PL201223B1 - Kompozycja prasowanej tabletki, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz zastosowanie dwutlenku krzemu - Google Patents

Kompozycja prasowanej tabletki, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz zastosowanie dwutlenku krzemu

Info

Publication number
PL201223B1
PL201223B1 PL355491A PL35549100A PL201223B1 PL 201223 B1 PL201223 B1 PL 201223B1 PL 355491 A PL355491 A PL 355491A PL 35549100 A PL35549100 A PL 35549100A PL 201223 B1 PL201223 B1 PL 201223B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
weight
composition
ibuprofen
silicon dioxide
granular component
Prior art date
Application number
PL355491A
Other languages
English (en)
Other versions
PL355491A1 (pl
Inventor
Robert Arthur Sherry
Tracey Jane Rhoades
Frederick Raymond Higton
Original Assignee
Reckitt Benckiser Healthcare
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9929077.7A external-priority patent/GB9929077D0/en
Priority claimed from GBGB9929078.5A external-priority patent/GB9929078D0/en
Application filed by Reckitt Benckiser Healthcare filed Critical Reckitt Benckiser Healthcare
Publication of PL355491A1 publication Critical patent/PL355491A1/pl
Publication of PL201223B1 publication Critical patent/PL201223B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja prasowanej tabletki zawieraj aca granulowany sk ladnik z lo zony z wielu granulek zestalonego roztopu niesterydowego leku przeciwzapalnego o temperaturze topnienia w zakresie 30-300°C i wlaczony równomiernie zdyspergowany srodek dezintegruj acy, która zawiera dwutlenek krzemu w ilo sci 0,05-5,0% wagowych kompozycji. Przedmiotem wynalazku jest równie z zastosowanie dwutlenku krzemu jako sk ladnika nie b ed acego granulatem w po laczeniu z granulowanym sk ladnikiem do wytwarzania tabletki. Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwa- rzania kompozycji prasowanej tabletki zawieraj acej niesterydowy lek przeciwzapalny o temperaturze topnienia w zakresie 30-300°C. Przedmiotem wynalazku jest tak ze zastosowanie kompozycji do wy- twarzania leku do leczenia bólu i/lub zapalenia i/lub gor aczki. PL PL PL PL

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 201223 B1 (21) Numer zgłoszenia: 355491 (22) Data zgłoszenia: 30.11.2000 (51) IntCL
A61K 9/20 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: A61K 47/04 (20°6°1)
30.11.2000, PCT/EP00/12193 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
14.06.2001, WO01/41733 PCT Gazette nr 24/01
Kompozycja prasowanej tabletki, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz zastosowanie dwutlenku krzemu (30) Pierwszeństwo:
09.12.1999,GB,9929077.7
09.12.1999,GB,9929078.5 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
04.05.2004 BUP 09/04 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.03.2009 WUP 03/09 (73) Uprawniony z patentu:
RECKITT BENCKISER HEALTHCARE (UK) LIMITED,Slough,GB (72) Twórca(y) wynalazku:
Robert Arthur Sherry,Nottingham,GB Tracey Jane Rhoades,Nottingham,GB Frederick Raymond Higton,Nottingham,GB (74) Pełnomocnik:
Skulimowska-Makówka Iwona, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o.
(57) Preedmiotem wynalakku jest komooyccja prasowanej tabletki aawierająaa granulowanykkładnik złożony z wielu granulek zestalonego roztopu niesterydowego leku przeciwzapalnego o temperaturze topnienia w zakresie 30-300°C i włączony równomiernie zdyspergowany środek dezintegrujący, która zawiera dwutlenek krzemu w ilości 0,05-5,0% wagowych kompozycji. Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie dwutlenku krzemu jako składnika nie będącego granulatem w połączeniu z granulowanym składnikiem do wytwarzania tabletki. Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania kompozycji prasowanej tabletki zawierającej niesterydowy lek przeciwzapalny o temperaturze topnienia w zakresie 30-300°C. Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie kompozycji do wytwarzania leku do leczenia bólu i/lub zapalenia i/lub gorączki.
PL 201 223 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja prasowanej tabletki zawierająca granulowany składnik złożony z wielu granulek zestalonego roztopu niesterydowego leku przeciwzapalnego o temperaturze topnienia w zakresie 30-300°C i włączony równomiernie zdyspergowany środek dezintegrujący, która zawiera dwutlenek krzemu w ilości 0,05-5,0% wagowych kompozycji. Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie dwutlenku krzemu jako składnika nie będącego granulatem w połączeniu z granulowanym składnikiem do wytwarzania tabletki. Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania kompozycji prasowanej tabletki zawierającej niesterydowy lek przeciwzapalny o temperaturze topnienia w zakresie 30-300°C. Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie kompozycji do wytwarzania leku do leczenia bólu i/lub zapalenia i/lub gorączki.
Niesterydowe leki przeciwzapalne (NSAID) są szeroko stosowaną klasą leków. Są dobrze zdefiniowaną grupą związków i obejmują kwasy fenylopropionowe, takie jak ibuprofen, naproksen, ketoprofen i flurbiprofen. Stosuje się je przede wszystkim do leczenia jednego lub kilku elementów spośród bólu, zapalenia i gorączki, np. reumatoidalnego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, zapalenia stawów i kości, bólu pooperacyjnego, bólu poporodowego i uszkodzeń tkanki miękkiej. Jednym z przykładów jest ibuprofen, który jest dostępny na receptę w Wielkiej Brytanii (np. Brufen (RTM)), ogólnie w dawkach do 3200 mg dziennie. Ibuprofen jest również dostępny jako lek w wolnej sprzedaży w Wielkiej Brytanii (np. Nurofen (RTM)) przede wszystkim do leczenia objawów bólu i gorączki, w tym bólu głowy, migreny, bólu reumatycznego, bólu mięśni, bólu grzbietu, nerwobólu, miesiączkowania bolesnego, bólu zębów oraz przeziębień i grypy, ogólnie w dawkach do 1200 mg dziennie.
Ibuprofen i inne NSAID są ogólnie kwasowymi i zasadniczo nierozpuszczalnymi lekami. Wygodnie podaje się je jako doustną kompozycję farmaceutyczną w postaci tabletek. Tak więc należy dobierać farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki do łączenia z NSAID, z którymi NSAID jest zgodny i z którymi może tworzyć tabletki mające zadowalającą twardość i również uwalniają lek szybko do ciała, aby był dostępny dla absorpcji.
Głównym problemem w związku z zaburzeniami zidentyfikowanymi powyżej jest przyspieszenie rozpoczęcia działania NSAID, szczególnie przy leczeniu bólu. Sądzi się, że szybki rozpad preparatu uwalnia lek do ciała szybko prowadząc do szybszego rozpoczęcia działania leczniczego w porównaniu ze standardową postacią dawki. Odpowiednio, jest pożądane wytworzenie stałej postaci dawki do doustnego podawania przystosowanej do szybkiego rozpadu w przewodzie pokarmowym. Wiele NSAID jest kwasowymi lekami, a więc absorpcja może być problemem w kwasowych warunkach w żołądku. Ponadto, chociaż literatura proponuje wiele preparatów przystosowanych do szybkiego rozpadu, główne problemy występują dla ibuprofenu i innych NSAID, ponieważ można je podawać we względnie wysokich dawkach, np. do 800 mg na dawkę jednostkową. Tak więc, istnieje problem wytwarzania postaci dawki, która obejmuje NSAID wraz z zaróbkami przydatnymi do komponowania tabletki do postaci dawki i również zaróbkami przydatnymi dla zapewniania szybkiego rozpadu, ale nie wytwarzając tabletki za dużej dla spożycia przez pacjenta lub niemożliwej do wytworzenia w standardowych wielkoskalowych procesach wytwarzania. Ponadto, stała postać dawki musi być dostatecznie twarda dla spełnienia wymagań procesu wytwarzania (np. spotykanych podczas etapu powlekanie filmem w perforowanym obrotowym bębnie i pakowania itp.), lecz musi mają odpowiednią charakterystykę dezintegracji dla zapewnianie szybkiego uwalniania leku z preparatu, a także odpowiednią charakterystykę roztwarzania. Innym znaczącym problemem, który musi być pokonany, jest wytworzenia kompozycji zdolnej do prasowania bez przywierania do stempli tabletkarki.
Jako alternatywa ogólnej drogi dobierania konkretnych zaróbek i warunków tabletkowania lub zmiany postaci dawki jednostkowej, jedną z dróg badawczych jest rozważenie modyfikacji postaci krystalicznej NSAID w celu wypróbowania optymalizacji jego zachowania.
Wcześniejsze zgłoszenia patentowe rozważały ogrzewanie ibuprofenu, względnie niskotopliwego leku, do stopienia, i ochłodzenie z wytworzeniem granulowanej kompozycji, połączenie z ewentualnymi zaróbkami tabletkującymi i sprasowanie w tabletkę. Japoński opis patentowy nr Kokai 81/120616 (1981) opisuje proces wytwarzania granulek ibuprofenu, które pozwalają na wytwarzanie mniejszych postaci dawek, wraz z lepszymi właściwościami płynięcia granulatu przed tabletkowaniem. W ilustrujących przykładach japońskiego opisu patentowego nr 81/120616, ibuprofen stapia się przez ogrzewanie i dodaje się zaróbki, takie jak drobnokrystaliczna celuloza i stearynian wapnia (ewentualnie z hydroksypropyloskrobią) otrzymując dyspersję nierozpuszczalnych składników ze stopionym ibuprofenem. Mieszaninę ochładza się następnie i kruszy otrzymując granulki. Granulki prasuje się
PL 201 223 B1 bezpośrednio w tabletki bez dodawania dalszej zaróbki lub mieszania z Aerosilem (koloidalny dwutlenek krzemu) i wprowadza w kapsułki. Jednakże jak pokazują pomiary stężenia we krwi, chociaż osiąga się mniejszą postać dawki i lepszą przepływność, nie było znaczącej różnicy w biodostępności pomiędzy tabletkami wytworzonymi jak opisano w japońskim zgłoszeniu patentowym nr JPA
81/120616 i tymi według stanu techniki dostępnego przed 1981.
Europejskie zgłoszenie patentowe nr 362728 (1990) odnosi się do dość sypkiej granularnej kompozycji ibuprofenu, która ma polepszone właściwości przechowywania i komponowania do bezpośredniego tabletkowania. Stopiony ibuprofen zestala się w zetknięciu z aparatem chłodzącym w procesie zaszczepiania i następnie jest rozdrabniany w ciało stałe. Powstały granulat składa się głównie z ibuprofenu. Opisany proces wymaga, aby stopiony ibuprofen gwałtownie zestalał się w konkretnych warunkach i następnie zaszczepiano go, gdy stopiony ibuprofen zestala się, powstałe płatki kruszono w specyficznych warunkach mielenia. Ilustrujące przykłady opisują łączenie granulek tworzonych w tym procesie i łączenie ich ze znaczącą ilością koniecznych zaróbek tabletkujących, takich jak mikrokrystaliczna celuloza, glikolan skrobiowy sodu, koloidalny dwutlenek krzemu i stearynian magnezu, i prasowanie w tabletki. W celu zmniejszenia rozmiarów tabletki jest pożądane zmniejszenie ilości nie będącej granulatem zaróbki potrzebnej do połączenia z granulkami ibuprofenu przed tabletkowaniem.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5240712 (1993) ujawnia, że stopiony ibuprofen można wylać do kapsułek, i daje przykłady kapsułkowanych postaci dawek zawierających ibuprofen, ewentualnie zawierających zaróbki jako stały roztwór lub dyspersję w ibuprofenie. Stopiona kompozycja ibuprofenu jest wprowadzana do kapsułki i następnie może się zestalić. Powstałe postaci dawek nie wymagają dalszego przetwarzania i mogą być bezpośrednio podawane pacjentowi. Jednakże kapsułki mają znaczne rozmiary i jest pożądane wytworzenie stałej postaci dawki o względnie małych rozmiarach.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki 5667807 (1997) odnosi się również do ogrzewania ibuprofenu do stopienia i wytwarzania tabletek z otrzymanej granularnej kompozycji. Zawiera ilustrujące przykłady tabletek wytworzonych najpierw przez utworzenie mieszaniny ibuprofenu z zaróbką (w tym mikrokrystaliczną celulozą, skrobią kukurydzianą, stearynianem magnezu i ewentualnie koloidalnym dwutlenkiem krzemu i kroskarmelozą sodu), a następnie ogrzewanie i wytłaczanie mieszaniny w wytłaczarce stopowej dla wytworzenia wyrobu wytłaczanego, w którym część substancji czynnej jest stopiona. Mówi się, że niskotopliwa substancja czynna spełnia funkcję środka wiążącego lub stałego rozpuszczalnika. W drugiej części procesu ochłodzone, rozdrobnione granulki wytworzone z wyrobu wytłaczanego prasuje się w tabletki po ewentualnym dołączeniu środka smarującego. Jednakże, jest pożądane zmniejszenie liczby zaróbek włączanych w kompozycję i polepszanie działania tabletki.
Publikacja WO 99/40943 ujawnia wytwarzanie kombinacji środek czynny/surfaktant z użyciem wybranych warunków przetwarzania, by co najmniej częściowo umieścić eutektyk kombinacji środek czynny/surfaktant w bliskim kontakcie z cząstkami środka czynnego. Kombinację ogrzewa się i poddaje działaniu siły, np. przez przetwarzanie w wytłaczarce. Jednakże ilość użytej zaróbki daje wkład do zwiększania rozmiaru wytworzonych tabletek.
Opis patentowy EP 0172014B1 ujawnia farmaceutyczną granulowaną kompozycję, która zawiera ibuprofen i kroskarmelozę sodową, w formie tabletki lub kapsułki, gdzie suchy ibuprofen jest zmieszany z kroskarmelozą sodową i następnie tabletkowany lub kapsułkowany.
Publikacja WO 94/10993 ujawnia farmaceutyczną kompozycję zawierającą wyłącznie S-(+)-ibuprofen i rozpuszczalny w wodzie, farmaceutycznie akceptowalny środek wiążący i ewentualnie dodatek niewielkiej ilości dwutlenku krzemu, oraz sposób wytwarzania obejmujący dodawanie wodnego roztworu środka wiążącego do S-(+)-ibuprofenu, następnie suszenie, i ewentualnie mieszanie z dwutlenkiem krzemu. W opisie na stronach 4 i 5 wskazano, że temperatura przy wyciskaniu i tabletkowaniu może wzrosnąć wraz z ciśnieniem z 10-15°C do 35-40°C co może spowodować lokalne topnienie części niskotopliwego S-(+)-ibuprofenu.
Opis patentowy US 4,609,675 ujawnia stałe granulaty, o wysokiej dawce ibuprofenu do wytwarzania tabletki lub kapsułki. W zastrzeżeniach patentowych podano, że kompozycja zawiera suche granulaty wyłącznie ibuprofenu (85-99% wag.) i kroskarmelozę sodową (1-15% wag.) i w zastrzeżeniu zależnym 2 podano, że może zawierać niewielką ilość dwutlenku krzemu. Zastrzeżenia dotyczące sposobu obejmują mieszanie suchych składników kompozycji i następnie przeprowadzanie w formę tabletki lub kapsułki.
PL 201 223 B1
Opis WO 98/34612 ujawnia sposób leczenia i farmaceutyczną kompozycję do leczenia wyłącznie migreny, zawierającą dwa składniki aktywne: ibuprofen i domperidon.
Tak więc, komponując postać dawki z granulkami wytworzonymi przez zestalenie stopionego ibuprofenu, zaproponowano dotychczas, że (a) znaczną liczbę zaróbek dodaje się do stopionego ibuprofenu i granulki poddaje się bezpośredniemu prasowaniu w tabletki lub (b) granulki zawierające tylko ibuprofen łączy się ze znaczną ilością dodatkowych zaróbek tabletkujących, następnie prasuje w tabletki.
