CZ307736B6 - Způsob přípravy granulární kompozice s obsahem nesteroidního protizánětlivého léčiva - Google Patents
Způsob přípravy granulární kompozice s obsahem nesteroidního protizánětlivého léčiva Download PDFInfo
- Publication number
- CZ307736B6 CZ307736B6 CZ2004-21A CZ200421A CZ307736B6 CZ 307736 B6 CZ307736 B6 CZ 307736B6 CZ 200421 A CZ200421 A CZ 200421A CZ 307736 B6 CZ307736 B6 CZ 307736B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- steroidal anti
- inflammatory drug
- extrudate
- extruder
- ibuprofen
- Prior art date
Links
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 title claims abstract description 116
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 title claims abstract description 100
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 87
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 61
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 66
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims abstract description 23
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 55
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 49
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 45
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 45
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 29
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 22
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 22
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 claims description 10
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 claims description 7
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 6
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N dexibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 37
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 32
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 27
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 20
- 239000000463 material Substances 0.000 description 16
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- -1 organic acid salts Chemical class 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 6
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 5
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 4
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 4
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- KEAGRYYGYWZVPC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-methylpropyl)phenyl]ethanone Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 KEAGRYYGYWZVPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCINGEKPKJQCMO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methylpropanoyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound CC(C)C(=O)C1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 RCINGEKPKJQCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010049589 Afterbirth pain Diseases 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000026137 Soft tissue injury Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 2
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002679 Alveolar Bone Loss Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003462 Bender reaction Methods 0.000 description 1
- 241001474374 Blennius Species 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- 208000014677 Periarticular disease Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010062164 Seronegative arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFLGIAIHIAPJJC-UHFFFAOYSA-N Tripelennamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(CCN(C)C)CC1=CC=CC=C1 UFLGIAIHIAPJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003792 acrivastine Drugs 0.000 description 1
- PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N acrivastine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=C(\C=C\C(O)=O)C=CC=1)=C/CN1CCCC1 PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000004523 agglutinating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 229960000383 azatadine Drugs 0.000 description 1
- SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N azatadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000725 brompheniramine Drugs 0.000 description 1
- ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N brompheniramine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000428 carbinoxamine Drugs 0.000 description 1
- OJFSXZCBGQGRNV-UHFFFAOYSA-N carbinoxamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 OJFSXZCBGQGRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBNWAMSGVWEHFP-UHFFFAOYSA-N cis-p-Menthan-1,8-diol Natural products CC(C)(O)C1CCC(C)(O)CC1 RBNWAMSGVWEHFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001140 cyproheptadine Drugs 0.000 description 1
- JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N cyproheptadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229960002691 dexbrompheniramine Drugs 0.000 description 1
- ZDIGNSYAACHWNL-HNNXBMFYSA-N dexbrompheniramine Chemical compound C1([C@H](CCN(C)C)C=2N=CC=CC=2)=CC=C(Br)C=C1 ZDIGNSYAACHWNL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960001882 dexchlorpheniramine Drugs 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-HNNXBMFYSA-N dexchlorpheniramine Chemical compound C1([C@H](CCN(C)C)C=2N=CC=CC=2)=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001971 ebastine Drugs 0.000 description 1
- MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N ebastine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008202 granule composition Substances 0.000 description 1
- 229960002146 guaifenesin Drugs 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical class OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 1
