KR20020082464A

KR20020082464A - 치료제

Info

Publication number: KR20020082464A
Application number: KR1020027007351A
Authority: KR
Inventors: 쉐리로버트아더; 로아데스트레이시제인; 히그톤프레드릭레이몬드
Original assignee: 더 부츠 캄파니 피엘씨
Priority date: 1999-12-09
Filing date: 2000-11-30
Publication date: 2002-10-31
Also published as: PL355491A1; HUP0203553A2; EP1235558B1; MXPA02005663A; PL201223B1; IL150030A; US8124124B2; ATE324868T1; BR0016236A; JP2003516341A; SK285706B6; CY1106136T1; AU2004231245A1; JP4040878B2; CA2393585C; NO20022692D0; BG66007B1; PT1235558E; DE60027761T2; CZ20021971A3

Abstract

본원에는, 과립이 비-스테로이드계 소염제의 연속상을 포함함을 특징으로 하고, 정제 조성물이 조성물의 중량을 기준하여 0.05 내지 5.0 중량%의 양으로 존재하는 이산화규소를 포함함을 추가의 특징으로 하는, 융점 범위가 30 내지 300℃이고 붕해제가 균일하게 분산되어 혼입된 비-스테로이드계 소염제(NSAID) 다수의 고형화 용융 과립을 포함하는 입상 성분을 포함하는 압축 정제 조성물이 기재되어 있다. 바람직하게는, 상기 조성물은 또한 이산화규소와 윤활제를 포함하는 입상-외 성분을 함유한다. 더욱 바람직하게는, NSAID는 75 내지 77℃ 범위의 융점을 갖는 이부프로펜이다. 임의로는, 용융 과정은 압출기에서 수행될 수 있다. 유리한 가공성과 용해성을 지닌 정제가 수득된다.

Description

치료제 {Therapeutic agents}

본 발명은 비-스테로이드계 소염제 함유 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 용도에 관한 것이다.

비-스테로이드계 소염제(NSAID)는 널리 사용되고 있는 약물류이다. 이들은 잘 규정된 화합물 그룹이며, 여기에는 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜 및 플러비프로펜과 같은 페닐프로피온산이 포함된다. 이들은 통증, 염증 및 열병 중 하나 이상, 예를 들면 류머티스성 관절염, 강직성 척추염, 골관절염, 수술 후 통증, 분만 후 통증 및 연질 조직 상해의 치료에 주로 사용된다. 일례로는 영국에서 처방전하에 이용 가능한, 일반적으로 1일 3200 ㎎까지의 투여량의 이부프로펜(예를 들면, Brufen(RTM))이 있다. 이부프로펜은 또한, 주로 두통, 편두통, 류머티스통, 근육통, 요통, 신경통, 월경불순, 치통 및 감기와 인플루엔자를 포함한 통증과 열병 증상의 치료에, 일반적으로 1일 1200 ㎎까지의 투여량으로 영국에서 무-처방전 약제(예를 들면, Nurofen(RTM))로서 이용 가능하다.

이부프로펜과 다른 NSAID는 일반적으로 산성을 띠며 실질적으로 불용성 약제이다. 이들은 정제 형태의 경구용 약제학적 조성물로서 편리하게 투여된다. 따라서, NSAID와의 병용을 위해서는 약제학적으로 허용되는 부형제가 선택되어야 하며, NSAID는 이러한 부형제와 화합성이고 부형제와 함께 만족할 만한 경도를 지닌 정제를 형성할 수 있으며 또한 약물을 체내로 신속하게 방출하여 흡수에 이용될 수 있다.

전술한 질병과 관련한 주요 현안은 특히 통증의 치료에서, NSAID의 작용 개시를 향상시키는 것이다. 제형의 신속한 붕해는 약제를 체내로 신속하게 방출하여 표준 투여형에 비해 치료 작용의 좀더 신속한 개시를 이끄는 것으로 생각된다. 따라서, 위장관에서 신속히 붕해되도록 적용된 경구 투여용 고체 투여형의 제조가 요망된다. 다수의 NSAID는 산성 약제이고, 따라서 위에서 직면하는 산성 조건에서는 흡수가 문제가 될 수 있다. 또한, 비록 문헌에는 신속하게 붕해되도록 적용된 다수의 제형이 제안되었지만, 이부프로펜과 기타 NSAID의 경우에 이들이, 예를 들면, 단위 투여량당 800㎎까지의 비교적 고 투여량으로 투여될 수 있으므로 주된 문제가 발생한다. 따라서, 환자가 복용하기에 지나치게 크거나 표준 대규모 제조공정에 따라 생산될 수 없는 정제를 제공하지 않으면서, 정제를 투여형으로 제형화하는데 유용한 부형제 및 또한 신속 붕해를 보장하는데 유용한 부형제와 함께 NSAID를 포함하는 투여형을 제공해야 하는 과제가 존재한다. 더우기, 고형 투여형은 제조 공정의 혹독함에 견딜 정도로 충분히 견고해야 하지만(예를 들면, 천공된 회전 드럼 및 포장 등에서 피막 코팅의 단계 중에 직면하게 되는 경우), 제형으로부터 약제의 신속한 방출을 보장하기 위한 적당한 붕해 특성과 적당한 용해 특성을 지녀야만 한다. 극복해야 할 다른 중요한 당면 과제는 조성물이 타정기의 펀치에 달라붙지 않으면서 압축될 수 있도록 보장하는 것이다.

특정 부형제와 정제화 조건을 선택하거나 단위 투여형을 변화시키는 일반적인 경로에 대한 대안으로서, 한 가지 조사 수단은 성능을 최적화하기 위해 NSAID의 결정형을 변화시키는 것을 고려해 보는 것이다.

초기의 특허출원들은 비교적 융점이 낮은 약제인 이부프로펜을 용융될 때까지 가열한 다음 냉각시켜 입상 조성물을 형성하고, 임의의 정제화 부형제와 배합한 다음 정제로 압축하는 것을 고려하였다. 문헌[일본 특허공개공보 제81/120616호 (1981)]에는 정제화에 앞서 입상 물질의 보다 더 양호한 유동성과 함께, 소형 투여형의 형성을 허용하는 이부프로펜 과립의 제조 방법이 기술되어 있다. 문헌[일본 특허공개공보 제81/120616호]의 예시된 실시예에서는, 이부프로펜을 가열 용융시킨 다음 (임의로 하이드록시프로필 전분과 함께) 미세결정성 셀룰로오스 및 스테아르산칼슘과 같은 부형제를 부가하여 용융 이부프로펜 내에 불용성 성분의 분산액을 형성시킨다. 이어서, 혼합물을 냉각시킨 다음 분쇄시켜 과립을 형성시킨다. 과립은 추가의 부형제 부가 없이 정제로 직접 압축시키거나 에어로실 (Aerosil; 콜로이드성 이산화규소)과 혼합한 다음 캡슐 내로 충전시킨다. 그러나, 혈중 농도를 측정한 바에 따르면, 비록 더 작은 투여형 및 더 양호한 유동성이 달성되긴 하지만, 문헌[일본 특허공개공보 제81/120616호]에 기재된 바와 같이 제조된 정제와 1981년 이전에 입수 가능하였던 정제 간에는 생체 이용 효율에 있어 상당한 차이가 없는 것으로 나타났다.

문헌[유럽 특허원 제362728호(1990)]은 직접적인 정제화를 위한 향상된 저장성과 제형성을 지닌 용이하게 유동 가능한 이부프로펜 입상 조성물에 관한 것이다. 용융 이부프로펜은 시딩(seeding) 방법을 이용하여 접촉 냉각 장치에서 고형화시킨다음 고체로 분쇄시킨다. 형성된 입상체는 전부 이부프로펜으로 이루어진다. 기재된 방법은 용융 이부프로펜을 특정 조건하에서 신속히 응결시킨 다음, 용융 이부프로펜이 고형화될 때 시딩할 것을 필요로 하며, 생성되는 플레이크는 특정 분쇄 조건하에서 분쇄된다. 예시된 실시예는 이러한 방법에 의해 형성된 과립을 취하여 이들을 미세결정성 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산마그네슘과 같은 상당량의 필수 정제화 부형제와 배합한 다음 정제로 압축시키는 방법이 기술되어 있다. 정제의 크기를 줄이기 위해서는, 정제화에 앞서 이부프로펜 과립과 배합하는데 필요한 입상-외 부형제의 양을 감소시키는 것이 요망된다.

문헌[미국 특허 제5240712호(1993)]에는 용융 이부프로펜을 캡슐 내로 주입할 수 있음을 개시하고 있으며 고체 용액 또는 분산액으로서 부형제를 임의로 함유하는, 이부프로펜을 함유하는 캡슐화 투여형의 예를 제시하고 있다. 용융 이부프로펜 조성물을 캡슐 내로 충진한 다음 고형화시킨다. 이렇게 생성된 투여형은 추가 가공이 필요 없으며 환자에게 직접 투여될 수 있다. 그러나, 캡슐은 크기가 상당하며 비교적 작은 크기의 고체 투여형 생산이 요망된다.

문헌[미국 특허 제5667807호(1997)]은 또한 이부프로펜을 용융될 때까지 가열하여 이로부터 수득된 입상 조성물로부터 정제를 생산하는 것에 관한 것이다. 여기에는 우선 이부프로펜과 부형제(미세결정성 셀룰로오스, 옥수수 전분, 스테아르산마그네슘 및 임의로는 콜로이드성 이산화규소와 크로스카르멜로스 나트륨을 포함)의 혼합물을 형성시킨 다음, 상기 혼합물을 용융 압출기 중에서 가열 및 압출시켜 활성 성분의 일부가 용융된 상태의 압출물을 생성시킴으로써 생산된 정제의 예시적인 실시예가 실려있다. 저융점 활성 성분은 결합제 또는 고체 용매의 기능을 수행한다고 언급되어 있다. 방법의 제 2 부분에서, 압출물로부터 제조된 냉각되고 분쇄된 과립은 윤활제를 임의로 포함시킨 후에 정제로 압축된다. 그러나, 조성물 내로 혼입시킬 필요가 있는 부형제의 수를 줄이고 정제의 성능을 향상시키는 것이 요망된다.

문헌[WO 제99/40943호]에는 적어도 부분적으로 활성제/계면활성제 배합물의 공융 혼합물이 활성 성분의 입자와 친밀하게 접촉되도록 선택된 가공 조건을 이용하여 활성제/계면활성제 배합물을 형성하는 방법이 기재되어 있다. 배합물을 가열한 다음, 예를 들면 압출기에서 가공시켜 힘을 가한다. 그러나, 사용된 부형제의 양은 이로부터 생성된 정제의 크기 증가에 일조한다.

따라서, 용융 이부프로펜을 고형화시킴으로써 생성된 과립을 가지고 투여형을 제형화함에 있어서, (a) 상당량의 부형제를 용융 이부프로펜에 가하고 과립을 정제로의 직접적인 압축을 위해 취하거나 또는 (b) 이부프로펜만을 함유하는 과립을 상당량의 부가적인 정제화 부형제와 배합한 다음 정제로 압축하는 것이 이전에 제안되었다.

본 발명자들은 본원에 이르러, 붕해제를 용융 NSAID에 혼입시켜 친밀하게 배합한 다음 냉각시켜 분쇄하여 과립을 생성시키는 경우에, 이산화규소가 혼입될 경우, 최소 정제화 부형제로 정제화할 수 있고 유리한 정제화, 붕해 및 용해 특성을 지닌 조성물이 제공된다는 사실을 밝혀냈다.

따라서, 본 발명은 과립이 비-스테로이드계 소염제의 연속상을 포함함을 특징으로 하고, 정제 조성물이 조성물의 중량을 기준하여 0.05 내지 5.0 중량%의 양으로 존재하는 이산화규소를 포함함을 추가의 특징으로 하는, 융점 범위가 30 내지 300℃이고 붕해제가 균일하게 분산되어 혼입된 비-스테로이드계 소염제(NSAID) 다수의 고형화 용융 과립을 포함하는 입상 성분을 포함하는 압축 정제 조성물을 제공한다.

본 발명에 따라 제조된 제형은 유용한 붕해성을 지니고 있는 것으로 밝혀졌다. 아울러, 용해 결과는 비교적 단기간 후에도 수성 매질에 용해된 NSAID의 예상치 못한 높은 수준을 보여준다.

본 발명의 추가 이점은 투여형의 제조에 필요한 소량의 부가적인 정제화 부형제에 있으며, 이에 따라 정제의 가공이나 비용에 있어 이점을 제공하며 보다 더 작은 투여형이 생산되게 한다. 또한, 정제화에 앞서 형성된 조성물은 유동성이 양호하며 생성되는 정제는 경도가 양호하다.