Stwierdziliśmy obecnie, że jeśli środek dezintegrujący włącza się w stopiony NSAID i dokładnie z nim łączy, a następnie ochładza się i miele dla wytworzenia granulek, otrzymuje się kompozycję zdolną do tabletkowania z minimalną liczbą zaróbek tabletkujących i mającą korzystne właściwości tabletkowania, dezintegracji i roztwarzania, jeśli włączy się do niej dwutlenek krzemu.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja prasowanej tabletki zawierająca granulowany składnik złożony z wielu granulek zestalonego roztopu niesterydowego leku przeciwzapalnego o temperaturze topnienia w zakresie 30-300°C i włączony równomiernie zdyspergowany środek dezintegrujący, w której granulki zawierają ciągłą fazę tego niesterydowego leku przeciwzapalnego otrzymaną przez połączenie niesterydowego leku przeciwzapalnego w formie w pełni stopionej ze środkiem dezintegrującym i następnie charakteryzująca się tym, że kompozycja tabletki zawiera dwutlenek krzemu w ilości 0,05-5,0% wagowych kompozycji.
W kompozycji według wynalazku korzystnie, dwutlenku krzemu jest obecny jako składnik nie będący granulatem.
Korzystnie w kompozycji według wynalazku składnik nie będący granulatem ponadto zawiera środek smarujący.
W kompozycji według wynalazku korzystnie, składnik nie będący granulatem ponadto zawiera środek powierzchniowoczynny.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera:
a) 60-99,95% wagowych granulowanego składnika względem masy kompozycji, przy czym granulowany składnik zawiera 0,05-1 części wagowych środka dezintegrującego na część wagową niesterydowego leku przeciwzapalnego;
b) 0,05-40% wagowych składnika nie będącego granulatem względem masy kompozycji.
Korzystnie niesterydowy lek przeciwzapalny wybiera się z grupy obejmującej ibuprofen, flurbiprofen, ketoprofen i naproksen lub ich enancjomery.
Szczególnie korzystnie niesterydowy lek przeciwzapalny jest lekiem ibuprofenowym.
W kompozycji według wynalazku korzystnie, środek dezintegrujący wybiera się z grupy obejmującej glikolan sodowy skrobi i kroskarmelozę sodu.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera 0,1-3% wagowych dwutlenku krzemu względem masy kompozycji.
Kompozycja według wynalazku zawiera korzystnie 0,1-20% wagowych rozcieńczalnika względem masy kompozycji.
Korzystnie w kompozycji według wynalazku granulowany składnik zawiera 70-95% wagowych niesterydowego leku przeciwzapalnego względem masy granulowanego składnika.
Kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera:
a) 90-99,95% wagowych granulowanego składnika względem masy kompozycji, przy czym granulowany składnik zawiera zestalony roztop granulek ibuprofenu zawierający kroskarmelozę sodu i ewentualnie równomiernie zdyspergowany rozcieńczalnik, przy czym ibuprofen jest obecny w ilości 70-99% wagowych kompozycji, kroskarmeloza sodu jest obecna w ilości 1-25% wagowych kompozycji i rozcieńczalnik jest obecny w ilości 0-20% wagowych kompozycji; i
b) 0,05%-10% wagowych składnika nie będącego granulatem kompozycji zawierającego:
(i) 0,1-3% wagowych środka smarującego względem masy kompozycji; i (ii) 0,05-2% wagowych dwutlenku krzemu względem masy kompozycji.
Szczególnie korzystnie w kompozycji według wynalazku granulowany składnik zasadniczo zawiera ibuprofen, kroskarmelozę sodu i rozcieńczalnik wybrany spośród mikrokrystalicznej celulozy i soli kwasu organicznego.
Kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera 70-95% wagowych ibuprofenu względem masy kompozycji.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera 3-20% wagowych kroskarmelozy sodu względem masy kompozycji.
PL 201 223 B1
W kompozycji według wynalazku składnik nie będący granulatem złożony jest zasadniczo z dwutlenku krzemu i środka smarującego w stosunku 1 części wagowej dwutlenku krzemu na 0,5-5 części wagowych środka smarującego.
Prasowana tabletka według wynalazku korzystnie zawiera jednorodną mieszankę
a) granulowanego składnika zawierającego:
(i) 70-90% wagowych ibuprofenu względem masy kompozycji;
(ii) 8-20% wagowych kroskarmelozy sodu względem masy kompozycji;
(iii) 0-20% wagowych rozcieńczalnika względem masy kompozycji; i
b) składnika nie będącego granulatem zawierającego:
(iv) 0,5%-2% wagowych kwasu stearynowego lub jego soli względem masy kompozycji;
(v) 0,1-2,5% wagowych dwutlenku krzemu względem masy kompozycji, i suma składników (i) do (v) jest większa niż 99% wagowych kompozycji.
Wynalazek dotyczy również zastosowania dwutlenku krzemu jako składnika nie będącego granulatem w połączeniu z granulowanym składnikiem do wytwarzania tabletki, gdzie granulowany składnik zawiera wiele zestalonych granulek roztopu niskotopliwego niesterydowego leku przeciwzapalnego mającego temperaturę topnienia w zakresie 30-300°C, włączony środek dezintegrujący i ewentualnie rozcieńczalnik jednorodnie w nich zdyspergowany, kompozycja zawiera 0,05-5% wagowych dwutlenku krzemu i ponadto granulki obejmują ciągłą fazę niesterydowego leku przeciwzapalnego otrzymywaną przez połączenie niesterydowego leku przeciwzapalnego w formie w pełni stopionej ze środkiem dezintegrującym.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania kompozycji prasowanej tabletki zawierającej niesterydowy lek przeciwzapalny o temperaturze topnienia w zakresie 30-300°C, w którym:
a) łączy się lek w postaci w pełni stopionej ze środkiem dezintegrującym z wytworzeniem jednorodnej mieszaniny;
b) chłodzi się mieszaninę otrzymując zestalony roztop;
c) przekształca się zestalony roztop w granulki;
d) prasuje się; granulki ewentualnie zz ssłaanikiem nie bbęąccm granulatem, otrzzmując kompozycję prasowanej tabletki;
gdzie kompozycja prasowanej tabletki zawiera dwutlenek krzemu w ilości 0,05-5% wagowych względem masy kompozycji.
W sposobie według wynalazku dwutlenek krzemu jest obecny jako składnik nie będący granulatem.
Korzystnie w sposobie według wynalazku niesterydowy lek przeciwzapalny i środek dezintegrujący łączy się i następnie ogrzewa, aż do pełnego stopienia niesterydowego leku przeciwzapalnego.
W sposobie według wynalazku lek i środek dezintegrujący wytłacza się, korzystnie wytłacza się w wytłaczarce dwuśrubowej.
Korzystnie w sposobie według wynalazku granulki są łączone ze składnikiem nie będącym granulatem zawierającym środek smarujący i dwutlenek krzemu przed sprasowaniem w tabletki.
W sposobie według wynalazku rozcieńczalnik i ewentualnie surfaktant łączy się ze środkiem dezintegrującym i lekiem w formie w pełni stopionej.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja według wynalazku do stosowania do leczenia bólu i/lub zapalenia i/lub gorączki.
Wynalazek ponadto dotyczy zastosowania kompozycji według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia bólu i/lub zapalenia i/lub gorączki.
Stwierdzono, że preparaty wytworzone według niniejszego wynalazku mają wartościowe właściwości dezintegrujące. Ponadto, wyniki roztwarzania pokazują nieoczekiwanie wysoki poziom rozpuszczonego NSAID w wodnym środowisku we względnie krótkich czasach.
Kolejna korzystna cecha niniejszego wynalazku to mała ilość dodatkowych zaróbek tabletkujących koniecznych do wytworzenia postaci dawki, co daje korzyści w przetwarzaniu i koszcie tabletek i pozwala na wytworzenie mniejszych postaci dawki. Ponadto, kompozycja utworzona przed tabletkowaniem ma dobre właściwości płynności i powstałe tabletki mają dobrą twardość.
Pole powierzchni NSAID w granulce z roztopu jest znacznie większe niż konwencjonalnych kryształów NSAID. Ponadto, rozmiar cząstki jest mniejszy niż rozmiar cząstki wytwarzanej przez mikronizację cząstek NSAID, co jest zwyczajowo stosowanym sposobem polepszania roztwarzania. Jest zaskakujące, że wpływ małych ilości dwutlenku krzemu powoduje tak szybką dyspersję kompozycji w warunkach wodnych, zwłaszcza w warunkach kwasowych (takich jak występują w żołądku) prowadząc do wysoko procentowego rozpuszczenia NSAID we względnie krótkim czasie.
PL 201 223 B1
Wynalazek pozwala na skomponowanie dowolnego względnie niskotopliwego NSAID w łatwo dezintegrującą kompozycję o dopuszczalnym smaku. Korzystną klasą związków są kwasy 2-arylopropionowe, które są ogólnie zasadniczo nierozpuszczalne i mają słabe właściwości smakowe. Przewiduje się ogólnie, że temperatura topnienia takich związków będzie na tyle niska, aby pozwolić na jego stopienie z użyciem standardowego sprzętu. Jest również ważne, że nie występują szkodliwe wpływy na składniki zawarte w stopionym NSAID, np. środek dezintegrujący. Tak więc, typowe temperatury topnienia niskotopliwych NSAID będą się mieścić w zakresie 30-300°C. Korzystne NSAID mają niższe temperatury topnienia, tak że proces topnienia nie zużywa znaczących ilości energii, a więc mają wpływ na koszty produkcji. Korzystne temperatury topnienia mieszczą się w zakresie 30-200°C (tak jak racemiczny naproksen, temperatura topnienia 156°C), korzystniej 30-150°C, jeszcze korzystniej 40-120°C (tak jak racemiczny flurbiprofen, temperatura topnienia 114°C), najkorzystniej 50-100°C (tak jak racemiczny ibuprofen (temperatura topnienia 75-77°C), S(+)-ibuprofen (temperatura topnienia 52-54°C) i racemiczny ketoprofen (temperatura topnienia 96°C)). Korzystnymi niskotopliwymi NSAID są naproksen, ketoprofen, flurbiprofen, ibuprofen lub jego enancjomery (zwłaszcza S(+)-enancjomery). Wynalazek jest zwłaszcza przystosowany do leku ibuprofenowego. Termin „lek ibuprofenowy” obejmuje racemiczny ibuprofen i S(+)-ibuprofen, które są niskotopliwe i pozostawiają bardzo przykry posmak w ustach i gardle. Najlepsze wyniki otrzyma się z racemicznym ibuprofenem, który ma wysoką dawkę połączoną ze słabymi właściwościami rozpuszczalności.
Ilość NSAID w granulowanej kompozycji będzie zależała od dawki pożądanej dla efektu leczniczego. Niskodawkowe leki, takie jak flurbiprofen i ketoprofen, mogą stanowić tak mało jak 20% wagowych (np. 20-99%) kompozycji dla otrzymania tabletki, która nie jest za mała. Jednakże korzystną cechą wynalazku jest to, że niskotopliwe, wysokodawkowe NSAID, takie jak ibuprofen, można komponować w mniejsze postaci dawki. Odpowiednio, NSAID będą dogodnie stanowić więcej niż 70% wagowych ziarnistego składnika (np. 70-99% wagowych), korzystnie 70-95%, jeszcze korzystniej 75-85% wagowych ziarnistego składnika. NSAID będą dogodnie tworzyć więcej niż 50% wagowych składu tabletki, np. 60-97% wagowych, korzystnie 70-95% wagowych, korzystniej 70-90% wagowych i najkorzystniej 75-85% wagowych kompozycji.
Dezintegrujący środek powoduje, że tabletka kompozycji NSAID rozpada się w warunkach spotykanych w przewodzie pokarmowym. Przykłady środków dezintegrujących obejmują jeden lub większą liczbę składników takich jak skrobia pszenicy, skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, glikolan sodowy skrobi, nisko podstawiona hydroksypropyloceluloza, kwas alginowy, sieciowany poliwinylopirolidon, glinokrzemian magnezu i kroskarmeloza sodu. Korzystnymi środkami dezintegrującymi są te, które pęcznieją pod działaniem wody powodując rozpychanie składników tabletki i wypychanie na zewnątrz do wodnego roztworu środowiska dezintegrującego. Korzystne środki dezintegrujące obejmują jeden lub większą liczbę składników takich jak kroskarmeloza sodu i glikolan sodowy skrobi, zwłaszcza kroskarmeloza sodu. Dezintegrujący środek jest obecny w ilości skutecznie dezintegrującej, np. do 25% wagowych kompozycji, korzystniej 1-25% wagowych, jeszcze korzystniej 3-20% wagowych i najkorzystniej 8-17% wagowych kompozycji. Dezintegrujący środek będzie dogodnie stanowił 1-25% wagowych ziarnistego składnika, korzystnie 5-23% wagowych i najkorzystniej 8-20% wagowych ziarnistego składnika.
Korzystnie stosunek leku ibuprofenowego do środka dezintegrującego mieści się w zakresie 30:1 do 1:1 części wagowych, korzystnie 20:1 do 2:1, korzystniej 10:1 do 3:1 części wagowych.
Dwutlenek krzemu jest nierozpuszczalny i dogodnie ma pole powierzchni większe niż 50 m2/g, korzystniej większe niż 100 m2/g, zwłaszcza w zakresie 150-250 m2/g. Najkorzystniej dwutlenek krzemu oznacza koloidalny dwutlenek krzemu (zwłaszcza mający średnie rozmiary cząstek mniejsze niż 50 nm, takie jak 5-40 nm), najkorzystniej bezwodny koloidalny dwutlenek krzemu. Gęstość usypowa dwutlenku krzemu wynosi korzystnie 0,01-0,2 g/cm2.
Dwutlenek krzemu włącza się w kompozycję w zakresie 0,05-5,0% wagowych (korzystnie 0,13% wagowych, korzystniej 0,2-1% wagowych) kompozycji. Dwutlenek krzemu można włączyć w granulki. Korzystnie, przy włączaniu w granulki, stosuje się go w ilości 0,1-1%, korzystniej 0,2-0,8% wagowych kompozycji. Przy wytwarzaniu ziarnistego składnika NSAID stapia się. Pod ciśnieniem, lek można stopić w temperaturze poniżej jej normalnej temperatury topnienia. Stapianie można prowadzić znanymi sposobami, w tym np., ogrzewaniem w naczyniu do temperatury powyżej temperatury topnienia NSAID lub przez wytłaczanie w ogrzewanej wytłaczarce. Maksymalną temperaturę określa się przez trwałość stopionego leku i składników połączonych z nim. Lek można ogrzewać do dowolnej dogodnej temperatury. Ogólnie, im wyższa temperatura, tym szybciej lek będzie się topił, chociaż musi
PL 201 223 B1 to być zrównoważone przez dopływ energii koniecznej do ogrzania leku. Dla najwyższej wydajności ogólnie przewiduje się, że NSAID będzie ogrzewany do nie więcej niż 25°C, korzystnie 5-10°C, powyżej jego temperatury topnienia dla minimalizacji kosztów energetycznych.
Tak więc, korzystny zakres ogrzewania wynosi 30-180°C, korzystniej 35-140°C i jeszcze korzystniej 40-120°C. Jeśli NSAID wytłacza się, ogólnie wytłaczarkę ogrzewa się do zadanej temperatury. Ponadto, nacisk na NSAID przez układ śruby w wytłaczarce będzie również ułatwiał stapianie NSAID, zmniejszając zewnętrzne zapotrzebowanie na temperaturę. Odpowiednio, trzon wytłaczarki może być ogrzewany do temperatury mniejszej niż temperatura topnienia NSAID. Np., normalna temperatura topnienia racemicznego ibuprofenu wynosi 75-77°C, jednakże w warunkach nacisku/ciśnienia (takiego jak można spotkać w wytłaczarce lub podobnym urządzeniu przetwarzającym), zewnętrznie stosowane ciepło konieczne do stopienia ibuprofenu może być zredukowane znacząco przez mechaniczne ciepło generowane intensywnym mieszaniem w wytłaczarce. Ogólnie można przewidywać, że wytłaczarka będzie ogrzewana do temperatury nie mniejszej niż 25°C poniżej temperatury topnienia leku, korzystnie od 15°C poniżej temperatury topnienia leku do 25°C powyżej temperatury topnienia leku, korzystniej do temperatury w zakresie 10°C z każdej strony temperatury topnienia leku. Pewne wytłaczarki pozwalają na ogrzewanie stref do różnych temperatur w wytłaczarce. Te temperatury można wybrać w żądany sposób dla zapewniania aby NSAID był w pełni stopiony. Gdy NSAID jest ibuprofenem, można go dogodnie ogrzewać w zakresie 50-100°C, korzystniej 60-100°C. Przy ogrzewaniu konwencjonalnymi środkami ogrzewającymi, takimi jak woda lub łaźnia parowa, korzystnie ogrzewa się w zakresie 75-90°C, korzystniej 75-85°C. Ibuprofen można również ogrzewać i poddawać warunkom działania siły, takim jak wytłaczanie na gorąco ibuprofenu, np. w dwuśrubowej wytłaczarce. Temperatura ibuprofenu w rdzeniu wytłaczarki wynosi korzystnie 66-96°C, korzystnie 70-82°C.