- 229960004305 lodoxamide Drugs 0.000 description 1
- RVGLGHVJXCETIO-UHFFFAOYSA-N lodoxamide Chemical compound OC(=O)C(=O)NC1=CC(C#N)=CC(NC(=O)C(O)=O)=C1Cl RVGLGHVJXCETIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940127021 low-dose drug Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 1
- 238000000865 membrane-inlet mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- QFRKWSPTCBGLSU-UHFFFAOYSA-M potassium 4-hydroxy-3-methoxybenzene-1-sulfonate Chemical compound [K+].COC1=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C1O QFRKWSPTCBGLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940069505 potassium guaiacolsulfonate Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940093914 potassium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940126532 prescription medicine Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 229950010257 terpin Drugs 0.000 description 1
- RBNWAMSGVWEHFP-WAAGHKOSSA-N terpin Chemical compound CC(C)(O)[C@H]1CC[C@@](C)(O)CC1 RBNWAMSGVWEHFP-WAAGHKOSSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000012815 thermoplastic material Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960003223 tripelennamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001128 triprolidine Drugs 0.000 description 1
- CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N triprolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=CC=CC=1)=C/CN1CCCC1 CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2/00—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic
- B01J2/20—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic by expressing the material, e.g. through sieves and fragmenting the extruded length
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
- B29C48/25—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
- B29C48/36—Means for plasticising or homogenising the moulding material or forcing it through the nozzle or die
- B29C48/395—Means for plasticising or homogenising the moulding material or forcing it through the nozzle or die using screws surrounded by a cooperating barrel, e.g. single screw extruders
- B29C48/40—Means for plasticising or homogenising the moulding material or forcing it through the nozzle or die using screws surrounded by a cooperating barrel, e.g. single screw extruders using two or more parallel screws or at least two parallel non-intermeshing screws, e.g. twin screw extruders
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
- B29C48/25—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
- B29C48/36—Means for plasticising or homogenising the moulding material or forcing it through the nozzle or die
- B29C48/395—Means for plasticising or homogenising the moulding material or forcing it through the nozzle or die using screws surrounded by a cooperating barrel, e.g. single screw extruders
- B29C48/40—Means for plasticising or homogenising the moulding material or forcing it through the nozzle or die using screws surrounded by a cooperating barrel, e.g. single screw extruders using two or more parallel screws or at least two parallel non-intermeshing screws, e.g. twin screw extruders
- B29C48/41—Intermeshing counter-rotating screws
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
- B29C48/25—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
- B29C48/36—Means for plasticising or homogenising the moulding material or forcing it through the nozzle or die
- B29C48/50—Details of extruders
- B29C48/505—Screws
- B29C48/57—Screws provided with kneading disc-like elements, e.g. with oval-shaped elements
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Disintegrating Or Milling (AREA)
- Glanulating (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Způsob přípravy granulární kompozice obsahující ztuhlé roztavené granule obsahující nesteroidní protizánětlivé léčivo jako kontinuální fázi, při němž a) se vytlačuje uvedené nesteroidní protizánětlivé léčivo z taveniny, b) vytvoří se homogenní extrudát, c) tento extrudát se ochladí a d) ochlazený extrudát se rozmělňuje za vzniku granulí; který se vyznačuje tím, že ve stupni a) je nesteroidní protizánětlivé léčivo plně roztavené a ve stupni b) se extrudát tvaruje do dvou či více tenkých pásků o výšce 10 mm či méně, které tuhnou během 5 minut či méně. Přípravky připravené z kompozice vyrobené způsobem podle vynálezu jsou stabilní při skladování a vykazují výhodné vlastnosti z hlediska rozpustnosti.
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu přípravy kompozice nesteroidního protizánětlivého léčiva.
Dosavadní stav techniky
Nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID) jsou široce používanou skupinou léčiv. Představují dobře definovanou skupinu sloučenin a zahrnují fenylpropionové kyseliny, jako ibuprofen, naproxen, ketoprofen a flurbiprofen. V prvé řadě se používají k léčení jednoho či více stavů ze skupiny zahrnující bolest, zánět a zvýšenou teplotu, například revmatoidní artritidy, ankylozující spondylitidy, osteoartritidy, pooperační bolesti, poporodní bolesti a poranění měkkých tkání. Jedním příkladem je ibuprofen, který je ve Spojeném království dostupný na předpis (např. Brufen (registrovaná ochranná známka, RTM)), obecně v dávkách až 3200 mg za den. Ibuprofen je ve Spojeném království dostupný rovněž jako léčivo, na které není nutný předpis (např. Nurofen (RTM)), v prvé řadě k léčení symptomů bolesti a zvýšené teploty, což zahrnuje bolesti hlavy, migrénu, revmatickou bolest, svalovou bolest, bolesti zad, neuralgii, dysmenoreu, bolesti zubů a nachlazení a chřipku, obecně v dávkách až 1200 mg za den.