용융 과립내 NSAID의 표면적은 NSAID의 통상적인 결정보다 상당히 더 크다. 또한, 입자 크기는 용해를 향상시키는 통상적으로 선호되는 방법인 NSAID 입자의 미분화에 의해 생성된 입자 크기보다 더 작다. 놀라운 점은 이산화규소 소량의 효과가 수성 조건, 특히 산성 조건(위에서 확인되는 바와 같은 조건)에서 조성물의 신속한 분산을 일으켜 비교적 단기간 내에 고 비율(%)의 NSAID의 용해를 유도하는 효과라는 것이다.

본 발명은 비교적 저융점 NSAID를 허용 가능한 맛이 나고 용이하게 붕해되는조성물로의 제형화를 허용한다. 선호되는 부류의 화합물은 일반적으로 거의 불용성이고 미각성이 불량한 2-아릴프로피온산이다. 일반적으로, 이러한 화합물의 융점은 표준 기기를 사용하여 이의 용융을 허용하기에 충분할 정도로 낮을 것으로 구상된다. 또한, 중요한 것은 용융 NSAID에 혼입된 성분, 예를 들면 붕해제에 대해 유해 효과가 존재하지 않는다는 점이다. 따라서, 저융점 NSAID의 전형적인 융점은 30 내지 300℃ 범위내로 속할 것으로 예상된다. 바람직한 NSAID는 보다 낮은 융점을 지녀, 용융 과정에서 생산비에 영향을 미치는 상당량의 에너지를 이용하지 않게 된다. 바람직한 융점은 30 내지 200℃(예: 라세믹 나프록센, 융점 156℃), 더욱 바람직하게는 30 내지 150℃, 한층 더 바람직하게는 40 내지 120℃(예: 라세믹 플러비프로펜, 융점 114℃), 가장 바람직하게는 50 내지 100℃[예: 라세믹 이부프로펜(융점 75 내지 77℃), S(+)-이부프로펜(융점 52 내지 54℃) 및 라세믹 케토프로펜(융점 96℃)] 범위에 있다. 바람직한 저융점 NSAID는 나프록센, 케토프로펜, 플러비프로펜, 이부프로펜 또는 이들의 에난티오머(특히 S(+)-에난티오머)이다. 본 발명은 특히 이부프로펜 약물에 적용된다. "이부프로펜 약물"이란 용어에는 저융점 및 입 안과 목구멍에서 매우 불량한 뒷맛을 보이는 라세믹 이부프로펜 및 S(+)-이부프로펜이 포함된다. 가장 유리한 결과는 불량한 용해성과 함께 고 투여량을 갖는 라세믹 이부프로펜으로 수득된다.

입상 조성물내 NSAID의 비율은 치료 효과에 바람직한 투여량에 좌우될 것이다. 플러비프로펜 및 케토프로펜과 같은 저 투여량 약제는 정제가 지나치게 작지 않도록 하기 위해 적게는 조성물의 중량을 기준하여 20 중량% 정도(예를 들면, 20내지 99%)를 구성할 수 있다. 그러나, 본 발명의 바람직한 특징은 이부프로펜과 같은 저융점 고 투여량 NSAID가 좀더 작은 투여형으로 제형화될 수 있다는 점이다. 따라서, NSAID는 적당하게는 입상 성분의 중량을 기준하여 70% w/w 이상(예를 들면, 70 내지 99 중량%), 바람직하게는 입상 성분의 중량을 기준하여 70 내지 95 중량%, 더욱 바람직하게는 75 내지 85% w/w를 구성할 것이다. NSAID는 적당하게는 정제 조성물의 중량을 기준하여 50 중량% 이상, 예를 들면, 60 내지 97 중량%, 바람직하게는 70 내지 95 중량%, 더욱 바람직하게는 70 내지 90 중량%, 및 가장 바람직하게는 75 내지 85 중량%를 구성할 것이다.

붕해제는 위장관에서 확인되는 조건하에서 NSAID 정제 조성물의 붕해를 초래하는 효과가 있다. 붕해제의 예로는 밀 전분, 옥수수 전분, 감자 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 저-치환 하이드록시프로필 셀룰로오스, 알긴산, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 크로스카르멜로스 나트륨 중 하나 이상이 포함된다. 바람직한 붕해제는 물의 작용시에 팽창하여 정제 중의 성분을 수성 붕해 매질 중으로 밀쳐내는 것들이다. 바람직한 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨 및 나트륨 전분 글리콜레이트 중 하나 이상, 특히 크로스카르멜로스 나트륨을 포함한다. 붕해제는 유효 붕해량, 예를 들면 조성물의 중량을 기준하여 25 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 1 내지 25% w/w, 한층 더 바람직하게는 3 내지 20% w/w, 및 가장 바람직하게는 조성물의 중량을 기준하여 8 내지 17 중량%로 존재한다. 붕해제는 적당하게는 입상 성분의 중량을 기준하여 1 내지 25 중량%, 바람직하게는 입상 성분의 중량을 기준하여 5 내지 23% w/w, 및 가장 바람직하게는 8 내지 20 중량%를 구성할 것이다.

바람직하게는, 상기 범위내의 이부프로펜 약물 : 붕해제의 비는 30:1 내지 1:1, 바람직하게는 20:1 내지 2:1, 더욱 바람직하게는 10:1 내지 3:1 중량부이다.

이산화규소는 불용성이고, 표면적이 적절하게는 50 m²g^-1이상, 더욱 바람직하게는 100 m²g^-1이상, 특히 150 내지 250 m²g^-1범위를 갖는다. 가장 바람직하게는, 이산화규소는 콜로이드성 이산화규소(특히, 5 내지 40 nm와 같이 50 nm 미만의 평균 입자 크기를 갖는), 가장 바람직하게는 무수 콜로이드성 이산화규소이다. 이산화규소의 태핑 밀도는 바람직하게는 0.01 내지 0.2 gcm^-2범위이다.

이산화규소는 조성물의 중량을 기준하여 0.05 내지 5.0 중량%(바람직하게는 0.1 내지 3 중량%, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 1 중량%) 범위로 조성물에 혼입된다. 이산화규소는 과립에 혼입시킬 수 있다. 바람직하게는, 과립에 혼입될 경우, 이는 조성물의 중량을 기준하여 0.1 내지 1 중량%, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 0.8 중량%의 범위로 사용된다.

입상 성분의 제조에 있어서, NSAID는 용융된다. 가압 조건하에서, 약제는 이의 정상적인 융점 이하의 온도에서 용융시킬 수 있다. 용융은 예를 들면, NSAID의 융점 이상의 온도로 용기에서 가열하거나 가열된 압출기에서 압출에 의한 방법을 포함한 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다. 최대 온도는 용융 약제 및 이와 배합된 성분의 안정성에 의해 결정된다. 약제는 편리한 온도로 가열시킬 수 있다. 일반적으로, 온도가 높을수록, 약제는 더 신속하게 용융되겠지만, 이는 약제를 가열하는데 요구되는 에너지 투입에 의해 균형을 이루어야 한다. 최대 효율을 위해, 일반적으로, NSAID는 에너지 비용을 최소로 유지하기 위해 이의 융점보다 25℃ 이상 높지 않게, 바람직하게는 이의 융점보다 5 내지 10℃ 높은 온도로 가열될 것임이 구상된다. 따라서, 바람직한 가열 범위는 30 내지 180℃, 더욱 바람직하게는 35 내지 140℃, 및 한층 더 바람직하게는 40 내지 120℃이다. NSAID가 압출될 경우, 일반적으로, 압출기는 소정의 온도로 가열된다. 또한, 압출기내 스크류 배치에 의한 NSAID에 대한 작업은 또한 NSAID 용융에도 일조할 것이며 이에 따라 외부 적용된 온도 요구가 감소된다. 따라서, 압출기 배럴은 NSAID의 융점 미만의 온도로 가열될 수 있다. 예를 들면, 라세믹 이부프로펜의 통상적인 융점은 75 내지 77℃이지만, 힘/압력이 가해지는 조건하에서(압출기 또는 유사 가공 장치에서 직면할 수 있는 경우에서와 같이), 이부프로펜의 용융에 필요한 외부 적용된 열은 압출기내에서의 강렬한 혼합 작용에 의해 생성된 기계열을 통해 상당히 감소될 수 있다. 일반적으로, 압출기는 약제의 융점 이하 25℃ 이상, 바람직하게는 약제의 융점 이하 15℃ 내지 약제의 융점 이상 25℃, 더욱 바람직하게는 약제의 융점 각 사이드에서 10℃ 범위의 온도로 가열될 것이 구상된다. 일부 압출기는 상이한 지역이 압출기에서 상이한 온도로 가열되도록 허용한다. 이러한 온도는 NSAID가 완전히 용융되도록 보장하기 위해 목적하는 대로 선택될 수 있다.

NSAID가 이부프로펜일 경우, 편리하게는 50 내지 100℃, 더욱 바람직하게는 60 내지 100℃ 범위로 가열될 수 있다. 수조 또는 증기조와 같은 통상적인 가열 수단에 의해 가열할 경우, 바람직하게는 75 내지 90℃, 더욱 바람직하게는 75 내지85℃ 범위로 가열된다. 이부프로펜은 또한 가열되어, 예를 들면 트윈-스크류 압출기에서 이부프로펜을 가열-압출하는 것과 같이 힘이 가해지는 조건에 투입될 수 있다. 압출기 배럴내 이부프로펜의 온도는 바람직하게는 66 내지 96℃, 바람직하게는 70 내지 82℃ 범위이다.

NSAID가 실질적으로 완전히 용융될 때 액체가 형성된다. NSAID는 냉각시, NSAID의 단일 연속상이 형성되도록 완전히 용융시켜야 한다. 붕해제는 용융에 앞서 또는 용융 과정 후에 용융 NSAID와 배합된다. 붕해제는 가장 통상적으로 이부프로펜 용융물에 불용성이고 액체 용융물내 고체 붕해제의 분산액이 생성된다. 분산액을 혼합시켜 붕해제가 용융 NSAID와 균일하게 또는 균질하게 배합되도록 한다. 이에 따라, 균일 혼합물이 생성된다. 혼합물을 이하에서 논의되는 방법에 의해 고체가 생성될 때까지 냉각시킨다. 혼합물은 냉각됨에 따라, 더욱 점성을 띠게 된다. 이어서, 고형화되는 NSAID를 용융 과립으로 형성시킨다. 따라서, 본원에서 사용되는 바와 같이, "고형화 용융 과립"이란 완전히 용융된 형태의 NSAID를 붕해제 및 기타 임의의 정제화 부형제와 배합하고, NSAID의 융점 이하의 온도로 냉각시킨 다음 고체 물질을 과립으로 형성시킴으로써 형성된 과립을 의미한다. 입상 조성물은 다수의 이러한 과립을 포함한다.

용융물을 편리하다고 판명된 임의의 방식으로 고형화시킨다. 이러한 것들에는 급냉 및 서냉이 모두 포함된다. 예를 들면, 용융 NSAID는 통상의 온도에서 밤새 또는 냉각된 용기에서 냉각시킬 수 있다. 용융 NSAID는 정지되거나 또는 연속 이동하는 냉각 트레이상에 부을 수 있다. 정지 트레이는 냉각 캐비넷에 배치될 수있다. 이동 트레이 또는 벨트는 냉각수와 같은 추가의 냉각 수단을 구비할 수 있다. 냉각 용융물은 고체를 형성하고 벨트에서 긁어내거나 연속 이동 벨트의 일단에서 낙하되는 대로 수집될 수 있다.

붕해제를 혼입하는 고형화 용융물은 다수의 방법에 의해 과립으로 형성시킬 수 있다. 예를 들면, 용융물은 과립으로 분쇄시킬 수 있다. 용융물은 제분 및/또는 체질될 수 있다. 용융물은 또한 분무탑 또는 분무 제립기와 같은 분무 장치를 통해 통과시킬 수 있으며, 여기에서 용융 물질은 입구로부터 냉각 공기 스트림 중으로 분무되어, 응결/고형화된 다음 수집된다. 용융 NSAID가 압출되면, 압출물을 냉각시킨 다음 편리하게 사이징된 조각으로 분해시킬 수 있으며, 이어서 분쇄 및/또는 체질한다. 또한, 압출물은 구멍을 통해 압출될 수 있거나 정제화를 위해 적당하게 사이징된 과립으로 초핑될 수 있다.