Gdy NSAID jest zasadniczo w pełni stopiony, powstaje ciecz. NSAID powinien być w pełni stopiony, tak że przy chłodzeniu powstaje pojedyncza ciągła faza NSAID. Środek dezintegrujący jest połączony ze stopionym NSAID albo przed stopieniem lub po procesie topnienia. Środek dezintegrujący jest najczęściej nierozpuszczalny w roztopię ibuprofenu i powstaje dyspersja stałego dezintegrującego środka w ciekłym roztopie. Dyspersję miesza się tak, że dezintegrujący środek jest równomiernie lub jednorodnie połączone ze stopionym NSAID. Powstaje tak jednorodna mieszanina. Mieszaninę pozostawia się do ochłodzenia sposobami dalej omówionymi, aż powstanie ciało stałe. W miarę ochładzania mieszaniny zwiększa się jej lepkość. NSAID, który zestala się, następnie przekształca się w granulki roztopu. Tak więc, w niniejszym wynalazku, „zestalone granulki roztopu” oznacza granulki tworzone przez łączenie NSAID w pełni stopionej postaci ze środkiem dezintegrującym i innymi ewentualnymi zaróbkami tabletkującymi, ochłodzenie do temperatury poniżej temperatury topnienia NSAID i przekształcenie stałej masy w granulki. Ziarnista kompozycja obejmuje wiele takich granulek.
Roztop pozostawia się do zestalenia w dowolny dogodny sposób. Obejmuje to zarówno szybkie chłodzenie i powolne chłodzenie. Np., stopiony NSAID można pozostawić do ochłodzenia przez noc w zwykłych temperaturach lub w ochłodzonym zbiorniku. Stopiony NSAID można wylać do korytek chłodzących, które mogą być statyczne lub ciągle poruszające się. Statyczne korytka można umieścić w komorach chłodzenia. Ruchome korytka lub pasy mogą mieć dodatkowe urządzenia do chłodzenia, takie jak ochłodzona woda. Ochłodzony roztop tworzy ciało stałe i można je zeskrobać z pasa lub zebrać przy jego spadaniu z jednego końca ciągle poruszającego się pasa.
Zestalony roztop zawierający środek dezintegrujący można przekształcić w granulki wieloma sposobami. Np., można go sproszkować w granulki. Można go zemleć i/lub przesiać. Można również przepuścić przez urządzenie rozpylające, takie jak wieża natryskowa lub granulator rozpryskowy, w których stopiony materiał jest rozpylany z dyszy do strumienia ochłodzonego powietrza, zamarza/zestala się i następnie jest zbierany. Jeśli stopiony NSAID wytłacza się, ekstrudat można ochłodzić, i pokruszyć na dogodnych rozmiarów fragmenty, następnie zemleć i/lub przesiać. Alternatywnie, ekstrudat można wytłoczyć przez otwory i pociąć na dogodnych rozmiarów granulki do tabletkowania.
NSAID tworzy ciągłą fazę w granulce. Oznacza to, że krystaliczna struktura NSAID nie jest przerywana inną krystaliczną strukturą. Może to zajść, np., jeśli NSAID jest tylko częściowo stopiony i krystaliczna struktura stopionego NSAID jest przerywana niestopionym NSAID, dzięki czemu NSAID nie ma pojedynczej krystalicznej struktury. Krystaliczna struktura zestalonego stopionego NSAID jest inna niż krystaliczna struktura niestopionego NSAID, np. w kategoriach rozmiarów cząstek. Tak więc,
PL 201 223 B1 w kompozycjach według niniejszego wynalazku, NSAID jest obecny w pojedynczym stanie krystalicznym, a więc ciągła faza NSAID obejmuje pojedynczą krystaliczną fazę NSAID.
Chociaż nie jest to konieczne dla realizacji niniejszego wynalazku, jeśli to pożądane, skład prasowanej tabletki może obejmować dodatkowe zaróbki.
Np., kompozycja może obejmować część rozpuszczalnego w wodzie lub nierozpuszczalnego w wodzie rozcieńczalnika. Odpowiednie rozpuszczalne w wodzie rozcieńczalniki obejmują alkohole cukrowe (takie jak ksylitol, sorbitol, mannitol, erytrytol), cukry (takie jak sacharoza, fruktoza, laktoza, dekstroza), cyklodekstrynę, maltodekstrynę i sole organicznych kwasów (np. cytrynian sodu i cytrynian potasu). Laktoza, cytrynian sodu i cytrynian potasu są szczególnie korzystnymi rozpuszczalnymi w wodzie rozcieńczalnikami. Odpowiednie nierozpuszczalne w wodzie substancje rozcieńczalnikowe obejmują pochodne celulozy (takie jak mikrokrystaliczna celuloza) skrobia i jej pochodne (takie jak preżelowana skrobia), fosforan diwapnia, fosforan triwapnia, siarczan wapnia, węglan wapnia.
Mikrokrystaliczna celuloza i fosforan diwapnia są korzystnymi nierozpuszczalnymi w wodzie rozcieńczalnikami. W tabletce przystosowanej do dyspergowania w wodzie przed podawaniem, poziom rozcieńczalnika może być dość wysoki, np. do 50% wagowych (tak jak 0-50% wagowych, korzystnie 0-40% wagowych) kompozycji w celu uzyskania żądanych właściwości dyspergowania. Korzystnie, w tabletkach do doustnego podawania, rozcieńczalnik nie stanowi więcej niż 25% wagowych kompozycji (np. 0-25% wagowych), ponieważ zwiększa to koszty kompozycji i koszty produkcji. Tak więc dla zminimalizowania kosztów może być korzystne dodawanie rozcieńczalnika do kompozycji w ilości 0-20% wagowych kompozycji, korzystniej 0-10% wagowych. Jeśli występuje, może być korzystnie użyty w ilości 0,1-25% wagowych kompozycji, korzystniej 0,1-20% wagowych, jeszcze korzystniej 0,1-10% wagowych i najkorzystniej 1-5% wagowych kompozycji.
Rozcieńczalnik może korzystnie obejmować podstawowy składnik, taki jak sól metalu alkalicznego np. węglan, wodorowęglan lub cytrynian metalu alkalicznego, obecny w ilości do 50% wagowych (np. w zakresie 1-50% wagowych), korzystnie do 40% wagowych (np. w zakresie 1-40% wagowych) kompozycji (korzystniej 2-35% wagowych i najkorzystniej 10-20% wagowych). Korzystnie, metalem alkalicznym jest sód lub potas. Jeszcze korzystniej, solą jest cytrynian, węglan lub wodorowęglan sodu lub potasu, korzystniej wodorowęglan lub cytrynian sodu. Stosunek NSAID (zwłaszcza leku ibuprofenowego) do soli metalu alkalicznego może mieścić się w zakresie 100:1 do 1:1 części wagowych, korzystnie 5:1 do 1:1 części wagowych. Korzystnie, sól metalu alkalicznego jest włączana w dowolnej ilości do równomolowej ilości względem NSAID (np. ibuprofenu). Dogodnie, włącza się submolową ilość soli metalu alkalicznego. Tak więc związek metalu alkalicznego może stanowić do 100% wagowych NSAID, korzystnie 50% wagowych, korzystniej do 10% wagowych, NSAID. W korzystnej prasowanej tabletce według niniejszego wynalazku, NSAID (zwłaszcza lek ibuprofenowy) jest zmieszany z solą metalu alkalicznego. Sól metalu alkalicznego jest korzystnie włączana w nie będący granulatem składnik do zmieszania z ziarnistym składnikiem przed sprasowaniem w tabletkę.
Ziarnisty składnik może również obejmować surfaktant, w ilości odpowiadającej właściwościom surfaktantu, korzystnie 0,05-10% wagowych kompozycji. Korzystnymi surfaktantami są laurylosiarczan sodu i poloksamer. Można je stosować w ilości 0,05-8% wagowych (korzystnie 0,1-5% wagowych, korzystniej 0,2-2% wagowych) kompozycji.
Korzystny ziarnisty składnik obejmuje NSAID (korzystnie ibuprofen), środek dezintegrujący, surfaktant i ewentualnie rozcieńczalnik. Jeszcze korzystniejszy ziarnisty składnik składa się zasadniczo z NSAID (korzystnie ibuprofenu), środka dezintegrującego i surfaktantu. Jeszcze korzystniejszy ziarnisty składnik składa się zasadniczo z NSAID (korzystnie ibuprofenu), środka dezintegrującego, surfaktantu i rozcieńczalnika.
Stapiane granulki w ziarnistej kompozycji korzystnie mają średnie rozmiary cząstek w zakresie 10-2000 ąm, korzystniej 50-1000 ąm i najkorzystniej 100-400 „ m. Cenne wyniki osiąga się, gdy gęstość usypowa stapianych granulek mieści się w zakresie 0,1-1 g/ml, korzystniej 0,3-0,6 g/ml. Jeszcze korzystniejsze właściwości uzyska się, gdy gęstość usypowa mieści się w zakresie 0,3-0,7 g/ml (korzystniej 0,4-0,6 g/ml).
W kompozycji według niniejszego wynalazku, korzystnie ziarnisty składnik stopionych granulek jest połączony z nie będącym granulatem składnikiem.
Korzystnie kompozycja obejmuje ziarnisty składnik w ilości 60-99,95% (korzystniej 70-99,9% wagowych, zwłaszcza 75-99,9% wagowych, szczególnie 80-99,9% wagowych i najkorzystniej
PL 201 223 B1
95-99,9% wagowych) i 0,05-40% wagowych nie będącego granulatem składnika (korzystnie 0,1-30%, zwłaszcza 0,1-25%, szczególnie 0,1-20% i najkorzystniej 0,1-5%) wagowych kompozycji.
Nie będący granulatem składnik obejmuje składniki włączane w prasowaną tabletkę, które nie są włączone w zestalone stapiane granulki. Można go mieszać ze stapianymi granulkami równocześnie lub w kolejnych etapach w procesie wytwarzania tabletek. Konkretna korzyść z niniejszego wynalazku jest taka, że wszystkie składniki nie będącego granulatem składnika są łączone z ziarnistym składnikiem jednocześnie, a także że niepotrzebne jest znaczące przetwarzanie składników w nie będącym granulatem składniku przed połączeniem go z granulowanym związkiem. Prasowana tabletka zawiera jednorodną mieszaninę ziarnistego składnika i nie będącego granulatem składnika. Nie będący granulatem składnik jest dogodnie rozprowadzony równomierne w kompozycji.
Korzystna kompozycja prasowanej tabletki według niniejszego wynalazku obejmuje: a) 60-99% wagowych ziarnistego składnika kompozycji, przy czym ziarnisty składnik zawiera 0,005-1 części wagowych środka dezintegrującego na część wagową niesterydowego leku przeciwzapalnego; i b) 0,05-40% wagowych nie będącego granulatem składnika kompozycji.
Korzystnie, dwutlenek krzemu jest obecny w nie będącym granulatem składniku. Jeszcze korzystniej, dwutlenek krzemu jest obecny w nie będącym granulatem składniku w ilości 0,1-3%, korzystniej 0,2-2% wagowych kompozycji.
Środek smarujący można ewentualnie włączyć w nie będący granulatem składnik dla zmieszania z ziarnistym składnikiem. Można stosować konwencjonalne środki smarujące dla tabletek ibuprofenu, np. kwas stearynowy, laurylosiarczan sodu, poli(glikol etylenowy), uwodorniany olej roślinny, stearylofumaran sodu, stearynian magnezu lub stearynian wapnia. Mogą być one obecne w ilości od 0,05-5% wagowych, korzystnie 0,1-2% wagowych kompozycji. Środki przeciw przywieraniu, takie jak talk, mogą ponadto być zawarte w ilości do 4% wagowych postaci dawki, np. 0,5-2% wagowych postaci dawki, korzystnie jako część nie będącego granulatem składnika.
Korzystna kompozycja tabletki według niniejszego wynalazku obejmuje nie będący granulatem składnik obejmujący dwutlenek krzemu i środek smarującego. Może to tworzyć dokładną mieszaninę z ziarnistym składnikiem przed sprasowaniem w tabletkę. Korzystnie nie będący granulatem składnik składa się zasadniczo z dwutlenku krzemu i środka smarującego w stosunku jednej części wagowej dwutlenku krzemu do 0,5-5 części wagowych środka smarującego, korzystniej 0,5-2 części wagowych środka smarującego.
Chociaż nie jest to konieczne dla wytwarzania kompozycji według niniejszego wynalazku, jeśli to pożądane, postaci dawki mogą następnie zawierać zaróbki tabletkujące, takie jak sprasowujący się rozcieńczalnik. Mogą one być zawarte w stapianej granulce (jak omówiono wyżej) lub mogą być połączone z nie będącymi granulatem składnikami przed sprasowaniem jako część nie będącego granulatem składnika lub mogą być włączone w razie potrzeby w oba składniki. Przykłady takich sprasowujących się rozcieńczalników obejmują jeden lub większą liczbę pochodnych celulozy (takich jak mikrokrystaliczna celuloza), skrobia i jej pochodne (np. preżelowana skrobia), rozpuszczalne cukry (np. laktoza, fruktoza, dekstroza, sacharoza, dekstryna), alkohole cukrowe (np. ksylitol, sorbitol, mannitol, erytrytol), chlorek sodu, fosforan diwapnia, fosforan triwapnia, siarczan wapnia, mannitol, sorbitol, cyklodekstryna i maltodekstryna oraz sole kwasów organicznych (np. cytrynian sodu i cytrynian potasu). Mikrokrystaliczna celuloza i sole organicznych kwasów są korzystne, jak powiedziano powyżej.
Jeśli to konieczne dla tabletkowania niskodawkowego leku, substancja rozcieńczalnika może tworzyć do 80% wagowych kompozycji. Korzystnie, stosuje się go w ilości 0-30% wagowych kompozycji i korzystniej 0-20% wagowych całości kompozycji. Jeśli to pożądane, rozcieńczalnik można dodać w ilości do 30% wagowych nie będącego granulatem składnika, chociaż dla minimalizacji rozmiarów i kosztów postaci dawki pożądane jest stosowanie minimalnej ilości takich dodatkowych zaróbek. Odpowiednio, jeśli się go stosuje, rozcieńczalnik może dogodnie być stosowany w nie będącym granulatem składniku w zakresie do 20% wagowych (to jest 0,1-20%), korzystnie 0,1-15%, korzystniej 0,1-10%, korzystnie 1-5% wagowych. Jak stwierdzono powyżej, rozcieńczalnik może być obecny w ziarnistym składniku, np. w ilości 0-20% (tak jak 0,1-20%) wagowych kompozycji i/lub w nie będącym granulatem składniku, np. w ilości 0-20% (tak jak 0,1-20%) wagowych kompozycji.
Inne konwencjonalne zaróbki tabletkujące znane specjaliście w dziedzinie można wprowadzać w kompozycję prasowanej tabletki według niniejszego wynalazku w miarę potrzeb, chociaż należy
PL 201 223 B1 rozumieć, że główne korzyść z niniejszego wynalazku jest taka, że liczba zaróbek koniecznych do uzyskania szybko dezintegrującej tabletki z dobrą charakterystyką roztwarzania jest minimalna.
