ES2335976T3 - Formulacion de antiinflamatorio no esteroideo (aine) que comprende una composicion granular y una composicion extra-granular. - Google Patents
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Abstract
Una formulación que comprende: (a) una composición granular que comprende una pluralidad de gránulos de masa fundida solidificada que comprende una fase continua de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) en la que el fármaco AINE se selecciona de naproxeno racémico, flurbiprofeno racémico, ibuprofeno racémico y ketoprofeno racémico, y la pluralidad de gránulos de masa fundida solidificada se pueden obtener fundiendo completamente el AINE, y (b) una composición extra granular que comprende un agente absorbente que es insoluble en agua y comprende al menos uno de un material inorgánico, ácido esteárico o una sal insoluble del mismo, un material de almidón, un material de celulosa o su mezcla, a condición de que la formulación no contenga dióxido de silicio.
Description
Formulación de antiinflamatorio no esteroideo
(AINE) que comprende una composición granular y una composición
extra-granular.
La presente invención se refiere a composiciones
que contienen un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, a los
procedimientos para prepararlas y a los usos de éstas.
Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos
(AINE) son una clase ampliamente utilizada de medicamentos. Son un
grupo bien definido de compuestos e incluyen ácidos fenilpropiónicos
como ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno y flurbiprofeno. Se usan
principalmente para el tratamiento de uno o más de los siguientes:
dolor, inflamación y fiebre, por ejemplo artritis reumatoide,
espondilitis anquilosante, osteoartritis, dolor posoperatorio,
dolor posparto y lesiones de tejidos blandos. Un ejemplo es
ibuprofeno, que es de venta bajo receta en el Reino Unido (p. ej.
Brufen (RTM)), en general en dosis de hasta 3.200 mg por día. El
ibuprofeno también está disponible como un fármaco de venta sin
receta en el Reino Unido (p. ej. Nurofen (RTM)) principalmente para
el tratamiento de los síntomas del dolor y la fiebre incluidos
cefalea, migraña, dolor reumático, dolor muscular, dolor de
espalda, neuralgia, dismenorrea, dolor dental y resfríos y gripe, en
general en dosis de hasta 1.200 mg por día.
El ibuprofeno y otros fármacos AINE son
generalmente fármacos ácidos y prácticamente insolubles. Se
administran convenientemente como una preparación farmacéutica oral
en forma de comprimidos. Por lo tanto se deben elegir para combinar
con el fármaco AINE excipientes aceptables desde el punto de vista
farmacéutico, con los cuales el fármaco AINE sea compatible y con
los cuales pueda formar comprimidos que tengan una dureza
satisfactoria y también liberar el medicamento en el organismo
rápidamente para que esté disponible para su absorción.
Un problema de fundamental importancia
relacionado con los trastornos identificados antes es mejorar el
comienzo de la acción del fármaco AINE, en particular en el
tratamiento del dolor. Se cree que la desintegración rápida de una
formulación libera rápidamente el fármaco en el organismo dando
lugar a un comienzo más pronto de la acción terapéutica en
comparación con una forma farmacéutica corriente. En consecuencia,
se desea producir una forma farmacéutica sólida para administración
oral adaptada para desintegrarse rápidamente en el aparato
digestivo. Muchos de los fármacos AINE son fármacos ácidos, en
consecuencia, la absorción puede constituir un problema en las
condiciones ácidas encontradas en el estómago. Además, aunque la
bibliografía ha propuesto muchas formulaciones adaptadas para
desintegrarse rápidamente, ocurre un importante problema con
ibuprofeno y otros fármacos AINE dado que se pueden administrar en
dosis relativamente altas, p. ej. hasta 800 mg por dosis unitaria.
Por lo tanto, existe un problema para proporcionar una forma
farmacéutica que incluya en ella el fármaco AINE junto con
excipientes útiles para formular el comprimido y también excipientes
útiles para asegurar la desintegración rápida, pero no para
proporcionar un comprimido que sea demasiado grande para el consumo
de los pacientes o que no pueda ser producido según los procesos de
fabricación a gran escala corrientes. Por otra parte, la forma
farmacéutica sólida debe ser suficientemente dura para resistir los
rigores del proceso de fabricación (por ejemplo como los que se
encuentra durante la etapa de recubrimiento con película en un
tambor rotatorio perforado y en el acondicionamiento, etc.) pero
debe tener características de desintegración apropiadas para
asegurar la rápida liberación del fármaco de la formulación y
también características de disolución apropiadas. Otro problema
importante que se debe superar es asegurar que la preparación sea
capaz de ser comprimida sin adherirse a los punzones de la máquina
compresora.
Como una alternativa al camino general de
elección de los excipientes particulares y las condiciones de
compresión o de cambio de la forma de la dosis unitaria, una vía de
investigación es considerar la posibilidad de modificar la forma
cristalina del fármaco AINE para tratar de optimizar su
rendimiento.
Solicitudes de patentes anteriores han
considerado calentar el ibuprofeno, un fármaco con punto de fusión
relativamente bajo, hasta que se funda y se enfríe para formar una
preparación granulada, combinándolo con excipientes para compresión
opcionales y comprimiendo en forma de un comprimido. La Patente
Japonesa Kokai 81/120616 (1981) describe un procedimiento para
preparar gránulos de ibuprofeno que permiten la formación de formas
farmacéuticas más pequeñas, junto con mejores propiedades de flujo
del material granulado antes de la compresión. En los ejemplos
ilustrativos del documento JP 81/120616, el ibuprofeno se funde
mediante calentamiento y se agregan excipientes como celulosa
cristalina fina y estearato de calcio (opcionalmente con
hidroxipropilalmidón) para formar una dispersión de los ingredientes
insolubles dentro del ibuprofeno fundido. Después la mezcla se
enfría y se tritura para formar gránulos. Los gránulos o bien se
comprimen directamente en forma de comprimidos sin el agregado de
excipientes adicionales o se mezclan con Aerosil (dióxido de silicio
coloidal) y se distribuyen en cápsulas. Sin embargo, se demostró
mediante mediciones de la concentración sanguínea que aunque se
lograron formas de dosificación más pequeña y mejor aptitud de
flujo, no hubo una diferencia significativa en la biodisponibilidad
entre los comprimidos preparados según se describe en el documento
JPA 81/120616 y los de la tecnología con la que se contaba antes
de
1981.
1981.
La solicitud de Patente Europea 362728 (1990) se
refiere a una preparación granular de ibuprofeno que fluye
fácilmente que mejoró las propiedades de almacenamiento y
formulación para la compresión directa. El ibuprofeno fundido se
solidifica en un aparato de enfriamiento por contacto utilizando un
proceso de siembra y después se fragmentó en un sólido. El
granulado formado consiste solamente en ibuprofeno. El proceso
descrito requiere que el ibuprofeno fundido sea rápidamente
congelado en condiciones específicas y después sembrado cuando el
ibuprofeno fundido solidifica, las lascas resultantes se trituran en
condiciones de molienda específicas. Los ejemplos ilustrativos
describen la toma de los gránulos formados por este proceso y su
combinación con una cantidad significativa de los excipientes para
compresión necesarios, como celulosa microcristalina, glicolato
sódico de almidón, dióxido de silicio coloidal y estearato de
magnesio y la compresión en forma de comprimidos. Para reducir el
tamaño del comprimido se desea reducir la cantidad de excipientes
extra granulares necesarios para la combinación con los gránulos de
ibuprofeno antes de la compresión.
La Patente de los EE.UU. 5240712 (1993) desvela
que el ibuprofeno fundido se puede verter en cápsulas y da ejemplos
de formas farmacéuticas encapsuladas que contienen ibuprofeno, que
contienen allí dentro, opcionalmente, excipientes como una solución
o dispersión sólida. La preparación de ibuprofeno fundido se vierte
en una cápsula y luego se deja solidificar. Las formas
farmacéuticas producidas de ese modo no necesitan un procesamiento
posterior y se pueden administrar directamente a un paciente. Sin
embargo, las cápsulas son de tamaño significativo y se desea
producir una forma farmacéutica sólida de tamaño relativamente
pequeño.
