では製造することができないという課題が存在する。更に、
固体剤形は、製造方法の厳格さ(例えば、有孔回転ドラム中でのフィルムコーテ
ィング、パッキング等の段階の間に遭遇する厳格さ)に耐えるのに十分硬いもの
でなければならないが、製剤から薬物を確実に迅速に放出するのに適切な崩壊特
性を持たなければならないし、また、適切な溶解特性も持たなければならない。
克服しなければならないもう1つの課題は、該組成物が錠剤機のパンチに粘着す
ることなく確実に圧縮し得るようにすることである。
の他、目的を達成するための1つの研究方法は、NSAIDの効能を最大限に利
用しようとするために、NSAIDの結晶形態を変えることを検討することであ
る。
で加熱し、次いで、冷却して粒状組成物を形成し、任意な錠剤化賦形剤と混合し
、次いで、圧縮して錠剤にすることが検討された。特開昭56−120616号
公報(1981)は、イブプロフェンの顆粒を調製する方法であって、錠剤にす
る前の粒状物質の流動性を改善して、一層小さい投薬形態を形成する該調製方法
を記述する。特開昭56−120616号公報の具体例では、イブプロフェンが
加熱によって溶解され、微結晶質セルロース、ステアリン酸カルシウム等の賦形
剤が(任意には、ヒドロキシプロピル澱粉と一緒に)添加されて、溶解済みイブ
プロフェンの内部に諸不溶性成分の分散が生じる。次いで、その混合物は冷却さ
れ粉砕されて顆粒となる。それら顆粒は、更なる賦形剤を添加することなく直接
加圧して錠剤にされるか、又は、エロシル(Aerosil)(コロイド状二酸
化ケイ素)と混合してカプセルの中に充填される。しかし、一層小さい投薬形態
と一層優れた流動性は達成されるものの、特開昭56−120616号公報に記
述される通りに調製された錠剤と、1981年以前に入手可能であった当該技術
の錠剤との間に、バイオアベイラビリティ(bioavailability;
生体内効率;生体内で利用可能な量)の有意差はなかった。
の調製特性及び貯蔵特性が改善された、流動し易いイブプロフェン顆粒組成物に
関する。溶解済みイブプロフェンは、シードプロセス(seeding pro
cess)を用いた接触式冷却装置で固化され、次いで、粉砕されて固体にされ
る。形成された粒状体は全て、イブプロフェンから成る。記述されている方法で
は、溶解済みイブプロフェンが必要であり、特殊条件下で急速に凝固され;次い
で、溶解済みイブプロフェンが固化するときに種晶が供給され;また、得られた
薄片は特殊なミリング条件下で粉砕される。説明のための実例には、この方法に
よって形成された顆粒を使用し;それら顆粒を、かなりの量の必須の錠剤化賦形
剤(例えば、微結晶質セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイド
状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウム)と混合し;次いで、圧縮して錠
剤にする;ことが記述されている。錠剤の大きさを小さくするためには、錠剤化
する前に、イブプロフェン顆粒と混合するのに必要な顆粒外賦形剤の量を低減す
ることが望まれている。
ェンはカプセルの中に注ぎ込むことができ、また、イブプロフェンを含有し、ま
た任意に、固溶体又はその中の分散液として賦形剤を含有する被包性剤形の諸実
例を与えることを開示する。その溶解済みイブプロフェンは、カプセルの中に充
填され、次いで、固化される。このようにして造られた剤形(dosage f
orm;投与形態)は、更に処理する必要はなく、患者に直接投与することがで
きる。しかし、それらカプセルはかなり大きいサイズであり、比較的小さいサイ
ズの固体剤形を造ることが望ましい。
解するまで加熱し、次いで、それによって得られた顆粒組成物から錠剤を造るこ
とに関する。その明細書には、先ず、イブプロフェンと賦形剤(微結晶質セルロ
ース、トウモロコシデンプン、ステアリン酸マグネシウム、並びに、任意にコロ
イド状二酸化ケイ素及びクロスカルメロースナトリウム)の混合物を形成し;次
いで、加熱して溶解物押出し機で押出して、活性部分の一部が溶解している押出
し物を造る;ことによって製造した錠剤を説明するための諸実例が含まれている
。低融点活性部分は、結合剤又は固体溶媒の機能を果たすと言われている。その
プロセスの第2の部分で、押出し物から調製し冷却し粉砕した顆粒は、任意に潤
滑剤を含有させた後、圧縮して錠剤にする。しかし、混合して組成物にし、また
、錠剤の性能を改善するのに必要な賦形剤の数は減らすことが望ましい。
活性剤の組合せ物を形成し、その活性剤/界面活性剤の組合せ物の共晶を少なく
とも部分的に配置し、活性部分の粒子と密接に接触させることを開示する。それ
ら組合せ物は、加熱し、次いで、例えば押出し機で処理することによって、加力
する。しかし、使用する賦形剤の量によって、該賦形剤から造る錠剤の大きさが
増大する。
含有する剤形を調製する場合、(a)かなり多数の賦形剤が溶解済みイブプロフ
ェンに添加され、それら顆粒は直接圧縮されて錠剤にされるか、又は(b)イブ
プロフェンのみを含有する顆粒が、かなりの量の補足的錠剤化賦形剤と混合され
、次いで圧縮されて錠剤にされている。
いで冷却して粉砕機にかけ、顆粒が造られるならば、そして組成物の中に二酸化
ケイ素が混合される場合、錠剤化賦形剤を最小限に抑えて錠剤化することのでき
る組成物であって好都合な錠剤化特性、崩壊特性及び溶解特性を持つ該組成物が
、提供されることを、我々発明者は現在発見した。
抗炎症薬の多数の固化済み溶解物顆粒から成る顆粒成分であって該顆粒成分中に
均一に分散している崩壊剤が混合されている該顆粒成分を含有する圧縮錠剤組成
物において、前記固化済み溶解物顆粒が非ステロイド系抗炎症薬の連続相を含有
し、且つ、前記圧縮錠剤組成物が、該組成物の0.05〜5.0重量%の量で存
在する二酸化ケイ素を含有することを特徴とする、上記圧縮錠剤組成物が提供さ
れる。
また、崩壊の結果、比較的短時間の後、水性媒体中に予期しない程高い濃度のN
SAIDが見出される。
に必要な付加的な錠剤形成性賦形剤の量が少なくなり、これによって、錠剤の加
工処理及びコストの点で好都合となり、また、造るべき剤形が一層小さくなるこ
とにある。更に、錠剤にする前に形成される組成物は優れた流動性を有し、その
結果得られる錠剤は優れた硬度を有する。
かなり大きい。加えて、溶解物顆粒の粒径は、従来の溶解を改善するのに好まし
い方法であるNSAIDを超微粉砕化することによって生成される粒径よりも小
さい。少量の二酸化ケイ素が、水性条件で[とりわけ、(胃の中に見出されるよ
うな)酸性条件で]、該組成物を非常に迅速に拡散させる効果を有し、高率のN
SAIDを比較的短い時間で溶解させるという効果を有するとは意外である。
る味がして崩壊し易い組成物に変えられる。好ましい種類の化合物は通常、実質
的に不溶性で味覚特性の悪い2−アリールプロピオン酸である。そのような化合
物の融点は低いので、標準的設備を用いてそれら化合物を溶解できる。溶解した
NSAIDの中に混合されている諸成分(例えば、崩壊剤)に有害作用を及ぼさ
ないことも重要である。従って、低融点NSAIDsの典型的な融点は30〜3
00℃の範囲に入るものと思われる。好ましいNSAIDsは一層低い融点を持