Korzystna kompozycja prasowanej tabletki obejmuje dokładną mieszaninę:
a) ziarnistego składnika obejmującego zestalony roztop leku ibuprofenowego zawierający zdyspergowany w nim jednorodnie środek dezintegrujący: i
b) 0,05-5,0% wagowych kompozycji dwutlenku krzemu.
W kolejnej korzystnej kompozycji prasowanej tabletki według niniejszego wynalazku, jego przedmiotem jest sprasowana mieszanina:
a) zestalonych stapianych granulek obejmujących 70-97% wagowych ibuprofenu masy granulki (korzystnie 70-95% wagowych), 3-25% wagowych kroskarmelozy sodu względem masy granulki (korzystnie 5-20% wagowych) i 0-20% wagowych rozcieńczalnika względem masy granulki (korzystnie 8-16% wagowych) równomiernie zdyspergowane, przy czym ibuprofen jest obecny w ciągłej fazie;
b) 0,05-5,0% wagowych dwutlenku krzemu; i ewentualnie
c) środek smarujący.
W kolejnej korzystnej kompozycji według niniejszego wynalazku dostarcza się, korzystnie jako dokładną mieszaninę,
a) 90-99,95% wagowych ziarnistego składnika względem masy kompozycji, przy czym ziarnisty składnik obejmuje zestalone stapiane granulki ibuprofenu zawierające kroskarmelozę sodu i ewentualnie równomiernie zdyspergowany rozcieńczalnik, a ibuprofen jest obecny w pojedynczej fazie ciągłej i w ilości 70-99% wagowych kompozycji, przy czym kroskarmeloza sodu jest obecna w ilości 1-25% wagowych kompozycji i rozcieńczalnik jest obecny w ilości 0-20% wagowych kompozycji; i
b) 0,05%-10% wagowych nie będącego granulatem składnika względem masy kompozycji obejmującej:
i) 0,1-3% wagowych środka smarującego względem masy kompozycji; i ii) 0,05-2% wagowych dwutlenku krzemu względem masy kompozycji.
Korzystna kompozycja prasowanej tabletki według niniejszego wynalazku obejmuje jednorodną mieszankę:
a) ziarnistego składnika obejmującego:
i) 70-90% wagowych ibuprofenu względem masy kompozycji, przy czym ibuprofen jest obecny jako ciągła faza;
ii) 8-20% wagowych kroskarmelozy sodu względem masy kompozycji;
iii) 0-20% wagowych rozcieńczalnika względem masy kompozycji; i
b) nie będącego granulatem składnika obejmującego:
iv) 0,5%-2% wagowych kwasu stearynowego lub jego soli względem masy kompozycji;
v) 0,1-2,5% wagowych dwutlenku krzemu względem masy kompozycji gdzie suma składników (i) do (v) jest większa niż 99% wagowych kompozycji.
Najkorzystniej, ziarnisty składnik składa się zasadniczo (to jest ponad 98% wagowych kompozycji) z ibuprofenu, kroskarmelozy sodu i rozcieńczalnika (korzystnie soli (np. soli metalu alkalicznego) kwasu organicznego lub mikrokrystalicznej celulozy). W kolejnej korzystnej kompozycji, ziarnisty składnik składa się zasadniczo z ibuprofenu, kroskarmelozy sodu i surfaktantu.
Szczególne korzyści osiąga się również, jeśli ziarnisty składnik składa się zasadniczo z ibuprofenu, kroskarmelozy sodu, rozcieńczalnika (korzystnie mikrokrystalicznej celulozy lub soli metalu alkalicznego kwasu organicznego) i surfaktantu (korzystnie laurylosiarczanu sodu lub poloksameru). Np., korzystna kompozycja może się składać zasadniczo z (to jest w ilości większej niż 98% wagowych kompozycji) jednorodnej mieszaniny 75-95% wagowych ibuprofenu względem masy ziarnistej kompozycji, 5-20% wagowych środka dezintegrującego względem masy ziarnistej kompozycji i 0-20% wagowych rozcieńczalnika względem masy ziarnistej kompozycji, przy czym kompozycja zawiera zestalone stapiane granulki ibuprofenu i ibuprofen jest obecny jako pojedyncza ciągła faza.
Kompozycja prasowanej tabletki według niniejszego wynalazku może, jeśli to pożądane, obejmować inne zgodne farmakologicznie czynne składniki i/lub środki polepszające. Tak więc, np., postaci dawki mogą obejmować dowolny inny składnik zwykle stosowany w kompozycji przydatnej do leczenia bólu, zapalenia i/lub gorączki, np. kofeinę lub inną pochodną ksantyny, inny środek znieczulający, np. kodeinę, środek rozluźniający mięśnie szkieletowe: antyhistaminę (np. akrywastynę, astemizol, azatadynę, azelastynę, bromodifenhydraminę, bromfeniraminę, karbinoksaminę, cetyryzynę, chlorfeniraminę, cyproheptadynę, deksbromofeniraminę, dekschlorofeniraminę, difenhydraminę,
PL 201 223 B1 ebastynę, ketotifen, lodoksamid, loratydynę, lewokabastynę, mekwitazynę, oksatomid, fenindaminę, fenylotoloksaminę, pirylaminę, setastynę, tazifylinę, temelastynę, terfenidynę, tripelennaminę lub triprolidynę (korzystnie stosuje się nieuspokajające antyhistaminy)); środek zmniejszający przekrwienie (np. pseudoefedrynę, fenylopropanolaminę i fenyloefrynę); środek przeciwkaszlowy (np. karamifen, kodeinę lub dekstrometorpan); i/lub środek wykrztuśny (np. gwaifenesynę, cytrynian potasu, gwajakolosulfonian potasu, siarczan potasu i hydrat terpinu). Takie dodatkowe składniki czynne i/lub środki polepszające można włączać w stapiane granulki lub w nie będący granulatem składnik, który jest łączony ze stapianą granulką przed formowaniem w prasowaną tabletkę.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również kompozycja obejmująca ziarnisty składnik złożony zasadniczo z jednorodnej mieszaniny niskotopliwego NSAID (zwłaszcza leku ibuprofenowego) i kroskarmelozy sodu w postaci zestalonych stapianych granulek.
W kolejnym aspekcie niniejszego wynalazku, jego przedmiotem jest granulat złożony z wielu zestalonych stapianych granulek, przy czym granulki stanowią ciągłą fazę ibuprofenu i składają się zasadniczo z jednorodnej mieszaniny 70-95% wagowych ibuprofenu względem masy granulki, 5-20% wagowych środka dezintegrującego względem masy granulki i 0-20% wagowych rozcieńczalnika względem masy granulki. Korzystną cechą granulki jest dodatkowe dołączenie surfaktantu.
Ibuprofen i jego pochodne są przede wszystkim środkami przeciwzapalnymi, znieczulający i przeciwgorączkowymi, lecz proponowano je też do innych zastosowań leczniczych, w tym leczenia utraty kości przyzębia, świądu i choroby Alzheimera.
Postaci dawek według niniejszego wynalazku są więc wskazane do stosowania przy leczeniu wszystkich przypadków terapeutycznych, w których skuteczny jest ibuprofen, w tym reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia stawów i kości, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, surowiczo-ujemnych artropatii, zaburzeń okołostawowych i uszkodzeń tkanki miękkiej. Można je również stosować przy leczeniu bólu pooperacyjnego, bólu poporodowego, bólu zębów, miesiączkowania bolesnego, bólu głowy, migreny, bólu reumatycznego, bólu mięśni, bólu grzbietu, nerwobólu i/lub bólu mięśniowo-szkieletowego albo bólu lub niedogodności związany z następującymi stanami: infekcje oddechowe, przeziębieniem lub grypą, dna lub sztywnością poranną.
Odpowiednio, w innym aspekcie niniejszego wynalazku jego przedmiotem jest kompozycja według niniejszego wynalazku do stosowania przy leczeniu bólu i/lub zapalenia i/lub gorączki. Ponadto, przedmiotem wynalazku jest również sposób leczenia bólu i/lub zapalenia i/lub gorączki, obejmujący podawanie kompozycji według niniejszego wynalazku ssakowi potrzebującemu tego.
Jednostkowe dawki dla skutecznej terapii są znane specjalistom dla każdego NSAID. Np., mogą one obejmować NSAID w ilości do 5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg i 800 mg. Gdy stosuje się pochodne, zwykle dokładne dawki jednostkowe dobiera się otrzymując równoważne dawki NSAID podane powyżej. Do terapii opisanych w wynalazku maksymalna dzienna dawka ibuprofenu wynosi ogólnie 3200 mg. Pojedyncza jednostkowa dzienna dawka może wynosić 100 mg. Korzystne dawki jednostkowe mieszczą się w zakresie 100-400 mg, korzystniej 100-300 mg i zwłaszcza 200 mg ibuprofenu. Maksymalna dzienna dawka flurbiprofenu wynosi ogólnie 300 mg. Pojedyncza dawka jednostkowa może wynosić 12,5 mg. Korzystne dawki jednostkowe mieszczą w zakresie 12,5-150 mg, korzystniej 25-100 mg i zwłaszcza 50 mg flurbiprofenu. Maksymalna dzienna dawka naproksenu wynosi ogólnie 1500 mg. Pojedyncza jednostkowa dzienna dawka może wynosić 125 mg. Korzystne dawki jednostkowe mieszczą się w zakresie 220-750 mg, korzystniej 220-500 mg i zwłaszcza 220-250 mg naproksenu. Maksymalna dzienna dawka ketoprofenu wynosi ogólnie 200 mg. Pojedyncza dawka jednostkowa może wynosić 25 mg. Korzystne dawki jednostkowe mieszczą się w zakresie 25-100 mg, korzystniej 25-75 mg i zwłaszcza 50 mg ketoprofenu.
Prasowana kompozycja tabletki korzystnie obejmuje kombinację ziarnistego składnika z nie będącym granulatem składnikiem obejmującym dwutlenek krzemu i ewentualnie środek smarujący. Ta kombinacja może mieć postać równomiernej lub jednorodnej mieszanki zdolnej do mieszania z innymi składnikami w miarę potrzeb i sprasowania w tabletki. Kompozycję tabletki można przełykać lub dyspergować w wodzie przed spożyciem. Korzystnie kompozycja tabletki uwalnia lek ibuprofenowy w żołądku lub przewodzie pokarmowym.
W kolejnym aspekcie przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie dwutlenku krzemu w nie będącym granulatem składniku połączonym z ziarnistym składnikiem w prasowanej kompozycji, przy czym ziarnisty składnik jest złożony z wielu zestalonych stapianych granulek niskotopliwego (np. temperatura topnienia w zakresie 30-300°C) niesterydowego leku przeciwzapalnego zawierającego
PL 201 223 B1 środek dezintegrujący i ewentualnie rozcieńczalnik jednorodnie w nim zdyspergowany, a kompozycja zawiera 0,05-5% wagowych dwutlenku krzemu względem masy kompozycji i granulki obejmujące ciągłą fazę niesterydowego leku przeciwzapalnego.
W kolejnym aspekcie, przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania kompozycji prasowanej tabletki obejmującej niesterydowy lek przeciwzapalny o temperaturze topnienia w zakresie 30-300°C charakteryzujący się tym, że:
a) łączy się lek w pełni stopiony ze środkiem dezintegrującym otrzymując jednorodną mieszaninę;
b) chłodzi się mieszaninę otrzymując zestalony roztop;
c) przekształca się zestalony roztop w granulki;
d) prasuje się granulki, ewentualnie z nie będącą granulatem zaróbką, otrzymując tabletkę.
Środek dezintegrujący może być jedynym składnikiem włączonym w stapiane granulki NSAID (korzystnie ibuprofenu) lub może być połączony z rozcieńczalnikiem i ewentualnie surfaktantem i innymi zaróbkami tabletkującymi. Odpowiednio, ziarnista kompozycja może się składać zasadniczo (to jest ponad 98% wagowych kompozycji) z leku ibuprofenowego i środka dezintegrującego lub może się składać z leku ibuprofenowego, środka dezintegrującego, rozcieńczalnika i ewentualnie surfaktantu. Tak więc rozcieńczalnik i ewentualny surfaktant mogą być połączone ze środkiem dezintegrującym i lekiem w postaci w pełni stopionej. Kompozycję tabletki według niniejszego wynalazku można wytwarzać przez włączenie dwutlenku krzemu i ewentualnie innych zaróbek w kompozycję do tabletkowania, korzystnie wytwarzając mieszankę proszkową, następnie prasując w tabletki.
Powyżej wspomniany proces można prowadzić na wiele różnych sposobów. W jednym ze sposobów NSAID ogrzewa się w odpowiednim zbiorniku do stopienia. Środek dezintegrujący można następnie dodać do stopionej masy i gruntownie połączyć z nią otrzymując jednorodną mieszaninę. Ewentualne dodatkowe zaróbki można również zmieszać ze stopionym NSAID równocześnie lub kolejno. Stopioną mieszaninę można następnie przenieść do odpowiedniego układu chłodzącego, np. na ochłodzony pas, który może w sposób ciągły obracać się i dostarczać ochłodzony roztop do rozdrabniającego urządzenia, takiego jak zgarniacz i/lub młyn.
W kolejnym sposobie, niesterydowy lek przeciwzapalny można łączyć ze środkiem dezintegrującym i ewentualny zaróbkami tabletkującymi, np. rozcieńczalnikiem, a następnie ogrzewać razem, aż niesterydowy lek przeciwzapalny będzie w pełni stopiony. W kolejnym sposobie NSAID i środek dezintegrujący łączy się i ogrzewa, aż NSAID będzie w pełni stopiony i wszelkie dalsze pożądane zaróbki tabletkujące równomiernie zmieszane z mieszaniną.
W innym sposobie, NSAID i środek dezintegrujący wprowadza się do układu typu wytłaczarki (korzystnie są one wcześniej połączone przez zmieszanie). Substancje ogrzewa się i miesza w wytłaczarce, aż NSAID jest w pełni stopiony i powstaje jednorodna mieszanina. NSAID i środek dezintegrujący wytłacza się i ekstrudat ochładza. Korzystnie NSAID i środek dezintegrujący wytłacza się w dwuśrubowej wytłaczarce. Wytłoczona gorąca masa (obejmująca NSAID i środek dezintegrujący) tworzy zaglomerowaną masę, którą można zebrać, i jeśli to pożądane, zemleć otrzymując granulki.
W kolejnym sposobie, po ogrzewaniu lub wytłoczeniu na gorąco NSAID i środek dezintegrujący można ochłodzić przez wprowadzenie na wieżową suszarkę rozpryskową, w której stopioną masę rozpyla się do strumienia zimnego powietrza i osuszoną stałą masę zbiera się.
Ziarnisty składnik można tabletkować bezpośrednio w nieobecności nie będącego granulatem składnika lub można go połączyć z nie będącym granulatem składnikiem i wprowadzić na tabletkarkę do sprasowania w tabletki. Korzystnie nie będący granulatem składnik obejmuje dwutlenek krzemu i ewentualnie środek smarujący. Jeszcze korzystniej, nie będący granulatem składnik obejmuje dwutlenek krzemu i środek smarujący.
W korzystnym aspekcie niniejszego wynalazku, jego przedmiotem jest sposób wytwarzania ziarnistej kompozycji ibuprofenu obejmujący stopienie leku ibuprofenowego (korzystnie ibuprofenu), zawierającego środek dezintegrujący równomiernie rozprowadzony w stopionym leku ibuprofenowym, ochłodzenie leku ibuprofenowego z wytworzeniem ciała stałego i rozdrobnienie roztopu z wytworzeniem ziarnistej kompozycji. Środek dezintegrujący ogólnie łączy się z lekiem ibuprofenowym otrzymując jednorodną mieszaninę stałego środka dezintegrującego w ciekłym leku ibuprofenowym przed chłodzeniem.
Kompozycję prasowanej tabletki według niniejszego wynalazku można ewentualnie powlekać filmem, np. opartym na konwencjonalnym polimerze celulozowym, takim jak hydroksypropylometyloceluloza, lub konwencjonalnej powłoce cukrowej, np. opartej na sacharozie lub laktozie.