El documento US 5667807 (1997) también se
refiere al calentamiento del ibuprofeno hasta que se funde y a la
producción de comprimidos a partir de la preparación granular
obtenida de él. Contiene ejemplos ilustrativos de comprimidos
producidos en primer lugar formando una mezcla de ibuprofeno con
excipientes (que incluyen celulosa microcristalina, almidón de
maíz, estearato de magnesio y opcionalmente dióxido de silicio
coloidal y croscarmelosa sódica) y luego calentando y extruyendo
dicha mezcla en una extrusora con fusión para producir un extruido
en el cual una parte del principio activo está fundida. Se dice que
el principio activo de bajo punto de fusión cumple la función de un
aglutinante o de un solvente sólido. En una segunda parte del
proceso, los gránulos enfriados, fragmentados preparados a partir
del extruido se comprimen en forma de comprimidos después de la
inclusión opcional de un lubricante. Sin embargo, se desea reducir
el número de excipientes que necesitan ser incorporados en la
preparación y mejorar el rendimiento del comprimido.
Por lo tanto, en la formulación de una forma
farmacéutica con gránulos producidos por solidificación de
ibuprofeno fundido, se ha propuesto previamente que o bien (a) se
agreguen un número significativo de excipientes al ibuprofeno
fundido y se tomen los gránulos para compresión directa en forma de
comprimidos o (b) se combinen los gránulos que contienen sólo
ibuprofeno con una cantidad significativa de excipientes para
compresión adicionales y después se compriman en forma de
comprimidos.
El documento EP 0 305 356 desvela un producto
granular que está constituido por un sólido que se proporciona con
un revestimiento de una fusión de dicho sólido. En una realización
preferida, el ibuprofeno en forma fundida se aplica a un ibuprofeno
particulado.
El documento US 5 869 101 desvela un
procedimiento para la producción de partículas de
S(+)-ibuprofeno que han mejorado las propiedades de
fluidez.
La solicitud PCT pendiente de tramitación PCT/EP
00/12193 desvela que las propiedades valiosas del comprimido se
pueden obtener incorporando dióxido de silicio en una composición de
comprimido que comprende un componente granular que comprende una
diversidad de gránulos fundidos solidificados de un fármaco AINE con
punto de fusión bajo que incorpora un desintegrante uniformemente
dispersado en este.
Ahora los inventores han descubierto que se
pueden obtener propiedades de compresión valiosas sin limitarse a
un ingrediente clave, a saber dióxido de silicio. Esto puede ser
ventajoso en lo que se refiere al suministro de materias primas,
procesamiento de materiales y coste. Los inventores han descubierto
que si una composición granular que comprende una diversidad de
gránulos fundidos solidificados de un fármaco AINE con punto de
fusión bajo, preferiblemente que incorpore un desintegrante
uniformemente dispersado en éste, se combina con una composición
extra-granular que comprende un agente absorbente
insoluble que comprende un material inorgánico y/o material de
almidón, en el que el agente absorbente no es dióxido de silicio, se
produce un comprimido de fármaco AINE sin silicio con propiedades
de compresión valiosas.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona una formulación de comprimido que comprende una
composición granular que comprende una diversidad de gránulos
fundidos solidificados que comprenden una fase continua de un
fármaco antiinflamatorio no esteroideo con punto de fusión bajo que
incorpora opcionalmente un desintegrante uniformemente en este,
caracterizado por que la formulación
comprende una composición extra-granular que
comprende un agente absorbente insoluble seleccionado de un
material inorgánico y un material de almidón o una mezcla de los
mismos,
a condición de que la formulación no contenga
dióxido de silicio.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha descubierto que las formulaciones
preparadas de acuerdo con la presente invención tienen propiedades
de desintegración valiosas. Además, los resultados de la disolución
muestran un nivel inesperadamente alto del fármaco AINE disuelto en
el medio acuoso después de períodos de tiempo relativamente
cortos.
Otra ventaja de la presente invención reside en
la pequeña cantidad de excipientes para compresión adicionales
necesarios para preparar una forma farmacéutica, dando lugar de este
modo a ventajas en el procesamiento y el costo de los comprimidos y
permitiendo que se produzcan formas farmacéuticas más pequeñas. Por
otra parte, la preparación formada antes de comprimir tiene buenas
propiedades de flujo y los comprimidos resultantes tienen una buena
dureza.
La superficie del fármaco AINE en el gránulo
fundido es significativamente mayor que la de los cristales
convencionales del fármaco AINE. Además, el tamaño de partícula es
menor que el tamaño de partícula producido micronizando partículas
del fármaco AINE que es un procedimiento convencionalmente favorito
de mejorar la disolución. Es sorprendente que el efecto de
cantidades pequeñas de un agente absorbente insoluble tengan el
efecto de hacer que la preparación se disperse tan rápidamente en
condiciones acuosas, especialmente en condiciones ácidas (como las
que se encuentran en el estómago) dando lugar a que un porcentaje
alto del fármaco AINE se disuelva en un período relativamente
corto.
El fármaco AINE puede estar en forma de una
mezcla racémica o un enantiómero. También se pueden usar las sales
farmacéuticamente aceptables del fármaco AINE.
La invención permite la formulación de cualquier
fármaco AINE de punto de fusión relativamente bajo en una
formulación de sabor aceptable, y fácilmente desintegrable. Una
clase favorita de compuestos son los ácidos
2-arilpropiónicos que son generalmente prácticamente
insolubles y que tienen sabor poco agradable. En general se prevé
que el punto de fusión de dichos compuestos sea lo bastante bajo
como para permitir su fusión usando el equipo convencional. También
es importante que no haya un efecto perjudicial sobre los
ingredientes incorporados en el fármaco AINE fundido, por ejemplo
el desintegrante. De este modo, se esperaría que los puntos de
fusión típicos de los fármacos AINE de bajo punto de fusión
estuvieran dentro del intervalo de 30ºC-300ºC. Los
fármacos AINE preferidos tienen puntos de fusión más bajos de modo
que los procesos de fusión no usan cantidades importantes de
energía, que por lo tanto tiene un efecto sobre los costos de
producción. Los puntos de fusión preferidos se encuentran en el
intervalo de 30ºC a 200ºC (como el naproxeno racémico, punto de
fusión 156ºC), más preferentemente de 30ºC a 150ºC, más
preferentemente de 40ºC a 120ºC (como el flurbiprofeno racémico,
punto de fusión 114ºC), lo más preferentemente de 50ºC a 100ºC
(como el ibuprofeno racémico (punto de fusión
75ºC-77ºC), S(+)-ibuprofeno (punto
de fusión 52ºC-54ºC) y ketoprofeno racémico (punto
de fusión 96ºC)). Los fármacos AINE de bajo punto de fusión
preferidos son naproxeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno o
los enantiómeros (especialmente los enantiómeros S(+) de éstos. La
invención está adaptada especialmente para un medicamento de
ibuprofeno. El término "medicamento de ibuprofeno" incluye
ibuprofeno racémico y S(+)-ibuprofeno que tienen
puntos de fusión bajos y dejan muy poco retrogusto en la boca y la
garganta. La mayoría de los resultados ventajosos se obtienen con
ibuprofeno racémico que tiene una dosificación alta combinada con
malas propiedades de solubilidad.
La proporción de fármaco AINE en la composición
granular dependerá de la dosis deseada para el efecto terapéutico.
Los fármacos de dosis bajas, como flurbiprofeno y ketoprofeno pueden
constituir tan poco como el 20% (por ejemplo del 20% al 99%) en
peso de la formulación para lograr que el comprimido no sea
demasiado pequeño. Sin embargo, una característica preferida de la
invención es que dosis altas de los fármacos AINE de puntos de
fusión bajos, tal como el ibuprofeno, se pueden formular en formas
farmacéuticas más pequeñas. En consecuencia, el fármaco AINE
constituirá adecuadamente más del 70% p/p de la composición granular
(por ejemplo del 70% al 99% en peso), preferentemente del 70% al
95%, más preferentemente del 75% a 85% p/p de la composición
granular. El fármaco AINE constituirá adecuadamente más del 50% en
peso de la formulación, por ejemplo del 60% al 97% p/p,
preferentemente del 70% al 95% en p/p, más preferentemente del 70%
al 90% p/p y lo más preferentemente del 75% al 85% p/p de la
formulación.
El desintegrante opcional tiene el efecto de
provocar la desintegración de una formulación en comprimidos de
fármaco AINE en las condiciones encontradas en el aparato digestivo.