つので、溶解工程では著しい量のエネルギーは使用されない。従って、そのこと
は製造コストに効果を与える。好ましい融点は、30〜200℃の範囲(例えば
、ラセミ・ナプロキセンは融点156℃)、更に好ましくは30〜150℃の範
囲、一層好ましくは40〜120℃の範囲(例えば、ラセミ・フルルビプロフェ
ンは融点114℃)、最も好ましくは50〜100℃の範囲[例えば、ラセミ・
イブプロフェンは融点75〜77℃であり、S(+)−イブプロフェンは融点5
2〜54℃であり、また、ラセミ・ケトプロフェンは融点96℃である]である
。好ましい低融点NSAIDsは、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプ
ロフェン、イブプロフェン、又はそれらの鏡像異性体[とりわけ、S(+)−鏡
像異性体]である。本発明はとりわけ、イブプロフェン薬物に適合している。用
語「イブプロフェン薬物」には、ラセミ・イブプロフェン、及びS(+)−イブ
プロフェンが包含される。それらは低融点を有し、口及び喉における後味がすこ
ぶる悪い。投与量が多く且つ溶解性が悪いラセミ・イブプロフェンを用いれば、
非常に好都合な結果が得られる。
する。フルルビプロフェン、ケトプロフェン等の低投与量薬では、その薬の錠剤
があまり小さくならないように、該顆粒組成物の20重量%ほどの少なさ(例え
ば、20〜99%)となる場合がある。しかし、本発明の好ましい特徴は、イブ
プロフェン等の、低融点、高投与量NSAIDsを一層小さい剤形に調製し得る
ことである。従って、このNSAIDは、顆粒成分の70重量%より大きくする
(例えば、70〜99重量%)ことが適切であり、好ましくは顆粒成分の70〜
95重量%、一層好ましくは顆粒成分の75〜85重量%である。このNSAI
Dは、錠剤組成物の50重量%より大きくなるのが適切であり、例えば錠剤組成
物の60〜97重量%、好ましくは70〜95重量%、一層好ましくは顆粒成分
の70〜90重量%であり、最も好ましくは75〜85重量%である。
果を有する。崩壊剤の例には、小麦デンプン、トウモロコシデンプン、ジャガイ
モデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセル
ロース、アルギン酸、架橋ポリビニルピロリドン、ケイ酸アルミニウムマグネシ
ウム及びクロスカルメロースナトリウムの1種以上が包含される。好ましい崩壊
剤は、水の作用で膨潤し、それによって、錠剤中の諸成分を水性崩壊媒体の中に
押し出して引き離すものである。好ましい崩壊剤は、クロスカルメロースナトリ
ウム及びデンプングリコール酸ナトリウムの1種以上(とりわけ、クロスカルメ
ロースナトリウム)を含有する。崩壊剤は、崩壊に有効な量、例えば、該組成物
の25重量%以下、一層好ましくは1〜25重量%、更に好ましくは3〜20重
量%、最も好ましくは8〜17重量%で存在する。崩壊剤は、顆粒成分の1〜2
5重量%、好ましくは5〜23重量%、最も好ましくは8〜20重量%となるの
が適している。
、好ましくは重量部で20:1〜2:1、一層好ましくは10:1〜3:1であ
る。 二酸化ケイ素は、不溶性であり、50m2/gより大きい表面積(一層好まし
くは100m2/gより大きく、とりわけ150〜250m2/gの範囲にある表
面積)を有するのが適している。二酸化ケイ素は、コロイド状二酸化ケイ素[と
りわけ、50nm未満(例えば5〜40nm)の平均粒径を有するもの]である
のが最も好ましく、無水コロイド状二酸化ケイ素であるのが最も好ましい。二酸
化ケイ素のタップ密度は、0.01〜0.2g/cm2であるのが好ましい。
重量%、一層好ましくは0.2〜1重量%)の範囲になるように、該組成物に含
有させる。二酸化ケイ素は、顆粒状態で含有させることができる。顆粒状態で含
有させる場合、二酸化ケイ素は、該組成物の0.1〜1重量%、一層好ましくは
0.2〜0.8重量%の範囲になるように使用する。
下ではその標準融点より低い温度で溶解することができる。溶解工程は、既知の
諸方法(例えば、容器中でNSAIDの融点よりも高い温度まで加熱する工程を
包含する方法)によるか、又は加熱した押出し機で押出すことによって行うこと
ができる。最高温度は、溶解した薬物と、その薬物と混合される諸成分との安定
性によって決定する。その薬物は、好都合な温度であればいかなる温度へも加熱
することができる。通常、その温度が高ければ高いほど、その薬物はそれだけ迅
速に溶解する。とはいえ、これは、その薬物を加熱するのに必要なエネルギー入
力によって平衡が保たれなければならない。最大効率を得るためには、NSAI
Dの融点よりも25℃以下だけ(好ましくは、5〜10℃だけ)高い温度までN
SAIDを加熱して、エネルギーコストを最小限に抑えることが通常、予想され
る。従って、好ましい加熱範囲は、30〜180℃、更に好ましくは35〜14
0℃、一層好ましくは40〜120℃である。NSAIDを押出す場合、押出し
機を通常、任意の温度まで加熱する。加えて、スクリューの配置による、NSA
IDに対する仕事もまた、NSAIDを溶解させるのに寄与し、それによって、
NSAID溶解のための外部適用温度要件(external applied
temperature requirement)は低減されるであろう。
従って、押出し機バレルは、NSAIDの融点未満の温度までの加熱であっても
よい。例えば、ラセミ・イブプロフェンの標準融点は75〜77℃であるが、(
押出し機又は類似の加工装置の中で受けるかも知れない)加力/加圧(forc
e/pressure)の条件で、そのイブプロフェンを溶解するのに必要な外
部適用熱(external applied heat;外部から加える熱)
は、押出し機内部での激しい混合作用によって発生する機械的熱(mechan
ical heat)によって、著しく減少することがある。押出し機は、薬物
の融点より25℃以下だけ低い温度まで(好ましくは、薬物の融点より15℃低
い温度〜薬物の融点より25℃高い温度の範囲の温度まで;一層好ましくは、薬
物の融点±10℃の範囲の温度まで)加熱されるものと通常、予想される。押出
し機によっては、押出し機中の異なる領域を異なる温度まで加熱するものがある
。これら温度は、該NSAIDを十分に確実に溶解するのに望ましいように選定
する。
熱するのが好都合であることがある。水浴、蒸気浴等の従来の加熱手段によって
加熱する場合、イブプロフェンは、好ましくは75〜90℃の範囲(一層好まし
くは75〜85℃の範囲)で加熱する。イブプロフェンは、加熱して、(例えば
二軸スクリュー押出し機で)加熱押出しすること(heat−extrudin
g)による等の加力条件にかけることもある。押出し機バレル中での該イブプロ
フェンの温度は、66〜96℃(好ましくは70〜82℃)の範囲であるのが好
ましい。
は、冷却したときに、該NSAIDの単一の連続相が形成されるように、十分に
溶解すべきである。溶解する前か又は溶解工程の後で、崩壊剤を溶解済みNSA
IDと混合する。崩壊剤は一般的には大抵、イブプロフェン溶解物には溶解せず
、液体溶解物内に固体崩壊剤の分散系が生じる。この分散系を混ぜあわせて、崩
壊剤が溶解済みNSAIDと均一又は均質に混合するようにする。このようにし
て、均一な混合物を生成する。この混合物を、以下に解説する諸方法によって、