PL 201 223 B1
Ziarnistą kompozycję można, jeśli to pożądane, połączyć z sypkim kwasem, takim jak dwutlenek krzemu i wprowadza w kapsułki. Można uzyskać korzystne wyniki roztwarzania. Nie mieści się to w zakresie niniejszego wynalazku.
Wynalazek zilustrowano następującymi nie ograniczającymi przykładami. W tych przykładach, racemiczny ibuprofen i racemiczny flurbiprofen pochodzi z Knoll Pharma, Nottingham, GB; koloidalny dwutlenek krzemu (również znany jako koloidalna krzemionka) pochodzi z Degussa, Frankfurt, DE pod nazwą handlową Aerosil 200; kroskarmeloza sodu pochodzi z FMC Corporation, Brussels, BE pod nazwą handlową Ac-Di-Sol; i glikolan sodowy skrobi pochodzi z Edward Mendell, Reigate, GB pod nazwą handlową Explotab; Poloxamer pochodzi z BASF, DE pod nazwą handlową Pluronic F68; fosforan diwapnia jest dostępny pod nazwą handlową Emcompress; uwodorniony olej rącznikowy pochodzi z BASF, DE pod nazwą handlową Cremophor RH40, mikrokrystaliczna celuloza jest dostępna z FMC Corporation, Brussels, BE pod nazwą handlową Avicel PH 101.
Pomiar roztwarzania
Roztwarzanie mierzono stosując sposób roztwarzania opisany w US Pharmacopoeia tom 23, str. 1791, aparat 2 z użyciem łopatek przy 50 obrotach na minutę i buforze fosforanowym (wybrany dla pH 7,2 i/lub pH 6,0 i/lub pH 5,8).
Pomiar kruchości
Ten test wytrzymałości tabletki jest standardowym testem kruchości, mianowicie obraca się 20 tabletek przez określony czas przy 25 obrotach na minutę w rozkruszaczu (TAR 20 produkcji ERWEKA). Dokonano następujących pomiarów:
1. Liczba nakrytych lub połamanych tabletek;
2. % utrata masy tabletek.
Wytrzymałość na kruszenie (N)
Wytrzymałość na kruszenie jest miarą twardości tabletki. Mierzy się ją rejestrując średnicową wytrzymałość na kruszenie, gdy tabletkę łamie się pomiędzy mechanicznymi szczękami testera Schleunigera wytrzymałości na kruszenie. Podano zakres wytrzymałości na kruszenie pięciu tabletek wytworzonych w każdym przykładzie preparatu.
Czas rozpadu (minuty)
Czas rozpadu można mierzyć stosując sposób rozpadu opisany w European Pharmacopoeia 1986, Ref V.5.1.1 (poprawiona 1995) stosując wodę z kranu (pH w przybliżeniu 7) jako ciecz. Sposób pozwala ustalić czas, w jakim rozpada się sześć tabletek wytworzonych w każdym przykładzie preparatu.
Aparat do granulacji
Granulatorem rozpryskowym był PFB 28 pochodzący z APV, Dania. Wieżą rozpryskową był FBSD 66 pochodzący z APV, Dania. Dwuśrubowymi wytłaczarkami były MP19 (cylinder 19 mm) i MP40 PC (cylinder 40 mm) pochodzący z APV, Wielka Brytania.
P r z y k ł a d 1
(% wagowych)
Ziarnisty składnik:
Ibuprofen 93,9
Kroskarmeloza sodowa 4,7
Składnik nie będący granulatem:
Koloidalna krzemionka 0,5
Kwas stearynowy 0,9
P r z y k ł a d 1(a): Wytwarzanie składnika ziarnistego
W przykładowym procesie, ibuprofen najpierw stopiono przez ogrzewanie do temperatury około 75°C w stalowym nierdzewnym naczyniu do pełnego stopienia. Następnie dodano do stopionego ibuprofenu środek dezintegrujący (kroskarmelozę sodu) i mieszano przez 5-10 minut do równomiernego zdyspergowania. Stopioną mieszaninę wylano na stalową nierdzewną tacę i ochłodzono w czasie do 60 minut, utrzymując stan zawiesiny. Powstałą masę zmielono przepuszczając przez młyn z walcami stożkowymi i sitem z okrągłymi otworami 1 mm. Powstałe granulki zebrano.
PL 201 223 B1
P r z y k ł a d 1(b): Wytwarzanie tabletek
Podstawowe składniki, a mianowicie dwutlenek krzemu i kwas stearynowy (środek smarujący) mieszano równocześnie z ziarnistą kompozycją przez w przybliżeniu 15 minut w mieszalniku. Zmieszaną substancję wprowadzono do tabletkarki i sprasowano w tabletki zawierające 200 mg ibuprofenu.
P r z y k ł a d y 2-4
Prz. 2 (% wag.) Prz. 3 (% wag.) Prz. 4 (% wag.)
Ibuprofen 91,3 89,7 85,8
Kroskarmeloza sodowa 7,3 9,0 12,9
Krzemionka koloidalna 0,5 0,4 0,4
Kwas stearynowy 0,9 0,9 0,9
Kompozycje z przykładów 2-4 wytworzono w taki sam sposób jak opisano w przykładzie 1 otrzymując tabletki zawierające 200 mg ibuprofenu.
P r z y k ł a d y 5-8
Prz. 5 (% wag.) Prz. 6 (% wag.) Prz. 7 (% wag.) Prz. 8 (% wag.)
Ibuprofen 93,9 91,3 89,7 85,8
Glikolan sodowy skrobi 4,7 7,3 9,0 12,9
Krzemionka koloidalna 0,5 0,5 0,4 0,4
Kwas stearynowy 0,9 0,9 0,9 0,9
Kompozycje z przykładów 5-8 wytworzono w taki sam sposób jak opisano w przykładzie 1 z tym wyjątkiem, że glikolanu sodowego skrobi użyto jako środka dezintegrującego. Wytworzono tabletki zawierające 200 mg ibuprofenu.
P r z y k ł a d y 9-12
Prz. 9 (% wag.) Prz. 10 (% wag.) Prz. 11 (% wag.) Prz. 12 (% wag.)
Ziarnisty składnik:
Ibuprofen 66,2 73,9 63,3 86,6
Kroskarmeloza sodowa 5,3 5,9 5,1 6,9
Składnik nie będący granulatem:
Krzemionka koloidalna 1,0 1,1 0,6 1,3
Kwas stearynowy 0,7 0,7 0,9 0,9
Węglan sodu - 18,4 - -
Wodorowęglan sodu 26,8 - - -
Cytrynian sodu - - 30,1 4,3
Kompozycje z przykładów 9-12 wytworzono w taki sam sposób jak opisano w przykładzie 1, z tym wyjątkiem, że podstawowa zaróbka (cytrynian sodu/węglan sodu/wodorowęglan sodu) była zawarta w nie będącym granulatem składniku do połączenia z ziarnistym składnikiem. Przygotowano tabletki lub składnik zawierający 200 mg ibuprofenu. Wyniki roztwarzania tabletek przed przechowywaniem podano w tablicy 1 poniżej. Tablica 2 podaje wyniki roztwarzania dla przykładów 2 i 4 po przechowywaniu przez 3 miesiące w temperaturze 40°C i względnej wilgotności 75% i pokazuje, że dobre wyniki osiągnięto nawet po przechowywaniu. Tablica 3 odnosi się do wyników roztwarzania z przykładu 9 przy różnych pH. Pokazuje, że wartościowe właściwości roztwarzania otrzyma się nawet wtedy, gdy pH środowiska roztwarzania jest obniżone.
PL 201 223 B1
T a b l i c a 1
Wyniki roztwarzania przy pH 7,2 tabletek z przykładów 1-9 przed przechowywaniem
Czas roztwarzania: 10 minut 20 minut 30 minut 45 minut 60 minut
Przykład:
1 >100% >100% >100% >100% >100%
2 98,2% >100% >100% >100% >100%
3 88,5 >100% >100% >100% >100%
4 84,6% 94,4% 95,9% 96,0% 96,2%
5 87,3% >100% >100% >100% >100%
6 >100% >100% >100% >100% >100%
7 75,0% 98,4% >100% >100% >100%
8 88,2% >100% >100% >100% >100%
9 89,2% 98,4% 98,4% 98,8% 98,5%
T a b l i c a 2
Wyniki roztwarzania przy pH 7,2 przy przechowywaniu kompozycji z przykładów 2 i 4 przez 3 miesiące w temperaturze 40°C/75% względnej wilgotności
Czas roztwarzania: 10 minut 20 minut 30 minut 45 minut 60 minut
Przykład:
2 83,9% 97,9% 99,4% 99,6% 99,3%
4 84,5% 91,3% 90,5% 92,3% 92,3%
T a b l i c a 3
Przykład 9: Roztwarzanie Wyniki: pH 7,2 i 5,8
Czas roztwarzania: 10 minut 20 minut 30 minut 45 minut 60 minut
pH 7,2 89,2% 98,4% 98,4% 98,8% 98,5%
pH 5,8 46,3% 61,6% 69,9% 77,5% 83, 8%
Zauważono, że chociaż przy niższym pH rozpuszcza się niższy procent ibuprofenu, odzwierciedla to problemy związane z rozpuszczalnością ibuprofenu w kwasowy środowisku. Wartościowe właściwości niniejszego preparatu wykazuje to, że ponad 60% ibuprofenu rozpuszcza się w czasie 20 minut, nawet przy pH 5,8.
P r z y k ł a d y 13-17
Prz. 13 (% wag.) Prz. 14 (% wag.) Prz. 15 (% wag.) Prz. 16 (% wag.) Prz. 17 (% wag.)
Ibuprofen 85,7 85,4 85,1 84,7 84,4
Kroskarmeloza sodowa 12,9 12,8 12,8 12,7 12,7
Krzemionka koloidalna 0,5 0,9 1,2 1,7 2,1
Kwas stearynowy 0,9 0,9 0,9 0,9 0,8
Przykłady 13-17 wytworzono w taki sam sposób jak opisano w przykładzie 1 dla wytworzenia tabletek zawierających 200 mg ibuprofenu. Wyniki roztwarzania podano w tablicach 4 (pH 7,2) i 5 (pH 5,8) poniżej.
PL 201 223 B1
T a b l i c a 4
Wyniki roztwarzania przy pH 7,2
Czas (min) Prz. 13 Prz. 14 Prz. 15 Prz. 16 Prz. 17
0 0,0% 0,0% 0,0% 0,0% 0,0%
5 77,1% 66,3% 69,6% 73,2% 89,4%
10 87,3% 82,0% 85,9% 86,6% 98,1%
20 96,8% 98,4% 99,1% 98,6% >100%
30 98,2% 99,6% 99,6% 99,3% >100%
45 98,3% 99,6% 99,6% 99,4% >100%
60 98,3% 99,7% 99, 6% 99,4% >100%
T a b l i c a 5
Wyniki roztwarzania przy pH 5,8
Czas (min) Prz. 13 Prz. 14 Prz. 15 Prz. 16 Prz. 17
0 0,0% 0,0% 0,0% 0,0% 0,0%
5 30,4% 28,5% 24,1% 29,1% 35,3%
10 51,2% 47,0% 43,0% 48,0% 56,3%
20 69,9% 64,3% 63,7% 66,0% 71,4%
30 77,6% 72,8% 75,8% 79,0% 75,9%
45 83,7% 85,0% 90,3% 91,3% 78,4%
60 88,0% 93,2% 95,5% 96,3% 80,0%
P r z y k ł a d y 18-21
Prz. 18 (% wag.) Prz. 19 (% wag.) Prz. 20 (% wag.) Prz. 21 (% wag.)
Ziarnisty składnik:
Ibuprofen 79,0 84,1 84,0 85,7
Kroskarmeloza sodowa 11,9 12,6 12,6 12,9
Poloksamer 7,9 2,1 - -
Laurylosiarczan sodu - - 2,2 0,2
Składnik nie będący granulatem:
Krzemionka koloidalna 0,4 0,4 0,4 0,4
Kwas stearynowy 0,8 0,8 0,8 0,8
Kompozycje z przykładów 18-21 wytworzono w taki sam sposób jak opisano w przykładzie 1, z tym wyjątkiem, że surfaktant (poloksamer/laurylosiarczan sodu) zdyspergowano w stopionym ibuprofenie po zdyspergowaniu kroskarmelozy sodu równomiernie w stopionym ibuprofenie. Wytworzono tabletki zawierające 200 mg ibuprofenu. Wyniki roztwarzania dla tabletek z przykładów 18 do 21 przy pH 7,2 i 5,8 podane w tablicy 6(a) i (b) poniżej.
T a b l i c a 6(a)
Wyniki roztwarzania
Przykład 18 Przykład 19
Czas (min) pH 7,2 pH 5,8 pH 7,2 pH 5,8
1 2 3 4 5
0 0,0% 0,0% 0,0% 0,0%
PL 201 223 B1 cd. tablicy 6(a)
1 2 3 4 5
5 38,5% 24,0% 44,6% 26,0%
10 79,2% 59,1% 95,5% 73,7%
20 96,2% 91,3% 99,5% 95,2%
30 96,4% 98,0% 99,6% >100%
45 96,4% >100% 99,6% >100%
60 96,4% >100% 99,6% >100%
T a b l i c a 6(b)
Wyniki roztwarzania
Przykład 20 Przykład 21
Czas (min) pH 7,2 pH 5, 8 pH 7,2 pH 5,8
0 0,0% 0,0% 0,0% 0,0%
5 31,9% 19,1% 90,1% 54,8%
10 73,7% 57,8% 96,6% 76,9%
20 95,9% 90,4% 97,0% 89,8%
30 97,4% 96,6% 97,2% 94,0%
45 97,5% 98,1% 97,3% 96,3%
60 97,5% 98,1% 97,3% 97,2%
P r z y k ł a d y 22-26
Prz. 22 (% wag.) Prz. 23 (% wag.) Prz. 24 (% wag.) Prz. 25 (% wag.) Prz. 26 (% wag.)
Ziarnista kompozycja:
Ibuprofen 82,4 82,4 79, 0 82,4 70,6
Kroskarmeloza sodowa 12,3 12,3 11,9 12,3 10,6
Składnik nie będący granulatem:
Mikrokrystaliczna celuloza 4,1 - - - 17,6
Laktoza - 4,1 7,9 - -
Fosforan diwapnia - - - 4,1 -
Koloidalny dwutlenek krzemu 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4
Kwas stearynowy 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8
Kompozycje z przykładów 22-26 wytworzono w taki sam sposób jak opisano w przykładzie 1, z tym wyjątkiem, że rozcieńczalnik (mikrokrystaliczna celuloza/laktoza/fosforan diwapnia) był zawarty w nie będącym granulatem składniku. Wytworzono tabletki zawierające 200 mg ibuprofenu.
Wyniki roztwarzania dla każdego przykładu przy pH 7,2 podano w tablicy 7 poniżej.
T a b l i c a 7
Wyniki roztwarzania przy pH 7,2
Czas (min) Prz. 22 Prz. 23 Prz. 24 Prz. 25 Prz. 26
1 2 3 4 5 6
0 0,0% 0,0% 0,0% 0,0% 0,0%
PL 201 223 B1 cd. tablicy 7
1 2 3 4 5 6
5 78,8% 71,5% 85,2% 79,0% 84,1%
10 87,7% 82,9% 94,3% 87,3% 95,6%
20 95,4% 91,2% 98,2% 93,9% >100%
30 100,0% 94,6% 98,6% 96,6% >100%
45 >100% 95,1% 98,7% 96,7% >100%
60 >100% 95,1% 98,7% 96,7% >100%
P r z y k ł a d y 27-28
Prz. 27 (% wag.) Prz. 28 (% wag.)
Ziarnisty składnik:
Ibuprofen 79,0 70,6
Kroskarmeloza sodowa 11,9 10,6
Mikrokrystaliczna celuloza 7,9 -
Fosforan diwapnia - 17,6
Składnik nie będący granulatem:
Koloidalny dwutlenek krzemu 0,4 0,4
Kwas stearynowy 0,8 0,8
Kompozycje z przykładów 27 i 28 wytworzono w taki sam sposób jak opisano w przykładzie 1, z tym wyjątkiem, że rozcieńczalnik (mikrokrystaliczna celuloza/fosforan diwapnia) zdyspergowano w stopionym ibuprofenie po zdyspergowaniu kroskarmelozy sodu równomiernie w stopionym ibuprofenie. Wytworzono tabletki zawierające 200 mg ibuprofenu. Wyniki roztwarzania przy pH 7,2 podano w tablicy 8 poniżej
P r z y k ł a d y 29-30
Prz. 29 (% wag.) Prz. 30 (% wag.)