NSAID는 과립에서 연속상을 형성한다. 이는 NSAID의 결정 구조가 다른 결정 구조에 의해 방해되지 않음을 말한다. 예를 들면, NSAID가 단지 부분적으로 용융되는 경우 용융 NSAID의 결정 구조가 비-용융 NSAID에 의해 방해받고, 따라서 NSAID가 단일 결정 구조를 갖지 않게 되어 이러한 현상이 일어날 수 있다. 고형화 용융 NSAID의 결정 구조는 예를 들면, 입자 크기면에서, 비용융 NSAID의 결정 구조와 상이하다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물에서, NSAID는 단일 결정 상태로 존재하며 따라서 NSAID 연속상은 NSAID의 단일 결정상을 포함한다.

비록 본 발명의 실행에 필수적인 것은 아니지만, 경우에 따라, 압축 정제 조성물은 부가의 부형제를 포함할 수 있다.

예를 들면, 조성물은 수용성 또는 수-불용성 희석제 일부를 포함할 수 있다. 적당한 수용성 희석제 물질로는 당 알코올(예: 자일리톨, 솔비톨, 만니톨, 에리트리톨), 당(예: 슈크로오스, 프럭토오스, 락토오스, 덱스트로오스), 사이클로덱스트린, 말토덱스트린 및 유기산의 염(예를 들면, 시트르산나트륨 및 시트르산칼륨)이 포함된다. 락토오스, 시트르산나트륨 및 시트르산칼륨이 특히 바람직한 수용성 희석제이다. 적당한 수-불용성 희석제 물질로는 셀룰로오스 유도체(예: 미세결정성 셀룰로오스) 전분 및 이의 유도체(예: 예비-젤라틴화 전분), 인산이칼슘, 인산삼칼슘, 황산칼슘, 탄산칼슘이 포함된다. 미세결정성 셀룰로오스 및 인산이칼슘이 바람직한 수-불용성 희석제이다. 투여에 앞서 물에 분산되도록 적용된 정제에서, 희석제의 수준은 목적하는 분산성을 달성하기 위해 예를 들면, 조성물의 중량을 기준하여 50 중량% 이하(예: 0 내지 50% w/w, 바람직하게는 0 내지 40% w/w)로 상당히 높을 수 있다. 바람직하게는, 경구 투여용 정제에서, 희석제는 조성물의 단가와 생산비를 가중시키므로 조성물의 중량을 기준하여 25 중량% 이상을 구성하지 않는다(예를 들면 0 내지 25% w/w). 따라서, 비용을 최소화하기 위해서, 희석제를 조성물에 조성물의 중량을 기준하여 0 내지 20 중량%, 더욱 바람직하게는 0 내지 10% w/w의 양으로 부가하는 것이 바람직할 수 있다. 존재할 경우, 바람직하게는 조성물의 중량을 기준하여 0.1 내지 25 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 20% w/w, 한층 더 바람직하게는 0.1 내지 10% w/w, 및 가장 바람직하게는 1 내지 5 중량%의 범위로 부가될 수 있다.

희석제는 바람직하게는, 조성물의 중량을 기준하여 50 중량% 이하(예를 들면, 1 내지 50 중량% 범위), 바람직하게는 40 중량% 이하(예를 들면, 1 내지 40 중량% 범위)의 범위로(더욱 바람직하게는 2 내지 35% w/w, 및 가장 바람직하게는 10 내지 20% w/w) 존재하는, 알칼리 금속염, 예를 들면 알칼리 금속 탄산염, 중탄산염 또는 시트르산염과 같은 염기성 성분을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 알칼리 금속염은 나트륨 또는 칼륨이다. 더욱 바람직하게는, 염은 나트륨이나 칼륨의 시트르산염, 탄산염 또는 중탄산염, 더욱 바람직하게는 중탄산나트륨 또는 시트르산나트륨이다. NSAID(특히, 이부프로펜 약물) : 알칼리 금속염의 비는 100:1 내지 1:1 중량부, 바람직하게는 5:1 내지 1:1 중량부 범위일 수 있다. 바람직하게는, 알칼리 금속염은 NSAID(예를 들면, 이부프로펜)에 대해 등몰량까지의 양으로 혼입된다. 편리하게는, 몰량 이하의 알칼리 금속염이 혼입된다. 따라서, 알칼리 금속 화합물은 NSAID의 중량을 기준하여 100% w/w, 바람직하게는 50% w/w, 더욱 바람직하게는 10% w/w까지 구성할 수 있다. 본 발명에 따른 바람직한 압축 정제에서, NSAID(특히, 이부프로펜 약물)은 알칼리 금속염과의 혼합물 형태이다. 알칼리 금속염은 바람직하게는 정제로 압축하기에 앞서 입상 성분과의 혼합을 위해 입상-외 성분 중으로 혼입된다.

입상 성분은 또한, 계면활성제를 계면활성제의 특성에 적당한 양으로, 바람직하게는 조성물의 중량을 기준하여 0.05 내지 10 중량%의 양으로 포함할 수 있다. 바람직한 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머이다. 이들은 조성물의 중량을 기준하여 0.05 내지 8 중량%(바람직하게는 0.1 내지 5 중량%, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 2 중량%) 범위로 사용될 수 있다.

바람직한 입상 성분은 NSAID(바람직하게는, 이부프로펜), 붕해제, 계면활성제 및 임의로 희석제를 포함한다. 더욱 바람직한 입상 성분은 필수적으로 NSAID(바람직하게는, 이부프로펜), 붕해제 및 계면활성제로 이루어진다. 더욱 바람직한 입상 성분은 필수적으로 NSAID(바람직하게는, 이부프로펜), 붕해제, 계면활성제 및 희석제로 이루어진다.

입상 조성물내 용융 과립은 바람직하게는 10 내지 2000 ㎛, 더욱 바람직하게는 50 내지 1000 ㎛, 및 가장 바람직하게는 100 내지 400 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는다. 유용한 결과는 용융 과립의 벌크 밀도가 0.1 내지 1 g㎖^-1, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 0.6 g㎖^-1범위일 때 달성된다. 더욱 바람직한 특성은 태핑 밀도가 0.3 내지 0.7 g㎖^-1(더욱 바람직하게는 0.4 내지 0.6 g㎖^-1)일 때 달성된다.

본 발명에 따른 조성물에서, 용융 과립의 입상 성분은 입상-외 성분과 배합되는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 조성물은 조성물의 중량을 기준하여 60 내지 99.95 중량%(더욱 바람직하게는, 70 내지 99.9 중량%, 특히 75 내지 99.9 중량%, 구체적으로 80 내지 99.9 중량%, 및 가장 바람직하게는 95 내지 99.9 중량%) 양의 입상 성분 및 0.05 내지 40 중량%의 입상-외 성분(바람직하게는, 0.1 내지 30%, 특히 0.1 내지 25%, 구체적으로 0.1 내지 20%, 가장 바람직하게는 0.1 내지 5%)과 배합되는 것이 바람직하다.

입상-외 성분은 고형화 용융 과립에 함유되지 않는 압축 정제에 혼입되는 성분을 포함한다. 이들은 정제 제조 과정에서 동시에 또는 순차적인 단계로 용융 과립과 혼합될 수 있다. 본 발명의 특정 이점은 바람직하게는, 입상-외 성분의 모든 성분이 입상 성분과 동시에 배합된다는 점과 또한 입상 화합물과의 배합에 앞서 입상-외 성분내 성분의 상당한 가공이 필요하지 않다는 점이다. 압축 정제는 입상 성분과 입상-외 성분의 균일 혼합물을 포함한다. 입상-외 성분은 조성물 전역에 균일하게 적절히 분포된다.

본 발명의 바람직한 압축 정제 조성물은

a) 입상 성분이 비-스테로이드계 소염제 중량부당 0.005 내지 1 중량부의 붕해제를 혼입하는, 조성물의 중량을 기준하여 60 내지 99 중량%의 입상 성분; 및

b) 조성물의 중량을 기준하여 0.05 내지 40 중량%의 입상-외 성분을 포함한다.

바람직하게는, 이산화규소가 입상-외 성분에 존재한다. 더욱 바람직하게는, 이산화규소는 조성물의 중량을 기준하여 0.1 내지 3 중량%, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 2 중량% 범위로 입상-외 성분에 존재한다.

임의로, 윤활제가 입상 성분과의 혼합을 위해 입상-외 성분에 혼입될 수 있다. 이부프로펜 정제를 위한 통상의 윤활제, 예를 들면 스테아르산, 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리에틸렌 글리콜, 수소화 식물성 오일, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘이 사용될 수 있다. 이들은 조성물의 중량을 기준하여 0.05 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 2 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 활석과 같은 부착방지제가 투여형의 4 중량% 이하, 예를 들면 투여형의 0.5 내지 2 중량%의 양으로, 바람직하게는 입상-외 성분의 일부로서 추가로포함될 수 있다.

본 발명에 따른 유리한 정제 조성물은 이산화규소와 윤활제를 포함하는 입상-외 성분을 포함한다. 이는 정제로 압축하기에 앞서 입상 성분과의 친밀한 혼합물을 형성할 수 있다. 바람직하게는, 입상-외 성분은 필수적으로, 1 중량부의 이산화규소 : 0.5 내지 5 중량부의 윤활제, 보다 더 바람직하게는 0.5 내지 2 중량부 윤활제의 비로 이산화규소와 윤활제로 이루어진다.

비록, 본 발명에 따른 조성물의 제조에 필수는 아니지만, 경우에 따라, 투여형은 압축 가능한 희석제와 같은 정제화 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 부형제는 용융 과립에(전술한 바와 같음) 함유될 수 있거나 입상-외 성분의 일부로서 압축에 앞서 입상-외 성분과 배합될 수 있거나, 경우에 따라 양 성분 모두에 혼입될 수 있다. 이러한 압축 가능한 희석제의 예로는 셀룰로오스 유도체(예:미세결정성 셀룰로오스), 전분 및 이의 유도체(예를 들면, 예비-젤라틴화 전분), 가용성 당(예를 들면, 락토오스, 프럭토오스, 덱스트로오스, 슈크로오스, 덱스트린), 당 알코올(예를 들면, 자일리톨, 솔비톨, 만니톨, 에리트리톨), 염화나트륨, 인산이칼슘, 인산삼칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 솔비톨, 사이클로덱스트린, 및 말토덱스트린과 유기산의 염(예를 들면, 시트르산나트륨 및 시트르산칼륨) 중 하나 이상이 포함된다. 전술한 바와 같이 미세결정성 셀룰로오스 및 유기산의 염이 바람직하다.

저 투여량 약제의 정제화에 필요하다면, 희석제 물질은 조성물의 중량을 기준하여 80 중량% 이하를 구성할 수 있다. 바람직하게는, 조성물의 중량을 기준하여 0 내지 30 중량%, 및 더욱 바람직하게는 전체 조성물의 0 내지 20% 범위로 사용된다. 경우에 따라, 희석제는 입상-외 성분의 30 중량% 이하의 양으로 사용될 수 있지만, 투여형의 크기와 비용을 최소화하기 위해서는, 그러한 부가적인 부형제의 최소량을 포함시키는 것이 요망된다. 따라서, 사용될 경우, 희석제는 적당하게는 입상-외 성분에 20 중량% 이하(즉, 0.1 내지 20%), 바람직하게는 0.1 내지 15 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 1 내지 5 중량% 범위로 포함될 수 있다. 전술한 바와 같이, 희석제는 입상 성분에, 예를 들면 조성물의 중량을 기준하여 0 내지 20 중량%(예: 0.1 내지 20%) 및/또는 입상-외 성분에, 예를 들면 조성물의 중량을 기준하여 0 내지 20 중량%(예: 0.1 내지 20%)로 존재할 수 있다.

당업자에 공지된 다른 통상의 정제화 부형제도 경우에 따라 본 발명에 따른 압축 정제 조성물에 혼입될 수 있지만, 본 발명의 가장 중요한 이점은 양호한 용해성을 지닌 신속 붕해 정제의 달성에 필요한 부형제의 수가 최소라는 점임을 이해할 것이다.

바람직한 압축 정제 조성물은

a) 균질하게 분산된 붕해제를 혼입하는 이부프로펜 약물의 고형화 용융물을 포함하는 입상 성분; 및

b) 조성물의 중량을 기준하여 0.05 내지 5.0 중량%의 이산화규소의 친밀한 혼합물을 포함한다.