Los ejemplos de desintegrantes incluyen uno o más de los
siguientes: almidón de trigo, almidón de maíz, almidón de patata,
glicolato sódico de almidón, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de
sustitución, ácido algínico, polivinilpirrolidona reticulada,
silicato de aluminio y magnesio y croscarmelosa sódica. Los
desintegrantes preferidos son aquellos que se hinchan por la acción
del agua haciendo que los ingredientes del comprimido se separen y
dividan en el medio de desintegración acuoso. Los desintegrantes
preferidos comprenden uno o más de los siguientes: croscarmelosa
sódica y glicolato sódico de almidón, especialmente croscarmelosa
sódica. El desintegrante puede estar presente en una cantidad
desintegrante eficaz, por ejemplo hasta el 25% en peso de la
preparación, más preferentemente del 1% al 25% p/p, más
preferentemente del 3% al 20% p/p y lo más preferentemente del 8% al
17% p/p de la formulación. El desintegrante constituirá
adecuadamente del 1% al 25% p/p de la composición granular,
preferentemente del 5 al 23% p/p y lo más preferentemente del 8% al
20% en peso de la composición granular. De forma adicional o
alternativa, el desintegrante puede estar presente en la composición
extra-granular.
Cuando la composición granular incluye un
desintegrante, la relación de fármaco AINE a desintegrante se
encuentra preferentemente en el intervalo de 30:1 a 1:1 partes en
peso, preferentemente de 20:1 a 2:1, más preferentemente de 10:1 a
3:1 partes en peso.
Preferiblemente, la formulación comprende del
30% al 99,9% p/p, más preferiblemente del 50% al 99,9% p/p de la
composición granular (incluso más preferiblemente del 60% al 99%
p/p, lo más preferiblemente del 70% al 99/ p/p) y del 0,1% al 70%
p/p, más preferiblemente del 0,1% al 50% p/p de la composición
extra-granular (incluso más preferiblemente del 1%
al 40% p/p, lo más preferiblemente del 1% al 30% p/p). Además
preferiblemente la relación ponderal del fármaco AINE a dicho
agente absorbente es 2-200:1, más preferiblemente
100-200:1.
La composición extra-granular
comprende los ingredientes incorporados en el comprimido que no
están contenidos en los gránulos fundidos solidificados. Se pueden
mezclar con los gránulos fundidos simultáneamente o en etapas
secuenciales en el procedimiento para preparar los comprimidos. Una
ventaja particular de la presente invención es preferiblemente que
todos los ingredientes de la composición
extra-granular se combinan con la composición
extra-granular al mismo tiempo y también que no
tiene que haber un procesamiento significativo de los ingredientes
en la composición extra-granular antes de combinar
con la composición granular. El comprimido comprende una mezcla
uniforme de composición granular y composición
extra-granular. La composición
extra-granular se distribuye de forma adecuada
uniformemente por toda la formulación.
El agente absorbente es insoluble en agua y está
incorporado de forma adecuada en la composición
extra-granular. Por "insoluble en agua" se
entiende que más de 10.000ml de agua son necesarios para producir
una solución usando 1 gramo de sólido a un intervalo de temperatura
de 15ºC a 25ºC. Está presente de forma adecuada en la formulación
hasta una concentración del 0,1% al 10% p/p (preferiblemente del
0,1%-5% p/p, más preferiblemente del 0,2% al 3% p/p y especialmente
del 0,2% al 1% p/p) de la formulación. Dicho agente absorbente
insoluble en agua se selecciona de un material inorgánico, ácido
esteárico o sales insolubles de los mismos, un material de almidón,
un material de celulosa, y mezclas de los mismos. Preferiblemente,
el material inorgánico comprende talco, polvo PTFE, silicatos de
metales alcalinos, silicatos de metales alcalinotérreos, carbonatos
y bicarbonatos de metales alcalinos y carbonatos de metales
alcalinotérreos. Los ejemplos incluyen carbonato sódico, bicarbonato
sódico, carbonato de potasio, carbonato de magnesio, carbonato
cálcico, talco, polvo PTFE, silicato de sodio, silicato de potasio,
silicato de magnesio y silicato cálcico. Preferiblemente el material
de ácido esteárico comprende ácido esteárico o sales de metales
alcalinotérreos de los mismos, más preferiblemente ácido esteárico,
estearato de magnesio o estearato cálcico. Preferiblemente el
material de almidón comprende almidones tales como almidón de
patata, almidón de maíz, almidón de arroz, almidón de tapioca y
derivados de almidón que incluyen almidones modificados tales como
almidón pregelatinizado. Más preferiblemente, el agente absorbente
comprende al menos uno de los siguientes: ácido esteárico,
estearato de magnesio, estearato cálcico, talco, almidón de maíz y
almidón pregelatinizado.
Una composición extra-granular
adecuada comprende del 2% al 100% p/p, preferiblemente del 50% al
100% p/p de agente absorbente insoluble. Preferiblemente la
composición extra-granular comprende del 85% al 100%
p/p (más preferiblemente del 90% al 100% p/p, y lo más
preferiblemente del 95% al 100% p/p) de agente absorbente
insoluble. Se puede combinar en la composición
extra-granular con del 0% al 20% p/p,
preferiblemente del 0% al 15% p/p, de tensioactivo, más
preferiblemente del 0,1% al 10% p/p, más preferiblemente del 0,1% al
5% p/p y lo más preferiblemente del 0,2% al 2% p/p.
En una formulación particularmente preferida de
acuerdo con la presente invención, la composición
extra-granular está constituida esencialmente por
un agente absorbente inorgánico.
Aunque no es necesario para realizar la presente
invención, si se desea, la formulación de comprimido puede
comprender excipientes adicionales.
Por ejemplo, la formulación puede comprender una
proporción de diluyente. El diluyente puede ser soluble en agua o
insoluble en agua. Los materiales diluyentes solubles en agua
adecuados incluyen los alcoholes de azúcares (como xilitol,
sorbitol, manitol, eritritol), azúcares (como sacarosa, fructosa,
lactosa, dextrosa), ciclodextrina, maltodextrina y sales de ácidos
orgánicos (p. ej. citrato de sodio y citrato de potasio). La
lactosa, el citrato de sodio y el citrato de potasio son diluyentes
solubles en agua particularmente preferidos. Los diluyentes
insolubles en agua adecuados incluyen derivados de celulosa (como
celulosa microcristalina), almidón y derivados de éste (como
almidón pregelatinizado), fosfato dicálcico, fosfato tricálcico,
sulfato de calcio y carbonato de calcio. Los diluyentes insolubles
preferidos son celulosa microcristalina y fosfato dicálcico. El
diluyente puede incluir preferentemente un ingrediente básico tal
como una sal de metal alcalino, por ejemplo un carbonato,
bicarbonato o citrato de metal alcalino. Preferentemente, la sal de
metal alcalino es de sodio o potasio. Además preferentemente, la
sal es una sal de citrato, carbonato o bicarbonato de sodio o
potasio, más preferentemente bicarbonato o citrato de sodio. Se
apreciará que el diluyente también puede funcionar como agente
absorbente. Esta funcionalidad dual de los componentes se encuentra
dentro del alcance de la invención.
En una formulación adaptada para dispersarse en
agua antes de su administración, el nivel de diluyente puede ser
bastante alto, por ejemplo hasta del 50% (tal como del 0% al 50%
p/p, preferentemente del 0% al 40% p/p) en peso de la formulación
para lograr las propiedades de dispersión deseadas. Preferentemente,
en los comprimidos para administración oral, el diluyente no
constituye más del 25% en peso de la formulación (por ejemplo del
0% al 25% p/p), dado que suma para los costos de la formulación y
para los costos de producción. Por lo tanto, para reducir al mínimo
los costos se puede preferir que el diluyente se agregue a la
formulación en una cantidad del 0% al 20% en peso de la
formulación, más preferentemente del 0% al 10% p/p. Si está
presente, se puede usar preferentemente hasta una concentración del
0,1% al 25% en peso de la formulación, más preferentemente del 0,1%
al 20% p/p, todavía más preferentemente del 0,1% al 10% p/p y lo más
preferentemente del 1% al 5% por peso de la formulación.
El diluyente puede estar presente en la
composición granular y/o la composición extra- granular. Para
minimizar el tamaño y el costo de la forma farmacéutica, es
conveniente incluir una cantidad mínima de tales excipientes
adicionales. Si fuera necesario para comprimir un fármaco de dosis
baja, el material diluyente puede constituir hasta el 65% p/p de la
composición granular y/o composición extra-granular
(por ejemplo del 0,1% al 60% p/p). Preferentemente, se usa hasta
una concentración del 0% al 30% p/p y más preferentemente del 0% al
20% p/p de la composición granular y/o composición
extra-granular. Por consiguiente, si se emplea, el
diluyente se puede incluir preferiblemente en la composición extra
granular en el intervalo hasta del 20% p/p (es decir del 0,1% al
20%), preferentemente del 0,1% al 15% p/p, más preferentemente del
0,1% al 10% p/p y especialmente del 1% al 5% p/p. Según se ha
tratado anteriormente en la presente memoria descriptiva, el
diluyente puede estar presente en la composición granular, por
ejemplo del 0% al 20% p/p (tal como del 0,1% al 20% p/p) de la
composición, por ejemplo del 0% al 15% p/p y, si está presente, más
preferiblemente del 0,1% al 15% p/p, especialmente del 1% al 5% de
la formulación.
