CZ200427A3

CZ200427A3 - Přípravek nesteroidního protizánětlivého léčiva obsahující granulární a extragranulární kompozici a způsob jeho přípravy

Info

Publication number: CZ200427A3
Application number: CZ200427A
Authority: CZ
Inventors: Tracey Jane Rhoades; Robert Arthur Sherry
Original assignee: The Boots Company Plc
Priority date: 2001-06-07
Filing date: 2002-05-30
Publication date: 2005-02-16
Also published as: DE60234586D1; GB0113839D0; ATE450255T1; SK52004A3; PL213979B1; US20050106235A1; PT1392249E; PL366892A1; ES2335976T3; CZ303694B6; AR034436A1; WO2002098392A1; RU2003135631A; AU2002302786B2; RU2298404C2; EP1392249B1; JP2004532270A; EP1392249A1; CA2449352C; CA2449352A1

Description

Přípravek nesteroidního protizánětlivého léčiva obsahující granulami a extragranulární kompozici a způsob jeho přípravy

Oblast techniky

Tento vynález se týká kompozic obsahujících nesteroidní protizánětlivé léčivo, způsobů jejich přípravy a jejich použití.

Dosavadní stav techniky

Nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID) jsou široce používanou skupinou léčiv. Představují dobře definovanou skupinu sloučenin a zahrnují fenylpropionové kyseliny, jako ibuprofen, naproxen, ketoprofen a flurbiprofen. V prvé řadě se používají k léčení jednoho či více stavů ze skupiny zahrnující bolest, zánět a zvýšenou teplotu, například revmatoidní artritidy, ankylozující spondylitidy, osteoartritidy, pooperační bolesti, poporodní bolesti a poranění měkkých tkání. Jedním příkladem je ibuprofen, který je ve Spojeném království dostupný na předpis (např. Brufen (registrovaná ochranná známka, RTM) ) , obecně v dávkách až 3200 mg za den. Ibuprofen je ve Spojeném království dostupný rovněž jako léčivo, na které není nutný předpis (např. Nurofen (RTM)), v prvé řadě k léčení symptomů bolesti a zvýšené teploty, což zahrnuje bolesti hlavy, migrénu, revmatickou bolest, svalovou bolest, bolesti zad, neuralgii, dysmenoreu, bolesti zubů a nachlazení a chřipku, obecně v dávkách až 1200 mg za den.

Ibuprofen a další NSAID jsou obecně kyselá a v podstatě nerozpustná léčiva. Vhodně se podávají jako orální farmaceutická kompozice ve formě tablet. Proto se musí vybrat farmaceuticky přijatelné pomocné látky pro kombinaci s NSAID, se kterými je NSAID slučitelné a se kterými může vytvářet tablety s uspokojivou tvrdostí, a které rovněž rychle uvolňují léčivo do těla tak, že je dostupné pro absorpci.

• ·

Λ.

» • · · φ φ φ • φ φ · • φ φφφφ

Hlavním problémem v souvislosti s výše uvedenými poruchami je zlepšení nástupu účinku NSAID, zejména při léčení bolesti. Předpokládá se, že rychlé rozvolnění přípravku uvolňuje léčivo do těla rychle, což v porovnání se standardními dávkovými formami vede k rychlejšímu nástupu terapeutického účinku. Proto je žádoucí připravit pevnou dávkovou formu pro orální podávání upravenou pro rychlé rozvolnění v gastrointestinálním traktu. Mnohá NSAID jsou kyselá léčiva, a proto může být v kyselých podmínkách vyskytujících se v žaludku absorpce problémem. Dále, ačkoliv literatura navrhla mnoho přípravků upravených pro rychlé rozvolnění, nástává u ibuprofenu a jiných NSAID významný problém, neboť je lze podávat v relativně vysokých dávkách, např. až 800 mg na jednotkovou dávku. Tak se zde vyskytuje problém poskytnutí dávkové formy, která zahrnuje NSAID společně s pomocnými látkami použitelnými k formulaci tablety do dávkové formy a rovněž s pomocnými látkami použitelnými k zajištění rychlého rozvolnění, avšak nikoliv poskytnutí tablety, která by byla příliš velká pro spotřebu pacientem nebo by nemohla být vyrobena standardními výrobními procesy ve velkém měřítku. Dále musí být pevná dávková forma dostatečně tvrdá, aby odolala tvrdosti výrobního procesu (jako například během stupně potahování filmem v perforovaném otáčejícím se bubnu a balení atd.), avšak musí vykazovat příslušné rozvolňovací vlastnosti k zajištění rychlého uvolnění léčiva z přípravku a rovněž příslušné vlastnosti rozpouštění. Jiným významným problémem, který musí bát překonán, je zajištění toho, že bude kompozice schopná podstoupit stlačení bez nalepení na razníky tabletovacího zařízení.

Jako alternativa k obecné cestě pomocných látek a tabletovacích podmínek jednotkové dávky je jednou z cest výzkumu krystalické formy NSAID za účelem pokusu o stavu.

volby konkrétních nebo změny formy zvážení modifikace optimalizaci jejího

• ·

zahřívání tání, do kompozice, látkami a

Dřívější patentové přihlášky braly v úvahu ibuprofenu, léčiva s relativně nízkou teplotou roztavení a ochlazení za vytvoření granulované smíchání s případnými tabletovacími pomocnými stlačení do tablety. Japonský patent Kokai 81/120616 (1981) popisuje způsob přípravy granulí ibuprofenu, které umožňují tvorbu menších dávkových forem, společně s lepšími tokovými vlastnostmi granulovaného materiálu před tabletováním. V ilustrativním příkladu dokumentu JP 81/120616 se ibuprofen zahříváním roztaví a přidají se pomocné látky jako jemná krystalická celulóza a stearát vápenatý (popřípadě s hydroxypropylovým škrobem) za vytvoření disperze nerozpustných látek v roztaveném ibuprofenu. Směs se poté ochladí a rozdrtí do podoby granulí. Granule se buď přímo stlačí do tablet bez přidání dalších pomocných látek nebo se smíchá s přípravkem Aerosil (koloidní oxid křemičitý) a plní do kapslí. Při měření krevních koncentrací se však ukázalo, že, ačkoliv bylo dosaženo menších dávkových forem a lepší tokové schopnosti, nebyl mezi tabletami připravenými způsobem popsaným v dokumentu JPA 81/120616 a tabletami dostupnými ze stavu techniky před rokem 1981 významný rozdíl v biologické dostupnosti.

Evropská patentová přihláška č, 362728 (1990) se týká snadno tekoucí ibuprofenové granulární kompozice, která vykazuje zlepšené skladovací a formulační vlastnosti pro přímé tabletování. Roztavený ibuprofen tuhne na kontaktním chladícím zařízení za použití očkovacího postupu a je poté rozmělňován do podoby pevné látky. Vytvořený granulát sestává zcela z ibuprofenu. Popisovaný proces vyžaduje, aby roztavený ibuprofen rychle ztuhl za specifických podmínek, a poté naočkován, když roztavený ibuprofen ztuhne, rozdrtí se výsledné plátky za specifických podmínek mletí. Ilustrativní příklad popisuje vzetí granulí vytvořených tímto způsobem a jejich smíchání s významným množstvím nezbytných tabletovacích pomocných látek, jako je mikrokrystalická celulóza, natrium glykolát škrobu, koloidní oxid křemičitý a stearát hořečnatý, a stlačení do tablet. Ke snížení velikosti tablety je žádoucí snížit množství extragranulárních pomocných látek nezbytných pro smíchání s granulemi ibuprofenu před tabletováním.

US patent 5240712 (1993) popisuje to, že roztavený ibuprofen lze nalít do kapslí, a uvádí příklady enkapsulovaných dávkových forem obsahujících ibuprofen, popřípadě obsahujících pomocné látky jako pevný roztok nebo disperzi v něm. Roztavená ibuprofenová kompozice se plní do kapsle a poté se nechá ztuhnout. Takto připravené dávkové formy nevyžadují další zpracování a lze je přímo podávat pacientovi. Kapsle však jsou významné velikosti a je žádoucí připravit pevnou dávkovou formu o relativně malé velikosti.

Dokument US 5667807 (1997) se rovněž týká zahřívání ibuprofenu do roztavení a vytvoření tablet z takto získané granulární kompozice. Obsahuje ilustrativní příklady tablet připravených nejprve tvarováním směsi ibuprofenu s pomocnými látkami (zahrnujícími mikrokrystalickou celulózu, kukuřičný škrob, stearát hořečnatý a popřípadě koloidní oxid křemičitý a natriumcroskarmelózu) a poté zahříváním a vytlačováním uvedené směsi v extruderu pro vytlačování z taveniny za tvorby extrudátu, ve kterém je část účinné látky roztavena. Říká se, že účinné látky s nízkou teplotou tání plní funkci pojivá nebo pevného rozpouštědla. V druhé části procesu se ochlazené, rozmělněné granule připravené z extrudátu stlačí do tablet, a to po případném přidání lubrikantu. Je však žádoucí snížit počet pomocných látek, které je nutno zabudovat do kompozice, a zlepšit vlastnosti tablet.

U přípravy dávkové formy s granulemi připravenými tuhnutím roztaveného ibuprofenu bylo předešle navrženo buď a) to, že se k roztavenému ibuprofenu přidá významný počet pomocných látek a granule se použijí pro přímé stlačení do tablet nebo b) to, že se granule obsahující pouze ibuprofen smíchají s významným • · · · množstvím přídavných pomocných látek a poté se stlačují do tablet.

V PCT přihlášce PCT/EP00/12193 se popisuje to, že cenných vlastností tablety lze dosáhnout zabudováním oxidu křemičitého do stlačené tabletové kompozice obsahující granulární složku obsahující množství ztuhlých tavených granulí NSAID s nízkou teplotou tání obsahujících v sobě rovnoměrně dispergované desintegrační činidlo.