固体が生成するまで冷却する。混合物が冷却するにつれて、該混合物は粘性が一
層高まる。次いで、固化するNSAIDを、溶解物顆粒に形成する。従って、本
明細書で使用する「固化済み溶解物顆粒」は、十分に溶解した形態のNSAID
を崩壊剤及び他の任意の錠剤賦形剤と混合し、該NSAIDの融点より低い温度
まで冷却し、次いで、その固体塊を顆粒にすることによって形成される顆粒を意
味する。その顆粒組成物は、多数のそれら顆粒を含有する。
れる。このやり方には、急冷と徐冷の両方が包含される。例えば、溶解したNS
AIDは、常温で又は冷却容器中で一晩中冷却することもある。溶解したNSA
IDは、静止しているか又は連続的に動いている冷却用トレイの上に注ぎ込んで
もよい。静止トレイは、冷却用収納棚の中に置くことができる。可動性トレイ又
はベルトは、冷却水等の補足的冷却手段を備えている場合がある。冷却された溶
解物は固体になり、次いで、ベルトからこすり取るか、又は連続的に動いている
ベルトの一方の端部から落ちるときに収集することができる。
ことができる。例えば、該固化済み溶解物は、粉砕して顆粒にすることができる
。該固化済み溶解物は、ミル加工し及び/又は篩い分けすることができる。該固
化済み溶解物は、噴霧装置[例えば、噴霧塔、又は、噴霧造粒機であってその中
で溶解済み材料は開口部(orifice;オリフィス)から冷却された空気の
流れの中に噴霧される該噴霧造粒機]を通過させ;凝結/固化させ;次いで、収
集することもできる。溶解したNSAIDを押出す場合、押出し物を、冷却し、
次いで、壊して都合の良い大きさの断片にし、次いで、ミル加工し及び/又は篩
い分けすることができる。もう1つの方法として、押出し物は、複数の穴(ho
les)を通過させて押し出し、きざんで、錠剤にするための適切な大きさの顆
粒にすることができる。
もう1つの結晶構造によって遮断されない。これは、例えば、NSAIDが部分
的にのみ溶解しているときに溶解済みNSAIDの結晶構造が非溶解NSAID
によって遮断されている場合に生じ、従って、該NSAIDが単一の(sing
le)結晶構造を持っていないということにある。固化した溶解済みNSAID
の結晶構造は、非溶解NSAIDの結晶構造と、例えば粒径が相違する。従って
、本発明の組成物において、NSAIDは単一の結晶状態で存在し、従って、N
SAIDの連続相は該NSAIDの単一の結晶相を含有する。 本発明を実施するためには必要でないが、所望により、圧縮錠剤組成物は、追
加の賦形剤を含有してもよい。
い。適切な水溶性希釈剤には、糖アルコール(例えば、キシリトール、ソルビト
ール、マンニトール、エリトリトール)、糖(例えば、スクロース、フルクトー
ス、ラクトース、デキストロース)、シクロデキストリン、マルトデキストリン
、並びに有機酸塩(例えば、クエン酸ナトリウム及びクエン酸カリウム)が包含
される。ラクトース、クエン酸ナトリウム及びクエン酸カリウムが特に好ましい
水溶性希釈剤である。適切な水不溶性希釈剤には、セルロース誘導体(例えば、
微結晶性セルロース)、デンプン及びその誘導体(例えば、プレゼラチンスター
チ)、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシ
ウムが包含される。微結晶性セルロース及びリン酸二カルシウムが特に好ましい
水不溶性希釈剤である。投与する前に水に分散するのに適した錠剤の中の希釈剤
の濃度は、所望の分散特性を達成させるために、非常に大きい場合がある[例え
ば、該組成物の50重量%以下(例えば、0〜50重量%、好ましくは0〜40
重量%)]。希釈剤は該組成物のコスト及び製造コストを増大させるため、経口
投与用錠剤の中の希釈剤は好ましくは、該組成物の25重量%より大きくならな
い(例えば、0〜25重量%)。このように、コストを最小限に抑えるためには
、該組成物の0〜20重量%(一層好ましくは0〜10重量%)の量で希釈剤を
添加するのが好ましいことがある。希釈剤が存在する場合、該組成物の0.1〜
25重量%、一層好ましくは該組成物の0.1〜20重量%、更に好ましくは0
.1〜10重量%、最も好ましくは1〜5重量%の範囲で使用するのが好ましい
ことがある。
)、好ましくは該組成物の40重量%以下の範囲(例えば、1〜40重量%の範
囲)、一層好ましくは2〜35重量%の範囲、最も好ましくは10〜20重量%
の範囲で存在する、アルカリ金属塩(例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金
属重炭酸塩、又はアルカリ金属クエン酸塩)等の塩基性成分を好ましくは包含す
る場合がある。アルカリ金属塩は好ましくは、ナトリウム又はカリウムである。
アルカリ金属塩は更に好ましくは、ナトリウム又はカリウムのクエン酸塩、炭酸
塩若しくは重炭酸塩であり、一層好ましくは重炭酸ナトリウム又はクエン酸ナト
リウムである。[NSAID(とりわけ、イブプロフェン薬物)]対[アルカリ
金属塩]の比は、100:1〜1:1重量部、好ましくは5:1〜1:1重量部
の範囲である場合がある。アルカリ金属塩は好ましくは、NSAID(例えば、
イブプロフェン)に対して等モル量以下の如何なる量でも混合する。アルカリ金
属塩のサブモル量(sub−molar amount)を混合するのが都合が
良い。従って、アルカリ金属化合物は、NSAIDの100重量%以下、好まし
くはNSAIDの50重量%以下、一層好ましくは10重量%以下となる場合が
ある。本発明による好ましい圧縮錠剤において、NSAID(とりわけ、イブプ
ロフェン薬物)は、アルカリ金属塩と混合されている。圧縮して錠剤にする前に
、アルカリ金属塩は、顆粒成分と混合するための顆粒外成分の中に混合すること
が好ましい。
、該組成物の0.05〜10重量%)で含有することがある。好ましい界面活性
剤は、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー(poloxamer)である
。それら界面活性剤は、該組成物の0.05〜8重量%(好ましくは0.1〜5
重量%、一層好ましくは0.2〜2重量%)の範囲で使用することができる。
面活性剤、及び任意に希釈剤を含有する。一層好ましい顆粒成分は、NSAID
(好ましくはイブプロフェン)、崩壊剤及び界面活性剤から本質的に成る。更に
好ましい顆粒成分は、NSAID(好ましくはイブプロフェン)、崩壊剤、界面
活性剤及び希釈剤から本質的に成る。
は50〜1000μm、最も好ましくは100〜400μm)の範囲の平均粒径
を有する。有益な結果は、溶解物顆粒のかさ密度が0.1〜1g/ml(一層好
ましくは0.3〜0.6g/ml)の範囲のときに達成される。更に好ましい特
性は、タップ密度が0.3〜0.7g/ml(一層好ましくは0.4〜0.6g
/ml)の範囲のときに得られる。
るのが好ましい。その組成物は好ましくは、該組成物の60〜99.95重量%
(一層好ましくは70〜99.9重量%、特に75〜99.9重量%、とりわけ
80〜99.9重量%、また、最も好ましくは95〜99.9重量%)の顆粒成
分と、該組成物の0.05〜40重量%(好ましくは0.1〜30重量%、特に
0.1〜25重量%、とりわけ0.1〜20重量%、また、最も好ましくは0.