본 발명에 따른 더욱 바람직한 압축 정제 조성물에서,

a) 과립의 중량을 기준하여 70 내지 97 중량%의 연속상으로 존재하는 이부프로펜(바람직하게는, 70 내지 95 중량%), 과립의 중량을 기준하여 3 내지 25 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨(바람직하게는, 5 내지 20 중량%) 및 과립의 중량을 기준하여 0 내지 20 중량%의 균일하게 분산된 희석제(바람직하게는, 8 내지 16 중량%)를 포함하는 고형화 용융 과립;

b) 0.05 내지 5.0% w/w 이산화규소; 및 임의로

c) 윤활제의 압축 혼합물이 제공된다.

본 발명에 따른 추가의 바람직한 조성물에 있어서, 바람직하게는 친밀한 혼합물로서,

a) 조성물의 중량을 기준하여 90 내지 99.95 중량%의 입상 성분(입상 성분은 균일하게 분산된 크로스카르멜로스 나트륨 및 임의로 희석제가 혼입된 이부프로펜의 고형화 용융 과립을 포함하고, 이부프로펜은 단일 연속상으로 조성물의 중량을 기준하여 70 내지 99 중량%의 양으로 존재하며, 크로스카르멜로스 나트륨은 조성물의 중량을 기준하여 1 내지 25 중량%의 양으로 존재하며, 희석제는 조성물의 중량을 기준하여 0 내지 20 중량%의 양으로 존재한다); 및

b) i) 조성물의 중량을 기준하여 0.1 내지 3 중량%의 윤활제; 및

ii) 조성물의 중량을 기준하여 0.05 내지 2 중량%의 이산화규소를 포함하는, 조성물의 중량을 기준하여 0.05 내지 10 중량%의 입상-외 성분이 제공된다.

본 발명에 따른 유리한 압축 정제 조성물은

a) i) 조성물의 중량을 기준하여 70 내지 90 중량%의 연속상으로 존재하는 이부프로펜;

ii) 조성물의 중량을 기준하여 8 내지 20 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨;

iii) 조성물의 중량을 기준하여 0 내지 20 중량%의 희석제를 포함하는 입상 성분; 및

b) iv) 조성물의 중량을 기준하여 0.5 내지 2 중량%의 스테아르산 또는 이의 염;

v) 조성물의 중량을 기준하여 0.1 내지 2.5 중량%의 이산화규소를 포함하는 입상-외 성분의 균일 블렌드를 포함하고, 성분 (i) 내지 (v)의 합은 조성물의 중량을 기준하여 99 중량%보다 많다.

가장 바람직하게는, 입상 성분은 필수적으로(즉, 조성물의 98 중량%보다 많음) 이부프로펜, 크로스카르멜로스 나트륨 및 희석제[바람직하게는, 유기산의 염(예: 알칼리 금속염) 또는 미세결정성 셀룰로오스]로 이루어진다. 추가의 유리한 조성물에서, 입상 성분은 필수적으로 이부프로펜, 크로스카르멜로스 나트륨 및 계면활성제로 이루어진다. 입상 성분이 필수적으로 이부프로펜, 크로스카르멜로스 나트륨, 희석제(바람직하게는, 미세결정성 셀룰로오스 또는 유기산의 알칼리 금속염) 및 계면활성제(바람직하게는, 나트륨 라우릴 설페이트 또는 폴록사머)로 이루어지는 경우 특별한 장점도 달성된다. 예를 들면, 유리한 조성물은 필수적으로(즉, 조성물의 중량을 기준하여 98 중량%보다 많음) 입상 조성물의 중량을 기준하여 75 내지 95 중량%의 이부프로펜, 입상 조성물의 중량을 기준하여 5 내지 20 중량%의 붕해제 및 입상 조성물의 중량을 기준하여 0 내지 20 중량%의 희석제의 균일 혼합물로 이루어질 수 있고, 조성물은 이부프로펜의 고형화 용융 과립을 포함하며 이부프로펜은 단일 연속상으로 존재한다.

본 발명의 압축 정제 조성물은, 경우에 따라, 화합성이고 약리학적으로 활성인 다른 성분 및/또는 증강제를 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들면 투여형은 통증, 염증 및/또는 열병을 치료하는데 유용한 조성물에 통상 사용되는 기타 성분, 예를 들면 카페인 또는 또 다른 잔틴 유도체, 또 다른 진통제, 예를 들면 코데인, 골격근 이완제: 항히스타민제[예: 아크리바스틴, 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 브로모디펜하이드라민, 브롬페니라민, 카비녹사민, 세티리진, 클로르페니라민, 시프로헵타딘, 덱스브로모페니라민, 덱스클로로페니라민, 디펜하이드라민, 에바스틴, 케토티펜, 로독사미드, 로라티딘, 레보카바스틴, 메퀴타진, 옥사토미드, 페닌다민, 페닐톨록사민, 피릴아민, 세타스틴, 타지필린, 테멜라스틴, 테르페니딘, 트리펠렌아민 또는 트리프롤리딘(바람직하게는 비-진정성 항히스타민제가 이용된다)]; 충혈제거제(예: 슈도에페드린, 페닐프로판올아민 및 페닐에프린); 기침 억제제(예: 카라미펜, 코데인 또는 덱스트로메토르판); 및/또는 거담제(예: 구아이페네신, 시트르산칼륨, 칼륨 구아이아콜수포네이트, 황산칼륨 및 테르핀 수화물)를 포함할 수 있다. 이러한 부가의 활성 성분 및/또는 증강제는 압축 정제로 제형되기 전에 용융 과립에 또는 용융 과립과 배합되는 입상-외 성분에 혼입될 수 있다.

본 발명은 또한 고형화 용융 과립 형태로 저융점 NSAID(특히 이부프로펜 약물)와 크로스카르멜로스 나트륨의 균일 혼합물로 필수적으로 이루어지는 입상 성분을 포함하는 조성물도 제공한다.

본 발명의 추가 국면에서, 다수의 고형화 용융 과립을 포함하는 과립이 제공되는데, 상기 과립은 이부프로펜의 연속상을 포함하고 필수적으로 과립의 중량을 기준하여 70 내지 95 중량%의 이부프로펜, 과립의 중량을 기준하여 5 내지 20 중량%의 붕해제 및 과립의 중량을 기준하여 0 내지 20 중량%의 희석제의 균일 혼합물로 이루어진다. 과립의 바람직한 특징은 계면활성제를 추가로 포함하는 것이다.

이부프로펜 및 이의 유도체는 주로 소염, 진통, 해열제이지만 또한 치근막 골 손실, 가려움증 및 알츠하이머 질환의 치료를 포함하는 다른 치료용으로도 제안되었다. 따라서 본 발명의 투여형은 이부프로펜이 효과적인, 류머티스성 관절염, 골관절염, 강직성 척추염, 혈청반응음성 관절병증, 관절 주위의 장애 및 연조직 상해를 포함한 모든 치료에 사용하기 위한 것이다. 이것은 또한 수술 후 통증, 분만 후 통증, 치통, 월경불순, 두통, 편두통, 류머티스통, 근육통, 요통, 신경통 및/또는 근골격통 또는 다음과 관련있는 통증 또는 불쾌감: 호흡기감염증, 감기 또는 인플루엔자, 통풍 또는 조조경직의 치료에 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명의 또 다른 국면에서, 통증 및/또는 염증 및/또는 열병의 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 조성물이 제공된다. 추가로, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 통증 및/또는 염증 및/또는 열병의 치료 방법을 제공한다.

효과적인 치료를 위한 단위 투여량은 각 NSAID에 대해 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들면, 이것은 NSAID를 5 ㎎, 10 ㎎, 12.5 ㎎, 25 ㎎, 50 ㎎, 100 ㎎,150 ㎎, 200 ㎎, 250 ㎎, 300 ㎎, 350 ㎎, 400 ㎎, 500 ㎎, 600 ㎎ 및 800 ㎎ 정도까지 포함할 수 있다. 유도체가 이용되는 경우, 통상 정확한 단위 투여량이 상기에 주어진 등가의 NSAID 투여량을 제공하도록 선택된다. 본원에 기술되어 있는 치료를 위한 이부프로펜의 최대 1일 투여량은 일반적으로 3200 ㎎이다. 단일 단위 1일 투여량은 100 ㎎일 수 있다. 이부프로펜의 바람직한 단위 투여량은 100 내지 400 ㎎의 범위에 있고, 더욱 바람직하게는 100 내지 300 ㎎, 및 특히 200 ㎎ 이부프로펜이다. 플러비프로펜의 최대 1일 투여량은 일반적으로 300 ㎎이다. 단일 단위 투여량은 12.5 ㎎일 수 있다. 플러비프로펜의 바람직한 단위 투여량은 12.5 내지 150 ㎎의 범위에 있고, 더욱 바람직하게는 25 내지 100 ㎎, 및 특히 50 ㎎이다. 나프록센의 최대 1일 투여량은 일반적으로 1500 ㎎이다. 단일 단위 1일 투여량은 125 ㎎일 수 있다. 나프록센의 바람직한 단위 투여량은 220 내지 750 ㎎의 범위에 있고, 더욱 바람직하게는 220 내지 500 ㎎, 및 특히 220 내지 250 ㎎이다. 케토프로펜의 최대 1일 투여량은 일반적으로 200 ㎎이다. 단일 단위 투여량은 25 ㎎일 수 있다. 케토프로펜의 바람직한 단위 투여량은 25 내지 100 ㎎의 범위에 있고, 더욱 바람직하게는 25 내지 75 ㎎, 및 특히 50 ㎎이다.

압축 정제 조성물은 바람직하게는 입상 성분과 이산화규소 및 임의로 윤활제를 포함하는 입상-외 성분의 배합물을 포함한다. 이 배합물은 경우에 따라 다른 성분과 혼합될 수 있는 균일 또는 균질한 블렌드 형태를 취할 수 있고 정제로 압축된다. 정제 조성물은 그대로 삼켜지거나 섭취 전에 물에 분산될 수 있다. 바람직하게는 정제 조성물은 위 또는 위장관에서 이부프로펜 약물을 방출한다.

추가의 국면에서, 본 발명은 압축 조성물에서 입상 성분과 배합된 입상-외 성분 중의 이산화규소의 용도를 제공하고, 상기 입상 성분은 붕해제와 임의로는 균질하게 분산된 희석제가 혼입된 저융점(예: 융점은 30 내지 300℃의 범위에 있다) 비-스테로이드계 소염제의 다수의 고형화 용융 과립을 포함하며, 조성물은 조성물의 중량을 기준하여 0.05 내지 5 중량% 이산화규소를 포함하며, 과립은 상기 비-스테로이드계 소염제의 연속상을 포함한다.

추가의 국면에서, 본 발명은 30 내지 300℃ 범위의 융점을 가지는 비-스테로이드계 소염제를 포함하는 압축 정제 조성물의 제조 방법을 제공하고, 이는 하기로 특징지워진다:

a) 완전 용융 형태의 약제를 붕해제와 배합하여 균일 혼합물을 형성시키고;

b) 혼합물을 냉각시켜 고형화 용융물을 형성시키며;

c) 고형화 용융물을 과립으로 형성시킨 다음;

d) 과립을 임의로, 입상-외 부형제와 함께 압축시켜 정제를 형성시킨다.

붕해제는 NSAID(바람직하게는 이부프로펜) 용융 과립 내에 혼입된 단독 성분일 수 있거나 희석제 및 임의로 계면활성제 및 다른 정제화 부형제와 배합될 수 있다. 따라서, 입상 조성물은 필수적으로(즉, 조성물의 98 중량%보다 많음) 이부프로펜 약물 및 붕해제로 이루어질 수 있거나, 이부프로펜 약물, 붕해제, 희석제 및 임의의 계면활성제로 이루어질 수 있다. 따라서 희석제 및 임의의 계면활성제는 붕해제 및 완전 용융 형태의 약제와 배합될 수 있다. 본 발명에 따른 정제 조성물은 이산화규소 및 임의로 다른 부형제를 정제화될 조성물에 혼입하여, 바람직하게는 분말 블렌드를 형성한 다음, 정제로 압축함으로써 제조될 수 있다.

전술한 방법은 여러 가지 방법으로 수행될 수 있다. 한 가지 방법에서, NSAID는 용융될 때까지 적당한 용기에서 가열된다. 이어서, 붕해제가 용융된 물질에 부가될 수 있고 철저히 이와 배합되어 균질한 혼합물을 형성한다. 임의의 부가의 부형제 또한 용융된 NSAID에 동시에 또는 순차적으로 블렌딩될 수 있다. 이어서 용융된 혼합물은 적당한 냉각 시스템, 예를 들면 연속 회전하여 냉각된 용융물을 스크레이퍼 바 및/또는 분쇄기와 같은 분쇄 장치로 운반할 수 있는 냉각 벨트로 방출될 수 있다.