La relación de fármaco AINE (especialmente
medicamento de ibuprofeno) a sal de metal alcalino puede estar en
el intervalo de 100:1 a 1:1 partes en peso, preferentemente de 5:1 a
1:1 partes en peso. Preferentemente, la sal de metal alcalino se
incorpora en cualquier cantidad hasta una cantidad equimolar con
respecto al fármaco AINE (por ejemplo, ibuprofeno).
Convenientemente, se incorpora una cantidad submolar de sal de metal
alcalino. Por lo tanto el compuesto de metal alcalino puede
constituir hasta el 100% p/p del fármaco AINE, preferentemente el
50% p/p, más preferentemente hasta el 10% p/p, del fármaco AINE. En
un comprimido preferido de acuerdo con la presente invención, el
fármaco AINE (especialmente un medicamento de ibuprofeno) está
mezclado con la sal del metal alcalino. La sal de metal alcalino se
incorpora preferentemente en el componente extra granular para
mezclarla con el componente granular antes de la compresión en forma
de un comprimido.
La formulación también puede incluir un
tensioactivo, en una cantidad apropiada para las propiedades del
tensioactivo, preferentemente del 0,05% al 20% en peso de la
formulación. Los tensioactivos preferidos son lauril sulfato de
sodio, poloxámero, aceite de ricino hidrogenado y derivados de los
mismos, tensioactivos de polioxietileno (incluyendo aceites de
polioxietileno, ésteres de ácidos grasos, incluyendo estearatos) y
ésteres de sorbitan. Se pueden usar hasta una concentración del
0,05% al 5% p/p, preferentemente del 0,1% al 3% p/p, más
preferentemente del 0,2% al 2% p/p, de uno o ambos de la
composición granular y la composición
extra-granular.
Opcionalmente se puede incorporar un lubricante
en la composición extra granular para mezclarse con la composición
granular. Se pueden usar lubricantes convencionales para los
comprimidos de ibuprofeno por ejemplo, lauril sulfato de sodio,
polietilenglicol, aceite vegetal hidrogenado y/o estearil fumarato
de sodio. Estos pueden estar presentes en una cantidad entre el
0,05% y el 5% en peso, preferentemente entre el 0,1% y el 2% en peso
de la formulación. Se pueden incluir además antiadherentes tales
como talco, en una cantidad hasta del 4% en peso de la forma
farmacéutica, por ejemplo del 0,5% al 2% en peso de la forma
farmacéutica, preferentemente como parte de la composición
extra-granular.
Otros excipientes para compresión convencionales
conocidos por expertos en la técnica se pueden incorporar en la
composición de comprimidos de acuerdo con la presente invención
según se desee, aunque se apreciará que una ventaja primordial de
la presente invención es que el número de excipientes necesarios
para lograr que un comprimido se desintegre rápidamente con buenas
características de disolución es mínimo.
Una composición granular preferida comprende un
fármaco AINE (preferentemente ibuprofeno), un desintegrante y
opcionalmente un tensioactivo y/o un diluyente. Otra composición
granular preferida está constituida esencialmente por un fármaco
AINE (preferentemente ibuprofeno), un desintegrante y un
tensioactivo. Otra composición granular preferida está constituida
esencialmente por un fármaco AINE (preferentemente ibuprofeno), un
desintegrante, un tensioactivo y un diluyente.
Los gránulos fundidos de la composición granular
tienen preferentemente una tamaño medio de partícula en el
intervalo de 10 \mum a 2.000 \mum, más preferentemente de 50
\mum a 1.000 \mum y lo más preferentemente de 100 \mum a 400
\mum. Se logran resultados valiosos cuando la densidad aparente de
los gránulos fundidos está en el intervalo de 0,1 \mum a 1
gml^{-1}, más preferentemente de 0,3 gml^{-1} a 0,6 gml^{-1}.
Otras propiedades preferidas se obtienen cuando la densidad
compactada está en el intervalo de 0,3 gml^{-1} a 0,7 gml^{-1}
(más preferentemente de 0,4 gml^{-1} a 0,6 gml^{-1}).
Una formulación en comprimidos preferida de la
presente invención comprende:
a) del 30% al 99% (preferentemente del 60% a
99%) de la composición granular en peso de la formulación,
incorporando dicha composición granular de 0,005 a 3
(preferentemente de 0,005 a 1) partes por peso del desintegrante por
partes en peso del fármaco antiinflamatorio no esteroideo; y
b) del 0,05% al 70% (preferentemente del 0,05%
al 40%) de la composición extra granular en peso de la
formulación.
\vskip1.000000\baselineskip
Una composición de comprimidos preferida
comprende una mezcla íntima de:
a) una composición granular que comprende una
masa fundida solidificada de un medicamento de ibuprofeno que
incorpora un desintegrante homogéneamente dispersado allí dentro:
y
b) del 0,05% al 30% (preferentemente del 0,1% al
5,0%) p/p del agente absorbente insoluble.
\newpage
En otra composición de comprimidos preferida de
acuerdo con la presente invención, se proporciona una mezcla
comprimida de:
a) gránulos de masa fundida solidificada que
comprenden del 70% al 97% de ibuprofeno en peso del gránulo
(preferentemente del 70% al 95% en peso), del 3% al 25% de
croscarmelosa sódica en peso del gránulo (preferentemente del 5% al
20% en peso) y del 0% al 20% de diluyente en peso del gránulo
(preferentemente del 8% al 16% en peso) uniformemente dispersado
allí dentro, estando presente el ibuprofeno en una fase
continua;
b) del 0,05% a 5,0% p/p de agente absorbente
insoluble.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra composición preferida de acuerdo con la
presente invención se proporciona, preferentemente como una mezcla
íntima,
a) del 90% al 99,95% de la composición granular
en peso de la formulación, comprendiendo dicha composición granular
gránulos de masa fundida solidificada de ibuprofeno que incorporan
croscarmelosa sódica y opcionalmente un diluyente uniformemente
dispersado allí dentro, estando presente dicho ibuprofeno en una
sola fase continua y en una cantidad del 70% al 99% en peso de la
composición, estando presente dicha croscarmelosa sódica en una
cantidad del 1% al 25% en peso de la formulación y estando presente
dicho diluyente en una cantidad del 0% al 20% en peso de la
formulación; y
b) del 0,05% al 10% de la composición granular
en peso.
\vskip1.000000\baselineskip
Una formulación en comprimidos ventajosa de
acuerdo con la presente invención comprende una mezcla uniforme
de:
a) una composición granular que comprende:
- i)
- del 70% al 90% p/p de ibuprofeno, estando presente dicho ibuprofeno como una fase continua;
- ii)
- del 8% al 20% p/p de croscarmelosa sódica;
- iii)
- del 0% al 20% p/p de diluyente; y
b) una composición extra granular que
comprende:
- iv)
- del 0,5% al 2% p/p de agente absorbente insoluble; y
- v)
- del 1% al 2,5% p/p de tensioactivo.
siendo la suma de los componentes (i) a (v)
mayor que el 99% en peso de la formulación.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferentemente, la composición granular
está constituida esencialmente (es decir más del 98% por peso de la
preparación) por ibuprofeno, croscarmelosa sódica y opcionalmente un
diluyente (preferentemente una sal (por ejemplo una sal de metal
alcalino) de un ácido orgánico o celulosa microcristalina). En otra
formulación ventajosa, la composición granular está constituida
esencialmente por ibuprofeno, croscarmelosa sódica y un
tensioactivo. También se logran ventajas particulares si la
composición granular está constituida esencialmente por ibuprofeno,
croscarmelosa sódica, un diluyente (preferentemente celulosa
microcristalina o una sal de un metal alcalino de un ácido
orgánico) y un tensioactivo (preferentemente lauril sulfato de sodio
o un poloxámero). Por ejemplo, una formulación ventajosa puede
estar constituida esencialmente (es decir más del 98% en peso de la
composición) por una mezcla uniforme del 75% al 95% de ibuprofeno en
peso de la composición granular, del 5% al 20% de desintegrante en
peso de la composición granular y del 0% al 20% de diluyente en peso
de la composición granular, comprendiendo la composición gránulos
de masa fundida solidificada de ibuprofeno y estando presente el
ibuprofeno como una sola fase continua.