1〜5重量%)の顆粒成分とを含有する。
顆粒には含有されていない諸成分を含有する。それら成分は、錠剤を調製する段
階で、同時に又は逐次諸段階で、該溶解物顆粒と混合することができる。本発明
の特別な利点は好ましくは、顆粒外成分の全ての成分が同時に顆粒成分と混合さ
れること;及び、顆粒化合物と混合する前に顆粒外成分中の諸成分の重大な処理
加工を行う必要がないこと;である。圧縮錠剤は、顆粒成分と顆粒外成分の均一
な混合物を含有する。顆粒外成分は、該組成物全体に均一に分布しているのが適
切である。
系抗炎症薬の1重量部当り、0.005〜1重量部の崩壊剤が混合されている該
顆粒成分と; (b)圧縮錠剤組成物の0.05〜40重量%の顆粒外成分と; を含有する。
該圧縮錠剤組成物の0.1〜3重量%(更に好ましくは0.2〜2重量%)の範
囲で二酸化ケイ素が存在するのが一層好ましい。
きる。イブプロフェン錠剤のための従来の潤滑剤(例えば、ステアリン酸、ラウ
リル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、水素化植物油、ステアリルフマ
ル酸ナトリウム(sodium stearyl fumarate)、ステア
リン酸マグネシウム、又はステアリン酸カルシウム)を使用することができる。
これら潤滑剤は、該組成物の0.05〜5重量%(好ましくは0.1〜2重量%
)の量で存在させることができる。タルク等の粘着防止剤は、好ましくは顆粒外
成分の一部として、剤形の4重量%以下(例えば、剤形の0.5〜2重量%)の
量で更に含有させることができる。
外成分を含有する。これによって、圧縮して錠剤にする前に、前記顆粒成分と密
接に結合した混合物を形成することができる。顆粒外成分は好ましくは、[二酸
化ケイ素 1重量部]対[潤滑剤 0.5〜5重量部、一層好ましくは潤滑剤
0.5〜2重量部]の比で、二酸化ケイ素及び潤滑剤から本質的に成る。
縮性希釈剤等の錠剤化賦形剤を更に含有することができる。この圧縮性希釈剤は
、(上記で解説した通りの)溶解物顆粒の中に含有させることができ;或いは、
顆粒外成分の一部として、圧縮する前に、顆粒外成分と混合することができ;或
いは、所望により、両方の成分に混合することができる。そのような圧縮性希釈
剤の例には、セルロース誘導体(例えば、微結晶性セルロース);デンプン及び
その誘導体(例えば、プレゼラチンスターチ);可溶性糖(例えば、ラクトース
、フルクトース、デキストロース、スクロース、デキストリン);糖アルコール
(例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、エリトリトール);塩
化ナトリウム;リン酸二カルシウム;リン酸三カルシウム;硫酸カルシウム;マ
ンニトール;ソルビトール;シクロデキストリン;マルトデキストリン;有機酸
塩(例えば、クエン酸ナトリウム及びクエン酸カリウム)の1種以上が包含され
る。上記で解説した通り、微結晶性セルロース及び有機酸塩が好ましい。
量%以下であっても良い。希釈剤は好ましくは、該組成物の0〜30重量%、一
層好ましくは該組成物全体の0〜20重量%の範囲で使用する。剤形の大きさ及
びコストを最小限に抑えるために、そのような補足的賦形剤の最小量を含有する
ことが望ましいが、所望により、該希釈剤は、顆粒外成分の30重量%以下の量
で添加することができる。従って、該希釈剤は、使用する場合、顆粒外成分内に
20重量%以下(例えば、0.1〜20重量%)、好ましくは0.1〜15重量
%、一層好ましくは0.1〜10重量%、望ましくは1〜5重量%の範囲で含有
されるのが適切である場合がある。上記で解説した通り、該希釈剤は、顆粒成分
中に、例えば、該組成物の0〜20重量%(例えば、0.1〜20重量%)で存
在しても良く、及び/又は、顆粒外成分中に、例えば、該組成物の0〜20重量
%(例えば、0.1〜20重量%)で存在しても良い。
るのに必要な賦形剤の数を最小限に抑えることである理解されると思うが、当業
者に知られている従来の他の錠剤化賦形剤は、所望により、本発明による圧縮錠
剤組成物の中に混合させることができる。
分中に均一に分散している崩壊剤が混合されている該顆粒成分;及び (b)前記圧縮錠剤組成物の0.05〜5.0重量%の二酸化ケイ素; の均質な(intimate)混合物を含有する。
粒の70〜97重量%(好ましくは70〜95重量%)のイブプロフェン;該顆
粒の3〜25重量%(好ましくは5〜20重量%)のクロスカルメロースナトリ
ウム;及び、該顆粒の0〜20重量%(好ましくは8〜16重量%)の希釈剤;
を含有する該固化済み溶解物顆粒と、 (b)二酸化ケイ素 0.05〜5.0重量%と、任意に (c)潤滑剤と の圧縮済み混合物が提供される。
ンの固化済み溶解物顆粒を含有し;該顆粒成分中に均一に分散されているクロス
カルメロースナトリウムと、任意な希釈剤とが混合されており;該イブプロフェ
ンが、単一連続相で、該組成物の70〜99重量%の量で存在しており;該クロ
スカルメロースナトリウムが該組成物の1〜25重量%の量で存在しており;更
に、該希釈剤が該組成物の0〜20重量%の量で存在している;上記顆粒成分と
、 (b)前記組成物の0.05〜10重量%の顆粒外成分であって、 (i) 該組成物の0.1〜3重量%の潤滑剤;及び (ii) 該組成物の0.05〜2重量%の二酸化ケイ素; を含有する上記顆粒外成分と、 が提供される。
相として存在している該イブプロフェン; (ii) 該組成物の8〜20重量%のクロスカルメロースナトリウム;
及び (iii) 該組成物の0〜20重量%の希釈剤; を含有する顆粒成分と、 (b)(iv) 該組成物の0.5重量%〜2重量%のステアリン酸又はステ
アリン酸塩;及び (v) 該組成物の0.1〜2.5重量%の二酸化ケイ素; を含有する顆粒外成分と、 の均一な混合物であって、成分(i)〜(v)の合計が、該組成物の99重量%
より大きい該均一混合物を含有している。
リウムと、希釈剤[好ましくは、有機酸塩(例えば、アルカリ金属塩)、又は微
結晶質セルロース]とから本質的に成る(即ち、該組成物の98重量%より大き
い)。一層好都合な組成物において、顆粒成分は、イブプロフェンと、クロスカ
ルメロースナトリウムと、界面活性剤とから本質的に成る。特別の利点はまた、
顆粒成分が、イブプロフェンと、クロスカルメロースナトリウムと、希釈剤(好
ましくは、微結晶質セルロース、又は有機酸のアルカリ金属塩)と、界面活性剤
(好ましくは、ラウリル硫酸ナトリウム、又はポロキサマー)とから本質的に成
るときに達成される。好都合な組成物は例えば、該顆粒組成物の75〜95重量
%のイブプロフェンと、該顆粒組成物の5〜20重量%の崩壊剤と、該顆粒組成
物の0〜20重量%の希釈剤との均一混合物から本質的に成り(即ち、該組成物
の98重量%より大きい)、しかも、該組成物は、単一連続相として存在するイ
ブプロフェンの固化済み溶解物顆粒を含有する。
/又は増強剤(enhancing agents)を含有させても良い。従っ
て、剤形には、例えば、痛み、炎症及び/又は熱病を治療するのに有用な組成物
中で一般に使用されている他の成分であれば如何なるもの{例えば、カフェイン
又は他のキサンチン誘導体、他の鎮痛剤(例えば、コデイン)、骨格筋弛緩剤;