Nyní bylo zjištěno, že cenných tabletovacích vlastností lze dosáhnout bez omezení na jednu klíčovou složku, jmenovitě oxid křemičitý. Toto může představovat výhody týkající se dodání surových materiálů, zpracování materiálů a nákladů, zjistilo se, že se, pokud se granulární kompozice obsahující množství ztuhlých tavených granulí NSAID s nízkou teplotou tání, obsahující výhodně desintegrační činidlo v něm rovnoměrně dispergované, smíchají s extragranulární kompozicí obsahující nerozpustné rozvolňovadlo obsahující anorganickou látku nebo/a škrobovou látku, přičemž rozvolňovadlem není oxid křemičitý, připraví tableta NSAID prostá siliky s cennými tabletovacími vlastnostmi.

Podstata vynálezu

V souladu s tím předkládaný vynález poskytuje stlačený tabletový přípravek obsahující granulární kompozici obsahující množství ztuhlých tavených granulí obsahujících kontinuální fázi nesteroidního protizánětlivého léčiva s nízkou teplotou tání, popřípadě v sobě zahrnujícího rovnoměrně dispergované desintegrační činidlo, vyznačující se tím, že přípravek obsahuje extragranulární kompozici obsahující nerozpustné rozvolňovadlo zvolené ze skupiny zahrnující anorganické látky a škrobové látky a jejich směsi, s tou výhradou, že přípravek neobsahuje oxid křemičitý.

Zjistilo se, že přípravky připravené podle překládaného vynálezu vykazují cenné desintegrační vlastnosti. Dále výsledky rozpouštění ukazují po relativně krátké době neočekávaně vysokou hladinu NSAID rozpuštěného ve vodném mediu.

Další výhoda předkládaného vynálezu spočívá v malém množství přídavných tabletovacích pomocných látek potřebných k přípravě dávkové formy, což vede k výhodám při zpracování a nákladech na tablety a umožňuje přípravu menších dávkových forem. Dále přípravky vytvořené před tabletováním vykazují dobré tokové vlastnosti a výsledné tablety vykazují dobrou tvrdost.

Povrchová plocha NSAID v tavené granuli je významně vyšší než povrchová plocha běžných krystalů NSAID. Kromě toho je velikost částic menší než velikost částic připravených mikronizací částic NSAID, což je běžně preferovaný způsob zlepšování rozpouštění. Je překvapivé, že účinek malých množství nerozpustného rozvolňovadla způsobuje rychlé dispergování přípravku ve vodných podmínkách, zejména kyselých podmínkách (jako lze nalézt v žaludku), což vede k vysokému procentu rozpuštěného NSAID během relativně krátké doby.

NSAID může být ve formě racemické směsi nebo enanciomeru. Lze rovněž použít farmaceuticky přijatelné soli NSAID. Výhodnými solemi jsou sodné, draselné a lysinové soli NSAID.

Vynález umožňuje formulaci libovolného NSAID s nízkou teplotou tání do podoby snadno se rozvolňujícího přípravku s přijatelnou chutí. Výhodnou skupinou sloučenin jsou 2-arylpropionové kyseliny, které jsou obecně v podstatě nerozpustné a vykazují nepříjemné chuťové vlastnosti. Obecně se předpokládá, že teplota tání takových sloučenin bude dostatečně nízká, aby umožnila jejich roztavení za použití standardního vybavení. Je rovněž důležité, že nedochází ke škodlivému účinku na libovolnou látku zabudovanou do roztaveného NSAID, například desintegrační činidlo. Proto se očekává, že se typické teploty tání NSAID s nízkou teplotou tání budou pohybovat v rozmezí 30 až 300 °C. Výhodná NSAID vykazují nižší teploty tání, takže proces tavení nespotřebovává významná množství energie, což má účinky na výrobní náklady. Výhodné teploty tání se pohybují v rozmezí 30 až 200 °C (jako racemický naproxen s teplotou tání 156 °C), výhodněji 30 až 150 °C, dále výhodně 40 až 120 °C (jako racemický flurbiprofen s teplotou tání 114 °C), nejvýhodněji 50 až 100 °C (jako racemický ibuprofen s teplotou tání 75 až 77 °C, S(+)-ibuprofen s teplotou tání 52 až 54 °C a racemický ketoprofen s teplotou tání 96 °C). Výhodnými NSAID s nízkou teplotou tání jsou naproxen, ketoprofen, flurbiprofen, ibuprofen nebo jejich enanciomery (zejména S ( + )-enanciomery). Vynález je přizpůsoben zejména pro ibuprofenové léčivo. Termín „ibuprofenové léčivo výhodně zahrnuje racemický ibuprofen a S(+)-ibuprofen, které vykazují nízké teploty tání a velmi nepříjemnou přetrvávající chuť v ústech a jícnu. Nejvýhodnější výsledky se získají u racemického ibuprofenu, který vykazuje vysoké dávkování v kombinaci se špatnými vlastnosti z hlediska rozpustnosti.

Podíl NSAID v granulární kompozici bude záviset na dávce potřebné pro terapeutický účinek. Nízkodávková léčiva, jako flurbiprofen a ketoprofen, mohou tvořit tak málo jako 20 % hmotn. (například 20 až 99 %) přípravku, pro zajištění toho, aby tableta nebyla příliš malá. Výhodným znakem předkládaného vynálezu je však to, že lze vysokodávková NSAID, jako ibuprofen, formulovat do menších dávkových forem. V souladu s tím bude NSAID vhodně tvořit více než 70 % hmotn./hmotn.

granulární kompozice (například 70 až 99 % hmotn.), výhodně 70 až 95 %, dále výhodně 75 až 85 % hmotn./hmotn. granulární kompozice. NSAID bude vhodně tvořit více než 50 % hmotn. přípravku, například 60 až 97 % hmotn./hmotn., výhodně 70 až *· ···· % hmotn./hmotn., výhodněji 70 až 90 % hmotn./hmotn. a nejvýhodněji 75 až 85 % hmotn./hmotn. přípravku.

Případné desintegrační činidlo má účinek způsobující rozvolnění tabletového přípravku NSAID za podmínek nacházejících se v gastrointestinálním traktu. K příkladům desintegračních činidel patří jedna či více látek ze skupiny zahrnující pšeničný škrob, kukuřičný škrob, bramborový škrob, natriumglykolát škrobu, nízko substituovanou hydroxypropylcelulózu, kyselinu alginovou, zesítěný polyvinylpyrrolidon, křemičitan hořečnato-hlinitý a natriumcroskarmelózu. Výhodnými desintegračními činidly jsou činidla, které účinkem vody nabobtnají, a tak způsobí oddělení a vytlačení látek v tabletě do vodného desintegračního media. Výhodná desintegrační činidla zahrnují jednu či více látek ze skupiny zahrnující natriumcroskarmelózu a natriumglykolát škrobu, zejména natriumcroskarmelózu. Desintegrační činidlo může být přítomno v účinném desintegračním množství, například ve výši až 25 % hmotn./hmotn. přípravku, výhodněji 1 až 25 % hmotn./hmotn., dále výhodně 3 až 20 % hmotn./hmotn. a nejvýhodněji 8 až 17 % hmotn./hmotn. přípravku. Desintegrační činidlo bude vhodně tvořit 1 až 25 % hmotn./hmotn. granulární kompozice, výhodně 5 až 23 % hmotn./hmotn. a nejvýhodněji 8 až 20 % hmotn. granulární kompozice. Kromě toho nebo alternativně může být desintegrační činidlo přítomno v extragranulární kompozici.

Pokud granulární kompozice obsahuje desintegrační činidlo, pohybuje se poměr NSAID k desintegračnímu činidlu v rozmezí 30:1 až 1:1 hmotn. dílu, výhodně 20:1 až 2:1, výhodněji 10:1 až 3:1 hmotn. dílu.

Výhodně přípravek obsahuje 30 až 99,9 % hmotn./hmotn., výhodněji 50 až 99,9 % hmotn./hmotn. granulární kompozice (ještě výhodněji 60 až 99 % hmotn./hmotn., nejvýhodněji 70 až 99 % hmotn./hmotn.) a 0,1 až 70 % hmotn./hmotn., výhodněji 0,1 až 50 % hmotn./hmotn. extragranulární kompozice (ještě ·· ··<·

výhodněji 1 až 40 % hmotn. /hmotn., nej výhodněji 1 až 30 % hmotn./hmotn.) . Dále výhodně činí hmotnostní poměr NSAID k uvedenému rozvolňovadlu 2 až 200:1, výhodněji 100 až 200:1.

Extragranulární kompozice zahrnuje látky obsažené ve stlačené tabletě, které nejsou obsaženy ve ztuhlých tavených granulích. Lze je při způsobu přípravy tablety smíchat s tavenými granulemi současně nebo v následných stupních. Obzvláštní výhodou předkládaného vynálezu je výhodně to, že se všechny látky extragranulární kompozice smíchají s granulární kompozicí současně, a také to, že před smícháním s granulární kompozicí nedochází u extragranulární kompozice k významnému zpracovávání. Stlačená tableta obsahuje homogenní směs granulární kompozice a extragranulární kompozice. Extragranulární kompozice je v přípravku vhodně rovnoměrně rozložena.

je při teplotě 10 000 ml vody. činícím 0,1 až hmotn./hmotn., výhodněji 0,2 0,2 až 1 % hmotn./hmotn.) rozvolňovadlo se zvolí ze nerozpustné anorganické

Rozvolňovadlo je nerozpustné ve vodě a je vhodně obsaženo v extragranulární kompozici. Termínem „nerozpustné ve vodě je míněno, že k přípravě roztoku za použití 1 gramu pevné látky v rozmezí 15 až 25 °C zapotřebí více než Je v přípravku vhodně obsaženo v rozsahu 10 % hmotn./hmotn. (výhodně 0,1 až 5 % až 3 % hmotn./hmotn. a obzvláště přípravku. Uvedené skupiny zahrnující látky, kyselinu stearovou nebo její nerozpustné soli, škrobové látky, celulózové látky a jejich směsi. Výhodně anorganické látky zahrnují talek, prášek PTFE, křemičitany alkalických kovů, křemičitany kovů alkalických zemin, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a uhličitany kovů alkalických zemin. K příkladům patří uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan hořečnatý, uhličitan vápenatý, talek, prášek PTFE, křemičitan sodný, křemičitan draselný, křemičitan hořečnatý a křemičitan vápenatý. Materiál na bázi kyseliny stearové výhodně obsahuje kyselinu stearovou nebo její soli s kovy alkalických zemin, výhodněji kyselinu • 4 » 4

4

4 4

4444 > · « · • 4

4

stearovou, stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý. Škrobový materiál výhodně zahrnuje škroby, jako bramborový škrob, kukuřičný škrob, rýžový škrob, tapiokový škrob a škrobové deriváty zahrnující modifikované škroby, jako pregelatinizovaný škrob. Nejvýhodněji rozvolňovadlo zahrnuje alespoň jednu látku ze skupiny zahrnující kyselinu stearovou, stearát hořečnatý, stearát vápenatý, talek, kukuřičný škrob a pregelatinizovaný škrob.