La formulación en comprimidos de la presente
invención puede, si se desea, incluir otros ingredientes activos
farmacológicamente compatibles y/o intensificadores. Por lo tanto,
por ejemplo, la forma farmacéutica puede incluir cualquier otro
ingrediente comúnmente utilizado en una preparación útil para tratar
el dolor, la inflamación y/o la fiebre, por ejemplo cafeína u otro
derivado de la xantina, otro analgésico, por ejemplo codeína, un
relajante muscular: un antihistamínico (por ejemplo, acrivastina,
astemizol, azatadina, azelastina, bromodifenhidramina,
bromofeniramina, carbinoxamina, cetirizina, clorfeniramina,
ciproheptadina, dexbromofeniramina, dexclorofeniramina,
difenhidramina, ebastina, ketotifeno, lodoxamida, loratidina,
levocabastina, mequitazina, oxatomida, fenindamina,
feniltoloxamina, pirilamina, setastina, tazifilina, temelastina,
terfenidina, tripelenamina o triprolidina (preferentemente se
emplean antihistamínicos no sedantes)); un descongestionante (por
ejemplo seudoefedrina, fenilpropanolamina y fenilefrina); un
supresor de tos (por ejemplo caramifeno, codeína o dextrometorfano);
y/o un expectorante (por ejemplo guaifenesina, citrato de potasio,
guayacolsulfonato de potasio, sulfato de potasio e hidrato de
terpina).
Tales ingredientes activos y/o intensificadores
extra se pueden incorporar en los gránulos de masa fundida o en el
componente extra granular que se combina con el gránulo de masa
fundida antes de la formulación en un comprimido.
El ibuprofeno y sus derivados son principalmente
antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos pero también se han
propuesto para otros usos terapéuticos, incluyendo el tratamiento de
la pérdida del hueso periodontal, el prurito y la enfermedad de
Alzheimer. Las formas farmacéuticas de la presente invención se
indican, por consiguiente, para usar en el tratamiento de todos los
usos terapéuticos para los cuales el ibuprofeno es eficaz,
incluyendo artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis
anquilosante, artropatías seronegativas, trastornos periarticulares
y lesiones de tejidos blandos. También se pueden usar en el
tratamiento del dolor posoperatorio, el dolor posparto, el dolor
dental, la dismenorrea, la cefalea, la migraña, el dolor reumático,
el dolor muscular, el dolor de espalda, la neuralgia y/o el dolor
osteomuscular o el dolor o malestar asociados con los siguientes:
infecciones respiratorias, resfriados o gripe, gota o rigidez
articular matinal.
Por consiguiente, en otro aspecto de la presente
invención se proporciona el uso de una composición de acuerdo con
un primer aspecto de la presente invención para la preparación de un
medicamento para el tratamiento del dolor y/o la inflamación y/o la
fiebre. La formulación se puede usar para fabricar un medicamento
para el tratamiento de la tos, resfriado, gripe, cefalea, dolor
reumático, dolor muscular o neuralgia.
Las dosis unitarias de cada fármaco AINE para
una terapia eficaz son conocidas por los expertos en la técnica.
Por ejemplo, pueden comprender el fármaco AINE en una concentración
hasta de 5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200
mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg y 800 mg. Cuando
se emplean derivados, normalmente las dosis unitarias precisas se
eligen para proporcionar las dosis de fármaco AINE equivalentes
indicadas anteriormente. Para los tratamientos descritos en la
presente memoria descriptiva la dosis diaria máxima de ibuprofeno
es en general de 3.200 mg. Una sola dosis diaria puede ser de 100
mg. Las dosis unitarias preferidas se encuentran en el intervalo de
100 a 400 mg, más preferentemente de 100 a 300 mg y especialmente
de 200 mg de ibuprofeno. La dosis diaria máxima de flurbiprofeno es
generalmente de 300 mg. Una sola dosis unitaria puede ser de 12,5
mg. Las dosis unitarias preferidas se encuentran en el intervalo de
12,5 a 150 mg, más preferentemente de 25 a 100 mg y especialmente de
50 mg de flurbiprofeno. La dosis diaria máxima de naproxeno es en
general de 1.500 mg. Una sola dosis diaria puede ser de 125 mg. Las
dosis unitarias preferidas se encuentran en el intervalo de 220 a
750 mg, más preferentemente de 220 a 500 mg y especialmente de 220
a 250 mg de naproxeno. La dosis diaria máxima de ketoprofeno es en
general de 200 mg. Una sola dosis unitaria puede ser de 25 mg. Las
dosis unitarias preferidas se encuentran en el intervalo de 25 a 100
mg, más preferentemente de 25 a 75 mg y especialmente de 50 mg de
ketoprofeno.
La formulación en comprimidos de la presente
invención se puede tragar o dispersar en agua antes de la ingestión.
Preferentemente la composición en comprimidos libera el fármaco de
AINE en el estómago o el aparato digestivo.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona el uso de un agente absorbente insoluble seleccionado de
un material inorgánico, ácido esteárico o sales insolubles del
mismo, un material de almidón, un material de celulosa, y una
mezcla de los mismos en una composición extra granular combinada con
una composición granular en una formulación comprimida,
comprendiendo dicha composición granular una diversidad de gránulos
de masa fundida solidificada que comprende una fase continua de un
fármaco antiinflamatorio no esteroideo con punto de fusión bajo
(por ejemplo, el punto de fusión se encuentra en el intervalo entre
30ºC y 300ºC), incorporando opcionalmente un desintegrante y/o un
diluyente homogéneamente dispersado allí, comprendiendo la
formulación del 0,1% al 30% (preferentemente del 0,1% al 10%) p/p
del agente absorbente insoluble en peso de la formulación.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar una formulación de
acuerdo con la invención caracterizado por las siguientes
etapas:
a) calentar un fármaco antiinflamatorio no
esteroideo hasta que se funda;
b) formar dicha masa fundida en gránulos de masa
fundida solidificada;
c) combinar dichos gránulos de masa fundida
solidificada con una composición extra granular que comprende un
agente absorbente insoluble; y opcionalmente
d) formar una dosis unitaria.
En la etapa (a) de un procedimiento de acuerdo
con la presente invención, el fármaco se funde. A temperatura
ambiente, los fármacos AINE usados de acuerdo con la presente
invención son sólidos. Por lo tanto, es necesario calentar el
fármaco AINE hasta que esté en estado fundido. En condiciones
presurizadas, el fármaco se puede fundir a una temperatura por
debajo de su punto de fusión normal. La fusión se puede llevar a
cabo de acuerdo con procedimientos conocidos, incluyendo, por
ejemplo, el calentamiento en un recipiente a una temperatura por
encima del punto de fusión del fármaco AINE o por extrusión en una
extrusora calentada. La temperatura máxima se determina por medio
de la estabilidad del fármaco fundido y los ingredientes combinados
con éste. El fármaco se puede calentar hasta cualquier temperatura
conveniente. Por lo general, cuanto mas alta es la temperatura, más
rápidamente se fundirá el fármaco, aunque se deba equilibrar por
medio de la entrada de energía necesaria para calentar el fármaco.
Para la mayor eficacia, por lo general se prevé que el fármaco AINE
se caliente a no más de 50ºC, preferiblemente entre 1ºC y 25ºC y
más preferiblemente entre 5ºC y 20ºC, por encima de su punto de
fusión para mantener los costos de energía al mínimo. Un intervalo
de calentamiento preferido se encuentra entre 30ºC y 180ºC, más
preferiblemente entre 35ºC y 140ºC y aún más preferiblemente entre
40ºC y 120ºC.
Si se extruye el fármaco AINE, en general el
trabajo sobre el fármaco AINE por la configuración del tornillo de
la extrusora también contribuirá a fundir el fármaco AINE,
reduciendo así sus requisitos de temperatura externa aplicada. Por
consiguiente, el cilindro de la extrusora se puede calentar hasta
una temperatura menor que el punto de fusión del fármaco AINE. Por
ejemplo, el punto de fusión normal del ibuprofeno racémico es de
75ºC a 77ºC, sin embargo en condiciones de fuerza/presión (tal como
las que se pueden encontrar en una extrusora o dispositivo de
procesamiento similar), el calor aplicado externo necesario para
fundir el ibuprofeno se puede reducir significativamente mediante
el calor mecánico generado por la acción de mezcla intensa dentro
de la extrusora. Se prevé en general que la extrusora se calentará a
una temperatura no menor que 25ºC por debajo del punto de fusión
del fármaco AINE, preferentemente en el intervalo entre 20ºC por
debajo del punto de fusión del fármaco y 25ºC por encima del punto
de fusión del fármaco, más preferentemente a una temperatura en el
intervalo de 10ºC a cada lado del punto de fusión del fármaco.