抗ヒスタミン剤[例えば、アクリバスチン(acrivastine)、アステ
ミゾール、アザタジン、アゼラスチン(azelastine)、ブロモジフェ
ンヒドラミン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、セチリジン(ceti
rizine)、クロルフェニラミン、シプロヘプタジン、デクスブロモフェニ
ラミン、デクスクロロフェニラミン、ジフェンヒドラミン、エバスチン、ケトチ
フェン、ロドキサミド、ロラチジン(loratidine)、レボカバスチン
(levocabastine)、メキタジン(mequitazine)、オ
キサトミド、フェニンダミン、フェニルトロキサミン、ピリラミン、セタスチン
(setastine)、タジフィリン(tazifylline)、テメラス
チン(temelastine)、テルフェニジン(terfenidine)
、トリペレナミン、又はトリプロリジン(好ましくは、非鎮静性抗ヒスタタミン
薬が使用される)];鎮咳剤(例えば、カラミフェン、コデイン又はデキストロ
メトルファン);及び/又は去痰薬(expectorant)(例えば、グア
イフェネシン、クエン酸カリウム、グアヤコールスルホン酸カリウム、硫酸カリ
ウム、及び抱水テルピン)}も包含させることができる。 そのような付加的な諸活性成分及び/又は諸増強剤は、溶解物顆粒;又は調製
して圧縮錠剤にする前に該溶解物顆粒と混合される顆粒外成分;の中に混合させ
ることができる。
ロスカルメロースナトリウムの、固化済み溶解物顆粒の形態の均一混合物から本
質的になる顆粒成分を含有する組成物もまた提供される。
て、前記固化済み溶解物顆粒がイブプロフェンの連続相を含有し、且つ、該固化
済み溶解物顆粒が、該溶解物顆粒の70〜95重量%のイブプロフェンと、該溶
解物顆粒の5〜20重量%の崩壊剤と、該溶解物顆粒の0〜20重量%の希釈剤
との均一な混合物から本質的に成る上記顆粒体が提供される。該溶解物顆粒の好
ましい特徴は、界面活性剤を更に含有することである。
るが、他の治療用途[歯周骨損(periodontal bone loss
)、かゆみ症及びアルツハイマー病の治療を包含する]としても提案されてきた
。従って、本発明の剤形は、イブプロフェンが有効であるあらゆる治療用途(慢
性関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、血清反応陰性関節症、関節周囲疾患
、及び軟部組織損傷)の処置に使用されることが示される。これら剤形は、術後
性痛;分娩後痛;歯痛;月経困難症;頭痛;偏頭痛;リウマチ痛;筋肉痛;背痛
;神経痛及び/又は筋骨格痛;又は、次のもの(呼吸器感染症、風邪若しくはイ
ンフルエンザ、痛風、若しくは朝のこわばり)に係る痛み及び不快感;を治療す
るのに使用されることもある。
用するための、本発明による組成物が提供される。本発明によると更に、本発明
による組成物を必要としている哺乳動物に該組成物を投与することを含む、痛み
及び/又は炎症及び/又は熱病を治療する方法も提供される。
ている。それら単位服用量には、例えば、5mg、10mg、12.5mg、2
5mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300
mg、400mg、500mg、600mg及び800mgの程度のNSAIS
が含まれる場合がある。誘導体を使用する場合、通常、上記に与えられる等量の
NSAIS服用量が与えられるように、精確な単位服用量(unit dosa
ges)を選定する。本明細書に記述する処置を行うための、イブプロフェンの
最大1日量(maximum daily dose)は通常、3200mgで
ある。単一単位1日量(single unit daily dose)は1
00mgである場合がある。イブプロフェンの好ましい単位服用量は、100〜
400mgの範囲(一層好ましくは100〜300mgの範囲、とりわけ200
mg)である。フルルビプロフェンの最大1日量は通常、300mgである。単
一単位服用量(single unit dose)は12.5mgである場合
がある。フルルビプロフェンの好ましい単位服用量は、12.5〜150mgの
範囲(一層好ましくは25〜100mgの範囲、とりわけ50mg)である。ナ
プロキセンの最大1日量は通常、1500mgである。単一単位1日量は125
mgである場合がある。ナプロキセンの好ましい単位服用量は、220〜750
mg(一層好ましくは220〜500mg、とりわけ220〜250mg)の範
囲である。ケトプロフェンの最大1日量は通常、200mgである。単一単位量
は25mgである場合がある。ケトプロフェンの好ましい単位服用量は、25〜
100mgの範囲(一層好ましくは25〜75mgの範囲、とりわけ50mg)
である。
含有する顆粒外成分との組合せもの(combination;混合物;配合物
)を含有する。この組合せものは、所望の他の諸成分と混合し、次いで、圧縮し
て錠剤にすることのできる均一又は均質な混合物の形態をとることがある。該圧
縮錠剤組成物は、摂取する前、かまずに飲み込むか又は水に分散させる。該圧縮
錠剤組成物は好ましくは、イブプロフェンを胃又は胃腸管の中で放出させる。
の中の二酸化ケイ素を使用する方法であって、該顆粒成分が、低融点(例えば、
融点が30〜300oCの範囲である)の非ステロイド系抗炎症薬の多数の固化
済み溶解物顆粒から成り、該顆粒成分中に均質に分散させた崩壊剤及び任意に希
釈剤を含有する該使用方法において、前記圧縮組成物が該組成物の0.05〜5
.0重量%の二酸化ケイ素を含有し、且つ、前記固化済み溶解物顆粒が非ステロ
イド系抗炎症薬の連続相を含有する、上記使用方法を提供する。
イド系抗炎症薬を含有する圧縮錠剤組成物を調製する方法において、 (a)十分に溶解した形態の前記非ステロイド系抗炎症薬を崩壊剤と混合して
、均一な混合物を形成し; (b)前記混合物を冷却して、固化済み溶解物を形成し; (c)前記固化済み溶解物を形成して顆粒にし; (d)任意に顆粒外賦形剤と共に、前記顆粒を圧縮して、錠剤を形成する; ことを特徴とする、上記調製方法を提供する。
合されている唯一の成分である場合があるか、或いは、崩壊剤は、希釈剤と、任
意に界面活性剤と、他の錠剤化用賦形剤とで混合されている場合がある。従って
、該顆粒組成物は、イブプロフェン薬物と、崩壊剤とから本質的になる(即ち、
該組成物の98重量%より大きい)場合があり、或いは、該顆粒組成物は、イブ
プロフェン薬物と、崩壊剤と、希釈剤と、任意に表面化活性剤とから成る場合が
ある。このように、希釈剤及び任意な表面化活性剤は、崩壊剤及び十分に溶解し
た形態の該薬物と混合することができる。本発明の錠剤組成物は、錠剤化されよ
うとしている該組成物内部に、二酸化ケイ素及び任意に他の賦形剤を組み入れて
、好ましくは粉末混合物を形成し、次いで、圧縮して錠剤にすることによって調
製することができる。
Dは、適切な容器内で溶解するまで加熱する。次いで、その溶解した塊に崩壊剤
を添加して、それと十分に混合し、均質な混合物を形成する。任意な付加的賦形
剤は、該溶解済みNSAIDの中に一斉に又は逐次的に混合させることができる
。次いで、溶解した混合物は、適切な冷却装置(例えば、冷却済みベルト(co