Vhodná extragranulární kompozice obsahuje 2 až 100 % hmotn./hmotn., výhodně 50 až 100 % hmotn./hmotn. nerozpustného rozvolňovadla. Výhodně extragranulární kompozice obsahuje 85 až 100 % hmotn./hmotn. (ještě výhodněji 90 až 100 % hmotn./hmotn. a nejvýhodněji 95 až 100 % hmotn./hmotn.) nerozpustného rozvolňovadla. Lze ho v extragranulární kompozici kombinovat s 0 až 20 % hmotn./hmotn., výhodně 0 až 15 % hmotn./hmotn. surfaktantu, výhodněji 0,1 až 10 % hmotn./hmotn., dále výhodně 0,1 až 5 % hmotn./hmotn. a nejvýhodněji 0,2 až 2 % hmotn./hmotn.

V obzvláště výhodném přípravku podle předkládaného vynálezu extragranulární kompozice v podstatě sestává z anorganického rozvolňovadla.

Ačkoliv to není pro provedení předkládaného vynálezu nezbytné, může stlačený tabletový přípravek, pokud je to žádoucí, obsahovat další pomocné látky.

Plřípravek například může obsahovat ředidlo. Ředidlo může být rozpustné ve vodě nebo nerozpustné ve vodě. Mezi vhodná ředidla rozpustná ve vodě patří cukerné alkoholy (jako xylitol, sorbitol, mannitol, erythritol), cukry (jako sacharóza, fruktóza, laktóza, dextróza), cyklodextrin, maltodextrin a soli organických kyselin (např. natriumcitrát a kaliumcitrát). Laktóza, natriumcitrát a kaliumcitrát jsou obzvláště výhodnými ředidly rozpustnými ve vodě. Mezi vhodná ředidla nerozpustná ·· ····

4 • · « • ···· mikrokrystalická pregelatinizovaný ve vodě patří deriváty celulózy (jako celulóza), škrob a jeho deriváty (jako škrob), hydrogenfosforečnan vápenatý, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý a uhličitan vápenatý. Mikrokrystalická celulóza a hydrogenfosforečnan vápenatý jsou výhodná ředidla nerozpustná ve vodě. Ředidlo může výhodně zahrnovat bazickou látku, jako je sůl alkalického kovu, například uhličitan, hydrogenuhličitan nebo citrát alkalického kovu. Výhodně je sůl alkalického kovu sodná nebo draselná. Dále je solí výhodně citrát, uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, výhodněji hydrogenuhličitan nebo citrát sodný. Je nutno poznamenat, že ředidlo může plnit rovněž funkci rozvolňovadla. Tato duální funkčnost složek spadá do rozsahu předkládaného vynálezu.

V přípravku upraveném pro dispergování ve vodě před podáním může být hladina ředidla docela vysoká, například až 50 % (jako je 0 až 50 % hmotn./hmotn., výhodně 0 až 40 % hmotn./hmotn.) hmotn. přípravku, za účelem dosažení požadovaných dispergačních vlastností. Výhodně ředidlo v tabletách pro orální podávání netvoří více než 25 % hmotn. přípravku (např. 0 až 25 % hmotn./hmotn.), neboť přispívá k nákladům přípravku a výrobním nákladům. Tak může být pro minimalizaci nákladů výhodné přidat k přípravku ředidlo v množství činícím 0 až 20 % hmotn. přípravku, výhodněji 0 až 10 % hmotn./hmotn. Pokud je přítomno, lze ho výhodně použít v rozsahu činícím 0,1 až 25 % hmotn. přípravku, výhodněji 0,1 až 20 % hmotn./hmotn., dále výhodněji 0,1 až 10 % hmotn./hmotn. a nejvýhodněji 1 až 5 % hmotn. přípravku.

Ředidlo může být obsaženo v granulární kompozici nebo/a extragranulární kompozici. Pro minimalizaci velikosti a nákladů dávkové formy je žádoucí zahrnout minimální množství takových přídavných pomocných látek. Pokud je nutné pro tabletování nízkodávkového léčiva, může ředidlo tvořit až 65 % hmotn./hmotn. granulární kompozice nebo/a extragranulární kompozice (například 0,1 až 60 % hmotn./hmotn.) . Výhodně se použije v rozsahu 0 až 30 % hmotn./hmotn. a výhodněji 0 až 20 % hmotn./hmotn. granulární kompozice nebo/a extragranulární kompozice. V souladu s tím, pokud se použije, může se ředidlo vhodně zahrnout do extragranulární kompozice v rozmezí až 20 % hmotn./hmotn. (tj. 0,1 až 20 %), výhodně 0,1 až 15 % hmotn./hmotn., výhodněji 0,1 až 10 % hmotn./hmotn. a obzvláště 1 až 5 % hmotn./hmotn. Jak je popsáno výše, může být ředidlo přítomno v granulární kompozici, například v množství 0 až 20 % hmotn./hmotn. (jako je 0,1 až 20 %) kompozice, například 0 až 15 % hmotn./hmotn. a, pokud je přítomno, výhodněji 0,1 až 15 % hmotn./hmotn., zejména 1 až 5 % hmotn./hmotn. přípravku.

Poměr NSAID (zejména ibuprofenového léčiva) k soli alkalického kovu se může pohybovat v rozmezí 100:1 až 1:1 hmotn. dílu, výhodně 5:1 až 1:1 hmotn. dílu. Výhodně je sůl alkalického kovu obsažena v libovolném množství až do ekvimolárního množství, vzhledem k NSAID (např. ibuprofenu). Běžně je obsaženo submolární množství soli alkalického kovu. Tak může sloučenina alkalického kovu tvořit až 100 % hmotn./hmotn. NSAID, výhodně 50 % hmotn./hmotn., výhodněji až 10 % hmotn./hmotn., NSAID. Ve výhodné stlačené tabletě podle předkládaného vynálezu je NSAID (zejména ibuprofenové léčivo) ve směsi se solí alkalického kovu. Sůl alkalického kovu je výhodně obsažena v extragranulární složce pro smíchání s granulární složkou před stlačením do tablety.

Přípravek může zahrnovat rovněž surfaktant, v množství odpovídajícím vlastnostem surfaktantu, výhodně 0,05 až 20 % hmotn. přípravku. Výhodnými surfaktanty jsou natriumlaurylsulfát, poloxamer, hydrogenovaný ricinový olej a jeho deriváty, polyoxyethylenové surfaktanty (včetně polyoxyethylenových olejů, esterů mastných kyselin, včetně stearátů) a sorbitanové estery. Lze je použít v rozsahu 0,05 až 5 % hmotn./hmotn., výhodně 0,1 až 3 % hmotn./hmotn., výhodněji 0,2 • ·

• υ · · až 2 % hmotn./hmotn., granulární či extragranulární kompozice či obou.

V extragranulární kompozici může být popřípadě obsažen lubrikant pro smíchání s granulární kompozicí. Lze použít běžné lubrikanty pro ibuprofenové tablety, například natriumlaurylsulfát, polyethylenglykol, hydrogenovaný rostlinný olej nebo/a natriumstearylfumarát. Tyto mohou být přítomny v množství 0,05 až 5 % hmotn., výhodně 0,1 až 2 % hmotn. přípravku. Dále mohou být zahrnuty antiadhezíva, jako talek, v množství činícím až 4 % hmotn. dávkové formy, například 0,5 až 2 % hmotn. dávkové formy, výhodně jako část extragranulární kompozice.

Ve stlačené tabletové kompozici podle předkládaného vynálezu mohou být obsaženy, jak je žádoucí, další běžné tabletové pomocné látky známé odborníkovi v oboru, ačkoliv bude oceněno, že prvořadou výhodou předkládaného vynálezu je to, že počet pomocných látek, nutných pro dosažení rychle se rozvolňující tablety s dobrými charakteristikami rozpustnosti, je minimální.

Výhodné granulární kompozice obsahují NSAID (výhodně ibuprofen), desintegrační činidlo a popřípadě surfaktant nebo/a ředidlo. Dálší výhodná granulární kompozice sestává v podstatě z NSAID (výhodně ibuprofenu), desintegračního činidla a surfaktantu. Další výhodná granulární kompozice sestává v podstatě z NSAID (výhodně ibuprofenu), desintegračního činidla, surfaktantu a ředidla.

Tavené granule v granulární kompozici výhodně vykazují střední velikost částic v rozmezí 10 až 2000 um, výhodněji 50 až 1000 um a nejvýhodněji 100 až 400 u^m· Cenných výsledků se dosáhne, pokud se objemová hustota tavených granulí pohybuje v rozmezí 0,1 až 1 gml“¹, výhodněji 0,3 až 0,6 gml^-1. Další výhodné vlastnosti se získají, pokud se setřesná hustota

pohybuje v rozmezí 0,3 až 0,7 gml ¹ (výhodněji 0,4 až 0, 6 gml“¹) .

Výhodný stlačený tabletový přípravek podle předkládaného vynálezu obsahuje:

a) 30 až 99 % (výhodně 60 až 99 %) granulární kompozice, vztaženo na hmotnost přípravku, přičemž uvedená granulární kompozice obsahuje 0,005 až 3 (výhodně 0,01 až 1) hmotn. díly desintegračního činidla na hmotn. díl nesteroidního protizánětlivého činidla; a

b) 0,05 až 70 % (výhodně 0,01 až 40 %) extragranulární kompozice, vztaženo na hmotnost přípravku.