Je žádoucí poskytnout farmaceutickou kompozici obsahující NSAID s nízkou teplotou tání, která by byla stabilní, bylo by možné ji poskytnout ekonomickým způsobem a měla by výhodné formulační vlastnosti.
Evropská patentová přihláška 362728 (1990) se týká postupu pro získání ibuprofenového prášku, který snadno teče a vykazuje zlepšené skladovací a formulační vlastnosti pro přímé tabletování. Říká se, že tvrdnutí tekutého ibuprofenu je extrémně problematické, neboť se tekutý ibuprofen, který tuhne přibližně při 74,8 °C, stává při ochlazování olejovitým a viskózním, vykazuje sklon k podchlazení a lze ho do krystalického stavu převádět pouze velmi pomalu. V souladu s EP 362728 se navrhuje, že se částice ibuprofenu získají pomocí tuhnutí tekutého ibuprofenu na kontaktním chladicím zařízení (např. válečkovém či chladicím pásu) při teplotě 0 až 50 °C, za použití očkování, což následuje drcení. Říká se, že očkování lze provést nanesením tekuté vrstvy, která na kontaktním chladicím zařízení ztuhne. Inokulum lze na válečky rovněž nanést ve formě částic nebo ho lze zpracovat do podoby tekutého produktu. Říká se, že k přípravě částic ibuprofenu lze použít libovolný způsob přípravy tekutého ibuprofenu, ačkoliv má pro tekutý ibuprofenový produkt získaný zpracováním ibuprofenu podle německé patentové přihlášky č. 3802619 postup obzvláštní význam. Jediný ilustrativní příklad ukazuje, že tímto způsobem připravený ibuprofenový prášek vyžaduje před tabletováním smíchání s významným počtem dalších pomocných látek.
Bylo rovněž navrženo smíchat NSAID s termoplastickými polymery a plastickou hmotu vytlačovat. Například dokument EP 580860 (1994) popisuje způsob přípravy pevné disperze libovolného léčiva rozpuštěného nebo dispergovaného v polymeru za použití dvoušnekového extruderu vybaveného lopatkovým zařízením. Extrudát se pak rozmělňuje za použití vhodného mlýnu. Říká se, že dvoušnekový extruder, oproti jednošnekovému extruderu, poskytuje lepší zpracování. Dokument WO 9 906 038 se týká rychle působícího analgetického přípravku obsahujícího ibuprofen v matrix pomocných látek, kde přípravek vykazuje porézní strukturu a hustotu vyšší než 1 a až do 2,5 g/cm3. Matrix pomocných látek obsahuje polymemí pojivá rozpustná ve vodě, karbonáty a vhodné farmaceutické pomocné látky. Smíchání složek výhodně probíhá v extruderu. Po extruzi skrze výpustný otvor extruderu se plastická kompozice tvaruje do vhodné podoby léčiva, např. průchodem plastického extrudátu mezi dvěma bubny, které se pohybují opačnými směry a mají na povrchu bubnů vzájemně lícující prohlubně.
- 1 CZ 307736 B6
Přítomnost termoplastického materiálu není ve farmaceutické kompozici podle předkládaného vynálezu nutná.
Nyní byl nalezen výhodný způsob přípravy farmaceutické kompozice, při němž se NSAID extruduje z taveniny a extrudát se tvaruje do dvou nebo více pásek, které se ochlazují za vzniku ztuhlých tavených granulí obsahujících NSAID s nízkou teplotou tání jako kontinuální fázi.