Algunas extrusoras permiten que zonas diferentes se calienten a
temperaturas diferentes en la extrusora. Estas temperaturas se
pueden elegir según se desee para asegurar que el fármaco AINE se
funda, preferiblemente que se funda completamente, en la etapa (a).
Preferentemente el fármaco se caliente a una temperatura que varía
entre 80ºC y 130ºC, más preferentemente entre 100ºC y 120ºC. Cuando
el fármaco AINE es ibuprofeno se puede calentar convenientemente en
el intervalo de 50ºC a 130ºC, más preferentemente de 60ºC a 100ºC.
Cuando se calienta con los medios de calentamiento convencionales
tal como un baño de agua o vapor, se calienta preferentemente en el
intervalo de 75ºC a 90ºC, más preferentemente de 75ºC a 85ºC. El
ibuprofeno también se puede calentar y someter a condiciones de
fuerza, tal como extruyendo el ibuprofeno en caliente, por ejemplo
en una extrusora de doble tornillo. La temperatura del ibuprofeno en
el cilindro de la extrusora se encuentra preferentemente en el
intervalo de 66ºC a 96ºC, preferentemente de 70ºC a 82ºC. Cualquier
excipiente opcional se puede dispersar por toda la masa fundida por
medio de técnicas de mezclado y/o agitación convencionales para
formar una mezcla fundida.
En relaciones preferidas en las que la
composición granular incluye un desintegrante, el desintegrante se
combina con el fármaco AINE fundido, bien antes de fundir, o bien
después del proceso de fusión. El desintegrante es más comúnmente
insoluble en el ibuprofeno fundido y se produce una dispersión del
desintegrante sólido dentro del líquido fundido. La dispersión se
mezcla de modo que el desintegrante se combine uniforme u
homogéneamente con el AINE fundido. Se produce así una mezcla
uniforme.
De forma conveniente, el calentamiento del
fármaco AINE y la mezcla de excipientes opcionales (por ejemplo
agitando, amasando o extruyendo el fármaco AINE) tiene lugar al
mismo tiempo. El procedimiento anteriormente mencionado se puede
llevar a cabo de una serie de formas. La manera en que los
excipientes opcionales se combinan con el fármaco dependerá de
condiciones, incluyendo el fármaco usado y la dosificación del
mismo, la temperatura a la que se calienta el fármaco, la cantidad
de cualquier otro excipiente usado, la cantidad de ingredientes que
se procesan y estará dentro del conocimiento del experto en la
técnica. En un procedimiento, el fármaco AINE se calienta en un
recipiente adecuado hasta que se funde. El desintegrante y cualquier
otro componente opcional se pueden añadir después a la masa fundida
y combinar uniformemente con ésta para formar una mezcla homogénea.
El desintegrante y estos excipientes extra opcionales también se
pueden mezclar en el fármaco AINE fundido simultáneamente o en
etapas secuenciales.
En un procedimiento adicional, el fármaco
antiinflamatorio no esteroideo se puede combinar en estado sólido
con el desintegrante y excipientes adicionales opcionales y después
calentar en conjunto hasta que dicho fármaco antiinflamatorio no
esteroideo se funde. También puede ser conveniente combinar el
fármaco AINE con al menos un excipiente adicional en el estado
sólido (por ejemplo el desintegrante), después calentar hasta que
dicho fármaco AINE se funde y después añadir cualquier excipiente
adicional deseado.
En otro procedimiento preferido, el fármaco AINE
y el desintegrante, junto con cualquier ingrediente opcional
adicional que se incorpore en el gránulo fundido, se introducen en
un sistema tipo extrusora (preferentemente después de haber sido
mezclados entre sí). Los materiales se calientan y se mezclan por
amasamiento con el (los) tornillo(s) en la extrusora hasta
que el fármaco AINE se funde y se produce una mezcla uniforme de los
componentes. Preferentemente, el fármaco se funde por extrusión.
Más preferentemente, el fármaco AINE se extruye en una extrusora de
doble tornillo.
En la etapa (b), la mezcla fundida forma
gránulos fundidos solidificados. La fusión se deja solidificar de
cualquier forma conveniente. En algunos casos, los gránulos fundidos
se pueden formar mientras el fármaco está en estado fundido (es
decir, completamente fundido o parcialmente fundido) y después se
deja enfriar para formar los gránulos fundidos solidificados. Esto
se puede llevar a cabo, por ejemplo, en un procedimiento de
fusión-extrusión, por ejemplo el extruido se puede
picar en gránulos a medida que pasa por la extrusora y los gránulos
se pueden enfriar de forma apropiada, tal como en una cinta
enfriadora. En otro procedimiento, después de calentar o extruir
por calentamiento, el fármaco AINE fundido se puede enfriar
introduciéndolo o en una torre de secado por pulverización o en una
granuladora por pulverización en la cual se pulveriza la masa
fundida en la trayectoria de una corriente de aire enfriado para
formar gotas y la masa sólida seca se recoge.
Por lo general, se espera que la mezcla fundida
se enfríe a una temperatura por debajo del punto de fusión del
fármaco antes de formar gránulos. Esto incluye tanto enfriamiento
rápido como enfriamiento lento. Preferentemente el fármaco fundido
se enfría rápidamente. Por ejemplo, el fármaco AINE fundido se puede
dejar enfriar a temperatura ambiente o en un recipiente enfriado
(por ejemplo enfriado con agua). El fármaco AINE fundido también se
puede verter sobre bandejas de enfriamiento que pueden estar
estáticas o moverse continuamente. Las bandejas estáticas se pueden
colocar en armarios de enfriamiento. Las bandejas o cintas en
movimiento pueden tener medios de enfriamiento adicionales, como
agua enfriada. La masa fundida enfriada forma un sólido y se puede
raspar para retirarla de la cinta o recogerla cuando cae en el
extremo de una cinta en movimiento continuo. Con el fin de mantener
una mezcla uniforme del fármaco con el desintegrante y cualquier
excipiente adicional, puede ser necesario agitar la mezcla durante
el enfriamiento. El enfriamiento también puede ocurrir en una
corriente de aire enfriado. El fármaco mezclado también se puede
enfriar pasando la mezcla fundida por una cinta de enfriamiento en
movimiento, preferentemente una cinta de enfriamiento con rotación
continua. Preferentemente, la cinta se enfría con agua. El agua se
puede aplicar a la parte inferior de la cinta a lo largo de su
longitud o parcialmente a lo largo de su longitud, según convenga,
y de acuerdo con la longitud de la cinta, la cantidad de la mezcla
del fármaco fundido y la velocidad de la cinta. Se prefiere
especialmente enfriar la mezcla del fármaco fundido al menos
inicialmente por medios de enfriamiento, por ejemplo hasta que
comience a solidificarse. De forma ventajosa, la cinta se enfría
con agua a lo largo de sustancialmente toda su longitud y se
requiere una longitud mínima (por ejemplo, 3-7 m)
para dejar enfriarla hasta su estado sólido.
Los gránulos producidos en el enfriamiento del
fármaco fundido son preferentemente de un tamaño adecuado para la
compresión, preferentemente en una máquina compresora convencional
de gran escala. Los gránulos fundidos en la composición granular
preferentemente tienen un tamaño de partícula medio en el intervalo
entre 10 \mum y 2.000 \mum, más preferentemente de 50 \mum a
1.000 \mum y lo más preferentemente de 100 \mum a 400 \mum.
Se consiguen resultados valiosos cuando la densidad aparente de los
gránulos fundidos está en el intervalo de 0,1 gml^{-1} a 1
gml^{-1}, más preferentemente de 0,3 gml^{-1} a 0,6 gml^{-1}.
Otras propiedades preferidas se obtienen cuando la densidad
compactada está en el intervalo de 0,3 gml^{-1} a 0,7 gml^{-1}
(más preferentemente de 0,4 gml^{-1} a 0,6 gml^{-1}). Además,
preferentemente los gránulos fundidos tienen una porosidad de 0,5
gml^{-1} a 2,0 gml^{-1}.