Výhodná stlačená tabletová kompozice obsahuje těsnou směs:

a) granulární kompozice obsahující ztuhlou taveninu ibuprofenového léčiva obsahujícího v sobě homogenně dispergované desintegrační činidlo; a

b) 0,05 až 30 % (výhodně 0,1 až 5 %) hmotn./hmotn. nerozpustného rozvolňovadla.

V další výhodné stlačené tabletové kompozici podle předkládaného vynálezu se poskytuje stlačená směs:

a) ztuhlých tavených granulí obsahujících 70 až 97 % ibuprofenu, vztaženo na hmotnost granule, (výhodně 70 až 95 % hmotn.), 3 až 25 % natriumcroskarmelózy, vztaženo na hmotnost granule, (výhodně 5 až 20 % hmotn.), a 0 až 20 % ředidla, vztaženo na hmotnost granule, (výhodně 8 až 16 % hmotn.), v něm rovnoměrně dispergovaných, přičemž je ibuprofen přítomen jako kontinuální fáze; a ·· · · · · · · • · · · · • · · · · • » · · · · • · * · · ·« · *· · · · ·

- 15 b) 0,05 až 5,0 % hmotn./hmotn.

rozvolňovadla.

nerozpustného

V další výhodné kompozici podle předkládaného vynálezu se poskytuje, výhodně jako těsná směs:

a) 90 až 99,95 % granulární kompozice, vztaženo na hmotnost přípravku, přičemž uvedená granulární kompozice obsahuje ztuhlé tavené granule ibuprofenu obsahující natriumcroskarmelózu a popřípadě ředidlo, v něm rovnoměrně dispergované, přičemž je uvedený ibuprofen přítomen v jediné kontinuální fázi a v množství činícím 70 až 99 % hmotn. kompozice, uvedená natriumcroskarmelóza je přítomna v množství činícím 1 až 25 % hmotn. přípravku a uvedené ředidlo je přítomno v množství činícím 0 až 20 % hmotn. přípravku; a

b) 0,05 až 10 % hmotn. extragranulární kompozice.

Výhodný stlačený tabletový přípravek podle předkládaného vynálezu se obsahuje rovnoměrnou směs:

a) granulární kompozice obsahující:

i) 70 až 99 % hmotn./hmotn. ibuprofenu, přičemž uvedený ibuprofen je přítomen jako kontinuální fáze;

ii) 8 až 20 % hmotn./hmotn. natriumcroskarmelózy;

iii) 0 až 20 % hmotn./hmotn. ředidla; a

b) extragranulární kompozici obsahující:

iv) 0,5 % až 2 % hmotn./hmotn. nerozpustného rozvolňovadla; a

v) 0,1 až 2,5 % hmotn./hmotn. surfaktantu, ······ ·* · ·· · • · · · · ·· ··· ··· ··· ···· ··· ··· · · · · ··· ··· ♦ · · · · · přičemž je součet složek i) až v) vyšší než 99 % hmotn. přípravku.

Nejvýhodněji granulární kompozice sestává v podstatě (tj. z více než 98 % hmotn. kompozice) z ibuprofenu, natriumcrokarmelózy a popřípadě ředidla (výhodně soli (např. soli alkalického kovu) s organickou kyselinou nebo mikrokrystalické celulózy). V dalším výhodném přípravku sestává granulární kompozice v podstatě z ibuprofenu, natriumcrokarmelózy a surfaktantu. Obzvláštních výhod se rovněž dosáhne, pokud granulární kompozice sestává v podstatě z ibuprofenu, natriumcrokarmelózy, ředidla (mikrokrystalické celulózy nebo soli alkalického kovu s organickou kyselinou) a surfaktantu (výhodně natriumlaurylsulfátu nebo poloxameru). Výhodný přípravek může například sestávat v podstatě (tj. z více než 98 % hmotn. kompozice) z homogenní směsi 75 až 95 % ibuprofenu, vztaženo na hmotnost granulární kompozice, 5 až 20 % desintegračního činidla, vztaženo na hmotnost granulární kompozice, a 0 až 20 % ředidla, vztaženo na hmotnost granulární kompozice, přičemž kompozice obsahuje ztuhlé tavené granule ibuprofenu a ibuprofen je přítomen jakojediná kontinuální fáze.

Stlačený tabletový přípravek podle předkládaného vynálezu může, pokud je to žádoucí, obsahovat další slučitelné farmakologicky aktivní látky nebo/a pomocná činidla. Tak například může dávková forma obsahovat libovolnou další látku obvykle používanou v kompozici použitelné pro léčení bolesti, zánětu nebo/a zvýšené teploty, například kofein nebo jiný xanthinový derivát, jiné analgetikum, například kodein, relaxans kosterního svalstva: antihistamin (např. acrivastin, astemizol, azatadin, azelastin, bromdifenhydramin, bromfeniramin, carbinoxamin, cetirizin, chlorfeniramin, cyproheptadin, dexbromfeniramin, dexchlorfeniramin, difenhydramin, ebastin, ketotífen, lodoxamíd, loratidin, levocabastin, mequitazin, oxatomid, fenindamin, fenyltoloxamin, pyrilamin, setastin,

tazifyllin, temelastin, terfenidin, tripelennamin nebo triprolidin (výhodně se použijí nesedativní antihistaminy)); dekongestans (např. pseudoefedrin, fenylpropanolamin a fenylefrin); antitussika (např. caramifen, kodein nebo dextromethorpan); nebo/a expektorans (např. guaifenesin, kaliumcitrát, kaliumguaiacolsulfonát, síran draselný a terpinhydrát) .

Tyto přídavné účinné látky nebo/a pomocná činidla mohou být obsaženy v tavených granulích nebo v extragranulární složce, která se před formulací do stlačené tablety, kombinuje s roztavenou granulí.

Ibuprofen a jeho deriváty jsou v prvé řadě protizánětlivá, analgetická a antipyretická činidla, avšak byly navrženy rovněž pro další terapeutická použití, zahrnující ošetřování periodontálního úbytku kostí, pruritu a Alzheimerovy choroby. Dávkové formy podle předkládaného vynálezu jsou proto indikovány pro použití při ošetřování v rámci všech terapeutických použití, při kterých je ibuprofen účinný, což zahrnuje revmatoidní artritidu, osteoartritidu, ankylozující spondylitidu, seronegativní artropatie, periartikulární poruchy a poranění měkkých tkání. Lze je použít rovněž při ošetřování pooperační bolesti, poporodní bolesti, bolesti zubů, dysmenorey, bolestí hlavy, migrény, revmatické bolesti, svalové bolesti, bolesti zad, neuralgie nebo/a bolesti svalů a kostí nebo bolesti či potíží spojených s následujícími stavy: respiračními infekcemi, nachlazením nebo chřipkou, dnou či ranní ztuhlostí.

V souladu s tím v rámci jiného provedení předkládaný vynález poskytuje kompozici podle předkládaného vynálezu pro použití při léčení bolesti nebo/a zánětu nebo/a zvýšené teploty. Dále vynález poskytuje rovněž způsob léčení bolesti nebo/a zánětu nebo/a zvýšené teploty, zahrnující podávání • 0 0 • · · · e » · 0000 • · · »· · kompozice podle předkládaného vynálezu savci, který to vyžaduje.

Jednotkové dávky pro účinnou terapii jsou pro každé NSAID odborníkovi v oboru známé. Například mohou zahrnovat NSAID v množství 5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg a 800 mg. Pokud se použijí deriváty, zvolí se normálně přesné jednotkové dávky tak, aby byly ekvivalentem výše uvedených dávek NSAID. Při zde popsaných léčeních činí maximální denní dávka ibuprofenu obecně 3200 mg. Jediná jednotková denní dávka může činit 100 mg. Výhodné jednotkové dávky se pohybují v rozmezí 100 až 400 mg, výhodněji 100 až 300 mg a obzvláště 200 mg ibuprofenu. Maximální denní dávka flurbiprofenu obecně činí 300 mg. Jediná jednotková denní dávka může činit 12,5 mg. Výhodné jednotkové dávky se pohybují v rozmezí 12,5 až 150 mg, výhodněji 25 až 100 mg a obzvláště 50 mg flurbiprofenu. Maximální denní dávka naproxenu obecně činí 1500 mg. Jediná jednotková denní dávka může činit 125 mg. Výhodné jednotkové dávky se pohybují v rozmezí 220 až 750 mg, výhodněji 220 až 500 mg a obzvláště 220 až 250 mg naproxenu. Maximální denní dávka ketoprofenu obecně činí 200 mg. Jediná jednotková denní dávka může činit 25 mg. Výhodné jednotkové dávky se pohybují v rozmezí 25 až 100 mg, výhodněji 25 až 75 mg a obzvláště 50 mg ketoprofenu.

Tabletový přípravek podle předkládaného vynálezu může být spolknut nebo před požitím dispergován ve vodě. Výhodně tabletová kompozice uvolňuje NSAID v žaludku nebo gastrointestinálním traktu.

Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje použití nerozpustného rozvolňovadla zvoleného ze skupiny zahrnující anorganické látky, kyselinu stearovou nebo její nerozpustné soli, škrobové látky, celulózové látky a jejich směsi, v extragranulární kompozici kombinované s granulární

kompozicí ve stlačeném přípravku, přičemž uvedená granulární kompozice obsahuje množství ztuhlých tavených granulí obsahujících kontinuální fázi nesteroidního protizánětlivého léčiva s nízkou teplotou tání (teplota tání se např. pohybuje v rozmezí 30 až 300 °C) , ve kterém je popřípadě zabudováno homogenně dispergované desintegrační činidlo nebo/a ředidlo, přičemž přípravek obsahuje 0,1 až 30 % (výhodně 0,1 až 10 %) hmotn./hmotn. nerozpustného rozvolňovadla, vztaženo na hmotnost přípravku.

Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje způsob výroby přípravku podle vynálezu, vyznačující se následujícími stupni:

a) zahřívání nesteroidního protizánětlivého léčiva až do roztavení;

b) tvarování uvedené taveniny do ztuhlých tavených granulí;

c) smíchání uvedených ztuhlých tavených granulí s extragranulární kompozicí obsahující nerozpustné rozvolňovadlo; a popřípadě

d) tvarování do jednotkové dávky.

Ve stupni a) způsobu podle předkládaného vynálezu se léčivo roztaví. Při pokojové teplotě jsou NSAID používaná v souladu s předkládaným vynálezem pevné. Proto je nutné NSAID zahřívat až do roztaveného stavu. Pod tlakem lze léčivo tavit při teplotě pod jeho normální teplotou tání. Tavení lze provádět známými způsoby, zahrnujícími například zahřívání v nádobě na teplotu nad teplotu tání NSAID nebo pomocí vytlačování v zahřívaném extruderu. Maximální teplota je dána stabilitou taveného léčiva a látek s ním smíchaných. Léčivo lze zahřívat na libovolnou vhodnou teplotu. Obecně, čím vyšší je teplota, tím rychleji se léčivo roztaví, ačkoliv toto musí být vyrovnáno přívodem energie potřebné pro zahřátí léčiva. Pro nejvyšší účinnost se předpokládá, že NSAID nebude zahřáno na více než 50 °C, výhodně bude zahřáno na 1 až 25 °C a • ·

AAA

A AAAA výhodněji 5 až 20 °C, nad jeho teplotu tání, aby se energetické náklady udržely na minimu. Výhodné rozmezí zahřívání představuje 30 až 180 °C, výhodněji 35 až 140 °C a dále výhodně 40 až 120 °C.

Pokud se NSAID vytlačuje, bude k tavení NSAID, a tím ke snížení požadavků na externě aplikovanou teplotu, přispívat rovněž zpracovávání NSAID šnekovým útvarem. V souladu s tím může být buben extruderu zahříván na teplotu nižší než je teplota tání NSAID. Například normální teplota tání racemického ibuprofenu činí 75 až 77 °C, za použití síly/tlaku (se kterým se lze setkat v extruderu či podobném zpracovávacím zařízení) však lze externě aplikované teplo nezbytné pro roztavení ibuprofenu významně snížit prostřednictvím mechanického tepla vznikajícího při intenzivní míchací činnosti v extruderu. Obecně se předpokládá, že extruder nebude zahříván na teplotu nižší než 25 °C pod teplotou tání léčiva, že bude výhodně zahříván v rozmezí od 20 °C pod teplotou tání léčiva do 50 °C nad teplotou tání léčiva, výhodněji v rozmezí od 15 °C pod teplotou tání léčiva do 25 °C nad jeho teplotou tání a nejvýhodněji na teplotu pohybující se v rozmezí 10 °C na každou stranu od teploty tání léčiva. Některé extrudery umožňují zahřátí různých zón v extruderu na různé teploty. Tyto teploty lze zvolit tak, jak je žádoucí pro zajištění roztavení NSAID, výhodně plného roztavení, ve stupni a). Výhodně se léčivo a případné pomocné látky, například desintegrační činidlo, zahřívají na teplotu pohybující se v rozmezí 80 až 130 °C, výhodněji 100 až 120 °C. Pokud je NSAID ibuprofen, lze ho běžně zahřívat v rozmezí 50 až 130 °C, výhodněji 60 až 100 °C. Pokud se zahřívá běžnými zahřívacími prostředky, jako je vodní nebo parní lázeň, zahřívá se výhodně v rozmezí 75 až 90 °C, výhodněji 75 až 85 °C. Ibuprofen lze rovněž zahřívat a podrobit působení síly, jako při tepelném vytlačování ibuprofenu, například ve dvoušnekovém extruderu. Teplota ibuprofenu se v bubnu extruderu pohybuje výhodně v rozmezí 66 až 96 °C, výhodněji 70 až 82 °C. Pro vytvoření • · ·· ·

roztavené směsi lze v tavenině běžnými misicími nebo/a míchacími metodami dispergovat libovolné případné pomocné látky.

Ve výhodných provedeních, kde granulám! kompozice obsahuje desintegrační činidlo, se desintegrační činidlo míchá s roztaveným NSAID, a to buď před tavením nebo po tavícím procesu. Desintegrační činidlo je nejobvykleji nerozpustné v tavenině ibuprofenu, a tvoří se tak disperze pevného desintegračního činidla v kapalné tavenině. Disperze se míchá tak, že se desintegrační činidlo rovnoměrně nebo homogenně smíchá s roztaveným NSAID. Tak se vytvoří rovnoměrná směs.

Vhodně dochází k zahřívání NSAID a smíchání s případnými pomocnými látkami (např. při míchání, agitaci, hnětení nebo vytlačování NSAID) současně. Výše uvedený způsob lze provádět mnoha způsoby. Způsob, kterým se případné pomocné látky smíchají s léčivem, bude záviset na podmínkách, což zahrnuje použité léčivo a jeho dávku, teplotu, na níž se léčivo zahřívá, množství libovolných dalších použitých pomocných látek, množství zpracovávaných látek, a bude součástí znalostí odborníka v oboru. Při jednom způsobu se NSAID zahřívá ve vhodné nádobě do roztavení. Poté lze k roztavené hmotě přidat desintegrační činidlo a libovolné další případné pomocné složky a důkladně je s ní promíchat za vytvoření homogenní směsi. Desintegrační činidlo a tyto případné přídavné pomocné látky lze rovněž smíchat s roztaveným NSAID souběžně nebo v postupných krocích.

Při dalším způsobu lze nesteroidní protizánětlivé činidlo smíchat v pevném stavu s desintegračním činidlem a dalšími případnými pomocnými látkami a poté společně zahřívat až do roztavení uvedeného nesteroidního protizánětlivého léčiva. Může být rovněž žádoucí smíchat NSAID s alespoň jednou přídavnou pomocnou látkou v pevném stavu (například desintegračním činidlem), poté zahřívat do roztavení uvedeného NSAID a poté přidat libovolné další požadované pomocné látky.

Při jiném výhodném způsobu se NSAID a desintegrační činidlo, společně s libovolnými dalšími případnými látkami, které se mají zabudovat do tavené granule, naplní do systému extruderového typu (výhodně se nejprve kombinují společným mícháním). Látky se zahřívají a míchají hnětením pomocí šneku(ů) uvnitř extruderu až do roztavení NSAID a vytvoří se rovnoměrná směs složek. Výhodně se léčivo vytlačuje z taveniny. Dále se NSAID výhodně vytlačuje ve dvoušnekovém extruderu.

Ve stupni b) se roztavená směs tvaruje do ztuhlých tavených granulí. Tavenina se ponechá ztuhnout libovolným vhodným způsobem. V některých případech lze tavené granule tvořit, zatímco je léčivo v roztaveném stavu (tj. plně roztavené nebo částečně roztavené), a poté ponechat zchladnout za vytvoření ztuhlých tavených granulí. Toto lze provádět například při procesu vytlačování z taveniny, například lze extrudát nasekat na pelety, když opouští extruder a pelety vhodným způsobem ochladit, jako např. na ochlazovacím pásu. Při dalším způsobu lze roztavený NSAID po zahřívání nebo tepelné extruzi ochlazovat vložením buď do sprejové věžové sušičky nebo do sprejového granulátoru, ve kterých se roztavená hmota rozprašuje do dráhy proudu studeného vzduchu za vzniku kapek, a suchou pevnou hmotu shromažďovat.

Obecně se očekává, že se roztavená směs před tvarováním do podoby granulí bude ochlazovat na teplotu pod teplotou tání léčiva. Toto zahrnuje jak rychlé ochlazování, tak pomalé ochlazování. Výhodně se roztavené léčivo ochlazuje rychle. Roztavené NSAID lze například ponechat ochladit při pokojové teplotě nebo v ochlazované nádobě (např. vodou chlazené). Roztavené NSAID lze rovněž nalít na ochlazovací tácy, které mohou být statické nebo se mohou kontinuálně pohybovat. Statické tácy se mohou umístit do ochlazovacích komor. Ochlazená tavenina vytváří pevnou látku a lze ji na pásu • · • · · • ♦ ··

tříštit nebo sbírat, když vypadává na jednom konci kontinuálně se pohybujícího pásu. Za účelem zachování homogenní směsi léčiva s desintegračním činidlem a libovolných dalších pomocných látek může být nutné během ochlazování směs míchat. Ochlazování může probíhat rovněž v proudu studeného vzduchu. Roztavené léčivo se může ochlazovat vytlačováním roztavené směsi na pohybující se ochlazovací pás, výhodně kontinuálně se otáčející ochlazovací pás. Výhodně se pás ochlazuje vodou. Vodu lze aplikovat na spodní stranu pásu po jeho délce či částečně po jeho délce, jak je žádoucí, a to podle délky pásu, množství roztavené směsi léčiva a rychlosti pásu. Je obzvláště výhodné ochlazovat roztavenou směs léčiva alespoň zpočátku ochlazovacím zařízením, například dokud nezačne tuhnout. Výhodně se pás ochlazuje vodou v podstatě po celé jeho délce a má minimální potřebnou délku (např. 3 až 7 m) pro umožnění ochlazování do pevného stavu.

Granule vytvořené po ochlazení roztaveného léčiva mají výhodně vhodnou velikost pro tabletování, výhodně v standardním tabletovacím zařízení v rozsáhlém měřítku. Tavené granule v granulární kompozici výhodně vykazují střední velikost částic v rozmezí 10 až 2000 pm, výhodněji 50 až 1000 pm a nej výhodněji 100 až 400 pm. Cenných výsledků se dosáhne, pokud se objemová hustota tavených granulí pohybuje v rozmezí 0,1 až 1 gml^-1, výhodněji 0,3 až 0,6 gml^-1. Další výhodné vlastnosti se získají, pokud se setřesná hustota pohybuje v rozmezí 0,3 až 0,7 gml^-1 (výhodněji 0,4 až 0,6 gml^-1). Dále mají tavené granule výhodně porozitu ve výši 0,5 až 2,0 g/ml.