추가의 방법에서, 비-스테로이드계 소염제는 붕해제 및 임의의 정제화 부형제, 예를 들면 희석제와 배합될 수 있고, 이어서 비-스테로이드계 소염제가 완전히 용융될 때까지 함께 가열된다. 추가의 방법에서, NSAID 및 붕해제가 배합되어 NSAID가 완전히 용융될 때까지 함께 가열되고 추가의 바람직한 정제화 부형제가 혼합물과 균일하게 블렌딩된다.

또 다른 방법에서, NSAID 및 붕해제는 (바람직하게는 함께 블렌딩함으로써 우선 배합되어) 압출기형의 시스템에 공급된다. NSAID가 완전히 용융되어 균일한 혼합물이 생성될 때까지 물질이 압출기에서 가열되고 혼합된다. NSAID 및 붕해제가 압출되고 압출물은 냉각된다. 바람직하게는, NSAID 및 붕해제는 트윈 스크류 압출기에서 압출된다. 압출된 고온의 물질(NSAID 및 붕해제 포함)이 응집괴를 형성하고 이것을 수집하여, 필요시 분쇄하여 과립을 형성할 수 있다.

추가의 방법에서, 가열 또는 고온-압출 후에 NSAID 및 붕해제는 용융된 물질이 찬 공기의 스트림 경로에 분무되어 건조된 고체 물질이 수집되는 분무탑 건조기에 공급됨으로써 냉각될 수 있다.

입상 성분은 입상-외 성분의 부재하에 직접 정제화될 수 있거나 입상-외 성분과 배합되고 타정기에 공급되어 정제로 압축될 수 있다. 바람직하게는, 입상-외 성분은 이산화규소 및 임의로 윤활제를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 입상-외 성분은 이산화규소 및 윤활제를 포함한다.

본 발명의 바람직한 국면에서, 이부프로펜 약물(바람직하게는 이부프로펜)을 용융시키고, 용융된 이부프로펜 약물에 붕해제를 균일하게 혼입하며, 상기 이부프로펜 약물을 냉각시켜 고체를 형성한 다음 용융물을 분쇄하여 입상 조성물을 형성하는 단계를 포함하는 이부프로펜 입상 조성물의 제조 방법이 제공된다. 따라서 붕해제는 일반적으로 이부프로펜 약물과 배합되어 냉각되기 전에 액체 이부프로펜 약물 용융물 중의 고체 붕해제의 균일 혼합물을 형성한다.

본 발명의 압축 정제 조성물은 임의로 예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 통상의 셀룰로오스 중합체를 기본으로 하는 피막 피복물, 또는 예를 들면, 슈크로오스 또는 락토오스를 기본으로 하는 통상의 당의를 입힐 수 있다.

입상 조성물은, 경우에 따라 이산화규소와 같은 유동(flow) 산과 배합되어 캡슐에 충전될 수 있다. 유리한 용해 결과가 수득될 수 있다. 이것은 본 발명의 범위 내에 있지 않다.

본 발명은 하기의 비-제한 실시예에 의해 설명된다. 실시예에서, 라세믹 이부프로펜 및 라세믹 플러비프로펜은 영국 노팅엄 소재의 공급원(Knoll Pharma)로부터 입수 가능하고; 콜로이드성 이산화규소(콜로이드성 실리카로도 알려짐)는 독일 프랑크푸르트 소재의 공급원(Degussa)로부터 상표명 에어로실 200으로 입수 가능하며; 크로스카르멜로스 나트륨은 벨기에 브뤼셀 소재의 공급원(FMC Corporation)로부터 상표명 Ac-Di-Sol로 입수 가능하며; 나트륨 전분 글리콜레이트는 영국 리게이트 소재의 공급원(Edward Mendell)로부터 상표명(Explotab)으로 입수 가능하며; 폴록사머는 독일 소재의 BASF로부터 상표명(Pluronic F68)로 입수 가능하며; 인산이칼슘은 상표명(Emcompress)로 입수 가능하며; 수소화된 피마자유는 독일 소재의 공급원(BASF)로부터 상표명(Cremophor RH40)으로 입수 가능하며, 미세결정성 셀룰로오스는 벨기에 브뤼셀 소재의 공급원(FMC Corporation)으로부터 상표명(Avicel PH101)로 입수 가능하다.

용해 측정

용해는 문헌[참조: S Pharmacopoeia Vol. 23, page 1791, Apparatus 2]에 기술되어 있는 용해법을 사용하고 50 rpm의 패들 및 포스페이트 완충액(pH 7.2 및/또는 pH 6.0 및/또는 pH 5.8에서 선택)을 사용하여 측정하였다.

파쇄성 측정

정제의 이러한 강도 시험은 표준 파쇄성 시험, 즉 파쇄성 시험기(ERWEKA에 의해 제조된 TAR 20)에서 25 rpm으로 주어진 시간 동안 20개의 정제를 회전시키는 시험이다. 하기 측정이 수행되었다:

1. 캡핑 또는 파괴 정제 수;

2. 정제로부터의 % 중량 손실.

파열 강도(N)

파열 강도는 정제의 경도 측정 수단이다. 이는 정제가 슐로이나거 (Schleuniger) 파열 강도 시험기의 동력화 조(jaw) 사이에서 파괴될 때의 직경 파열 강도를 기록함으로써 측정하였다. 각 실시예의 제형으로 제조된 5개 정제의 파열 강도 범위가 주어진다.

붕해 시간(분)

붕해 시간은 문헌[참조: European Pharmacopoeia 1986, Ref. V.5.1.1(updated 1995)]에 기술되어 있는 붕해법을 사용하고 액체로서 수돗물(pH 대략 7)를 사용하여 측정될 수 있다. 본 방법은 각 실시예의 제형으로 제조된 6개의 정제가 붕해되는 시간을 제공한다.

제립 장치

분무 제립기는 덴마크 소재의 APV로부터 입수 가능한 PFB 28이다. 분무탑은 덴마크 소재의 APV로부터 입수 가능한 FBSD 66이다. 트윈 스크류 압출기는 영국 소재의 APV로부터 입수 가능한 MP19(19 mm 배럴) 및 MP40 PC(40 mm 배럴)이다.

실시예 1

	(% w/w)
입상 성분:
이부프로펜	93.9
크로스카르멜로스 나트륨	4.7
입상-외 성분:
콜로이드성 실리카	0.5
스테아르산	0.9

실시예 1(a): 입상 성분의 제조

예시의 방법에서, 이부프로펜을 완전히 용융될 때까지 스테인레스강 용기에서 대략 75℃로 가열함으로써 1차 용융시켰다. 이어서 붕해제(크로스카르멜로스 나트륨)를 용융된 이부프로펜에 가하고 균일하게 분산될 때까지 5 내지 10분간 혼합하였다. 용융된 혼합물을 스테인레스강 트레이에 붓고 60분 이하의 시간에 걸쳐서 냉각시켜, 현탁액이 유지되도록 보장하였다. 이에 따라 형성된 물질을 1 mm의 둥근 구멍 크기를 가지는 스크린을 구비하고 있는 콘 분쇄기를 통해 통과시킴으로써 분쇄하였다. 생성 과립을 수집하였다.

실시예 1(b): 정제의 제조

기본 성분, 즉 이산화규소 및 스테아르산(윤활제)을 입상 조성물과 대략 15분간 블렌더에서 동시에 블렌딩하였다. 블렌딩된 물질을 타정기에 공급하고 이부프로펜 200 ㎎을 함유하는 정제로 압축했다.

실시예 2 내지 4

	실시예 2(% w/w)	실시예 3(% w/w)	실시예 4(% w/w)
이부프로펜	91.3	89.7	85.8
크로스카르멜로스 나트륨	7.3	9.0	12.9
콜로이드성 실리카	0.5	0.4	0.4
스테아르산	0.9	0.9	0.9

실시예 2 내지 4를 실시예 1에 기술되어 있는 바와 동일한 방식으로 제조하여 이부프로펜 200 ㎎을 함유하는 정제를 제조하였다.

실시예 5 내지 8

	실시예 5 (% w/w)	실시예 6 (% w/w)	실시예 7 (% w/w)	실시예 8 (% w/w)
이부프로펜	93.9	91.3	89.7	85.8
나트륨 전분 글리콜레이트	4.7	7.3	9.0	12.9
콜로이드성 실리카	0.5	0.5	0.4	0.4
스테아르산	0.9	0.9	0.9	0.9

나트륨 전분 글리콜레이트가 붕해제로 사용된다는 것을 제외하고는, 실시예 5 내지 8을 실시예 1에 기술되어 있는 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 이부프로펜 200 ㎎을 함유하는 정제가 제조되었다.

실시예 9 내지 12

	실시예 9 (% w/w)	실시예 10 (% w/w)	실시예 11 (% w/w)	실시예 12 (% w/w)
입상 성분:
이부프로펜	66.2	73.9	63.3	86.6
크로스카르멜로스 나트륨	5.3	5.9	5.1	6.9
입상-외 성분:
콜로이드성 실리카	1.0	1.1	0.6	1.3
스테아르산	0.7	0.7	0.9	0.9
탄산나트륨	-	18.4	-	-
중탄산나트륨	26.8	-	-	-
시트르산나트륨	-	-	30.1	4.3

염기성 부형제(시트르산나트륨/탄산나트륨/중탄산나트륨)가 입상 성분과의 배합을 위해 입상-외 성분에 포함된다는 것을 제외하고는, 실시예 9 내지 12를 실시예 1에 기술되어 있는 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 이부프로펜 200 ㎎을 함유하는 정제 또는 성분이 제조되었다. 저장하기 전의 정제의 용해 결과가 하기 표 1에 나타나 있다. 표 2는 40℃ 및 75%의 상대습도에서 3개월간 저장한 후에 실시예 2 및 4 정제의 용해 결과를 나타내고 양호한 결과가 저장시에도 유지된다는 것을 보여준다. 표 3은 상이한 pH에서의 실시예 9의 용해 결과에 관한 것이다. 이는 유용한 용해성이 용해 매질의 pH가 낮아도 달성된다는 것을 보여준다.

저장 전에 실시예 1 내지 9의 정제의 pH 7.2에서의 용해 결과

용해 시간:	10분	20분	30분	45분	60분
실시예:
1	> 100%	>100%	>100%	>100%	>100%
2	98.2%	>100%	>100%	>100%	>100%
3	88.5%	>100%	>100%	>100%	>100%
4	84.6%	94.4%	95.9%	96.0%	96.2%
5	87.3%	>100%	>100%	>100%	>100%
6	>100%	>100%	>100%	>100%	>100%
7	75.0%	98.4%	>100%	>100%	>100%
8	88.2%	>100%	>100%	>100%	>100%
9	89.2%	98.4%	98.4%	98.8%	98.5%

40℃/75%의 상대습도에서 3개월간 실시예 2 및 4의 정제를 저장할 때 pH 7.2에서의 용해 결과

용해 시간:	10분	20분	30분	45분	60분
실시예:
2	83.9%	97.9%	99.4%	99.6%	99.3%
4	84.5%	91.3%	90.5%	92.3%	92.3%

실시예 9의 정제의 용해 결과: pH 7.2 및 5.8

용해 시간:	10분	20분	30분	45분	60분
pH 7.2	89.2%	98.4%	89.4%	98.8%	98.5%
pH 5.8	46.3%	61.6%	69.9%	77.5%	83.8%

낮은 pH에서 보다 작은 비율(%)의 이부프로펜이 용해되긴 하지만, 이는 산성 매질에서의 이부프로펜의 용해도와 관련하여 문제가 있다는 것을 반영한다. 이부프로펜의 60% 이상이 pH 5.8에서도 20분내에 용해된다는 점에서 본 제형의 유용한 특성이 보여진다.