Evropská patentová přihláška 686392 (1995) se týká termálního způsobu přípravy přímo tabletovatelných granulí zahrnujícího vytlačování účinné sloučeniny s nízkou teplotou tání a nezbytných tabletových pomocných látek z taveniny při zvýšené teplotě za vzniku homogenního neaglutinujícího extrudátu, který se poté rozmělňuje za vzniku tabletovatelných granulí. Pomocí míchacích a hnětačích prvků extruderu se směs zhutňuje za vzniku extrudátu při teplotě, při níž část účinné sloučeniny roztaje. Extrudát se protlačuje skrze perforovanou desku za vzniku tenkých vláken o průměru 0,3 až 2,0 mm a po ochlazení se rozmělňuje na požadovanou velikost granulí. Takto získané granule lze bezprostředně podrobit tabletování, je nutný pouze lubrikant. Účinná látka je tak přítomna v podobě neroztavených krystalů uvnitř ztuhlé taveniny účinné látky. Říká se, že pomocí tohoto způsobu lze všechny pomocné látky, jako pojivá, desintegrační činidla, plniva a další pomocné látky, vnést přímo do granulí.
Nyní však bylo zjištěno, že se při zahřátí NSAID na vyšší teplotu, než je jeho teplota tání, získají další výhody z hlediska zpracování a formulace. Zejména rychlé ochlazení tenké pásky plně roztaveného NSAID zvyšuje míru produkce. Toto se neočekávalo, neboť by bylo možné očekávat, že zahřátí NSAID na vyšší teplotu bude vyžadovat vyšší účinek ochlazování, a tak snížení účinnosti produkčního procesu. Navíc bylo zjištěno, že míra rozpouštění granulí připravených z pevné kompozice je v porovnání s kompozicemi, v nichž je NSAID přítomno ve dvou krystalických formách, lepší.
V PCT přihlášce PCT/EP00/12193 se popisuje způsob přípravy stlačené tabletové kompozice obsahující nesteroidní proti-zánětlivé léčivo s teplotou tání v rozmezí 30 až 300 °C, vyznačující se:
a) smícháním uvedeného léčiva v tekuté podobě s desintegračním činidlem za vzniku stejnorodé směsi;
b) ochlazením uvedené směsi za vzniku ztuhlé taveniny;
c) tvarováním uvedené ztuhlé taveniny do podoby granulí; a
d) stlačením uvedených granulí, popřípadě s extragranulámí složkou, za vzniku stlačené tabletové kompozice.
Jeden ze způsobů uvedených v tomto dokumentu popisuje vytlačování směsi ibuprofenu a natriumcroskarmelózy (desintegrační činidlo) z taveniny za zahřívání až do úplného roztavení NSAID, vytlačování kontinuálního roztaveného pásu extrudátu na ochlazovaný ocelový pás, ochlazování a rozmělňování solidifikované hmoty následované smícháním s farmaceutickými pomocnými látkami a stlačování do podoby tablet.
Nyní bylo zjištěno, že se výhodného způsobu dosáhne, pokud se roztavený extrudát tvaruje do množství tenkých pásků a rychle ochladí.
Podstata vynálezu
V souladu s tím předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy granulami kompozice obsahující ztuhlé roztavené granule obsahující nesteroidní protizánětlivé léčivo jako kontinuální fázi, kde tento způsob zahrnuje stupně:
a) vytlačování nesteroidního protizánětlivého léčiva z taveniny;
-2CZ 307736 B6
b) vytvoření homogenního extrudátu nesteroidního protizánětlivého léčiva;
c) ochlazování uvedeného extrudátu; a který se vyznačuje tím, že ve stupni a) je nesteroidní protizánětlivé léčivo plně roztavené a ve stupni b) se extrudát tvaruje do dvou či více tenkých pásků o výšce 10 mm či méně, a které tuhnou během 5 minut či méně.