Ztuhlou taveninu lze tvarovat do podoby granulí mnoha způsoby. Například ji lze práškovat či rozmělňovat do granulí. Lze ji mlít nebo/a přesévat. Pokud se ochladí na pohybujícím se pásu, lze ochlazenou taveninu dodávat do rozmělňovacího zařízení, jako je seškrabovací tyč nebo/a mlýn. Lze ji rovněž ponechat procházet sprejovým zařízením, jako je sprejová věž nebo sprejový granulátor, ve kterých se roztavený materiál

rozprašuje z hubice do proudu studeného vzduchu, ponechá se ztuhnout/solidifikovat a poté se shromažduje. Pokud se roztavený NSAID vytlačuje, lze extrudát ochlazovat a poté lámat na kousky běžné velikosti, což následuje mletí nebo/a přesévání. Alternativně lze extrudát vytlačovat skrez otvory a sekat na granule vhodné velikosti pro tabletování.

Ve stupni b) se roztavená směs léčiva výhodně tvaruje do podoby pásku či pásků a ochlazuje se na pásu chlazeném vodou. Ztuhlé pásky lze mlít na granule. Granulární kompozice může být přeseta k zajištění toho, že tavené granule budou mít příslušnou velikost pro účinné tabletování.

Ve stupni c) se ztuhlé tavené granule smíchají s extragranulární složkou obsahující nerozpustné rozvolňovadlo. Tohoto lze dosáhnout běžnými mísícími a směsnými metodami. Příklady přístrojů, které lze použít k usnadnění tohoto procesu, jsou Ribbon Blender, IBC Blender, V-Blender a Plough Blenders.

Tavené granule se důkladně smíchají tak, že se vytvoří jednolitá směs látek. Pro maximalizaci chuťových vlastností by měla být do přípravku rovnoměrně rozprostřena kyselina.

Kombinované tavené granule a extragranulární kompozice mohou být tvarovány do podoby jednotkových dávek stlačením do tablet.

V rámci výhodného způsobu podle předkládaného vynálezu uvedené NSAID zahrnuje ibuprofen.

Vynález dokreslují následující neomezující příklady provedení vynálezu. V příkladech je racemický ibuprofen a racemický flurbiprofen dostupný od BASF Pharma, TX, USA; koloidní oxid křemičitý (známý též jako koloidní silika) je dostupný od Degussa, Frankfurt, DE pod obchodním názvem Aerosíl 200;

natriumcroskarmelóza je dostupná od FMC Corporation Brusseis, BE pod obchodním názvem Ac-Di-Sol; a natriumglykolát škrobu je dostupný od Edward Mendell, Reigate, GB pod obchodním názvem Explotab; poloxamer je dostupný od BASF, DE pod obchodním názvem Pluronic F68; hydrogenfosforečnan vápenatý je dostupný pod obchodním názvem Emcompress; hydrogenovaný ricinový olej je dostupný od BASF, DE pod obchodním názvem Cremophor RH40; mikrokrystalická celulóza je dostupná od FMC Corporation Brusseis, BE pod obchodním názvem Avicel PH 101.

Měření rozpouštění

Rozpouštění lze měřit pomocí metody rozpouštění popsané v US Pharmacopoeia Vol. 23, str. 1791, zařízení 2 za použití lopatek při 50 otáčkách za minutu a fosfátového pufru (zvoleného pH 7,2 nebo/a pH 6,0 nebo/a pH 5,8).

Měření drobivosti

Tento test mechanické odolnosti tablety je standardní zkouškou drobivosti, jmenovitě se otáčí 20 tablet po dobu 4 minut při 25 otáčkách za minutu ve friabulátoru (TAR 20 vyrobený firmou ERWEKA). Lze vyhotovovat následující měření:

1. Počet kuželovitých nebo zlomených tablet.

2. % hmotnostního úbytku tablety.

Drtící síla (N)

Drtící síla je míra tvrdosti tablety. Lze ji stanovovat zaznamenáváním protilehlé drtící síly, kdy se tableta láme mezi motorizovanými čelistmi Schleunigerova testeru drtící síly.

ft • · ftftft • ···· • · ······ ·· · • · · · · ·· • ftft · · · • ftft · · · ··

Doba rozpadu (min)

Doba rozpadu se stanovuje pomocí desintegrační metody popsané v European Pharmacopoeia 1986, zn. V.5.1.1 (aktualizováno 1995) za použití vody z kohoutku (pH přibližně 7) jako kapaliny. Metoda stanovuje dobu, za kterou se rozvolní šest tablet připravených v souladu s každým příkladem.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

	(% hmotn./hmotn.)
Granulární kompozice:
Ibuprofen	87,4
Natriumcroskarmelóza	7,7
Extragranulární kompozice:
Talek	4,0
Kyselina stearová	0,9

Příklad 1(a)

Příprava granulární složky

Při ilustrativním způsobu lze ibuprofen tavit zahříváním na přibližně 75 °C v nádobě z nerezavějící oceli, až do úplného roztavení. Poté lze k roztavenému ibuprofenu přidá desintegrační činidlo (natriumcroskarmelóza) a míchá se po dobu 5 až 10 minut, až do rovnoměrného dispergování. Roztavenou směs lze nalít na tác z nerezavějící oceli a chladit po dobu až 60 minut, pro zajištění zachování suspenze. Takto vytvořenou hmotu lze mlít průchodem skrze kuželový mlýn se sítem s kruhovými otvory o velikosti 1 mm. Výsledné granule se shromáždí.

Φ· ···»

- 27 • · ·· · · · • · 1 lili

111 1111 1111 111 111

Příklad 1 (b)

Příprava tablet

Složky extragranulární kompozice lze míchat současně s granulární kompozicí po dobu přibližně 15 minut v mísícím zařízení. Smíchaný materiál lze naplnit do tabletovacího zařízení a stlačit do tablet obsahujících 200 mg ibuprofenu.

Příklady 2 až 4

	Příklad 2 (%*)	Příklad 3 (%*)	Příklad 4 <%*)
Granulární kompozice:
Ibuprofen	91,3	89, 7	85,8
Natriumcroskarmelóza	7,3	9,0	12, 9
Extragranulární kompozice:
Stearát vápenatý	0,5	0,4	0,4
Kyselina stearová	0,9	0,9	0,9

jedná se o % hmotn./hmotn.

Příklady 2 až 4 lze připravit stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, za vytvoření tablet obsahujících 200 mg ibuprofenu.

Příklady 5 až 8

	Př. 5 (%*)	Př. 6 (%*)	Př. 7 (%*)	Př. 8 (%*)
Granulární kompozice:
Ibuprofen	93,9	91,3	89,7	85, 8
Natriumglykolát škrobu	4,7	7,3	9,0	12, 9
Extragranulární kompozice:
Stearát vápenatý	0,5	0, 5	0,4	0,4
Kyselina stearová	0,9	0,9	0,9	0,9

jedná se o % hmotn./hmotn.

Příklady 5 až 8 lze připravit stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, s tou výjimkou, že se jako desintegrační činidlo použije natriumglykolát škrobu. Připraví se tablety obsahující 200 mg ibuprofenu.

444444 ·· · 4 4 4 ·· 4 · 4 · 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4444 • 44 44 4 4 44 4444

444 444 444

4 44 4*4 44 4

Příklady 9 až 12

	Př. 9 (%*)	Př. 10 (%*)	Př. 11 (%*)	Př. 12 (%*)
Granulární kompozice:
Ibuprofen	66,2	73, 9	63,3	86, 6
Natriumcroskarmelóza	5,3	5,9	5,1	6,9
Extragranulární kompozice:
Dihydrát dibazického fosforečnanu vápenatého	1,0	1,1	0, 6	1,3
Kyselina stearová	0,7	0,7	0,9	0,9
Uhličitan sodný	-	18,4	-	-
Hydrogenuhličitan sodný	26, 8	-	-	-
Citrát sodný	-	-	30,1	4,3

jedná se o % hmotn./hmotn.

Příklady 9 až 12 se připraví stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, s tou výjimkou, že se do extragranulární kompozice zahrnou bazické pomocné látky (citrát sodný/uhličitan sodný/hydrogenuhličitan sodný) pro smíchání s granulární složkou. Připraví se tablety nebo složky obsahující 200 mg ibuprofenu.

• · · · • ·

4 4 4 4 e · · · ·

4 4 · * · • · * · ·

4 4 44

Příklady 13 až 17

	Př. 13 (%*)	Př. 14 (%*)	Př. 15 <%*)	Př. 16 (%*)	Př. 17 (%*)
Granulární kompozice:
Ibuprofen	85,7	85,4	85,1	84,7	84,4
Natriumcroskarmelóza	12,9	12,8	12,8	12,7	12,7
Extragranulární kompozice:
Uhličitan vápenatý	0,5	0,9	1,2	1,7	2,1
Kyselina stearová	0,9	0,9	0,9	0,9	0,8

jedná se o % hmotn./hmotn.

Příklady 13 až 17 se připraví stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, za vytvoření tablet obsahujících 200 mg ibuprofenu.

Příklady 18 až 21

	Př. 18 <%*>	Př. 19 (%*)	Př. 20 (%*)	Př. 21 (%*)
Granulární kompozice:
Ibuprofen	79,0	84,1	84,0	85,7
Natriumcroskarmelóza	10,3	11,0	11,0	11,3
Poloxamer	7,9	2,1	-	-
Natriumlaurylsulfát	-	-	2,2	0,2
Extragranulární kompozice:
Talek	2,0	2,0	2,0	2,0
Kyselina stearová	0,8	o co	0, 8	0,8

* jedná se o % hmotn./hmotn.

Příklady 18 až 21 se připraví stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, s tou výjimkou, že se v roztaveném ibuprofenu po rovnoměrném dispergování natriumcroskarmelózy v roztaveném ibuprofenu disperguje surfaktant (poloxamer/natriumlaurylsulfát). Připraví se tablety obsahující 200 mg ibuprofenu.