실시예 13 내지 17

	실시예 13 (% w/w)	실시예 14 (% w/w)	실시예 15 (% w/w)	실시예 16 (% w/w)	실시예 17 (% w/w)
이부프로펜	85.7	85.4	85.1	84.7	84.4
크로스카르멜로스 나트륨	12.9	12.8	12.8	12.7	12.7
콜로이드성 실리카	0.5	0.9	1.2	1.7	2.1
스테아르산	0.9	0.9	0.9	0.9	0.8

이부프로펜 200 ㎎을 함유하는 정제를 생산하기 위해 실시예 13 내지 17을 실시예 1에 기술되어 있는 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 용해 결과가 하기 표 4(pH 7.2) 및 5(pH 5.8)에 나타나 있다.

pH 7.2에서의 용해 결과

시간(분)	실시예 13	실시예 14	실시예 15	실시예 16	실시예 17
0	0.0%	0.0%	0.0%	0.0%	0.0%
5	77.1%	66.3%	69.6%	73.2%	89.4%
10	87.3%	82.0%	85.9%	86.6%	98.1%
20	96.8%	98.4%	99.1%	98.6%	>100%
30	98.2%	99.6%	99.6%	99.3%	>100%
45	98.3%	99.6%	99.6%	99.4%	>100%
60	98.3%	99.7%	99.6%	99.4%	>100%

pH 5.8에서의 용해 결과

시간(분)	실시예 13	실시예 14	실시예 15	실시예 16	실시예 17
0	0.0%	0.0%	0.0%	0.0%	0.0%
5	30.4%	28.5%	24.1%	29.1%	35.3%
10	51.2%	47.0%	43.0%	48.0%	56.3%
20	69.9%	64.3%	63.7%	66.0%	71.4%
30	77.6%	72.8%	75.8%	79.0%	75.9%
45	83.7%	85.0%	90.3%	91.3%	78.4%
60	88.0%	93.2%	95.5%	96.3%	80.0%

실시예 18 내지 21

	실시예 18 (% w/w)	실시예 19 (% w/w)	실시예 20 (% w/w)	실시예 21 (% w/w)
입상 성분:
이부프로펜	79.0	84.1	84.0	85.7
크로스카르멜로스 나트륨	11.9	12.6	12.6	12.9
폴록사머	7.9	2.1	-	-
나트륨 라우릴 설페이트	-	-	2.2	0.2
입상-외 성분:
콜로이드성 실리카	0.4	0.4	0.4	0.4
스테아르산	0.8	0.8	0.8	0.8

크로스카르멜로스 나트륨이 용융된 이부프로펜에 균일하게 분산된 후에 계면활성제(폴록사머/나트륨 라우릴 설페이트)가 용융된 이부프로펜에 분산된다는 것을제외하고는, 실시예 18 내지 21을 실시예 1에 기술되어 있는 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 이부프로펜 200 ㎎을 함유하는 정제가 제조되었다.

실시예 18 내지 21 정제의 pH 7.2 및 5.8에서의 용해 결과가 하기 표 6(a) 및 (b)에 나타나 있다.

용해 결과

실시예 18	실시예 19
시간(분)	pH 7.2	pH 5.8	pH 7.2	pH 5.8
0	0.0%	0.0%	0.0%	0.0%
5	38.5%	24.0%	44.6%	26.0%
10	79.2%	59.1%	95.5%	73.7%
20	96.2%	91.3%	99.5%	95.2%
30	96.4%	98.0%	99.6%	>100%
45	96.4%	>100%	99.6%	>100%
60	96.4%	>100%	99.6%	>100%

용해 결과

실시예 20	실시예 21
시간(분)	pH 7.2	pH 5.8	pH 7.2	pH 5.8
0	0.0%	0.0%	0.0%	0.0%
5	31.9%	19.1%	90.1%	54.8%
10	73.7%	57.8%	96.6%	76.9%
20	95.9%	90.4%	97.0%	89.8%
30	97.4%	96.6%	97.2%	94.0%
45	97.5%	98.1%	97.3%	96.3%
60	97.5%	98.1%	97.3%	97.2%

실시예 22 내지 26

	실시예 22(% w/w)	실시예 23(% w/w)	실시예 24(% w/w)	실시예 25(% w/w)	실시예 26(% w/w)
입상 조성물:
이부프로펜	82.4	82.4	79.0	82.4	70.6
크로스카르멜로스 나트륨	12.3	12.3	11.9	12.3	10.6
입상-외 성분:
미세결정성 셀룰로오스	4.1	-	-	-	17.6
락토오스	-	4.1	7.9	-	-
인산이칼슘	-	-	-	4.1	-
콜로이드성 이산화규소	0.4	0.4	0.4	0.4	0.4
스테아르산	0.8	0.8	0.8	0.8	0.8

희석제(미세결정성 셀룰로오스/락토오스/인산이칼슘)가 입상-외 성분에 포함된다는 것을 제외하고는, 실시예 22 내지 26을 실시예 1에 기술되어 있는 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 이부프로펜 200 ㎎을 함유하는 정제가 제조되었다.

각 실시예의 pH 7.2에서의 용해 결과가 하기 표 7에 나타나 있다.

pH 7.2에서의 용해 결과

시간(분)	실시예 22	실시예 23	실시예 24	실시예 25	실시예 26
0	0.0%	0.0%	0.0%	0.0%	0.0%
5	78.8%	71.5%	85.2%	79.0%	84.1%
10	87.7%	82.9%	94.3%	87.3%	95.6%
20	95.4%	91.2%	98.2%	93.9%	>100%
30	100.0%	94.6%	98.6%	96.6%	>100%
45	>100%	95.1%	98.7%	96.7%	>100%
60	>100%	95.1%	98.7%	96.7%	>100%

실시예 27 내지 28

	실시예 27(% w/w)	실시예 28(% w/w)
입상 성분:
이부프로펜	79.0	70.6
크로스카르멜로스 나트륨	11.9	10.6
미세결정성 셀룰로오스	7.9	-
인산이칼슘	-	17.6
입상-외 성분:
콜로이드성 이산화규소	0.4	0.4
스테아르산	0.8	0.8

크로스카르멜로스 나트륨이 용융된 이부프로펜에 균일하게 분산된 후에 희석제(미세결정성 셀룰로오스/인산이칼슘)가 용융된 이부프로펜에 분산된다는 것을 제외하고는, 실시예 27 및 28을 실시예 1에 기술되어 있는 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 이부프로펜 200 ㎎을 함유하는 정제가 제조되었다. pH 7.2에서의 용해 결과가 하기 표 8에 나타나 있다.

실시예 29 내지 30

	실시예 29(% w/w)	실시예 30(% w/w)
입상 성분:
이부프로펜	70.6	79.1
크로스카르멜로스 나트륨	10.6	11.9
락토오스	8.8	-
인산이칼슘	-	3.9
입상-외 성분:
콜로이드성 이산화규소	0.4	0.4
스테아르산	0.8	0.8
락토오스	8.8	-
인산이칼슘	-	3.9

붕해제가 용융된 이부프로펜에 균일하게 분산된 후에 희석제(락토오스/인산이칼슘)의 절반 분량이 용융된 이부프로펜에 분산된 다음 희석제의 나머지 절반 분량이 입상-외 성분에 포함된다는 것을 제외하고는, 실시예 29 및 30을 실시예 1에 기술되어 있는 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 이부프로펜 200 ㎎을 함유하는 정제를 제공한다. 각 실시예의 pH 7.2에서의 용해 결과가 하기 표 8에 나타나 있다.

pH 7.2에서의 용해 결과

시간(분)	실시예 27	실시예 28	실시예 29	실시예 30
0	0.0%	0.0%	0.0%	0.0%
5	87.7%	50.6%	82.5%	82.8%
10	95.3%	59.5%	93.0%	90.1%
20	98.4%	67.0%	95.8%	92.3%
30	98.8%	71.3%	95.7%	93.0%
45	98.9%	75.6%	95.7%	93.7%
60	98.9%	78.8%	95.7%	94.1%

실시예 31

	실시예 31(% w/w)
플러비프로펜	21.7
크로스카르멜로스 나트륨	3.3
콜로이드성 이산화규소	0.1
스테아르산	0.2
미세결정성 셀룰로오스	74.7

플러비프로펜이 NSAID로서 사용되고 미세결정성 셀룰로오스가 입상-외 성분, 즉 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산과 함께 포함된다는 것을 제외하고는, 실시예 31을 실시예 1에 기술되어 있는 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 플러비프로펜 50 ㎎을 함유하는 정제가 제조되었다. pH 7.2에서의 용해 결과가 하기 표 9에 나타나 있다.

pH 7.2에서의 용해 결과

시간(분)	실시예 31
0	0.0%
5	82.8%
10	85.6%
20	86.0%
30	86.1%
45	86.2%
60	86.3%

실시예 32 내지 34

	실시예 32(% w/w)	실시예 33(% w/w)	실시예 34(% w/w)
이부프로펜	82.3	79.0	76.0
크로스카르멜로스 나트륨	16.5	19.8	22.8
콜로이드성 이산화규소	0.4	0.4	0.4
스테아르산	0.8	0.8	0.8

실시예 32 내지 34를 실시예 1에 기술되어 있는 바와 동일한 방법으로 제조하여 이부프로펜 200 ㎎을 함유하는 정제를 수득하였다. 용해 결과가 하기 표 10(pH 7.2) 및 11(pH 5.8)에 나타나 있다.

pH 7.2에서의 용해 결과

시간(분)	실시예 32	실시예 33	실시예 34
0	0.0%	0.0%	0.0%
5	58.0%	70.9%	39.7%
10	76.9%	82.2%	60.9%
20	89.6%	92.3%	80.8%
30	96.8%	95.9%	90.9%
45	98.5%	97.2%	97.1%
60	98.6%	97.2%	97.3%

pH 5.8에서의 용해 결과

시간(분)	실시예 32	실시예 33	실시예 34
0	0.0%	0.0%	0.0%
5	34.7%	37.9%	23.1%
10	62.1%	68.7%	47.3%
20	87.1%	90.6%	70.8%
30	95.7%	97.3%	85.7%
45	99.0%	99.2%	93.1%
60	99.7%	99.0%	94.3%

실시예 35 내지 38

	실시예 35 (% w/w)	실시예 36 (% w/w)	실시예 37 (% w/w)	실시예 38 (% w/w)
입상 성분:
이부프로펜	85.6	85.1	84.8	84.4
크로스카르멜로스 나트륨	12.8	12.8	12.8	12.8
콜로이드성 이산화규소	0.8	1.3	1.6	2.0
입상-외 성분:
스테아르산	0.8	0.8	0.8	0.8

붕해제가 용융된 이부프로펜에 균일하게 분산되기 전에 콜로이드성 이산화규소가 용융된 이부프로펜에 균일하게 분산된다는 것을 제외하고는, 실시예 35 내지 38을 실시예 1에 기술되어 있는 바와 동일한 방법으로 제조하였다. 이부프로펜 200 ㎎을 함유하는 정제가 제조되었다. 용해 결과가 하기 표 12에 나타나 있다.

pH 7.2에서의 용해 결과

시간(분)	실시예 35	실시예 36	실시예 37	실시예 38
0	0.0%	0.0%	0.0%	0.0%
5	72.7%	64.8%	72.7%	78.1%
10	85.0%	75.8%	90.1%	89.4%
20	92.8%	84.5%	96.1%	95.2%
30	97.8%	95.2%	97.4%	98.1%
45	98.3%	99.0%	98.4%	98.2%
60	98.5%	99.5%	98.4%	98.2%

실시예 39 내지 42

	실시예 39 (% w/w)	실시예 40 (% w/w)	실시예 41 (% w/w)	실시예 42 (% w/w)
입상 성분:
이부프로펜	85.82	85.6	85.5	82.3
크로스카르멜로스 나트륨	12.86	12.9	12.8	12.3
나트륨 라우릴 설페이트	0.04	0.2	0.4	4.1
입상-외 성분:
콜로이드성 실리카	0.43	0.4	0.4	0.4
스테아르산	0.85	0.9	0.9	0.9

붕해제가 용융된 이부프로펜에 균일하게 분산된 후에 나트륨 라우릴 설페이트가 용융된 이부프로펜에 균일하게 분산된다는 것을 제외하고는, 실시예 39 내지 42를 실시예 1에 기술되어 있는 바와 동일한 방법으로 제조하였다. 이부프로펜 200 ㎎을 함유하는 정제가 제조되었다. 용해 결과는 하기 표 13에 나타나 있다.

pH 7.2에서의 용해 결과

시간(분)	실시예 39	실시예 40	실시예 41	실시예 42
0	0.0%	0.0%	0.0%	0.0%
5	95.7%	76.0%	62.7%	24.0%
10	>100%	95.9%	81.8%	50.0%
20	>100%	98.7%	97.3%	74.4%
30	>100%	98.8%	99.2%	89.4%
45	>100%	98.8%	99.2%	>100%
60	>100%	98.8%	99.2%	>100%

실시예 43

	(% w/w)
입상 성분:
이부프로펜	82.6
크로스카르멜로스 나트륨	12.4
수소화된 피마자유	2.1
입상-외 성분:
콜로이드성 이산화규소	2.1
스테아르산	0.8

붕해제가 용융된 이부프로펜에 균일하게 분산된 후에 수소화된 피마자유가 용융된 이부프로펜에 균일하게 분산된다는 것을 제외하고는, 실시예 43을 실시예 1에 기술되어 있는 바와 동일한 방법으로 제조하였다. 이부프로펜 200 ㎎을 함유하는 정제가 제조되었다. 용해 결과가 하기 표 14에 나타나 있다.

pH 7.2에서의 용해 결과

시간(분)
0	0.0%
5	76.6%
10	98.7%
20	99.1%
30	99.1%
45	99.1%
60	99.1%

실시예 44 내지 45

	실시예 44(% w/w)	실시예 45(% w/w)
입상 성분:
이부프로펜	79.1	72.2
크로스카르멜로스 나트륨	11.9	10.8
시트르산삼칼륨 일수화물	7.7	-
시트르산나트륨	-	15.7
나트륨 라우릴 설페이트	0.2	0.2
입상-외 성분:
콜로이드성 실리카	0.4	0.4
스테아르산	0.7	0.7

첫째, 붕해제가 용융된 이부프로펜에 균일하게 분산되고; 둘째, 희석제(시트르산삼칼륨 일수화물/시트르산나트륨)가 균일하게 분산되며, 마지막으로 나트륨 라우릴 설페이트가 용융된 이부프로펜에 분산된다는 것을 제외하고는, 실시예 44 및 45를 실시예 39에 기술되어 있는 바와 동일한 방법으로 제조하였다. 이부프로펜 200 ㎎을 함유하는 정제가 제조되었다. 용해 결과가 하기 표 15에 나타나 있다.