oled belt))の中に放出することができる。この冷却済みベルトは、
連続的に回転してし、冷却された溶解物を、例えばスクレーパ・バー(scra
per bar)及び/又は製粉機(mill)のような粉砕装置まで運ぶこと
ができる。
剤(例えば、希釈剤)と混合し、次いで、その非ステロイド系抗炎症薬が十分に
溶解するまで、一緒に加熱することができる。更に別の方法では、NSAID及
び崩壊剤を混合し;そのNSAIDが十分に溶解するまで一緒に加熱し;次いで
、更に所望のあらゆる錠剤化用賦形剤をその混合物と均一に混合する。
れている)NSAID及び崩壊剤を、押出し機タイプの装置の中に供給する。そ
れら原料は、NSAIDが十分に溶解されて均一な混合物が生成されるまで、該
押出し機中で加熱し混合する。NSAID及び崩壊剤を押出して、次いで、その
押出し物は冷却する。NSAID及び崩壊剤は、二軸スクリュー押出し機で押出
し成形するのが好ましい。押出した(NSAID及び崩壊剤を含有する)熱塊(
hot mass)は、凝集塊(agglomerated mass)を形成
する。この凝集塊は回収し、所望により粉砕し、顆粒を形成する。
、噴霧塔乾燥機まで送り込むことによって冷却することができる。この噴霧塔乾
燥機中で、溶解済み塊は冷気流れの通路の中に噴霧し、次いで、冷却された固体
塊を回収する。 顆粒成分は顆粒外成分の不存在下で直接に錠剤化することができ;或いは、顆
粒成分は、顆粒外成分と混合し、次いで、錠剤化機まで送り込んで圧縮し錠剤に
することができる。顆粒外成分は、二酸化ケイ素及び任意に潤滑剤を含有するの
が好ましい。顆粒外成分は、二酸化ケイ素と潤滑剤とを含有するのが更に好まし
い。
あって、イブプロフェン薬物を溶解し;その溶解済みイブプロフェン薬物の内部
に崩壊剤を均一に取り込み;上述のイブプロフェン薬物を冷却して固体を形成し
;次いで、上述の溶解物を粉砕して顆粒組成物を形成する;ことを含む、上記調
製方法が提供される。このように、該崩壊剤は通常、イブプロフェン薬物と混合
し、冷却前に、液体イブプロフェン薬物中に固体崩壊剤の均一な混合物を形成す
る。
塗り)(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の従来のセルロースポ
リマーを基礎とするもの)、又は従来の糖コート(sugar film)(例
えば、スクロース若しくはラクトースを基礎とするもの)で被覆することができ
る。 顆粒組成物は所望により、二酸化ケイ素等の流動酸(flow acid)と
混合して、カプセルの中に充填することができる。好都合な溶解結果を得ること
ができる。これは本発明の範囲に含まない。
ミ・イブプロフェン及びラセミ・フルルビプロフェンは、「ノル・ファーム・ノ
ッティンガム(Knoll Pharm, Nottingham),英国」か
ら入手可能であり;(コロイドシリカとしても知られている)コロイド状二酸化
ケイ素は、「デグッサ・フランクフルト(Degussa, Frankfur
t),DE」から商品名「Aerosil 200」で入手可能であり;クロス
カルメロースナトリウムは、「FMC社(FMC Corporation),
ブラッセル,ベルギー」から商品名「Ac−Di−Sol」で入手可能であり;
また、デンプングルコール酸ナトリウムは、エドワード・ライギット(Edwa
rd Mendell, Reigate),英国」から商品名「Explot
ab」で入手可能であり;ポロキサマーは、「BASF,DE」から商品名「P
luronic F68」で入手可能であり;リン酸二カルシウムは、商品名「
Emcompress」で入手可能であり;水素化ヒマシ油(Hydrogen
ated Castor oil)は、「BASF,DE」から商品名「Cre
mophor RH40」で入手可能であり;微結晶性セルロースは、「FMC
社,ブラッセル,ベルギー」から商品名「Avicel PH101」で入手可
能である。
法、毎分50回転のパドルを使用する装置2及びリン酸バッファー(pH7.2
及び/またはpH6.0及び/またはpH5.8を選択)、を使用して測定した
。
剤を毎分25回転のフライアブレーター(ERWEKA製TAR20)中一定時
間回転する。次いで以下の測定を行った: 1. 剥離または破損した錠剤の数; 2. 錠剤の%重量減少。
ーター付き歯の間で錠剤が砕けた時の直径方向にかかる力を記録することにより
測定される。各例の製剤法により作製された錠剤5個の破壊強度の範囲で示され
る。
86,Ref V.5.1.1.(1995改訂)に記載されている崩壊方法、
を用いて測定することができる。この方法により、各例の製剤法により作製され
た錠剤6個が崩壊する時間が得られる。
スプレー塔はAPV、デンマーク、から入手したFBSD66である。複式スク
リュー押し出し機はAPV,UKから入手したMP19(19mm筒)及びMP
40PC(40mm筒)である。
完全に熔融するまで約75℃に加熱熔融した。崩壊剤(クロスカルメロースナト
リウム)を熔融したイブプロフェンに加え、均一に分散するまで5−10分間混
合した。熔融混合物をステンレススチールトレーに取出し、60分間冷却し、懸
濁が維持されていることを確認する。生成した塊を、1mm径の円形孔のスクリ
ーンを装着したコーンミルに通した。得られた顆粒を集めた。
中で約15分間顆粒組成物と混合した。この混合物を製錠機に供給し、200m
gイブプロフェンを含有する錠剤に圧縮した。
記載したのと同じ方法で調製した。
例1に記載したのと同じ方法で調製した。200mgイブプロフェンを含有する
錠剤を調製した。
炭酸ナトリウム/重炭酸ナトリウム)を顆粒外成分に加えた以外は、例1に記載
したのと同じ方法で調製した。イブプロフェン200mgを含む錠剤または成分
を調製した。保存前の錠剤の溶出成績を表1に示した。表2に40℃及び75%
相対湿度において3ヶ月間保存した後の例2及び4の溶出成績を示したが、保存
後においても溶出性は良く維持されていることを示している。表3は異なるpH
における例9の溶出成績を示している。溶出液のpHが低下しても有意義な溶出
性が得られることを示している。
におけるイブプロフェンの溶解性の問題を反映していることに注意する。本製剤
の有意義な性質は、pH5.8においてもイブプロフェンの60%以上が20分
で溶出したことに示されている。
プロフェンを含有する錠剤を作製した。溶出成績は下記表4(pH7.2)及び
5(pH5.8)に示した。
分散させた後にその熔融イブプロフェンに界面活性剤(ポロクサマー/ラウリル
硫酸ナトリウム)を分散させた以外は、例1に記載したと同じ方法で調製した。
200mgイブプロフェンを含有する錠剤を調製した。
)お及び(b)に示した。
顆粒外成分に加えた以外は、例1に記載したのと同じ方法で調製した。イブプロ
フェン200mgを含有する錠剤を調製した。
分散させた後にその熔融イブプロフェンに賦形剤(微結晶セルロース/第二リン
酸カルシウム)を分散させた以外は、例1に記載したのと同じ方法で調製した。
イブプロフェン200mgを含有する錠剤を調製した。pH7.2における溶出
成績を下記表8に示した。
イブプロフェンに賦形剤(乳糖/第二リン酸カルシウム)の半量を分散させ、残
る半量の賦形剤を顆粒外成分に加えた以外は、例1に記載したのと同じ方法で調