La masa fundida solidificada se puede formar en
gránulos por medio de una diversidad de procedimientos. Por
ejemplo, se puede pulverizar o fragmentar en gránulos. Se puede
triturar y/o tamizar. Si se enfría en una cinta en movimiento, la
masa fundida enfriada se puede liberar en un dispositivo de
fragmentación tal como una barra rascadora y/o molino. También se
puede pasar a través de un dispositivo de pulverización tal como
una torre de pulverización o granuladora por pulverización en la
cual se pulveriza el material fundido desde un orificio a una
corriente de aire enfriado, se deja congelar/solidificar y después
se recoge. Si el fármaco AINE fundido se extruye, el extruido se
puede enfriar y después romper en pedazos del tamaño conveniente,
seguido de molienda y/o tamizado. Alternativamente, el extruido se
puede extruir a través de orificios y picar en gránulos del tamaño
adecuado para la compresión.
Preferiblemente en la etapa (b) la mezcla de
fármaco fundido se forma en una cinta o cintas y se enfría en una
cinta enfriada con agua. Las cintas solidificadas se pueden moler en
gránulos. La composición granular se puede tamizar para asegurar
que los gránulos fundidos son de tamaño apropiado para una
compresión eficaz.
En la etapa (c), los gránulos de masa fundida
solidificada se combinan con un componente extra granular que
comprende un agente absorbente insoluble. Esto se puede conseguir
por medio de técnicas de mezclado convencionales. Los ejemplos de
aparatos que se pueden usar para facilitar este proceso son Ribbon
Blender, IBC Blender, V-Blender & Plough
Blenders.
Los gránulos fundidos se combinan uniformemente
de tal forma que se forma una mezcla uniforme de los ingredientes.
El ácido se debería distribuir equitativamente por toda la
formulación para maximizar las propiedades de sabor.
Los gránulos fundidos combinados y la
composición extra granular se pueden formar en una dosis unitaria
comprimiéndolos en un comprimido.
En un procedimiento preferido de acuerdo con la
presente invención, dicho fármaco AINE comprende ibuprofeno.
La invención se ilustra mediante los ejemplos
siguientes no limitantes. En los ejemplos, el ibuprofeno racémico y
el flurbiprofeno racémico se obtienen de BASF Pharma, TX, USA.; el
dióxido de silicio coloidal (también conocido como sílice coloidal)
se obtiene de Degussa, Frankfurt, DE con el nombre comercial Aerosil
200; la croscarmelosa sódica se obtiene de FMC Corporation,
Bruselas, BE con el nombre comercial
Ac-Di-Sol; y el glicolato sódico de
almidón se obtiene de Edward Mendell, Reigate, GB con el nombre
comercial Explotab; el poloxámero se obtiene de BASF, DE con el
nombre comercial Pluronic F68; el fosfato dicálcico se comercializa
con el nombre comercial Emcompress; el aceite de ricino hidrogenado
se obtiene de BASF, DE con el nombre comercial Cremophor RH40, la
celulosa microcristalina se obtiene de la FMC Corporation, Bruselas,
BE con el nombre comercial Avicel PH 101.
La disolución se midió utilizando el
procedimiento de disolución descrito en la Farmacopea de los EE.UU.
Vol. 23, página 1791, con el aparato 2 usando paletas a 50 rpm y un
tampón de fosfato (seleccionado a pH 7,2 y/o pH 6,0 y/o pH
5,8).
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Esta prueba de la robustez del comprimido es una
prueba convencional de friabilidad, concretamente la rotación de 20
comprimidos durante un período dado a 25 rpm en un friabilómetro
(TAR 20 fabricado por ERWEKA). Se hicieron las siguientes
mediciones:
1. La cantidad de comprimidos laminados o
rotos;
2. El % de pérdida de peso del comprimido.
\vskip1.000000\baselineskip
La fuerza de fractura es una medida de la dureza
de un comprimido. Se puede medir registrando la fuerza de fractura
diametral cuando el comprimido se quiebra entre las mordazas
motorizadas de un durómetro Schleuniger.
\vskip1.000000\baselineskip
El tiempo de desintegración se puede medir
usando el procedimiento de desintegración descrito en la Farmacopea
Europea 1986, Ref. V.5.1.1 (actualizado en 1995) usando agua
corriente (pH aproximadamente 7) como líquido. El procedimiento
proporciona el tiempo en el que se desintegran seis comprimidos
preparados con la formulación de cada ejemplo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1(a)
En el proceso ilustrativo, se fundió el
ibuprofeno calentando aproximadamente a 75ºC en un recipiente de
acero inoxidable hasta que se fundió totalmente. Después se agregó
el desintegrante (croscarmelosa sódica) al ibuprofeno fundido y se
mezcló durante 5 a 10 minutos hasta que se dispersó uniformemente.
La mezcla fundida se vertió sobre una bandeja de acero inoxidable y
se enfrió durante un período de hasta 60 minutos, asegurando que se
mantuviera la suspensión. La masa formada de este modo se molió
haciéndola pasar a través de un molino de cono que tenía un tamiz
con un tamaño de orificio de 1 mm. Se recogieron los gránulos
resultantes.
Ejemplo
1(b)
Los ingredientes de la composición extra
granular se mezclaron simultáneamente con la composición granular
durante aproximadamente 15 minutos en una mezcladora. El material
mezclado se introdujo en una máquina compresora y se comprimió en
forma de comprimidos que contenían 200 mg de ibuprofeno.
\newpage
Ejemplos
2-4
Los ejemplos 2 a 4 se prepararon de la misma
manera que se describió en el Ejemplo 1 para producir comprimidos
que contenían 200 mg de ibuprofeno.
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Ejemplos
5-8
Los Ejemplos 5 a 8 se prepararon de la misma
manera que se describió en el Ejemplo 1 excepto porque se usó
glicolato sódico de almidón como desintegrante. Se prepararon
comprimidos que contenían 200 mg de ibuprofeno.
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Ejemplos
9-12
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 9 a 12 se prepararon de la misma
manera que se describió en el Ejemplo 1, excepto porque el
excipiente básico (citrato de sodio/carbonato de sodio/bicarbonato
de sodio) se incluyó en el componente extra granular para combinar
con el componente granular. Se prepararon comprimidos o componente
que contenían 200 mg de ibuprofeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
13-17
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\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos 13 a 17 se prepararon de la misma
manera que se describió en el Ejemplo 1 para producir comprimidos
que contenían 200 mg de ibuprofeno.
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Ejemplos
18-21
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Los Ejemplos 18 a 21 se prepararon de la misma
manera que se describió en el Ejemplo 1, excepto porque se dispersó
un tensioactivo (poloxámero/lauril sulfato de sodio) dentro del
ibuprofeno fundido después que la croscarmelosa sódica había sido
dispersada uniformemente dentro del ibuprofeno fundido. Se
prepararon comprimidos que contenían 200 mg de ibuprofeno.
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Ejemplos
22-26
El Ejemplo 22 se preparó de la misma manera que
se describió en el Ejemplo 1, excepto porque el diluyente (celulosa
microcristalina/lactosa/fosfato dicálcico) se incluyó en el
componente extra granular. Se prepararon comprimidos que contenían
200 mg de ibuprofeno.
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Ejemplos
23-24
\newpage
Los Ejemplos 23 y 24 se prepararon de la misma
manera que se describió en el Ejemplo 1, excepto porque el
diluyente (celulosa microcristalina/fosfato dicálcico) se dispersó
dentro del ibuprofeno fundido después de que se dispersara la
croscarmelosa sódica uniformemente dentro del ibuprofeno fundido. Se
prepararon comprimidos que contenían 200 mg de ibuprofeno.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 25 se preparó de la misma manera que
se describió en el Ejemplo 1, usando glicolato sódico de almidón en
forma del desintegrante.
Los datos de disolución, dureza del comprimido,
friabilidad y los resultados de desintegración del comprimido se
proporcionan a continuación.
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Ejemplos
26-27
Los Ejemplos 26 y 27 se prepararon de la misma
manera que se describió en el Ejemplo 1, excepto que el estearato
cálcico se usa en lugar de talco en la composición extra granular.
Se prepararon comprimidos que contenían 200 mg de ibuprofeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
28-30
Los Ejemplos 28-30 se prepararon
de la misma manera que se describió en el Ejemplo 1, excepto que los
diferentes desintegrantes se usan en la composición granular y los
diferentes componentes se usan en la composición extra granular. Se
prepararon comprimidos que contenían 200 mg de ibuprofeno.
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Ejemplo
31-33
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 31-33 se prepararon
de la misma manera que se describió en el Ejemplo 1, excepto que se
usa flurbiprofeno en lugar de ibuprofeno y se usan diferentes
excipientes en las composiciones granulares y extra granulares. El
flurbiprofeno se calentó a 120ºC hasta que se fundió completamente.