• 44

44 4«

Příklady 22 až 26

	Př. 22 (%*)	Př. 23 (%*)	Př. 24 (%*)	Př. 25 <%*)	Př. 26 <%*)
Granulární kompozice:
Ibuprofen	82,4	82,6	79,0	82,8	70,6
Natriumcroskarmelóza	12,3	12,3	11,9	12,3	10, 6
Extragranulární kompozice:
Mikrokrystalická celulóza	3,5	-	-	-	17,0
Laktóza	-	4,1	7,9	-	-
Hydrogenfosforečnan vápenatý	-	-	-	4,1	-
Koloidní oxid křemičitý	1,0	-	0,4	-	1,0
Kyselina stearová	0,8	CO Ok o	0,8	0,8	0,8

jedná se o % hmotn./hmotn.

Příklady 22 až 26 se připraví stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, s tou výjimkou, že se do extragranulární složky zahrne ředidlo (mikrokrystalická celulóza/laktóza/hydrogenfosforečnan vápenatý). Připraví se tablety obsahující 200 mg ibuprofenu.

Příklady 27 až 28

	Příklad 27 (%*)	Příklad 28 (%*)
Granulární kompozice:
Ibuprofen	79, 0	70,6
Natriumcroskarmelóza	11, 9	10, 6
Mikrokrystalická celulóza	7,9	-
Hydrogenfosforečnan vápenatý	-	17,6
Extragranulární kompozice:
Stearát vápenatý	0,4	0,4
Kyselina stearová	0,8	0, 8

jedná se o % hmotn./hmotn.

Příklady 27 a 28 se připraví stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, s tou výjimkou, že se v roztaveném ibuprofenu po rovnoměrném dispergování natriumcroskarmelózy v roztaveném ibuprofenu disperguje ředidlo (mikrokrystalická celulóza/hydrogenfosforečnan vápenatý). Připraví se tablety obsahující 200 mg ibuprofenu.

Příklady 29 až 30

	Příklad 29 <%*)	Příklad 30 (%*)
Granulární kompozice:
Ibuprofen	80	84
Natriumglykolát škrobu	8	8
Extragranulární kompozice:
Mikrokrystalická celulóza	10	—
Natriumcroskarmelóza	—	5
Natriumlaurylsulfát	1	1
Dibazický fosforečnan vápenatý	1	1
Poloxamer	1	1

jedná se o % hmotn./hmotn.

Příklady 29 a 30 se připraví stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití natriumglykolátu škrobu jako desintegračního činidla.

Údaje o rozpouštění, tvrdosti tablet, drobivosti a výsledky rozvolňování tablet jsou uvedeny níže.

·· · ·

Výsledky rozpouštění při pH 7,2
Doba (min)	Příklad 29	Příklad 30
0	1 o o	0,0
10	74,0	73,7
20	91,5	90,2
30	96,1	95,9
45	98,1	98,2
60	99,1	98,6

Tvrdost tablety, drobívost a doba rozvolnění
	Příklad 29	Příklad 30
Tvrdost tablety (Kp)	3,7	2,9
Drobívost (jako díl z počtu tablet)	0/10	1/10
Doba rozvolnění (s)	60	45

Příklady 31 až 32

	Příklad 31 (%*)	Příklad 32 (%*)
Granulární kompozice:
Ibuprofen	85, 8	81,2
Natriumcroskarmelóza	12, 9	12, 9
Extragranulární kompozice:
Kyselina stearová	0,9	0,9
Talek	-	-
Stearát vápenatý	0,4	5

jedná se o % hmotn./hmotn.

Příklady 31 a 32 se připraví stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, s tou výjimkou, že se namísto talku v extragranulární kompozici použije stearát vápenatý. Připraví se tablety obsahující 200 mg ibuprofenu.

Příklady 33 až 35

0000 0 0 0 00 0 «0 0 0000 000 • 0 0 00 0 0000 0 00 00 0 0 00 00000 00· 000 000

0» 0 00 0«0 00 0

	Příklad 33 (%*)	Příklad 34 (%*)	Příklad 35 (%*)
Granulární kompozice:
Ibuprofen	86	74	79,9
Natriumcroskarmelóza	-	5	-
Natriumglykolát škrobu	12,9	10	7,7
Mikrokrystalická celulóza	-	-	7,7
Extragranulární kompozice:
Natriumlaurylsulfát	-	1	1
Křemičitan hořečnatý	-	-	0,7
Kyselina stearová	0,9	-	1
Talek	0,2	10	-
Dibazický fosforečnan vápenatý	-	-	1
Poloxamer	-	-	1

jedná se o % hmotn./hmotn.

Příklady 33 až 35 se připraví stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, s tou výjimkou, že se v granulární kompozici použijí různá desintegrační činidla a v extragranulární kompozici se použijí různé složky. Připraví se tablety obsahující 200 mg ibuprofenu.

« · < · ·· • 9 9 ··· · · '» 9 9 9 9

999 999 9999 9999

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 *«9 9 9 9

Příklady 36 až 38

	Příklad 36 (%*)	Příklad 37 (%*)	Příklad 38 (%*)
Granulární kompozice:
Flurbiprofen	45, 5	71	71
Natriumcroskarmelóza	7,2	5	13
Natriumglykolát škrobu	-	13	5
Mikrokrystalická celulóza	45,5	9	9
Extragranulární kompozice:
Křemičitan hořečnatý	0,9	-	-
Kyselina stearová	0,9	1	1
Talek	-	1	1

jedná se o % hmotn./hmotn.

Příklady 36 až 38 se připraví stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, s tou výjimkou, že se namísto ibuprofenu použije flurbiprofen a v granulární a v extragranulární kompozici se použijí různé pomocné látky. Připraví se tablety obsahující 50 mg flurbiprofenu.

Příklady 39 až 40

	Příklad 39 (%*)	Příklad 40 (%*)
Granulární kompozice:
Ketoprofen	31,3	50
Natriumcroskarmelóza	5	10
Natriumglykolát škrobu	-	5
Mikrokrystalická celulóza	62,5	-
Extragranulární kompozice:
Křemičitan hořečnatý	-	1
Kyselina stearová	0, 6	-
Talek	0, 6	-
Stearát hořečnatý	-	1
Laktóza	-	33

jedná se o % hmotn./hmotn.

Příklady 39 až 40 se připraví stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, s tou výjimkou, že se namísto ibuprofenu použije ketoprofen a v granulární a v extragranulární kompozici se použijí různé pomocné látky. Ketoprofen se zahřívá při 100 °C do úplného roztavení. Připraví se tablety obsahující 50 mg ketoprofenu.

«····· «· · 49 9 · · · ♦ · · 4 9 9 4

9 9 9 4 4 9 9 9 9

4 4 449 4 4 9 9 9444

9 9 »♦ 9 Λ 9 4 9 4

Příklady 41 až 42

	Příklad 41 (%*)	Příklad 42 (%*)
Granulární kompozice:
Naproxen	66,2	66,2
Natriumcroskarmelóza	5,3	5,3
Natriumglykolát škrobu	-	10
Mikrokrystalická celulóza	-	11,8
Extragranulární kompozice:
Kukuřičný škrob	26,8	-
Kyselina stearová	0,7	0,7
Dibazický fosforečnan vápenatý	1	1
Hydrogenuhličitan sodný	-	5

jedná se o % hmotn./hmotn.

Příklady 41 až 42 se připraví stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, s tou výjimkou, že se namísto ibuprofenu použije naproxen a v granulám! a v extragranulární kompozici se použijí různé pomocné látky. Naproxen se zahřívá při 170 °C do úplného roztavení. Připraví se tablety obsahující 250 mg naproxenu.

Příklady 43 až 45 ««··«· ·· 4 44 4

4 4 4 4 4 4 4 · 4 • · 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · 99 « 4 9 9 9999

9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 99 9 99 9

	Příklad 43 (%*)	Příklad 44 (%*)	Příklad 45 (%*)
Granulární kompozice:
Ibuprofen	50	58	50
Natriumcroskarmelóza	10	10	10
Natriumglykolát škrobu	5	5	5
Mikrokrystalická celulóza	7	-	13
Extragranulární kompozice:
Kukuřičný škrob	-	-	15
Hydroxypropylový škrob	-	25	-
Stearát hořečnatý	1	1	1
Dibazický fosforečnan vápenatý	1	1	1
Laktóza	25	-	5
Poloxamer	1	-	-

jedná se o % hmotn./hmotn.

Příklady 43 až 45 se připraví stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, s tou výjimkou, že se v granulární a v extragranulární kompozici použijí různé pomocné látky. Připraví se tablety obsahující 200 mg ibuprofenu.

444444 4 · « 44 4 ·· ♦ ··♦· 444 • * · 444 44f 4 4444

444 444 444

4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

Příklady 46 až 48

	Příklad 46 <%*>	Příklad 47 (%*)	Příklad 48 (%*)
Granulární kompozice:
Ibuprofen	91,3	81,2	70, 6
Natriumcroskarmelóza	7,3	-	11,4
Natriumglykolát škrobu	-	12, 9	-
Extragranulární kompozice:
Hydroxypropylový škrob	-	5
Kyselina stearová	0,9	0,9	-
Stearát vápenatý	0, 5	-	0,4
Dibazický fosforečnan vápenatý	-	-	17, 6

jedná se o % hmotn./hmotn.

Příklady 46 až 48 se připraví stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, s tou výjimkou, že se v granulární a v extragranulární kompozici použijí různé pomocné látky. Připraví se tablety obsahující 200 mg ibuprofenu.

•Φ φ··· φ φ φ • φ φ φφφ

Příklady 49 až 51 φφφ φφ φ

	Příklad 49 (%*)	Příklad 50 (%*)	Příklad 51 (%*)
Granulární kompozice:
Ibuprofen	85,7	83,4	66,2
Natriumcroskarmelóza	11,3	12,7	5,3
Extragranulární kompozice:
Natriumlaurylsulfát	0,2	-	-
Pregelatinizovaný škrob	-	1	—
Kyselina stearová	-	0,8	0,7
Talek	2	-	-
Stearát hořečnatý	0,8	-	-
Dibazický fosforečnan vápenatý	-	-	1
Uhličitan vápenatý	-	2,1	-
Hydrogenuhličitan sodný	-	-	26,8

j edná se o % hmotn./hmotn.