製した。イブプロフェン200mgを含有する錠剤を調製した。pH7.2にお
ける各例の溶出成績を下記表8に示した。
顆粒外成分、つまりコロイド状二酸化珪素及びステアリン酸に加えた以外は、例
1に記載したのと同じ方法で調製した。フルルビプロフェン50mgを含有する
錠剤を調製した。pH7.2における溶出成績を下記表9に示した。
gを含有する錠剤を作製した。溶出成績を、下記表10(pH7.2)及び11
(pH5.8)に示した。
た後崩壊剤をその熔融イブプロフェンに均一に分散させた以外は、例1に記載し
たのと同じ方法で調製した。イブプロフェン200mgを含有する錠剤を作製し
た。溶出成績を下記表12に示した。
ブプロフェンにラウリル硫酸ナトリウムを均一に分散させた以外は、例1に記載
と同じ方法で調製した。イブプロフェン200mgを含有する錠剤を作製した。
溶出成績を下記表13に示した。
フェンに水素化ヒマシ油を均一に分散させた以外は、例1に記載したのと同じ方
法で調製した。イブプロフェン200mgを含有する錠剤を作製した。溶出成績
を下記表14に示した。
で賦形剤(一水和クエン酸三カリウム/クエン酸ナトリウム)を均一に分散させ
そして最後にその熔融したイブプロフェンにラウリル硫酸ナトリウムを分散させ
た以外は、例39に記載と同じ方法で調製した。イブプロフェン200mgを含
有する錠剤を作製した。溶出成績を下記表15に示した。
た以外は、例39に記載と同じ方法で調製した。イブプロフェン200mgを含
有する錠剤を作製した。
重炭酸ナトリウムを加えまた基礎的成分にクエン酸、粉末ソルビトール、香料及
び甘味剤を加えて、例1に記載したのと同じ方法で調製した。イブプロフェン2
00mgを含有する錠剤を調製した。
80℃に加熱した。熔融したイブプロフェンにクロスカルメロースナトリウムを
加え、熔融イブプロフェン中にクロスカルメロースナトリウムの懸濁が維持され
るように攪拌した。混合物をステンレススチールトレーに取出し冷却した。全体
が固化した後、1mm径の円形孔を有するスクリーンを装着したコーンミルを通
した。粒子径中央値が150−250μmの範囲にある顆粒を集めた。
るまで混合した。混合物を通常の製錠機において圧縮し、200mgイブプロフ
ェン含有錠剤を作製した。任意に、錠剤を通常の糖またはフィルムコートでコー
ティングすることができる。
の工程で行なって、熔融顆粒を製造する方法を記述している。装置は、蒸気加熱
/水冷ができるジャケット付き容器に低速攪拌機及び高速カッター/造粒機を装
着したものである。この型の装置はNiro/Fielder Limited
から入手可能である。その他の例としてはColetteミキサーがある。
ット付き容器に入れた。イブプロフェンが完全に熔融しクロスカルメロースナト
リウムが液化イブプロフェン中に懸濁状態に維持されるまで、攪拌下に75℃に
加熱した。この段階で、蒸気加熱を止め、そしてジャケットに冷水を流して容器
を冷却した。混合物が冷却するにしたがって粘度が増してくる。高速回転カッタ
ーを始動し、固化しつつある塊を顆粒に粉砕した。平均粒子径が150−250
μmの範囲になるまで顆粒の粉砕を行なった。
混合した。この混合物をイブプロフェン200mg含有錠剤に圧縮した。任意に
、錠剤は通常の糖またはフィルムコートでコーティングすることができる。
、成分は適当な容器において熔融され、スプレー造粒機のスプレーヘッドへポン
プで送られる。熔融物は冷却した空気気流中にスプレーされ、生じた顆粒は熔融
物が固化した粒子の集合体となる。
ット付き容器に入れた。イブプロフェンが完全に熔融しクロスカルメロースナト
リウムが液化イブプロフェン中に懸濁状態に維持されるまで、攪拌下に75℃に
加熱した。
却空気気流中にスプレーし、供給物質のスプレー速度及び粒子の取出し速度を調
節して、打錠に適した粒子サイズになるようにした。顆粒を保存容器に移した。
混合した。この混合物をイブプロフェン200mg含有錠剤に圧縮した。任意に
、錠剤は通常の糖またはフィルムコートでコーティングすることができる。
粒工程に類似しているが、スプレー分散体から一段階で顆粒が作製される点が異
なっている。
ット付き容器に入れた。イブプロフェンが完全に熔融しクロスカルメロースナト
リウムが液化イブプロフェン中に懸濁状態に維持されるまで、攪拌下に75℃に
加熱した。
分散体を冷却空気の気流中にスプレーし、熔融から固形粒子に固化させることに
より直接顆粒を作製した。冷却した固形化顆粒を集め、保存容器に入れた。
混合した。この混合物をイブプロフェン200mg含有錠剤に圧縮した。任意に
、錠剤は通常の糖またはフィルムコートでコーティングすることができる。
合物を作製し、これをスクリュー式供給ホッパーを介して複式スクリュー押し出
し機の加熱チャンバーに導入した。押し出し機の筒を下記の温度に加熱した。混
合物を加熱しイブプロフェンが完全に熔融するまで押し出し機の中で処理した。
押し出し機からの連続した熔融リボンを冷却したステンレススチール板の上に出
し、それを1分間冷却させた。固化した塊を粉砕し、径1mmの円形孔を有する
スクリーンを装着したコーンミルを通し、粒子径中央値150−250μmの範
囲の顆粒を作製し、コロイド二酸化珪素及びステアリン酸と混合して均一な混合
物を製造した。この混合物をイブプロフェン200mg含有錠剤に圧縮した。こ
の錠剤に、通常の操作により任意に糖またはフィルムコーティングを施すことが
できる。
び400mgイブプロフェン、S(+)−イブプロフェン、フルルビプロフェン
、S(+)フルルビプロフェン、ケトプロフェン、S(+)−ケトプロフェン、
ナプロキセン及びS(+)−ナプロキセンを含有する錠剤を調製することが出来
る。任意に、通常使用される砂糖及び/またはセルロースのような不活性な賦形
剤を添加して、通常固形製剤に含まれるイブプロフェンの量に相当する治療効果
を達成するのに必要な投与量の違いを調節することが出来る。
コムギデンプン、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、低置換ヒドロキ
シプロピルセルロース、アルギン酸、交叉結合ポリビニルピロリドン及び珪酸マ
グネシウムアルミニウム。
例A−Dの顆粒成分は崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを種々の量で
含有する熔融イブプロフェンのみであった。錠剤は顆粒外成分なしで顆粒成分の
みを圧縮して作製した。比較対照例E−Hの顆粒成分はイブプロフェン及びクロ
スカルメロースナトリウムを異なる比率で含んでいる。顆粒成分に、唯一の顆粒
外成分として1%ステアリン酸を併用した。
。
のである。この例は下表の成分を含む200mgイブプロフェン含有錠剤を調製
するものである。
る。
たMP19押し出し機(L/D比17.5:1)を使用して作製した。テストA
ではイブプロフェンは完全に熔融した。しかし、テストBではかなりの量のイブ
プロフェンは熔融せず、イブプロフェンは二相として存在した。pH5.8にお
けるテストA及びテストBの溶出成績を下記比較表3に示した。
溶出成績より明らかに劣ることが見出し得る。
Claims (26)
- 【請求項1】 30〜300℃の範囲の融点を持つ非ステロイド系抗炎症薬