용해 결과

	실시예 44	실시예 45
시간(분)	pH 7.2	pH 6.0	pH 7.2	pH 6.0
0	0.0%	0.0%	0.0%	0.0%
5	49.4%	40.6%	59.8%	47.8%
10	94.7%	80.7%	95.2%	85.9%
20	99.5%	93.2%	97.4%	97.6%
30	99.5%	96.2%	97.4%	98.4%
45	99.5%	97.2%	97.4%	98.0%
60	99.5%	97.2%	97.4%	97.8%

실시예 46

	(% w/w)
입상 성분:
이부프로펜	86.3
크로스카르멜로스 나트륨	12.9
나트륨 라우릴 설페이트	0.2
입상-외 성분:
콜로이드성 실리카	0.4
나트륨 라우릴 설페이트	0.2

나트륨 라우릴 설페이트가 또한 입상 성분내 및 입상-외 성분에 혼입된다는 것을 제외하고는, 실시예 46을 실시예 39에 기술되어 있는 바와 동일한 방법으로 제조하였다. 이부프로펜 200 ㎎을 함유하는 정제가 제조되었다.

실시예 47

	(% w/w)
입상 성분:
이부프로펜	31.5
크로스카르멜로스 나트륨	4.7
당	31.5
중탄산나트륨	12.8
입상-외 성분:
콜로이드성 실리카	0.2
스테아르산	0.3
시트르산 일수화물	1.6
솔비톨	15.7
향미제/감미제	1.7

섭취하기 전에 물에 분산되도록 적응된 분산 가능한 정제를, 당과 중탄산나트륨을 용융 과립 및 기본 성분 중의 시트르산, 솔비톨 분말, 향미제 및 감미제에 혼입하여, 실시예 1에 기술되어 있는 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 이부프로펜 200 ㎎을 함유하는 정제가 제조되었다.

실시예 48

하기 성분을 함유하는 조성물이 하기에 약술된 방법에 따라 제조되었다:

	실시예 48(% w/w)
입상 조성물:
이부프로펜	85.8
크로스카르멜로스 나트륨	12.9
기본 성분:
콜로이드성 실리카	0.4
스테아르산	0.9

실시예 48a

이부프로펜을 증기-재킷형 용기에 가하여 이부프로펜이 완전히 용융될 때까지 75 내지 80℃로 가열하였다. 크로스카르멜로스 나트륨을 용융된 이부프로펜에 가하고 교반시켜 용융된 이부프로펜중 크로스카르멜로스 나트륨의 현탁액을 유지시켰다. 혼합물을 스테인레스강 트레이상에 방출하여 냉각시켰다. 물질 전체가 고형화된 후에, 이것을 1 mm의 둥근 구멍 크기를 가지는 스크린을 구비하고 있는 콘 분쇄기를 통해 통과시켰다. 150 내지 250 ㎛ 범위의 중간 입자 크기를 가지는 입상체를 수집하였다.

콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산을 입상체에 가하여 균일 혼합물이 형성될 때까지 블렌딩하였다. 블렌딩된 혼합물을 통상의 타정기에서 정제로 압축하여 이부프로펜 200 ㎎을 함유하는 정제를 형성하였다. 임의로, 정제는 통상의 당의 또는 피막 피복물로 제피될 수 있다.

생성된 정제는 하기의 특징을 지닌 것으로 밝혀졌다:

정제 파열 강도: 30 내지 80 N

정제 파쇄성: 10분 후에 캡핑되거나 파괴되는 정제 없음, <0.1%의 중량 손실

실시예 48b

하기의 실시예는 용융 과립을 생산하기 위한 동일한 용기에서의 용융, 냉각 및 제립을 포함하는 1 단계 방법(전술한 바와 같음)을 기술하고 있다. 장치는 증기 가열/수 냉각을 가능하게 하고, 저속 교반기 및 고속 절단기/제립기가 모두 설치된 재킷형 용기를 포함한다. 이러한 유형의 장치는 공급원(Niro/FielderLimited)로부터 입수 가능하다. 또 다른 예는 콜레트(Colette) 혼합기일 것이다.

이부프로펜 및 크로스카르멜로스 나트륨을 건조 분말로서 재킷형 용기에 가하였다. 이부프로펜이 완전히 용융될 때까지 이것을 교반하면서 75℃로 가열하고 크로스카르멜로스 나트륨을 액체 이부프로펜 중의 현탁액으로 유지시켰다. 이 단계에서, 증기 가열을 중지하고 냉각수를 재킷 내에 순환시킴으로써 용기를 냉각시켰다. 혼합물이 냉각되었을 때, 이것은 더욱 점성이 된다. 고속 회전 절단기를 작동시켜 고형화 물질을 입상체로 파괴하였다. 입상체를 더욱 분쇄하여 150 내지 250 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 가지는 입상체를 제조하였다.

콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산을 입상체에 가하여 균일 혼합물이 형성될 때까지 블렌딩하였다. 블렌딩된 혼합물을 이부프로펜 200 ㎎을 함유하는 정제로 압축하였다. 임의로, 정제는 통상의 당의 또는 피막 피복물로 제피될 수 있다.

생성된 정제는 하기의 특징을 지닌 것으로 밝혀졌다:

정제 파열 강도: 30 내지 80 N

실시예 48c

하기의 실시예는 분무 제립에 의한 용융 과립의 생산을 기술하고 있다. 이 방법에서는 성분을 적당한 용기에서 용융시킨 다음 분무 제립기의 분무 헤드로 펌핑하였다. 용융물을 찬 공기의 유동에 분무하여 용융물의 고형화 입자로의 응집으로 입상체를 형성시켰다.

이부프로펜 및 크로스카르멜로스 나트륨을 건조 분말로서 재킷형 용기에 가하였다. 이부프로펜이 완전히 용융될 때까지 이것을 75℃로 교반하면서 가열하고 크로스카르멜로스 나트륨을 액체 이부프로펜 중의 현탁액으로 유지시켰다.

혼합물을 트레이스-가열 라인(trace-heated line)을 통해 분무 제립기로 이송하였다. 용융 분산액을 찬 공기의 스트림에 분무하고, 공급 물질의 분무 속도 및 입자의 제거 속도를 조절하여 정제화에 적당한 크기로 입자를 형성시켰다. 입상체를 컨테이너내로 방출하였다.

콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산을 입상체에 가하고 균일 혼합물이 형성될 때까지 블렌딩하였다. 블렌딩된 혼합물을 이부프로펜 200 ㎎을 함유하는 정제로 압축하였다. 임의로, 정제는 당의 또는 피막 피복물로 제피될 수 있다.

생산된 정제는 하기 특징을 지닌 것으로 밝혀졌다:

정제 파열 강도: 30 내지 80 N

실시예 48d

용융 제형물을 분무탑 건조기를 사용하여 제조하였다. 이 방법은 분무 제립법과 유사하지만 입상체가 단일 단계로 분무 분산액으로부터 형성된다는 점에서 상이하다.

혼합물을 트레이스-가열 라인을 통해 분무탑의 상단에 위치하는 분무 헤드로 이송하였다. 입자가 용융물의 고체 입자로의 고형화에 의해 직접 형성될 때까지 용융 분산액을 찬 공기의 스트림내로 분무하였다. 냉각된 고형화 입상체를 수집하여 컨테이너내에 위치시켰다.

콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산을 입상체에 가하고 균일 혼합물이 형성될 때까지 블렌딩하였다. 블렌딩된 혼합물을 이부프로펜 200 ㎎을 함유하는 정제로 압축하였다. 임의로, 정제는 통상의 당의 또는 피막 피복물로 제피될 수 있다.

생산된 정제는 하기의 특징을 지님이 밝혀졌다:

정제 파열 강도: 30 내지 80 N

실시예 48e

이부프로펜 및 크로스카르멜로스 나트륨을 블렌딩하여 균일 분말 혼합물을 형성하고 이어서 이를 스크류-급송식 호퍼 시스템을 통해 트윈 스크류 압출기의 가열 챔버내로 도입시켰다. 압출기 배럴을 하기에 주어진 온도까지 가열하였다. 성분을 이부프로펜이 완전히 용융될 때까지 압출기에서 가열하고 처리하였다. 압출물의 연속 용융 리본을 냉각된 스테인레스강 밴드상에 방출하여 압출물을 1분 이하의 시간에 걸쳐서 냉각시켰다. 고형화 물질을 파괴하여 1 mm의 둥근 구멍 크기를 가지는 스크린을 구비하고 있는 콘 분쇄기를 통해 통과시켜 150 내지 250 ㎛ 범위의 중간 입자 크기를 가지는 입상체를 생산하고, 균일 혼합물이 생산될 때까지 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산과 블렌딩하였다. 혼합물을 압축하여 이부프로펜 200 ㎎을 함유하는 정제를 생산하였다. 통상적인 공정 기술을 사용하는 임의의 당의 또는 피막 피복물이 정제에 적용될 수 있다.

하기의 압출기가 시험되었다:

	압출기 모델	L/D 비*	배럴의 온도	산출량
1	MP 19	40:1	77℃	10㎏/h
2	MP 19	25:1	80℃	10㎏/h
3	MP 19	17.5:1	80℃	10㎏/h
4	MP 40PC	17.5:1	90℃	100㎏/h
* L/D 비 = 길이:직경

생산된 정제는 하기의 특징을 지닌 것으로 밝혀졌다:

정제 파열 강도: 30 내지 80 N

용해 결과: 하기 표 16 참조

(MP 19 압출기; L/D 비 17.5:1)

pH 7.2에서의 용해 결과

시간(분)
0	0.0%
5	82.4%
10	96.9%
20	98.9%
30	99.1%
45	99.2%
60	99.2%

동일한 방법으로, 이부프로펜, S(+)-이부프로펜, 플러비프로펜, S(+)-플러비프로펜, 케토프로펜, S(+)-케토프로펜, 나프록센 및 S(+)-나프록센 50 ㎎, 100 ㎎, 150 ㎎, 200 ㎎, 300 ㎎ 및 400 ㎎을 함유하는 정제가 제조될 수 있다. 임의로, 고체 투여형에 통상 혼입되는 이부프로펜의 양과 비교하여 치료 효과를 달성하는데 필요한 투여량의 차이를 고려하여, 통상의 당 및/또는 셀룰로오스 물질과 같은 불활성 희석제를 또한 혼입시킬 수 있다.

또한, 하기의 붕해제가 각각의 예시적인 실시예에서 본원에 설명되어 있는 붕해제를 대치할 수 있다:

밀 전분, 옥수수 전분, 감자 전분, 저-치환 하이드록시프로필 셀룰로오스, 알긴산, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈 및 마그네슘 알루미늄 실리케이트.