Podle předkládaného vynálezu lze připravit granulami kompozici jednoduchým výrobním postupem, který je efektivní z hlediska nákladů, ve velkém měřítku. Zjistilo se, že přípravky připravené z kompozice podle vynálezu jsou stabilní při skladování a vykazují výhodné vlastnosti z hlediska rozpustnosti. Přípravek lze za účelem poskytnutí dávkové formy s vhodnými vlastnostmi z hlediska pevnosti v kombinaci s výhodnými desintegračními vlastnostmi tabletovat bez slepování či překrývání během tabletovacího procesu. Dále se významně zlepšuje nepříjemná chuť.
Výraz ztuhlé (roz)tavené granule, jak je zde používán, označuje granule vytvořené pomocí vytlačování nesteroidního protizánětlivého léčiva (NSAID) v plně roztavené formě z taveniny, ochlazení a tvarování směsi do podoby ztuhlých roztavených granulí.
Bylo zjištěno, že se krystalická forma NSAID při tavení a poté ochlazení NSAID mění. Krystaly se například zmenšují a povrchová plocha NSAID v tavené granuli se v porovnání s granuli z běžných krystalů NSAID zvyšuje. Dále je výsledkem změn krystalické struktury při ochlazování poréznější granule.
Krystalická struktura tavených granulí vytvořených ze ztuhlého, plně roztaveného NSAID se liší od krystalické struktury, kde je NSAID roztaven pouze částečně. V případě částečného roztavení je krystalická struktura roztaveného NSAID přerušována neroztaveným NSAID, což způsobuje, že NSAID nemá jedinou krystalickou strukturu. Pokud je NSAID plně roztavený, vytváří se při ochlazení jediná kontinuální fáze NSAID. To znamená, že krystalická struktura NSAID není přerušována jinou krystalickou strukturou NSAID. Tavené granule jsou tak ve formě ztuhlého roztaveného NSAID a obsahují uvedený NSAID pouze jako kontinuální fázi.
Vynález umožňuje formulaci libovolného NSAID s relativně nízkou teplotou tání do kompozice s přijatelnou chutí a snadným rozpadem. Obecně se předpokládá, že teplota tání takových sloučenin bude dostatečně nízká, aby umožnila její roztavení za použití standardního vybavení. Je rovněž důležité, že nedochází ke škodlivému účinku na NSAID samotný či libovolnou látku zabudovanou do roztaveného NSAID, například desintegrační činidlo. Proto se očekává, že se typické teploty tání NSAID s nízkou teplotou tání budou pohybovat v rozmezí 30 až 300 °C.
Výhodná NSAID vykazují nižší teploty tání, takže se při procesu tavení nepoužívají významná množství energie, což snižuje výrobní náklady. Výhodnou skupinou sloučenin jsou 2arylpropionové kyseliny, které jsou obecně v podstatě nerozpustné a vykazují nepříjemné chuťové vlastnosti. Výhodná NSAID vykazují teploty tání v rozmezí 30 až 200 °C (jako racemický naproxen s teplotou tání 156 °C), výhodněji 30 až 150 °C, dále výhodně 40 až 120 °C (jako racemický flurbiprofen s teplotou tání 114 °C), nejvýhodněji 40 až 100 °C (jako racemický ibuprofen s teplotou tání 75 až 77 °C, S(+)-ibuprofen s teplotou tání 52 až 54 °C a racemický ketoprofen s teplotou tání 96 °C). Výhodnými NSAID s nízkou teplotou tání jsou naproxen, ketoprofen, flurbiprofen, ibuprofen. Výhodně je NSAID ve formě racemické směsi nebo jeho enanciomeru (zejména S(+)-enanciomerů). Lze použít rovněž soli racemických NSAID a jejich enanciomeru. Výhodnými solemi jsou sodné soli, draselné soli a lysinové soli.