Se prepararon comprimidos que contenían 50 mg de flurbiprofeno.
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Ejemplos 33-35
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 34-35 se prepararon
de la misma manera que se describió en el Ejemplo 1, excepto que se
usa ketoprofeno en lugar de ibuprofeno y se usan diferentes
excipientes en las composiciones granulares y extra granulares. El
ketoprofeno se calentó a 100ºC hasta que se fundió completamente. Se
prepararon comprimidos que contenían 50 mg de ketoprofeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
36-37
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Los Ejemplos 36-37 se prepararon
de la misma manera que se describió en el Ejemplo 1, excepto que se
usa naproxeno en lugar de ibuprofeno y se usan diferentes
excipientes en las composiciones granulares y extra granulares. El
naproxeno se calentó a 170ºC hasta que se fundió completamente. Se
prepararon comprimidos que contenían 250 mg de naproxeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
38-40
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\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 38-40 se prepararon
de la misma manera que se describió en el Ejemplo 1, excepto que se
usan diferentes excipientes en las composiciones granulares y extra
granulares. Se prepararon comprimidos que contenían 200 mg de
ibuprofeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
41-43
Los Ejemplos 41-43 se prepararon
de la misma manera que se describió en el Ejemplo 1, excepto que se
usan diferentes excipientes en las composiciones granulares y extra
granulares. Se prepararon comprimidos que contenían 200 mg de
ibuprofeno.
\newpage
Ejemplo
44-46
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 44-46 se prepararon
de la misma manera que se describió en el Ejemplo 1, excepto que se
usan diferentes excipientes en las composiciones granulares y extra
granulares. Se prepararon comprimidos que contenían 200 mg de
ibuprofeno.
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Las formulaciones de los ejemplos 1 a 46 se
pueden preparar de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto que
los componentes granulares (es decir, fármacos AINE y excipientes)
se mezclan juntos en primer lugar en estado sólido y después se
calientan hasta que el fármaco AINE se funde completamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones de los ejemplos 1 a 47 se
pueden preparar de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto que
el componente desintegrante se añade como parte de la composición
extra granular en lugar de la composición granular.
Claims (35)
1. Una formulación que comprende:
(a) una composición granular que comprende una
pluralidad de gránulos de masa fundida solidificada que comprende
una fase continua de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo
(AINE) en la que el fármaco AINE se selecciona de naproxeno
racémico, flurbiprofeno racémico, ibuprofeno racémico y ketoprofeno
racémico, y la pluralidad de gránulos de masa fundida solidificada
se pueden obtener fundiendo completamente el AINE, y
(b) una composición extra granular que comprende
un agente absorbente que es insoluble en agua y comprende al menos
uno de un material inorgánico, ácido esteárico o una sal insoluble
del mismo, un material de almidón, un material de celulosa o su
mezcla, a condición de que la formulación no contenga dióxido de
silicio.
2. Una formulación de acuerdo con la
Reivindicación 1 en forma de un comprimido.
3. Una formulación de acuerdo con las
Reivindicaciones 1 ó 2, en la que el fármaco AINE tiene un punto de
fusión de 30ºC a 300ºC.
4. Una formulación de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente que además comprende un desintegrante.
5. Una formulación de acuerdo con la
Reivindicación 4, en la que el desintegrante se dispersa
uniformemente en la composición granular.
6. Una formulación de acuerdo con la
Reivindicación 4, en la que el desintegrante se dispersa
uniformemente en la composición extra granular.
7. Una formulación de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente que comprende:
(a) del 30% al 99,9% en peso de la composición
granular; y
(b) del 0,1% al 70% en peso de la composición
extra granular.
8. Una formulación de acuerdo con la
Reivindicación 4 que comprende:
(a) del 50% al 99,9% en peso de la composición
granular; y
(b) del 0,1% al 50% en peso de la composición
extra granular.
9. Una formulación de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en la que el agente absorbente
está presente en una cantidad del 0,1% al 30% en peso.
10. Una formulación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha
composición extra granular comprende del 2% al 100% del agente
absorbente.
11. Una formulación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende dicho
AINE en una relación ponderal respecto a dicho agente absorbente de
2,1 a 200:1.
12. Una formulación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el AINE
comprende ibuprofeno racémico.
13. Una formulación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicho
material inorgánico comprende al menos uno de los siguientes:
talco, polvo PTFE, silicatos de metales alcalinotérreos, carbonatos
de metales alcalinos y carbonatos de metales alcalinotérreos.
14. Una formulación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el
material inorgánico comprende al menos uno de los siguientes:
carbonato sódico, bicarbonato sódico, carbonato de potasio,
bicarbonato de potasio, carbonato de magnesio, carbonato cálcico,
talco, polvo PTFE, silicato de magnesio y silicato cálcico.
15. Una formulación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicho
ácido esteárico o sal insoluble del mismo comprende al menos uno de
los siguientes: ácido esteárico, estearato de magnesio y estearato
de calcio.
16. Una formulación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el almidón
de maíz comprende al menos uno de los siguientes: almidón de
patata, almidón de maíz, almidón pregelatinizado, almidón de arroz
y almidón de tapioca.
17. Una formulación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la
composición granular comprende un desintegrante del 1% al 25%.
18. Una formulación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el
desintegrante comprende al menos uno de croscarmelosa de sodio y
glicolato de almidón sódico.
19. Una formulación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes que además comprende
un tensioactivo.
20. Una formulación de acuerdo con la
Reivindicación 19, en la que el agente absorbente comprende al menos
uno de los siguientes: ácido esteárico, estearato de magnesio,
estearato de calcio, talco, almidón de maíz y almidón
pregelatinizado.
21. Una formulación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la
composición extra granular comprende:
(a) del 2% al 100% p/p de dicho agente
absorbente; y
(b) del 0% al 20% p/p de tensioactivo.
22. Una formulación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la
composición extra granular está constituida esencialmente por el
agente absorbente.
23. Una formulación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende:
(a) del 50% al 90% p/p de ibuprofeno;
(b) del 5% al 20% p/p de croscarmelosa
sódica;
(c) del 0,1% al 30% p/p de dicho agente
absorbente; y
(d) del 0% al 20% p/p de tensioactivo.
24. Una formulación de acuerdo con las
Reivindicaciones 21 ó 23 en la que el tensioactivo comprende lauril
sulfato de sodio o poloxámero o una mezcla de los mismos.
25. Una formulación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes que además comprende
un diluyente en una cantidad del 0,1% al 65% p/p.
26. Un procedimiento para la preparación de una
formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
precedentes que comprende:
a) calentar un AINE seleccionado de naproxeno
racémico, flurbiprofeno racémico, ibuprofeno racémico y ketoprofeno
racémico hasta que el AINE se funda completamente;
b) formar la masa fundida en gránulos de masa
fundida solidificada; y
c) combinar los gránulos de masa fundida
solidificada con una composición extra granular que comprende el
agente absorbente.
27. Un procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 26 en la que la composición granular incluye un
desintegrante uniformemente dispersado en ésta, y la etapa (a)
comprende:
(i) combinar el desintegrante con el AINE en
estado sólido y calentar la mezcla hasta que el AINE se funda
completamente; o
(ii) calentar el AINE hasta que se funda
completamente y añadir el desintegrante a éste con mezclado para
formar una mezcla de los mismos.
28. Un procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 27, en la que el AINE y el desintegrante se mezclan
uniformemente en estado sólido antes de calentar.
29. Un procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 27, que comprende:
(a) calentar el AINE hasta que se funde
completamente y después combinar el AINE fundido con el
desintegrante para formar una mezcla del mismo;
b) formar dicha mezcla en gránulos de masa
fundida solidificada con enfriamiento; y
c) combinar dichos gránulos de masa fundida
solidificada con una composición extra granular que comprende el
agente absorbente.
30. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las Reivindicaciones 26 a 29, en el que la mezcla se
enfría hasta el estado sólido antes de formar gránulos.
31. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las Reivindicaciones 26 a 30, en el que los
ingredientes de la composición extra granular se añaden
secuencialmente a la composición granular con agitación.
32. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las Reivindicaciones 26 a 31, en el que el AINE
comprende ibuprofeno racémico.
33. Una formulación de acuerdo con una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 25 en forma de una dosis
unitaria.
34. El uso de una formulación de acuerdo con una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 25 en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento del dolor y/o inflamación y/o
fiebre.
35. Uso de acuerdo con la reivindicación 34 en
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tos,
resfriado, gripe, cefalea, dolor reumático, dolor muscular o
neuralgia.
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