예를 들면, 전술한 예시적 실시예와 유사한 방식으로 하기의 실시예 또한 제조될 수 있다:

실시예 49 내지 55

	실시예 49 (% w/w)	실시예 50 (% w/w)	실시예 51 (% w/w)
입상 성분:
이부프로펜	67.6	65.3	63.3
크로스카르멜로스 나트륨	3.4	6.5	9.5
입상-외 성분:
콜로이드성 실리카	1.0	1.0	1.0
스테아르산	0.7	0.7	0.7
중탄산나트륨	27.3	26.5	25.5

	실시예 52 (% w/w)	실시예 53 (% w/w)	실시예 54 (% w/w)	실시예 55 (% w/w)
입상 성분:
이부프로펜	82.3	82.3	82.3	82.3
크로스카르멜로스 나트륨	16.3	12.4	12.4	12.2
시트르산나트륨	-	4.1	-	4.1
시트르산칼륨	-	-	4.1	-
나트륨 라우릴 설페이트	0.2	-	-	0.2
입상-외 성분:
콜로이드성 이산화규소	0.4	0.4	0.4	0.4
스테아르산	0.8	0.8	0.8	0.8
나트륨 라우릴 설페이트	-	-	-	-

실시예 56 내지 61

	실시예 56 (% w/w)	실시예 57 (% w/w)	실시예 58 (% w/w)
입상 성분:
이부프로펜	79.0	79.0	82.3
크로스카르멜로스 나트륨	11.9	11.9	12.2
시트르산나트륨	7.9	-	-
시트르산칼륨	-	7.9	4.1
나트륨 라우릴 설페이트	-	-	0.2
입상-외 성분:
콜로이드성 이산화규소	0.4	0.4	0.8
스테아르산	0.8	0.8	-
나트륨 라우릴 설페이트	-	-	0.2

	실시예 59 (% w/w)	실시예 60 (% w/w)	실시예 61 (% w/w)
입상 성분:
케토프로펜(50㎎/정제)	31.3	45.5	-
나프록센(250㎎/정제)	-	-	88.3
크로스카르멜로스 나트륨	5.0	7.2	10.6
입상-외 성분:
콜로이드성 실리카	0.6	0.9	0.4
스테아르산	0.6	0.9	0.7
미세결정성 셀룰로오스	62.5	45.5	-

실시예 62 내지 64

	실시예 62 (% w/w)	실시예 63 (% w/w)	실시예 64 (% w/w)
입상 성분:
이부프로펜	79.1	79.1	72.2
크로스카르멜로스 나트륨	11.9	19,.5	11.0
시트르산나트륨	7.6	-	15.7
나트륨 라우릴 설페이트	0.2	0.2	-
입상-외 성분:
콜로이드성 이산화규소	0.4	0.4	0.4
스테아르산	0.8	0.8	0.7

비교 실시예

비교 실시예 1 (이산화규소 없이 압축된 정제)

비교 실시예를 위한 입상 성분은 예시 실시예에 대해 기술되어 있는 바와 유사한 방식으로 제조되었다. 비교 실시예 A 내지 D의 입상 성분은 붕해제로서 상이한 양의 크로스카르멜로스 나트륨과 함께 이부프로펜의 용융 과립만을 함유하였다. 정제는 입상 성분을 입상-외 성분 없이 압축함으로써 형성된다. 비교 실시예 E 내지 H의 입상 성분은 상이한 비의 이부프로펜과 크로스카르멜로스 나트륨을 함유하였다. 입상 성분은 입상-외 성분 중의 유일한 성분으로서 스테아르산 1%와 배합되었다.

비교 실시예 1

용해 시간	10분	20분	30분	45분	60분
실시예
A (5% 붕해제)	2.6%	5.7%	9.6%	14.3%	18.8%
B (8% 붕해제)	2.2%	7.3%	10.1%	15.5%	19.9%
C (10% 붕해제)	0.1%	0.0%	-0.1%	0.0%	0.0%
D (15% 붕해제)	-0.9%	3.4%	6.7%	10.8%	15.8%
E (5% 붕해제)	1.2%	5.5%	8.8%	13.2%	17.9%
F (8% 붕해제)	0.4%	5.8%	8.6%	13.5%	16.6%
G (10% 붕해제)	2.4%	5.9%	9.7%	15.5%	20.4%
H (15% 붕해제)	1.3%	5.4%	9.8%	14.2%	20.7%

상기 비교 실시예가 본 발명에 따른 예시 실시예와 비교하여 비교적 불량한 용해를 제공한다는 것을 알 수 있다.

비교 실시예 2

하기의 실시예는 문헌[일본 특허원 제120616호(1981)(실시예 5)]에서 발췌한 것이다. 본 실시예는 하기에 열거되어 있는 성분을 함유하는 이부프로펜 200 ㎎을 함유하는 정제를 제조한다.

	% w/w
이부프로펜	79.4
미세결정성 셀룰로오스	7.9
하이드록시프로필 전분	11.9
스테아르산칼슘	0.8

pH 7.2에서의 용해 결과가 하기 비교표 2(표 17)에 나타나 있다.

비교표 2

pH 7.2에서의 용해 결과

시간(분)
0	0.0%
5	13.1%
10	23.4%
20	35.7%
30	43.5%
45	51.8%
60	58.0%

비교 실시예 3

배럴이 75℃(시험 A) 또는 50℃(시험 B)까지 가열되는 MP19 압출기(L/D 비 17.5:1)를 통해 실시예 48의 제형이 가공되었다. 시험 A에서 이부프로펜은 완전히 용융된다. 그러나, 시험 B에서는 이부프로펜 상당량이 용융되지 않아 이부프로펜이 2상으로 존재하였다. 시험 A 및 시험 B의 pH 5.8에서의 용해 결과가 하기 비교표 3(표 18)에 나타나 있다.

비교표 3

pH 5.8에서의 용해 결과

시간(분)	시험 A	시험 B
0	0.0%	0.0%
5	41.6%	23.9%
10	66.7%	45.3%
20	85.4%	71.3%
30	92.4%	85.5%
45	96.2%	94.0%
60	97.5%	96.6%

비교 실시예(시험 B)에 대한 용해 결과가 본 발명에 따른 조성물에 대한 용해 결과(시험 A)보다 상당히 불량하다는 것을 알 수 있다.

Claims

과립이 비-스테로이드계 소염제의 연속상을 포함함을 특징으로 하고, 정제 조성물이 조성물의 중량을 기준하여 0.05 내지 5.0 중량%의 양으로 존재하는 이산화규소를 포함함을 추가의 특징으로 하는, 융점 범위가 30 내지 300℃이고 붕해제가 균일하게 분산되어 혼입된 비-스테로이드계 소염제 다수의 고형화 용융 과립을 포함하는 입상 성분을 포함하는 압축 정제 조성물.
제1항에 있어서, 이산화규소 및 윤활제를 포함하는 입상-외 성분을 포함함을 특징으로 하는 압축 정제 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서,

a) 입상 성분이 비-스테로이드계 소염제 중량부당 0.05 내지 1 중량부의 붕해제를 혼입하는, 조성물의 중량을 기준하여 60 내지 99.95 중량%의 입상 성분; 및

b) 조성물의 중량을 기준하여 0.05 내지 40 중량%의 입상-외 성분을 포함함을 특징으로 하는 압축 정제 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 비-스테로이드계 소염제가 이부프로펜, 플러비프로펜, 케토프로펜 및 나프록센 또는 이들의 에난티오머 중에서 선택됨을 특징으로 하는 압축 정제 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 비-스테로이드계 소염제가 이부프로펜 약물임을 특징으로 하는 압축 정제 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제가 나트륨 전분 글리콜레이트 및 크로스카르멜로스 나트륨 중에서 선택됨을 특징으로 하는 압축 정제 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 중량을 기준하여 0.1 내지 3 중량%의 이산화규소를 포함함을 특징으로 하는 압축 정제 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 중량을 기준하여 0.1 내지 20 중량%의 희석제를 포함함을 특징으로 하는 압축 정제 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 입상 성분이 입상 성분의 중량을 기준하여 70 내지 95 중량%의 비-스테로이드계 소염제를 포함함을 특징으로 하는 압축 정제 조성물.
제5항에 있어서,

a) 조성물의 중량을 기준하여 90 내지 99.95 중량%의 입상 성분(이러한 입상성분은 균일하게 분산된 크로스카르멜로스 나트륨 및 임의로 희석제를 혼입하는 이부프로펜의 고형화 용융 과립을 포함하고, 이부프로펜은 조성물의 중량을 기준하여 70 내지 99 중량%의 양으로 존재하며, 크로스카르멜로스 나트륨은 조성물의 중량을 기준하여 1 내지 25 중량%의 양으로 존재하며 희석제는 조성물의 중량을 기준하여 0 내지 20 중량%의 양으로 존재한다); 및

b) i) 조성물의 중량을 기준하여 0.1 내지 3 중량%의 윤활제; 및

ii) 조성물의 중량을 기준하여 0.05 내지 2 중량%의 이산화규소를 포함하는, 조성물의 중량을 기준하여 0.05 내지 10 중량%의 입상-외 성분을 포함함을 특징으로 하는 압축 정제 조성물.
제10항에 있어서, 입상 성분이 이부프로펜, 크로스카르멜로스 나트륨, 및 미세결정성 셀룰로오스와 유기산의 염 중에서 선택된 희석제로 필수적으로 이루어짐을 특징으로 하는 압축 정제 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 중량을 기준하여 70 내지 95 중량%의 이부프로펜을 포함함을 특징으로 하는 압축 정제 조성물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 중량을 기준하여 3 내지 20 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨을 포함함을 특징으로 하는 압축 정제 조성물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 1 중량부의 이산화규소 : 0.5 내지 5 중량부의 윤활제의 비로 이산화규소와 윤활제로 필수적으로 이루어진 입상-외 성분을 포함함을 특징으로 하는 압축 정제 조성물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,

a) i) 조성물의 중량을 기준하여 70 내지 90 중량%의 이부프로펜;

ii) 조성물의 중량을 기준하여 8 내지 20 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨;

iii) 조성물의 중량을 기준하여 0 내지 20 중량%의 희석제를 포함하는 입상 성분; 및

b) iv) 조성물의 중량을 기준하여 0.5 내지 2 중량%의 스테아르산 또는 이의 염;

v) 조성물의 중량을 기준하여 0.1 내지 2.5 중량%의 이산화규소를 포함하는 입상-외 성분의 균일 블렌드를 포함함을 특징으로 하고,

성분 (i) 내지 (v)의 합이 조성물의 중량을 기준하여 99 중량%보다 큰 압축 정제 조성물.
과립이 이부프로펜의 연속상을 포함함을 특징으로 하고, 과립이 과립의 중량을 기준하여 70 내지 95 중량%의 이부프로펜, 입상 조성물의 중량을 기준하여 5 내지 20 중량%의 붕해제 및 과립의 중량을 기준하여 0 내지 20 중량%의 희석제의 균일 혼합물로 필수적으로 이루어짐을 추가의 특징으로 하는, 이부프로펜 다수의 고형화 용융 과립을 포함하는 입상체.
조성물이 0.05 내지 5 중량%의 이산화규소를 포함함을 특징으로 하고, 과립이 비-스테로이드계 소염제의 연속상을 포함함을 추가의 특징으로 하는, 균질하게 분산된 붕해제 및 임의로 희석제를 혼입하는 저융점 비-스테로이드계 소염제 다수의 고형화 용융 과립을 포함하는 입상 성분과 압축 조성물에서 배합되는 입상-외 성분 내에서의 이산화규소의 용도.
a) 완전 용융 형태의 비-스테로이드계 소염제를 붕해제와 배합하여 균일 혼합물을 형성시키고;

b) 혼합물을 냉각시켜 고형화 용융물을 형성시키며;

c) 이와 같은 고형화 용융물을 과립으로 형성시킨 다음;

d) 과립을, 임의로 입상-외 성분과 함께 압축시켜 압축 정제 조성물을 형성시킴을 특징으로 하는, 융점 범위가 30 내지 300℃인 비-스테로이드계 소염제를 포함하는 압축 정제 조성물의 제조 방법.
제18항에 있어서, 비-스테로이드계 소염제 및 붕해제를 배합한 다음 비-스테로이드계 소염제가 완전히 용융될 때까지 함께 가열함을 특징으로 하는 방법.
제18항 또는 제19항에 있어서, 약제와 붕해제가 압출됨을 특징으로 하는 방법.
제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 약제와 붕해제가 트윈-스크류 압출기에서 압출됨을 특징으로 하는 방법.
제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 과립을 정제로 압축하기에 앞서 윤활제와 이산화규소를 포함하는 입상-외 성분과 배합시킴을 특징으로 하는 방법.
제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 희석제 및 임의로 계면활성제를 붕해제 및 완전 용융 형태의 약제와 배합시키는 방법.
통증 및/또는 염증 및/또는 열병을 치료하는데 있어서의, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 조성물.
통증 및/또는 염증 및/또는 열병 치료용 약물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 조성물의 용도.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 조성물을 통증 및/또는 염증 및/또는 열병의 치료를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 통증 및/또는 염증 및/또는 열병의 치료 방법.