Ziarnisty składnik:
Ibuprofen 70,6 79,1
Kroskarmeloza sodowa 10,6 11,9
Laktoza 8,8 -
Fosforan diwapnia - 3,9
Składnik nie będący granulatem:
Koloidalny dwutlenek krzemu 0,4 0,4
Kwas stearynowy 0,8 0,8
Laktoza 8,8 -
Fosforan diwapnia - 3,9
Kompozycje z przykładów 29 i 30 wytworzono w taki sam sposób jak opisano w przykładzie 1, z tym wyjątkiem, że pół porcji rozcieńczalnika (laktoza/fosforan diwapnia) zdyspergowano w stopionym ibuprofenie po zdyspergowaniu środka dezintegrującego równomiernie w stopionym ibuprofenie i pozostałe pół porcji rozcieńczalnika wprowadzono do nie będącego granulatem składnika. Wytworzono tabletki zawierające 200 mg ibuprofenu. Wyniki roztwarzania dla każdego przykładu przy pH 7,2 podano w tablicy 8 poniżej.
PL 201 223 B1
T a b l i c a 8
Wyniki roztwarzania przy pH 7,2
Czas (min) Prz. 27 Prz. 28 Prz. 29 Prz. 30
0 0,0% 0,0% 0,0% 0,0%
5 87,7% 50,6% 82,5% 82,8%
10 95,3% 59,5% 93,0% 90,1%
20 98,4% 67,0% 95,8% 92,3%
30 98,8% 71,3% 95,7% 93,0%
45 98,9% 75,6% 95,7% 93,7%
60 98,9% 78,8% 95,7% 94,1%
P r z y k ł a d 31
Prz. 31 (% wagowych)
Flurbiprofen 21,7
Kroskarmeloza sodowa 3,3
Koloidalny dwutlenek krzemu 0,1
Kwas stearynowy 0,2
Mikrokrystaliczna celuloza 74,7
Kompozycję z przykładu 31 wytworzono w taki sam sposób jak opisano w przykładzie 1 z tym wyjątkiem, że flurbiprofenu użyto jako NSAID i mikrokrystaliczną celulozę włączono w nie będący granulatem składnik, to jest koloidalny dwutlenek krzemu i kwas stearynowy. Wytworzono tabletki zawierające 50 mg flurbiprofenu. Wyniki roztwarzania przy pH 7,2 podano w tablicy 9 poniżej.
T a b l i c a 9
Wyniki roztwarzania przy pH 7,2
Czas (min) Prz. 31
0 0,0%
5 82,8%
10 85,6%
20 86,0%
30 86,1%
45 86,2%
60 86,3%
P r z y k ł a d y 32-34
Prz. 32 (% wag.) Prz. 33 (% wag.) Prz. 34 (% wag.)
Ibuprofen 82,3 79,0 76,0
Kroskarmeloza sodu 16,5 19,8 22,8
Koloidalny dwutlenek krzemu 0,4 0,4 0,4
Kwas stearynowy 0,8 0,8 0,8
Kompozycje z przykładów 32-34 wytworzono w taki sam sposób jak opisano w przykładzie 1, otrzymując tabletki zawierające 200 mg ibuprofenu. Wyniki roztwarzania podano w tablicach 10 (pH 7,2) i 11 (pH 5,8) poniżej.
PL 201 223 B1
T a b l i c a 10
Wyniki roztwarzania przy pH 7,2
Czas (min) Prz. 32 Prz. 33 Prz. 34
0 0,0% 0,0% 0,0%
5 58,0% 70,9% 39,7%
10 76,9% 82,2% 60,9%
20 89,6% 92,3% 80,8%
30 96,8% 95,9% 90,9%
45 98,5% 97,2% 97,1%
60 98,6% 97,2% 97,3%
T a b l i c a 11
Wyniki roztwarzania przy pH 5,8
Czas (min) Prz. 32 Prz. 33 Prz. 34
0 0,0% 0,0% 0,0%
5 34,7% 37,9% 23,1%
10 62,1% 68,7% 47,3%
20 87,1% 90,6% 70,8%
30 95,7% 97,3% 85,7%
45 99,0% 99,2% 93,1%
60 99,7% 99,0% 94,3%
P r z y k ł a d y 35-38
Prz. 35 (% wag.) Prz. 36 (% wag.) Prz. 37 (% wag.) Prz. 38 (% wag.)
Ziarnisty składnik:
Ibuprofen 85,6 85,1 84,8 84,4
Kroskarmeloza sodowa 12,8 12,8 12,8 12,8
Koloidalny dwutlenek krzemu 0,8 1,3 1,6 2,0
Składnik nie będący granulatem:
Kwas stearynowy 0,8 0, 8 0,8 0,8
Kompozycje z przykładów 35-38 wytworzono w ten sam sposób jak opisano w przykładzie 1 z tym wyjątkiem, że koloidalny dwutlenek krzemu zdyspergowano równomiernie w stopionym ibuprofenie, zanim środek dezintegrujący równomiernie zdyspergowano w stopionym ibuprofenie. Wytworzono tabletki zawierające 200 mg ibuprofenu. Wyniki roztwarzania podano w tablicy 12 poniżej.
T a b l i c a 12
Wyniki roztwarzania przy pH 7,2
1 2 3 4 5
Czas (min) Prz. 35 Prz. 36 Prz. 37 Prz. 38
0 0,0% 0,0% 0,0% 0,0%
5 72,7% 64,8% 72,7% 78,1%
10 85,0% 75,8% 90,1% 89,4%
20 92,8% 84,5% 96,1% 95,2%
PL 201 223 B1 cd. tablicy 12
1 2 3 4 5
30 97,8% 95,2% 97,4% 98,1%
45 98,3% 99,0% 98,4% 98,2%
60 98,5% 99,5% 98,4% 98,2%
P r z y k ł a d y 39-42
Prz. 39 (% wag.) Prz. 40 (% wag.) Prz. 41 (% wag.) Prz. 42 (% wag.)
Ziarnisty składnik:
Ibuprofen 85,82 85,6 85,5 82,3
Kroskarmeloza sodowa 12,86 12,9 12,8 12,3
Laurylosiarczan sodu 0,04 0,2 0,4 4,1
Składnik nie będący granulatem:
Krzemionka koloidalna 0,43 0,4 0,4 0,4
Kwas stearynowy 0,85 0,9 0,9 0,9
Kompozycje z przykładów 39-42 wytworzono w ten sam sposób jak opisano w przykładzie 1 z tym wyjątkiem, że laurylosiarczan sodu zdyspergowano równomiernie w stopionym ibuprofenie po zdyspergowaniu środka dezintegrującego równomiernie w roztopię ibuprofenu. Wytworzono tabletki zawierające 200 mg ibuprofenu. Wyniki roztwarzania podano w tablicy 13 poniżej.
T a b l i c a 13
Wyniki roztwarzania przy pH 7,2
Czas (min) Prz. 39 Prz. 40 Prz. 41 Prz. 42
0 0,0% 0,0% 0,0% 0,0%
5 95,7% 76,0% 62,7% 24,0%
10 >100% 95,9% 81,8% 50,0%
20 >100% 98,7% 97,3% 74,4%
30 >100% 98,8% 99,2% 89,4%
45 >100% 98,8% 99,2% >100%
60 >100% 98,8% 99,2% >100%
P r z y k ł a d 43
(% wagowych)
Ziarnisty składnik:
Ibuprofen 82,6
Kroskarmeloza sodowa 12,4
Uwodorniony olej rącznikowy 2,1
Składnik nie będący granulatem:
Koloidalny dwutlenek krzemu 2,1
Kwas stearynowy 0,8
Kompozycję z przykładu 43 wytworzono w ten sam sposób jak opisano w przykładzie 1 z tym wyjątkiem, że uwodorniony olej rącznikowy zdyspergowano równomiernie w stopionym ibuprofenie po
PL 201 223 B1 tym, jak środek dezintegrujący zdyspergowano równomiernie w roztopię ibuprofenu. Wytworzono tabletki zawierające 200 mg ibuprofenu. Wyniki roztwarzania podano w tablicy 14 poniżej.
T a b l i c a 14
Wyniki roztwarzania przy pH 7,2
Czas (min)
0 0,0%
5 76,6%
10 98,7%
20 99,1%
30 99,1%
45 99,1%
60 99,1%
P r z y k ł a d y 44-45
Prz. 44 (% wag.) Prz. 45 (% wag.)
Ziarnisty składnik:
Ibuprofen 79,1 72,2
Kroskarmeloza sodu 11,9 10,8
Monohydrat cytrynianu tripotasu 7,7 -
Cytrynian sodu - 15,7
Laurylosiarczan sodu 0,2 0,2
Składnik nie będący granulatem:
Koloidalna krzemionka 0,4 0,4
Kwas stearynowy 0,7 0,7
Kompozycje z przykładów 44 i 45 wytworzono w ten sam sposób jak opisano w przykładzie 39 z tym wyjątkiem, że najpierw środek dezintegrujący zdyspergowano równomiernie w stopionym ibuprofenie; potem rozcieńczalnik (monohydrat cytrynianu tripotasu/cytrynian sodu) zdyspergowano w nim równomiernie i na koniec laurylosiarczan sodu zdyspergowano w stopionym ibuprofenie. Wytworzono tabletki zawierające 200 mg ibuprofenu. Wyniki roztwarzania podano w tablicy 15 poniżej.
T a b l i c a 15
Wyniki roztwarzania
Prz. 44 Prz. 45
Czas (min) pH 7,2 pH 6,0 pH 7,2 pH 6,0
0 0,0% 0,0% 0,0% 0,0%
5 49,4% 40,6% 59,8% 47,8%
10 94,7% 80,7% 95,2% 85,9%
20 99,5% 93,2% 97,4% 97,6%
30 99,5% 96,2% 97,4% 98,4%
45 99,5% 97,2% 97,4% 98,0%
60 99,5% 97,2% 97,4% 97,8%
PL 201 223 B1
P r z y k ł a d 46
(% wagowych)
Ziarnisty składnik:
Ibuprofen 86,3
Kroskarmeloza sodowa 12,9
Laurylosiarczan sodu 0,2
Składnik nie będący granulatem:
Koloidalna krzemionka 0,4
Laurylosiarczan sodu 0,2
Kompozycję z przykładu 46 wytworzono w ten sam sposób jak opisano w przykładzie 39 z tym wyjątkiem, że laurylosiarczan sodu wprowadzono również w nie będący granulatem składnik, tak jak w ziarnisty składnik. Wytworzono tabletki zawierając 200 mg ibuprofenu.
P r z y k ł a d 47
(% wag.)
Ziarnisty składnik:
Ibuprofen 31,5
Kroskarmeloza sodu 4,7
Cukier 31,5
Wodorowęglan sodu 12,8
Składnik nie będący granulatem:
Krzemionka koloidalna 0,2
Kwas stearynowy 0,3
Monohydrat kwasu cytrynowego 1,6
Sorbitol 15,7
Środek smakowy/słodzący 1,7
Dyspergującą tabletkę przystosowaną do dyspergowania w wodzie przed spożyciem wytworzono w podobny sposób do opisanego w przykładzie 1, włączając cukier i wodorowęglan sodu do stapianej granulki i kwas cytrynowy, proszek sorbitolu, środki smakowe i słodzące do podstawowych składników. Wytworzono tabletki zawierające 200 mg ibuprofenu.
P r z y k ł a d 48
Wytworzono kompozycję zawierającą następujące składniki zgodnie ze sposobem opisanym poniżej:
Prz. 48 (% wagowych)
Ziarnista kompozycja:
Ibuprofen 85,8
Kroskarmeloza sodowa 12,9
Podstawowe składniki :
Krzemionka koloidalna 0,4
Kwas stearynowy 0,9
PL 201 223 B1
P r z y k ł a d 48a
Ibuprofen dodano do reaktora z płaszczem parowym i ogrzewano do 75-80°C do pełnego stopienia ibuprofenu. Kroskarmelozę sodu dodano do stopionego ibuprofenu i mieszano dla utrzymania zawiesiny kroskarmelozy sodu w stopionym ibuprofenie. Mieszaninę przeniesiono na tacę ze stali nierdzewnej i pozostawiono do ochłodzenia. Po zestaleniu całej masy przepuszczono ją przez młyn stożkowy z sitem z okrągłymi otworami rozmiarów 1 mm. Zebrano granulat mający medianę rozmiarów cząstek w zakresie 150-250 „m.
Koloidalny dwutlenek krzemu i kwas stearynowy dodano do granulatu i mieszano do uzyskania jednorodnej mieszaniny. Zmieszaną mieszaninę sprasowano w tabletki na konwencjonalnej tabletkarce otrzymując tabletki zawierające 200 mg ibuprofenu. Ewentualnie, tabletki można powlekać konwencjonalną powłoką cukrową lub filmem.
Stwierdzono, że wytwarzane tabletki miały następujące cechy:
Wytrzymałość na kruszenie 30-80 N tabletki:
Kruchość tabletki: Braktabletek zakrytych lub połamanych po 10 minutach
Utrata masy <0,1%
P r z y k ł a d 48b
Poniższy przykład opisuje jednoetapowy proces obejmujący stapianie, chłodzenie i granulację w tym samym zbiorniku (jak opisano wyżej) dla spowodowania granulacji roztopu. Sprzęt obejmuje reaktor z płaszczem, który pozwala na ogrzewanie parą/chłodzenie wodą, wyposażony w niskoobrotowe mieszadło i wysokoobrotową krajarką/granulator. Sprzęt tego typu pochodzi z Niro/Fielder Limited. Innym przykładem będzie mieszalnik Colette.
Ibuprofen i kroskarmelozę sodu dodano jako suche proszki do reaktora z płaszczem. Ogrzewano je do 75°C z mieszaniem, aż ibuprofen był w pełni stopiony i kroskarmeloza sodu utrzymywała się jako zawiesina w ciekłym ibuprofenie. W tym etapie, parowe ogrzewanie zatrzymano i reaktor ochłodzono przez przepuszczanie zimnej wody w płaszczu. Gdy mieszaninę ochłodzono, stała się bardziej lepka. Uruchomiono szybkoobrotową krajarkę dla połamania zestalonej masy w granulat. Granulat zmielono następnie dla utworzenia granulatu mającego średnie rozmiary cząstek w zakresie 150-250 um.
Koloidalny dwutlenek krzemu i kwas stearynowy dodano do granulatu i mieszano do uzyskania jednorodnej mieszaniny. Zmieszaną mieszaninę sprasowano w tabletki zawierające 200 mg ibuprofenu. Ewentualnie, tabletki można powlekać konwencjonalną powłoką cukru lub filmem.
Stwierdzono, że wytworzone tabletki miały następujące cechy:
Wytrzymałość na kruszenie 30-80 N tabletki:
Kruchość tabletki: Brak tab^ek zak^^ych ^b po 10 ΓΌίηιΤθοή
Utrata masy <0,1%
P r z y k ł a d 48c
Następujący przykład opisuje wytwarzanie roztopowego granulatu przez granulację rozpryskową. W tym procesie składniki stapiano w odpowiednim zbiorniku i pompowano do głowicy rozpryskowej granulatora rozpryskowego. Roztop rozpylano do strumienia zimnego powietrza i powstał granulat tworzony przez aglomerację roztopu na zestalonych cząstkach.
Ibuprofen i kroskarmelozę sodową dodano jako suche proszki do reaktora z płaszczem. Ogrzewano je do 75°C z mieszaniem, aż ibuprofen był w pełni stopiony i kroskarmeloza sodu utrzymywała się jako zawiesina w ciekłym ibuprofenie.