Příklady 49 až 51 se připraví stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, s tou výjimkou, že se v granulární a v extragranulární kompozici použijí různé pomocné látky. Připraví se tablety obsahující 200 mg ibuprofenu.

Příklad 52

Přípravky z příkladů 1 až 51 lze připravit stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, s tou výjimkou, že se granulární složky (tj. NSAID a pomocné látky) nejprve smíchají dohromady v pevném stavu a poté se zahřívají až do úplného roztavení NSAID.

Příklad 53

Přípravky z příkladů 1 až 52 lze připravit stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, s tou výjimkou, že se

444· desintegrační složka přidá jako cast extragranulární kompozice namísto granulární kompozice.

Claims

P A T E NTOVE NÁROKY

1. Přípravek vyznačující se tím, že obsahuje:

a) granulární kompozici obsahující množství ztuhlých tavených granulí obsahujících kontinuální fázi nesteroidního protizánětlivého léčiva a

b) extragranulární kompozici obsahující rozvolňovadlo, které je nerozpustné ve vodě a zahrnuje alespoň jednu látku zvolenou ze skupiny zahrnující anorganické látky, kyselinu stearovou a její nerozpustné soli, škrobové látky, celulózové látky a jejich směsi, s tou výhradou, že přípravek neobsahuje oxid křemičitý.
2. Přípravek podle nároku 1 vyznačující se tím, že je ve formě stlačené tablety.
3. Přípravek podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se t i m , že nesteroidní protizánětlivé léčivo vykazuje teplotu tání od 30 do 300 °C.
4. Přípravek podle libovolného z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že dále obsahuje desintegrační činidlo.
5. Přípravek podle nároku 4 vyznačující se tím, že je desintegrační činidlo rovnoměrně dispergováno v granulární kompozici.
6. Přípravek podle nároku 4 vyznačující se tím, že je desintegrační činidlo rovnoměrně dispergováno v extragranulární kompozici.
7. Přípravek podle libovolného z nároků 1 až 6 vyznačující se tím, že obsahuje:

a) 30 až 99,9 % hmotn. granulární kompozice a

4 4 4 4 4

4 4444

b) 0,1 až 70 % hmotn. extragranulární kompozice.
8. Přípravek podle nároku 4 vyznačující se tím, že obsahuje:

a) 50 až 99,9 % hmotn. granulární kompozice a

b) 0,1 až 50 % hmotn. extragranulární kompozice.
9. Přípravek podle libovolného z nároků 1 až 8 vyznačující se tím, že je rozvolňovadlo přítomno v množství 0,1 až 30 % hmotn.
10. Přípravek podle libovolného z nároků 1 až 9 vyznačující se tím, že uvedená extragranulární kompozice obsahuje 2 až 100 % rozvolňovadla.
11. Přípravek podle libovolného z nároků 1 až 10 vyznačující se tím, že obsahuje uvedené nesteroidní protizánětlivé léčivo ve hmotn. poměru k uvedenému rozvolňovadlu činícím 2:1 až 200:1.
12. Přípravek podle libovolného z nároků 1 až 11 vyznačující se tím, že nesteroidní protizánětlivé léčivo zahrnuje alespoň jednu látku ze skupiny zahrnující ibuprofen, flurbiprofen, ketoprofen a naproxen a jejich enanciomery nebo soli.
13. Přípravek podle nároku 12 vyznačující se tím, že obsahuje racemický ibuprofen nebo S(+)-ibuprofen.
14. Přípravek podle libovolného z nároků 1 až 13 vyznač ující se tím, že uvedený anorganický materiál zahrnuje alespoň jednu látku ze skupiny zahrnující talek, prášek PTFE, křemičitany kovů alkalických zemin, uhličitany alkalických kovů a uhličitany kovů alkalických zemin.

• · ···
15. Přípravek podle nároku 14 vyznačující se tím, že anorganický materiál zahrnuje alespoň jednu látku ze skupiny zahrnující uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan hořečnatý, uhličitan vápenatý, talek, prášek PTFE, křemičitan hořečnatý a křemičitan vápenatý.
16. Přípravek podle libovolného z nároků 1 až 15 vyznačující se tím, že uvedená kyselina stearová nebo její nerozpustná sůl zahrnuje alespoň jednu látku ze skupiny zahrnující kyselinu stearovou, stearát hořečnatý a stearát vápenatý.
17. Přípravek podle libovolného z nároků 1 až 16 vyznačující se tím, že škrobové látky zahrnují alespoň jednu látku ze skupiny zahrnující bramborový škrob, kukuřičný škrob, pregelatinizovaný škrob, rýžový škrob a tapiokový škrob.
18. Přípravek podle libovolného z nároků 1 až 17 vyznačující se tím, že granulární kompozice obsahuje 1 až 25 % desintegračního činidla.
19. Přípravek podle libovolného z nároků 1 až 18 vyznačující se tím, že desintegrační činidlo zahrnuje alespoň jednu látku ze skupiny zahrnující natriumcroskarmelózu a natriumglykolát škrobu.
20. Přípravek podle libovolného z nároků 1 až 19 vyznačující se tím, že dále obsahuje surfaktant.
21. Přípravek podle nároku 20 vyznačující se tím, že rozvolňovadlo zahrnuje alespoň jednu látku ze skupiny zahrnující kyselinu stearovou, stearát hořečnatý, stearát vápenatý, talek, kukuřičný škrob a pregelatinizovaný škrob.

···♦·· · » · 99 9 • · · 9 9 99 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 99 9 9 99 9999
22. Přípravek podle libovolného z nároků 1 až 21 vyznačující se tím, že extragranulární kompozice obsahuje:

a) 2 až 100 % hmotn./hmotn. uvedeného rozvolňovadla a

b) 0 až 20 % hmotn./hmotn. surfaktantu.
23. Přípravek podle libovolného z nároků 1 až 22 vyznačující se tím, že extragranulární kompozice v podstatě sestává z rozvolňovadla.
24. Přípravek podle libovolného z nároků 1 až 23 vyznačující se tím, že obsahuje:

a) 50 až 90 % hmotn./hmotn. ibuprofenu;

b) 5 až 20 % hmotn./hmotn. natriumcrokarmelózy;

c) 0,1 až 30 % hmotn./hmotn. uvedeného rozvolňovadla; a

d) 0 až 20 % hmotn./hmotn. surfaktantu.
25. Přípravek podle nároku 22 nebo 24 vyznačující se t i m , že surfaktant zahrnuje natriumlaurylsulfát nebo poloxamer nebo jejich směs.
26. Přípravek podle libovolného z nároků 1 až 25 vyznačující se tím, že dále obsahuje ředidlo v množství 0,1 až 65 % hmotn./hmotn.
27. Způsob výroby přípravku podle libovolného z nároků 1 až 16 vyznačující se tím, že

a) se nesteroidní protizánětlivé léčivo zahřívá až do roztavení;

b) tavenina se tvaruje do ztuhlých tavených granulí; a

c) ztuhlé tavené granule se smíchají s extragranulární kompozicí obsahující rozvolňovadlo.
28. Způsob podle nároku 27 vyznačující se tím, že granulární kompozice zahrnuje v sobě dispergované desintegrační činidlo a ve stupni a) se

i) desintegrační činidlo míchá s nesteroidním protizánětlivým léčivem v pevném stavu a směs se zahřívá do roztavení nesteroidního protizánětlivého léčiva; nebo se ii) nesteroidní protizánětlivé léčivo zahřívá do roztavení a desintegrační činidlo se k němu přidá zamíchání za vytvoření jejich směsi.
29. Způsob podle nároku 28 vyznačující se tím, že se nesteroidní protizánětlivé léčivo a desintegrační činidlo před zahříváním rovnoměrně promíchají v pevném stavu.
30. Způsob podle nároku 28 vyznačující se tím, že

a) se nesteroidní protizánětlivé léčivo zahřívá až do roztavení a poté se roztavené nesteroidní protizánětlivé léčivo smíchá s desintegračním činidlem za vytvoření jejich směsi;

b) uvedená směs se tvaruje do ztuhlých tavených granulí za ochlazování;

c) ztuhlé tavené granule se smíchají s extragranulární kompozicí obsahující rozvolňovadlo.
31. Způsob podle libovolného z nároků 27 až 30 vyznačující se tím, že se směs před tvarováním do granulí ochladí do pevného stavu.
32. Způsob podle libovolného z nároků 27 až 31 vyznačující se tím, že se složky extragranulární kompozice postupně přidají ke granulární kompozici za míchání.

ΦΦ ···· ·φ • φ φ · · · φ φ · · φ • · · · ft · φφ φ φ φ φ φ φφφ • φ····
33. Způsob podle libovolného z nároků 27 až 32 vyznačující se tím, že nesteroidní protizánětlivé léčivo zahrnuje ibuprofen, flurbiprofen, ketoprofen, naproxen nebo/a jejich enanciomer nebo/a sůl.
34. Způsob podle libovolného z nároků 27 až 33 vyznačující se tím, že nesteroidní protizánětlivé léčivo zahrnuje ibuprofen.
35. Způsob podle libovolného z nároků 27 až 34 vyznačující se tím, že se nesteroidní protizánětlivé léčivo během stupně zahřívání zcela roztaví.
36. Použití přípravku podle libovolného z nároků 1 až 26 k léčení bolesti nebo/a zánětu nebo/a zvýšené teploty.
37. Použití podle nároku 36 k léčení kašle, nachlazení, chřipky, migrény, bolestí hlavy, revmatické bolesti, neuralgie, periodické bolesti, bolestí zubů nebo bolestí zad.
38. Přípravek podle libovolného z nároků 1 až 26 vyznačující se tím, že je ve formě jednotkové dávky.
39. Použití přípravku podle libovolného z nároků 1 až 26 k přípravě léčiva k léčení bolesti nebo/a zánětu nebo/a zvýšené teploty.
40. Použití podle nároku 39 k přípravě léčiva k léčení kašle, nachlazení, chřipky, bolestí hlavy, revmatické bolesti, svalové bolesti nebo neuralgie.