Vynález je přizpůsoben zejména pro ibuprofenové léčivo. Termín ibuprofenové léčivo výhodně zahrnuje racemický ibuprofen a S (+)-ibuprofen a jejich sodné, draselné a lysinové soli, které vykazují nízké teploty tání a velmi nepříjemnou přetrvávající chuť v ústech a jícnu.
-3CZ 307736 B6
Nejvýhodnější výsledky se získají u racemického ibuprofenu, který vykazuje vysoké dávkování v kombinaci se špatnými vlastnostmi z hlediska rozpustnosti.
Ve stupni a) se NSAID taví a vytlačuje. Pod tlakem lze léčivo tavit při teplotě pod jeho normální teplotou tání. Maximální teplota je dána stabilitou taveného léčiva a látek s ním smíchaných. Léčivo lze zahřívat na libovolnou běžnou teplotu. Obecně, čím vyšší je teplota, tím rychleji se léčivo roztaví, ačkoliv toto musí být vyrovnáno přívodem energie potřebné pro zahřátí léčiva. Pro nejvyšší účinnost se předpokládá, že NSAID nebude zahřáto na více než 50 °C, výhodně 1 až 25 °C a výhodněji 5 až 20 °C, nad jeho teplotu tání, aby se energetické náklady udržely na minimu. Výhodné rozmezí zahřívání představuje 30 až 180 °C, výhodněji 35 až 140 °C a dále výhodně 40 až 120 °C.
NSAID se obecně taví v zahřívaném bubnu extruderu se vstupním otvorem pro pevné léčivo a výpustním otvorem pro roztavený extrudát. Buben může být rozdělen, pokud je to žádoucí, na různé zahřívací zóny. Kromě toho bude k tavení NSAID, a tím ke snížení požadavků na externě aplikovanou teplotu, přispívat rovněž zpracovávání NSAID šnekovým útvarem. V souladu s tím může být buben extruderu zahříván na teplotu nižší, než je teplota tání NSAID. Například normální teplota tání racemického ibuprofenu činí 75 až 77 °C, za použití síly/tlaku (se kterým se lze setkat v extruderu či podobném zpracovávacím zařízení) však lze externě aplikované teplo nezbytné pro roztavení ibuprofenu významně snížit prostřednictvím mechanického tepla vznikajícího při intenzivní míchací činnosti v extruderu. Obecně se předpokládá, že extruder nebude zahříván na teplotu nižší než 25 °C pod teplotou tání léčiva, že bude výhodně zahříván v rozmezí od 20 °C pod teplotou tání léčiva do 50 °C nad teplotou tání léčiva, výhodněji v rozmezí od 15 °C pod teplotou tání léčiva do 25 °C nad jeho teplotou tání a nejvýhodněji na teplotu pohybující se v rozmezí 10 °C na každou stranu od teploty tání léčiva. Některé extrudery umožňují zahřátí různých zón v extruderu na různé teploty. Tyto teploty lze zvolit tak, jak je žádoucí pro zajištění plného roztavení NSAID ve stupni a). Výhodně se léčivo a případné pomocné látky, například desintegrační činidlo, zahřívají na teplotu pohybující se v rozmezí 80 až 130 °C, výhodněji 10 až 120 °C, za účelem roztavení uvedeného léčiva. Pokud je NSAID ibuprofen, lze ho běžně zahřívat v rozmezí 50 až 130 °C, výhodněji 60 až 100 °C. Teplota ibuprofenu se v bubnu extruderu pohybuje výhodně v rozmezí 66 až 96 °C, výhodněji 70 až 82 °C.
Extruder může rovněž obsahovat jednu či více ochlazovacích zón. Ochlazovací zóny mohou být nezbytné pro odstraňování tepla vznikajícího při hnětení extrudovaného materiálu, zejména pro zajištění dobrého toku materiálu do extruderu a z extruderu.