Mieszaninę przeniesiono do granulatora rozpryskowego przez śladowo ogrzewaną linię. Stopioną dyspersję rozpryśnięto do strumienia zimnego powietrza, kontrolując szybkość rozpryskiwania wsadowej substancji i szybkość usuwania cząstek, aż powstaną dogodnych rozmiarów cząstki do tabletkowania. Granulat odprowadzono do pojemnika.
Koloidalny dwutlenek krzemu i kwas stearynowy dodano do granulatu i mieszano do uzyskania jednorodnej mieszaniny. Zmieszaną mieszaninę sprasowano w tabletki zawierające 200 mg ibuprofenu. Ewentualnie, tabletki można powlekać powłoką cukru lub filmem.
Stwierdzono, że wytworzone tabletki miały następujące cechy:
Wytrzymałość na kruszenie 30-80 N
Tabletki:
Kruchość tabletki: Brak zak^^ych ^b potamanych po 10 mh^u^^i^h
Utrata masy <0,1%
PL 201 223 B1
P r z y k ł a d 48d
Preparat z roztopu wytworzono stosując wieżową suszarkę rozpryskową. Ten proces jest podobny do procesu granulacji rozpryskowej, lecz różni się tym, że granulat powstawał z dyspersja rozpryskowej w jednym etapie.
Ibuprofen i kroskarmelozę sodu dodano jako suche proszki do reaktora z płaszczem. Ogrzewano je do 75°C z mieszaniem, aż ibuprofen był w pełni stopiony i kroskarmeloza sodu utrzymała się jako zawiesina w ciekłym ibuprofenie.
Mieszaninę przeniesiono do głowicy rozpryskowej, umieszczonej na szczycie wieży rozpryskowej przez śladowo ogrzewaną linię. Stopioną dyspersję rozpylono do strumienia zimnego powietrza, aż cząstki powstały bezpośrednio przez zestalenie roztopu na stałych cząstkach. Ochłodzony zestalony granulat zebrano i umieszczono w pojemniku.
Koloidalny dwutlenek krzemu i kwas stearynowy dodano do granulatu i mieszano do uzyskania jednorodnej mieszaniny. Zmieszaną mieszaninę sprasowano w tabletki zawierające 200 mg ibuprofenu. Ewentualnie, tabletki można powlekać konwencjonalną powłoką cukru lub filmem.
Stwierdzono, że wytworzone tabletki miały następujące cechy:
Wytrzymałość na kruszenie 30-80 N tabletki:
Kruchość tabletki: Brak tabletek zakrytych lub połamanych po 10 minutach
Utrata masy <0,1%
P r z y k ł a d 48e
Ibuprofen i kroskarmelozę sodu zmieszano otrzymując jednorodną mieszaninę proszkową, którą następnie wprowadzono do ogrzewanej komory dwuśrubowej wytłaczarki przez śrubowy układ podajnika. Cylinder wytłaczarki ogrzewano do temperatury podanej poniżej. Składniki ogrzewano i przetwarzano w wytłaczarce, aż ibuprofen był w pełni stopiony. Ciągłą stopioną taśmę ekstrudatu wprowadzano na ochłodzoną taśmę ze stali nierdzewnej dla ochłodzenia ekstrudatu w czasie do 1 minuty. Zestaloną masę połamano i przepuszczono przez młyn stożkowy z sitem z okrągłymi otworami rozmiarów 1 mm dla wytworzenia granulatu mającego medianę rozmiarów cząstek w zakresie 150-250 ąm, zmieszano z koloidalnym dwutlenkiem krzemu i kwasem stearynowym do wytworzenia jednorodnej mieszaniny. Mieszaninę sprasowano dla wytworzenia tabletek zawierających 200 mg ibuprofenu. Ewentualnie powlekanie cukrem lub filmem z użyciem konwencjonalnej technologii procesu można zastosować do tabletek.
Testowano następujące wytłaczarki:
Model wytłaczarki Stosunek L/D* Temperatura cylindra Produkcja
1 MP 19 40:1 77°C 10 kg/h
2 MP 19 25:1 80°C 10 kg/h
3 MP 19 17,5:1 80°C 10 kg/h
4 MP 40PC 17,5:1 90°C 100 kg/h
Stosunek L/D* = długość : średnicy
Stwierdzono, że wytworzone tabletki miały następujące cechy:
Wytrzymałość na kruszenie 30-80 N tabletki:
Kruchość tabletki: Brak tabletek zakrytych lub połamanych po 10 minutach
Utrata masy <0,1%
Wyniki roztwarzania patrz tablica 16 poniżej (Wytłaczarka MP 19; stosunek L/D 17,5:1)
T a b l i c a 16
Wyniki roztwarzania przy pH 7,2
1 2
Czas (min)
0 0,0%
PL 201 223 B1 cd. tablicy 16
1 2
5 82,4%
10 96,9%
20 98,9%
30 99,1%
45 99,2%
60 99,2%
W ten sam sposób można wytworzyć tabletki zawierające 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg i 400 mg ibuprofenu, S(+)-ibuprofenu, flurbiprofenu, S(+)-flurbiprofenu, ketoprofenu, S(+)-ketoprofenu, naproksenu i S(+)-naproksenu. Ewentualnie, obojętny rozcieńczalnik, taki jak konwencjonalny cukier i/lub celuloza można również włączyć z uwzględnieniem różnicy w dawkach koniecznych do osiągnięcia leczniczego efektu w porównaniu z ilością ibuprofenu normalnie włączanego w stałe postaci dawek.
Ponadto, poniższe środki dezintegrujące mogą zastąpić środki dezintegrujące zilustrowane w wynalazku w każdym z ilustrujących przykładów: skrobia pszenna, skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza, kwas alginowy, sieciowany poliwinylopirolidon i glinokrzemian magnezu.
Np., można również wytworzyć następujące kompozycje w podobny sposób jak w ilustrujących przykładach opisanych poprzednio:
P r z y k ł a d y 49-55
Prz. 49 (% wag.) Prz. 50 (% wag.) Prz. 51 (% wag.)
Ziarnisty składnik:
Ibuprofen 67,6 65,3 63,3
Kroskarmeloza sodowa 3,4 6,5 9,5
Składnik nie będący granulatem:
Koloidalna krzemionka 1,0 1,0 1,0
Kwas stearynowy 0,7 0,7 0,7
Wodorowęglan sodu 27,3 26,5 25,5
Prz. 52 (% wag.) Prz. 53 (% wag.) Prz. 54 (% wag.) Prz. 55 (% wag.)
Ziarnisty składnik:
Ibuprofen 82,3 82,3 82,3 82,3
Kroskarmeloza sodowa 16,3 12,4 12,4 12,2
Cytrynian sodu - 4,1 - 4,1
Cytrynian potasu - - 4,1 -
Laurylosiarczan sodu 0,2 - - 0,2
Składnik nie będący granulatem:
Koloidalny dwutlenek krzemu 0,4 0,4 0,4 0,4
Kwas stearynowy 0,8 0,8 0,8 0,8
Laurylosiarczan sodu - - - -
PL 201 223 B1
P r z y k ł a d y 56-61
Prz. 56 (% wag.) Prz. 57 (% wag.) Prz. 58 (% wag.)
Ziarnisty składnik:
Ibuprofen 79,0 79,0 82,3
Kroskarmeloza sodowa 11,9 11,9 12,2
Cytrynian sodu 7,9 - -
Cytrynian potasu - 7,9 4,1
Laurylosiarczan sodu - - 0,2
Składnik nie będący granulatem:
Koloidalny dwutlenek krzemu 0,4 0,4 0,8
Kwas stearynowy 0,8 0,8 -
Laurylosiarczan sodu - - 0,2
Prz. 59 (% wag.) Prz. 60 (% wag.) Prz. 61 (% wag.)
Ziarnisty składnik:
Ketoprofen (50 mg/tabletkę) 31,3 45,5 -
Naproksen (250 mg/tabletkę) - - 88,3
Kroskarmeloza sodowa 5,0 7,2 10,6
Składnik nie będący granulatem:
Koloidalna krzemionka 0,6 0,9 0,4
Kwas stearynowy 0,6 0,9 0,7
Mikrokrystaliczna celuloza 62,5 45,5 -
P r z y k ł a d y 62-64
Prz. 62 (% wag.) Prz. 63 (% wag.) Prz .64 (% wag)
Ziarnisty składnik:
Ibuprofen 79,1 79,1 72,2
Kroskarmeloza sodowa 11,9 19,5 11,0
Cytrynian sodu 7,6 - 15,7
Laurylosiarczan sodu 0,2 0,2 -
Składnik nie będący granulatem:
Koloidalny dwutlenek krzemu 0,4 0,4 0,4
Kwas stearynowy 0,8 0,8 0,7
Przykłady porównawcze
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 1 (Prasowane tabletki bez dwutlenku krzemu)
Ziarnisty składnik dla porównawczych przykładów wytworzono w podobny sposób do opisanego dla ilustrujących przykładów. Ziarnisty składnik porównawczych przykładów A-D zawierał tylko stapiane granulki ibuprofenu wraz z różnymi ilościami kroskarmelozy sodu jako środka dezintegrującego. Tabletki wytwarzano przez prasowanie ziarnistego składnika bez nie będącego granulatem składnika. Ziarnisty składnik porównawczych przykładów E-H zawierał ibuprofen i kroskarmelozę sodu w różnych proporcjach. Ziarnisty składnik połączono z 1% kwasem stearynowym jako jedynym składnikiem w nie będącym granulatem składniku.
PL 201 223 B1
P o r ó w n a w c z a t a b l i c a 1
Czas roztwarzania 10 min 20 min 30 min 45 min 60 min
Przykład
A (5% środka dezintegrującego) 2,6% 5,7% 9,6% 14,3% 18,8%
B (8% środka dezintegrującego) 2,2% 7,3% 10,1% 15,5% 19,9%
C (10% środka dezintegrującego) 0,1% 0,0% -0,1% 0,0% 0,0%
D (15% środka dezintegrującego) -0,9% 3,4% 6,7% 10,8% 15,8%
E (5% środka dezintegrującego) 1,2% 5,5% 8,8% 13,2% 17,9%
F (8% środka dezintegrującego) 0,4% 5,8% 8,6% 13,5% 16,6%
G (10% środka dezintegrującego) 2,4% 5,9% 9,7% 15,5% 20,4%
H (15% środka dezintegrującego) 1,3% 5,4% 9,8% 14,2% 20,7%
Można zauważyć, że powyższy przykład porównawczy daje względnie słabe roztwarzanie w porównaniu z przykładami ilustrującymi według niniejszego wynalazku.
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 2
Poniższy przykład wzięto z japońskiego zgłoszenia patentowego nr 120616 (1981) (Przykład 5). W tym przykładzie przygotowuje się tabletki zawierające 200 mg ibuprofenu i zawierające składniki wymienione poniżej.
%wagowych
Ibuprofen 79,4
Mikrokrystaliczna celuloza 7,9
Hydroksypropyloskrobia 11,9
Stearynian wapnia 0,8
Wyniki roztwarzania przy pH 7,2 podaje porównawcza tablica 2 poniżej.
P o r ó w n a w c z a t a b l i c a 2
Wyniki roztwarzania przy pH 7,2
Czas (min)
0 0,0%
5 13,1%
10 23,4%
20 35,7%
30 43,5%
45 51,8%
60 58,0%
Widać, że powyższy porównawczy przykład daje względnie słabe roztwarzanie w porównaniu z ilustrującymi przykładami według niniejszego wynalazku.
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 3
Preparat z przykładu 48 przetwarzano w wytłaczarce MP 19 (stosunek L/D 17,5:1), w której cylinder ogrzewano do 75°C (test A) lub 50°C (test B). Ibuprofen w teście A w pełni stopiono. Jednakże w teście B, znaczącej ilości ibuprofen nie stopiono, a więc ibuprofen był obecny jakodwie fazy.
Wyniki roztwarzania przy pH 5,8 dla testu A i testu B podano poniżej w porównawczej tablicy 3.
PL 201 223 B1
P o r ó w n a w c z a t a b l i c a 3
Wyniki roztwarzania przy pH 5,8
Czas (min) Test A Test B
0 0,0% 0,0%
5 41,6% ,3,9%
10 66,7% 45,3%
,0 85,4% 71,3%
30 9,,4% 85,5%
45 96,,% 94,0%
60 97,5% 96,6%
Można zauważyć, że wyniki roztwarzania dla przykładu porównawczego (test B) są znacząco gorsze od wyników roztwarzania dla kompozycji według niniejszego wynalazku (test A).

Claims (21)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Komppozyja prasswanej taaietki z awierająąc g ranulowany y słaanikzłoóżny z wielugrannlek zestalonego roztopu niesterydowego leku przeciwzapalnego o temperaturze topnienia w zakresie 30-300°C i włączony równomiernie zdyspergowany środek dezintegrujący, znamienna tym, że granulki zawierają ciągłą fazę tego niesterydowego leku przeciwzapalnego otrzymaną przez połączenie niesterydowego leku przeciwzapalnego w formie w pełni stopionej ze środkiem dezintegrującym i następnie charakteryzująca się tym, że kompozycja tabletki zawiera dwutlenek krzemu w ilości 0,05-5,0% wagowych kompozycji.
  2. 2. Korpppozcja wweług zzati^:. 1, zznmieenn tym, że dwu-lenyk krzzmu jest oO^e^^r^^ jjac składnik nie będący granulatem.
  3. 3. Komppozyjawaeług zzatrz^z znmieenntym. żż s słaamkn ieboędcyy ranulgtam p pnydtd zawiera środek smarujący.
  4. 4. Komppozyjawaeług gzaisz. 1 a IboO, a IbbO, zznmieenntym. żż s ktadniy n in ebdący y latem ponadto zawiera środek powierzchniowoczynny.
  5. 5. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że zawiera:
    a) 60-99,95% wagowych granulowanego składnika względem masy kompozycji, przy czym granulowany składnik zawiera 0,05-1 części wagowych środka dezintegrującego na część wagową niesterydowego leku przeciwzapalnego;
    b) 0,05-40% wagowych składnika nie będącego granulatem względem masy kompozycji.
  6. 6. Komppozyjawaeług zzali-Zz . albb 2, albb 33 zznaiieenn a ym, ż ż niesteryydwa fot prezr ciwzapalny wybiera się z grupy obejmującej ibuprofen, flurbiprofen, ketoprofen i naproksen lub ich enancjomery.
  7. 7. Komppozcjawaeług zzstrz.1 albb 2, albb 33 zznaiieennaam. żż n iesteιerydowlθS przzeiwzapalny jest lekiem ibuprofenowym.
  8. 8. Komppozcjawaeług zzstrz.1 albb2, a Ibo33 zznaiieennaam. żż S roOdeddeiateerującywabiera się z grupy obejmującej glikolan sodowy skrobi i kroskarmelozę sodu.
  9. 9. Komppozcjawaeług zzas-Zz . a Ibo2,a Ibo3 3 zznaiieennaam. żż zz^w!s^0,1-3% dwutlenku krzemu względem masy kompozycji.
  10. 10. Komppoz^jewaeług zzstrz. 3 albo2, albo 33 z znmieenntym. żż zza/ieta Ο/Ι^^,^ο wwago wych rozcieńczalnika względem masy kompozycji.
  11. 11. Komppozcjawaeług zzstrz. 1 albo 2, albo 33 zznaiieenn tym, żż grannlowany ssraanik zawiera 70-95% wagowych niesterydowego leku przeciwzapalnego względem masy granulowanego składnika.
    1,. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera:
    a) 90-99,95% wagowych granulowanego składnika względem masy kompozycji, przy czym granulowany składnik zawiera zestalony roztop granulek ibuprofenu zawierający kroskarmelozę sodu
    PL 201 223 B1 i ewentualnie równomiernie zdyspergowany rozcieńczalnik, przy czym ibuprofen jest obecny w ilości
    70-99% wagowych kompozycji, kroskarmeloza sodu jest obecna w ilości 1-25% wagowych kompozycji i rozcieńczalnik jest obecny w ilości 0-20% wagowych kompozycji; i
    b) 0,05%-10% wagowych składnika nie będącego granulatem kompozycji zawierającego:
    (i) 0,1-3% wagowych środka smarującego względem masy kompozycji; i (ii) 0,05-2% wagowych dwutlenku krzemu względem masy kompozycji.