の多数の固化済み溶解物顆粒を含む顆粒成分であって該顆粒成分中に均一に分散
している崩壊剤が混合されている該顆粒成分を含有する圧縮錠剤組成物において
、前記固化済み溶解物顆粒が非ステロイド系抗炎症薬の連続相を含有し、且つ、
前記圧縮錠剤組成物が、該組成物の0.05〜5.0重量%の量で存在する二酸
化ケイ素を含有することを特徴とする、上記圧縮錠剤組成物。 - 【請求項2】 二酸化ケイ素及び潤滑剤を含有する顆粒外成分を含有する、
請求項1に記載の圧縮錠剤組成物。 - 【請求項3】 (a)圧縮錠剤組成物の60〜99.95重量%の顆粒成分
であって、非ステロイド系抗炎症薬の1重量部当り、0.05〜1重量部の崩壊
剤が混合されている該顆粒成分と; (b)圧縮錠剤組成物の0.05〜40重量%の顆粒外成分と; を含有する、請求項1又は2に記載の圧縮錠剤組成物。 - 【請求項4】 非ステロイド系抗炎症薬が、イブプロフェン、フルルビプロ
フェン、ケトプロフェン及びナプロキセン、又はそれらの鏡像異性体から選定さ
れている、請求項1〜3のいずれか1項に記載の圧縮錠剤組成物。 - 【請求項5】 非ステロイド系抗炎症薬がイブプロフェン薬物である、請求
項1〜4のいずれか1項に記載の圧縮錠剤組成物。 - 【請求項6】 崩壊剤が、デンプングルコール酸ナトリウム及びクロスカル
メロースナトリウムから選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の圧縮
錠剤組成物。 - 【請求項7】 圧縮錠剤組成物の0.1〜3重量%の二酸化ケイ素を含有し
ている、請求項1〜6のいずれか1項に記載の圧縮錠剤組成物。 - 【請求項8】 圧縮錠剤組成物の0.1〜20重量%の希釈剤を含有してい
る、請求項1〜7のいずれか1項に記載の圧縮錠剤組成物。 - 【請求項9】 顆粒成分が、該顆粒成分の70〜95重量%の非ステロイド
系抗炎症薬を含有している、請求項1〜8のいずれか1項に記載の圧縮錠剤組成
物。 - 【請求項10】 (a)圧縮錠剤組成物の90〜99.95重量%の顆粒成
分であって、イブプロフェンの固化済み溶解物顆粒を含有し;該顆粒成分中に均
一に分散されているクロスカルメロースナトリウムと、任意に希釈剤とが混合さ
れており;該イブプロフェンが該圧縮錠剤組成物の70〜99重量%の量で存在
しており;該クロスカルメロースナトリウムが該圧縮錠剤組成物の1〜25重量
%の量で存在しており;更に、該希釈剤が該圧縮錠剤組成物の0〜20重量%の
量で存在している;上記顆粒成分と、 (b)前記圧縮錠剤組成物の0.05〜10重量%の顆粒外成分であって、 (i) 該圧縮錠剤組成物の0.1〜3重量%の潤滑剤;及び (ii) 該圧縮錠剤組成物の0.05〜2重量%の二酸化ケイ素; を含有する上記顆粒外成分と、 を含有している、請求項5に記載の圧縮錠剤組成物。 - 【請求項11】 顆粒成分が、イブプロフェンと;クロスカルメロースナト
リウムと;微晶質セルロース及び有機酸塩から選定される希釈剤と;から本質的
に成る、請求項10に記載の圧縮錠剤組成物。 - 【請求項12】 圧縮錠剤組成物の70〜95重量%のイブプロフェンを含
有する、請求項1〜11のいずれか1項に記載の圧縮錠剤組成物。 - 【請求項13】 圧縮錠剤組成物の3〜20重量%のクロスカルメロースナ
トリウムを含有する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の圧縮錠剤組成物。 - 【請求項14】 [二酸化ケイ素 1重量部]対[潤滑剤 0.5〜5重量
部]の比の二酸化ケイ素及び潤滑剤から本質的に成る顆粒外成分を含有する、請
求項1〜13のいずれか1項に記載の圧縮錠剤組成物。 - 【請求項15】 (a)(i) 圧縮錠剤組成物の70〜90重量%のイブ
プロフェン; (ii) 該圧縮錠剤組成物の8〜20重量%のクロスカルメロースナト
リウム;及び (iii) 該圧縮錠剤組成物の0〜20重量%の希釈剤; を含有する顆粒成分と、 (b)(iv) 該圧縮錠剤組成物の0.5重量%〜2重量%のステアリン酸
又はステアリン酸塩;及び (v) 該圧縮錠剤組成物の0.1〜2.5重量%の二酸化ケイ素; を含有する顆粒外成分と、 の均一な混合物であって、成分(i)〜(v)の合計が、該圧縮錠剤組成物の9
9重量%より大きい、該均一混合物を含有している、請求項1〜14のいずれか
1項に記載の圧縮錠剤組成物。 - 【請求項16】 イブプロフェンの多数の固化済み溶解物顆粒を含む顆粒体
において、前記固化済み溶解物顆粒がイブプロフェンの連続相を含有し、且つ、
該固化済み溶解物顆粒が、該溶解物顆粒の70〜95重量%のイブプロフェンと
、該顆粒組成物の5〜20重量%の崩壊剤と、該溶解物顆粒の0〜20重量%の
希釈剤との均一な混合物から本質的に成ることを特徴とする、上記顆粒体。 - 【請求項17】 圧縮組成物中の顆粒成分と混合した顆粒外成分の中の二酸
化ケイ素を使用する方法であって、該顆粒成分が、低融点の非ステロイド系抗炎
症薬の多数の固化済み溶解物顆粒を含み、該顆粒成分中に均一に分散させた崩壊
剤と任意に希釈剤とを含有する該使用方法において、前記圧縮組成物が二酸化ケ
イ素を0.05〜5.0重量%含有し、且つ、前記固化済み溶解物顆粒が非ステ
ロイド系抗炎症薬の連続相を含有することを特徴とする、上記使用方法。 - 【請求項18】 30〜300℃の範囲の融点を持つ非ステロイド系抗炎症
薬を含有する圧縮錠剤組成物の調製方法において、 (a)十分に溶解した形態の前記非ステロイド系抗炎症薬を崩壊剤と混合して
、均一な混合物を形成し; (b)前記混合物を冷却して、固化済み溶解物を形成し; (c)前記固化済み溶解物を顆粒に形成し; (d)任意に顆粒外成分と一緒に、前記顆粒を圧縮して、圧縮錠剤組成物を形
成する; ことを特徴とする、上記調製方法。 - 【請求項19】 非ステロイド系抗炎症薬及び崩壊剤を、混合し、次いで、
該非ステロイド系抗炎症薬が十分に溶解するまで、一緒に加熱する、請求項18
に記載の調製方法。 - 【請求項20】 非ステロイド系抗炎症薬及び崩壊剤を、押出し成形する、
請求項18又は19に記載の調製方法。 - 【請求項21】 非ステロイド系抗炎症薬及び崩壊剤を、二軸スクリュー押
出し機で押出し成形する、請求項18〜20のいずれか1項に記載の調製方法。 - 【請求項22】 顆粒を、圧縮して錠剤にする前に、潤滑剤及び二酸化ケイ
素を含有する顆粒外成分と混合する、請求項18〜21のいずれか1項に記載の
調製方法。 - 【請求項23】 希釈剤と任意に界面活性剤とを、崩壊剤及び十分に溶解し
た形態の非ステロイド系抗炎症薬と混合する、請求項18〜22のいずれか1項
に記載の調製方法。 - 【請求項24】 痛み及び/又は炎症及び/又は熱病を治療するための、請
求項1〜15のいずれか1項に記載の圧縮錠剤組成物。 - 【請求項25】 痛み及び/又は炎症及び/又は熱病を治療するための薬物
を製造するために、請求項1〜15のいずれか1項に記載の圧縮錠剤組成物を使
用する方法。 - 【請求項26】 請求項1〜15のいずれか1項に記載の圧縮錠剤組成物を
必要としている哺乳動物に該組成物を投与することを含む、痛み及び/又は炎症
及び/又は熱病を治療する方法。
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