  12. 13. Komppozcja weeług zzstrz. 12, znamienna tym, że grannlowany ssłaanik zzsaaniccz zzwiera ibuprofen, kroskarmelozę sodu i rozcieńczalnik wybrany spośród mikrokrystalicznej celulozy i soli kwasu organicznego.
  13. 14. KK^n^f^c^ozyćii ww^edłu zzntrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że zzwiera 77-99% weagwych ibuprofenu względem masy kompozycji.
  14. 15. Komppozyjaweeług zzntrz. 1 albb2, albb3, z namienaatym, że zzwiera3-22% weagweyh kroskarmelozy sodu względem masy kompozycji.
  15. 16. Komppozyjaweeług zzntrz.1 albb2, albb3, z namienaatym, że s Słaanik n iebbęąccgrannlatem złożony zasadniczo z dwutlenku krzemu i środka smarującego w stosunku 1 części wagowej dwutlenku krzemu na 0,5-5 części wagowych środka smarującego.
  16. 17. Pranawenytaalerkaweeługzzntrz. 1 albb 2, albb3, z namienaatym. że zzn^^^^^- aenyro0ł ną mieszankę
    a) granulowanego składnika zawierającego:
    (i) 70-90% wagowych ibuprofenu względem masy kompozycji;
    (ii) 8-,0% wagowych kroskarmelozy sodu względem masy kompozycji;
    (iii) 0-,0% wagowych rozcieńczalnika względem masy kompozycji; i
    b) składnika nie będącego granulatem zawierającego:
    (iv) 0,5%-,% wagowych kwasu stearynowego lub jego soli względem masy kompozycji;
    (v) 0,1-,,5% wagowych dwutlenku krzemu względem masy kompozycji, i suma składników (i) do (v) jest większa nie 99% wagowych kompozycji.
  17. 18. Zastosowanie dwutlenku krzemu jako składnika nie będącego granulatem w połączeniu z granulowanym składnikiem do wytwarzania tabletki, gdzie granulowany składnik zawiera wiele zestalonych granulek roztopu niskotopliwego niesterydowego leku przeciwzapalnego mającego temperaturę topnienia w zakresie 30-300°C, włączony środek dezintegrujący i ewentualnie rozcieńczalnik jednorodnie w nich zdyspergowany, kompozycja zawiera 0,05-5% wagowych dwutlenku krzemu i ponadto granulki obejmują ciągłą fazę niesterydowego leku przeciwzapalnego otrzymywaną przez połączenie niesterydowego leku przeciwzapalnego w formie w pełni stopionej ze środkiem dezintegrującym.
  18. 19. Sppnaó wetwe-zzniakomppozyji pranawenyr t alle^ij jl o0reelony w zza^ 1, zzn^^^^^jącej niesterydowy lek przeciwzapalny o temperaturze topnienia w zakresie 30-300°C, nami^am tyi, ee:
    a) łączy się lek w postaci w pełni stopionej ze środkiem dezintegrującym z wytworzeniem jednorodnej mieszaniny;
    b) chłodzi się mieszaninę otrzymując zestalony roztop;
    c) przekształca się zestalony roztop w granulki;
    d) pranaja sięgrannlki, zwentuglniezz sSłaanikiem nie zbęąccm grannla-em, zOrzzmpjac zompozycję prasowanej tabletki;
    gdzie kompozycja prasowanej tabletki zawiera dwutlenek krzemu w ilości 0,05-5% wagowych względem masy kompozycji.
    ,0. Sppnaóweeług za^rZzl 1,znamienaatym. że dąetlenek kozzmuj essoobmyj aSo sSłaanik nie będący granulatem.
    ,1. Sppnaó w^Sdłg zzntrz. H albb 2,, znamienaa tym, że niesterzydwe I eS pczzeiwezaplny i środek dezintegrujący łączy się i następnie ogrzewa, ae do pełnego stopienia leku przeciwzapalnego.
    „. Sppoaóweeług zzntrz.1 1 albb 2,0 albb20 z namienaatym, że I eSi śroOdS ddeinteerujacc wytłacza się.
    ,3. Spposó weeług zzntrz. 2,, znamienaa tym, że z śrzddS ddeinteerzjący wejłaacz się; w wytłaczarce dwuśrubowej.
    PL 201 223 B1
  19. 24. Sposób według zastrz. 19 albo 20, albo 21, znamienny tym, że granulki są łączone ze składnikiem uid będącym gasuglstem aswidzsjccym śzsddk ómszgjccy i dwutlenek kzadmg pzadd toastowaniem w rsOldtki.
    05. Sposóbwedług zastrz. ł9 albo 20, albo 21, anamienny tym, że łzsaieńccalnik i evwntugl· nid sgrfskrsnr łącay się ad śasdkidm ddaintegagjccym i Idkidm w fsamid w odłni srsoisndj.
  20. 26. Komposaciatasaj al to anrzńlonew zastrza ł, dd stonóweniadd I edza^a Zolu iłiub zaso^ nis i/lgo gsrczaki.
  21. 27. Zaatonówenie aamposayji tasiejjjl onazńlonew zastrZa ł, dd wetwenzania I edk dd I edzama oólg i/lgo asosldnis i/lgo gsrczaki.
PL355491A 1999-12-09 2000-11-30 Kompozycja prasowanej tabletki, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz zastosowanie dwutlenku krzemu PL201223B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9929077.7A GB9929077D0 (en) 1999-12-09 1999-12-09 Therapeutic agents
GBGB9929078.5A GB9929078D0 (en) 1999-12-09 1999-12-09 Therapeutic agents
PCT/EP2000/012193 WO2001041733A2 (en) 1999-12-09 2000-11-30 Compressed tablet composition comprising a nsaid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL355491A1 PL355491A1 (pl) 2004-05-04
PL201223B1 true PL201223B1 (pl) 2009-03-31

Family

ID=26316111

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL355491A PL201223B1 (pl) 1999-12-09 2000-11-30 Kompozycja prasowanej tabletki, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz zastosowanie dwutlenku krzemu

Country Status (27)

Country Link
US (1) US8124124B2 (pl)
EP (1) EP1235558B1 (pl)
JP (1) JP4040878B2 (pl)
KR (1) KR20020082464A (pl)
CN (1) CN100346774C (pl)
AR (1) AR026917A1 (pl)
AT (1) ATE324868T1 (pl)
AU (1) AU776308B2 (pl)
BG (1) BG66007B1 (pl)
BR (1) BR0016236A (pl)
CA (1) CA2393585C (pl)
CY (1) CY1106136T1 (pl)
CZ (1) CZ300558B6 (pl)
DE (1) DE60027761T2 (pl)
DK (1) DK1235558T3 (pl)
ES (1) ES2263510T3 (pl)
HK (1) HK1046644B (pl)
HU (1) HU227045B1 (pl)
IL (2) IL150030A0 (pl)
MX (1) MXPA02005663A (pl)
NO (1) NO332259B1 (pl)
NZ (1) NZ519485A (pl)
PL (1) PL201223B1 (pl)
PT (1) PT1235558E (pl)
RU (1) RU2246294C2 (pl)
SK (1) SK285706B6 (pl)
WO (1) WO2001041733A2 (pl)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0113841D0 (en) * 2001-06-07 2001-08-01 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB0113843D0 (en) * 2001-06-07 2001-08-01 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB0113839D0 (en) * 2001-06-07 2001-08-01 Boots Co Plc Therapeutic agents
CA2474835A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-07 Pfizer Products Inc. Immediate release dosage forms containing solid drug dispersions
GB0209265D0 (en) 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
GB0423103D0 (en) * 2004-10-19 2004-11-17 Boots Healthcare Int Ltd Therapeutic agents
EP1845949B1 (en) * 2005-02-03 2008-05-21 Nycomed Pharma AS Melt granulation of a composition containing a calcium-containing compound
DE102005037630A1 (de) 2005-08-09 2007-02-15 Glatt Gmbh Verfahren zur Herstellung von Teilchen aus pharmazeutischen Substanzen, Teilchen aus pharmazeutischen Substanzen sowie deren Verwendung
GB0519350D0 (en) 2005-09-22 2005-11-02 Boots Healthcare Int Ltd Therapeutic agents
WO2007069874A1 (en) * 2005-12-16 2007-06-21 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Solid dispersion comprising an active ingredient having a low melting point and tablet for oral administration comprising same
EP1905427B1 (en) 2006-09-28 2010-11-24 Losan Pharma GmbH Rapidly solubilising formulation of non-steroidal anti-inflammatory drugs
GB2447898B (en) * 2007-03-24 2011-08-17 Reckitt Benckiser Healthcare A tablet having improved stability with at least two actives
DE102008048729A1 (de) * 2008-09-24 2010-03-25 Add Technologies Ltd Advanced Drug Delivery Multipartikuläre Tabletten und Verfahren zur deren Herstellung
US8662705B2 (en) 2010-03-30 2014-03-04 Virwall Systems, Inc. Flexible ultraviolet LED sanitizing apparatus
WO2011135106A1 (es) * 2010-04-26 2011-11-03 Smart Pharma Solutions, S.L Granulado altamente dispersable para la preparación de formulaciones de sustancias activas de altas dosis y procedimiento de obtención del mismo
JP5750856B2 (ja) * 2010-10-04 2015-07-22 ライオン株式会社 固形医薬組成物及び医薬製剤
JP5974469B2 (ja) * 2010-12-24 2016-08-23 ライオン株式会社 錠剤の製造方法
WO2013095315A1 (en) * 2011-12-19 2013-06-27 Mahmut Bilgic Formulations comprising dexketoprofen (particle size 300-2500 micrometer)
EP2793853B1 (en) * 2011-12-23 2015-12-16 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical formulations of flurbiprofen and glucosamin
WO2013143688A1 (en) 2012-03-26 2013-10-03 Glatt Ag Taste-masked ibuprofen granules
KR102237799B1 (ko) 2012-11-14 2021-04-08 더블유.알. 그레이스 앤드 캄파니-콘. 생물학적 활성 물질 및 비-정렬된 무기 산화물을 함유하는 조성물
EP2845850A1 (en) 2013-09-10 2015-03-11 ObsEva S.A. Pyrrolidine derivatives as oxytocin/vasopressin V1a receptors antagonists
EP2886107A1 (en) 2013-12-17 2015-06-24 ObsEva S.A. Oral formulations of pyrrolydine derivatives
CZ304685B6 (cs) * 2013-12-18 2014-08-27 Technická univerzita v Liberci Způsob rozvádění příze při jejím navíjení na cívku uloženou v navíjecím ústrojí pracovního místa textilního stroje a zařízení k jeho provádění
MX371068B (es) 2014-07-02 2020-01-15 ObsEva SA ((3z,5s)-5-(hidroximetil)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil ]pirrolidin-3-ona o-metiloxima cristalina y métodos de uso de la misma.
US20190022013A1 (en) * 2015-12-19 2019-01-24 First Time Us Generics Llc Soft-chew tablet pharmaceutical formulations
CA2937365C (en) 2016-03-29 2018-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same
BE1023057B1 (nl) * 2016-06-06 2016-11-16 Nordic Specialty Pharma Bvba Ibuprofen tablet

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56120616A (en) * 1980-02-27 1981-09-22 Kaken Pharmaceut Co Ltd Ibuprofen-containing granule, its preparation, and internal medicine comprising it
US4609675A (en) 1984-08-17 1986-09-02 The Upjohn Company Stable, high dose, high bulk density ibuprofen granulations for tablet and capsule manufacturing
US5240712A (en) * 1987-07-17 1993-08-31 The Boots Company Plc Therapeutic agents
SE463541B (sv) * 1987-08-31 1990-12-10 Lejus Medical Ab Granulaer produkt oeverdragen av en smaelta av sig sjaelv samt foerfarande foer dess framstaellning
DE3833448A1 (de) * 1988-10-01 1990-04-12 Hoechst Ag Verfahren zur gewinnung von ibuprofen fuer die direkttablettierung
DE69109282T2 (de) 1990-04-11 1995-09-28 Upjohn Co Verfahren zum geschmacksabdecken von ibuprofen.
CA2061520C (en) * 1991-03-27 2003-04-22 Lawrence J. Daher Delivery system for enhanced onset and increased potency
DK138592D0 (da) * 1992-11-17 1992-11-17 Nycomed Dak As Tabletter
AT401871B (de) * 1994-01-28 1996-12-27 Gebro Broschek Gmbh Verfahren zur herstellung von s(+)-ibuprofen- partikeln mit verbesserten fliesseigenschaften und deren verwendung zur arzneimittelherstellung
DE4418837A1 (de) * 1994-05-30 1995-12-07 Bayer Ag Thermisches Granulierverfahren
GB9702392D0 (en) 1997-02-06 1997-03-26 Boots Co Plc Therapeutic agents
DE19721467A1 (de) * 1997-05-22 1998-11-26 Basf Ag Verfahren zur Herstellung kleinteiliger Zubereitungen biologisch aktiver Stoffe
GB9710521D0 (en) 1997-05-22 1997-07-16 Boots Co Plc Process
CA2214895C (en) * 1997-09-19 1999-04-20 Bernard Charles Sherman Improved pharmaceutical composition comprising fenofibrate
IE980115A1 (en) * 1998-02-16 2000-02-09 Biovail Internat Ltd Solubilizing delivery systems and method of manufacture

Also Published As

Publication number Publication date
NO20022692D0 (no) 2002-06-06
AR026917A1 (es) 2003-03-05
PL355491A1 (pl) 2004-05-04
JP2003516341A (ja) 2003-05-13
BG106839A (bg) 2003-03-31
DK1235558T3 (da) 2006-10-09
CA2393585A1 (en) 2001-06-14
NZ519485A (en) 2004-02-27
WO2001041733A3 (en) 2001-11-15
JP4040878B2 (ja) 2008-01-30
HK1046644B (zh) 2006-11-10
MXPA02005663A (es) 2002-09-02
AU2004231245A1 (en) 2004-12-23
EP1235558B1 (en) 2006-05-03
CY1106136T1 (el) 2011-06-08
DE60027761T2 (de) 2007-01-25
DE60027761D1 (de) 2006-06-08
EP1235558A2 (en) 2002-09-04
AU776308B2 (en) 2004-09-02
HU227045B1 (en) 2010-05-28
BR0016236A (pt) 2002-12-24
US20030203026A1 (en) 2003-10-30
RU2002118210A (ru) 2004-02-20
CZ20021971A3 (cs) 2002-11-13
HUP0203553A3 (en) 2004-06-28
HUP0203553A2 (hu) 2004-05-28
SK8022002A3 (en) 2003-07-01
CN1433300A (zh) 2003-07-30
CZ300558B6 (cs) 2009-06-17
CA2393585C (en) 2007-07-03
NO20022692L (no) 2002-08-07
PT1235558E (pt) 2006-09-29
CN100346774C (zh) 2007-11-07
ATE324868T1 (de) 2006-06-15
IL150030A0 (en) 2002-12-01
SK285706B6 (sk) 2007-06-07
ES2263510T3 (es) 2006-12-16
HK1046644A1 (en) 2003-01-24
US8124124B2 (en) 2012-02-28
BG66007B1 (bg) 2010-10-29
NO332259B1 (no) 2012-08-13
AU3006001A (en) 2001-06-18
RU2246294C2 (ru) 2005-02-20
KR20020082464A (ko) 2002-10-31
WO2001041733A2 (en) 2001-06-14
IL150030A (en) 2008-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL201223B1 (pl) Kompozycja prasowanej tabletki, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz zastosowanie dwutlenku krzemu
KR101482922B1 (ko) 용융 압출에 의해 제조된, ｎｓａｉｄ와 당 알콜을 포함하는 과립
RU2298404C2 (ru) Препарат nsaid, содержащий гранулированную композицию и внегранулярную композицию
EP1404296B1 (en) Effervescent formulations of non-steroidal anti-inflammatory drugs
AU2002302786A1 (en) Nsaid formulation comprising a granular composition and an extra-granular composition
EP1392240B1 (en) Formulation comprising melt granules of nsaids and organic acids