Při výhodném způsobu podle předkládaného vynálezu je extruder vybaven ochlazovací zónou a zahřívací zónou. Dále je výhodně vybaven ochlazovací zónou ve vstupní části extruderu, takže materiál vstupující do extruderu může být přepravován či přenášen extruderem k zahřívací zóně. V ochlazovací zóně se interní teplo vytvářené ve vytlačovaném materiálu odvádí, takže nemůže docházet k částečnému tavení NSAID, které může být škodlivé pro prostup materiálu extruderem. Výhodně je extruder vybaven ochlazovací transportní zónou a zahřívací tavící zónou.
Při dalším výhodném způsobu je extruder vybaven zahřívací zónou v koncové části extruderu nebo v sousedství výstupu. Vytlačovaný materiál lze zahřívat pro zajištění dostatečného zahřátí extrudátu procházejícího výstupem extruderu, aby teplotní rozdíl mezi roztaveným extrudátem a zařízením ochlazujícím extrudát byl maximalizován tak, jak je žádoucí k optimalizaci ochlazovacího procesu. Například lze zahřívat buben pro výhodně plné roztavení nebo v podstatě plné roztavení extrudátu procházejícího výstupem. Tlak uvnitř extruderu může vést ke snížení teploty tání NSAID. V souladu s tím se teplota extrudátu procházejícího výstupem výhodně pohybuje v rozmezí 20 °C na každou stranu normální teploty tání léčiva, výhodně v rozmezí 10 °C na každou stranu normální teploty tání léčiva.
-4CZ 307736 B6
Extruder je vhodně vybaven alespoň jednou šnekovou hřídelí vybavenou zařízením upraveným pro vytváření tepla v NSAID. Tohoto lze obvykle dosáhnout kombinací hnětačích lopatek a šroubovitých šneků. Obecně je výhodné umístit šroubovité šneky do vstupní části pro dopravování materiálu pryč od vstupního otvoru. Materiál lze vytlačovat v bubnu extruderu se šneky nebo/a lopatkami. Pro maximalizaci vytlačovacího účinku na vytlačovaný materiál je výhodné použít více než jednu šnekovou hřídel, například dvoušnekovou hřídel. Rovněž použití lopatek maximalizuje střižný účinek na vytlačovaný materiál. Pro tvorbu vnitřního tepla v léčivu mohou být lopatky srovnány v libovolném žádoucím úhlu nebo kombinaci úhlů, jak je žádoucí pro roztavení léčiva. Uspořádání nebo/a velikost lopatek bude záviset na faktorech, jako je průměr nebo/a délka extruderu, poměr délky ku průměru, rychlost extruderu, použitý točivý moment a teplota požadovaná k roztavení NSAID. Šneky nebo/a lopatky mohou být v dopředném nebo/a zpětném směru pro maximalizaci tlaku v mísící zóně, jak je žádoucí.
Výhodné provedení zahrnuje šroubovité transportní šneky ve vstupní části extruderu, množství lopatek, které mohou mít různé velikosti a stupně, do kterých jsou uspořádány, a další šroubovité transportní šneky ve výstupní části k dopravování extrudátu ven z extruderu. Dále mohou šroubovité transportní šneky ve výstupní části výhodně zahrnovat reverzní spirálu následovanou dopřednou spirálou.
Výhodným znakem stupně a) je to, že se desintegrační činidlo rovněž smíchá s uvedeným léčivem v roztavené formě. Podle dalšího výhodného znaku stupně a) se alespoň jeden ze surfaktantu a ředidla smíchá s uvedeným léčivem v roztavené formě.
Vhodně může být NSAID, když je přenášen do taviči zóny, odvzdušněn.
Při dalším způsobu se může nesteroidní protizánětlivé léčivo smíchat s případnými excipienty, např. ředidlem, a poté dohromady zahřívat až do roztavení nesteroidního protizánětlivého léčiva. Při ještě dalším způsobu se NSAID a případné pomocné látky mohou smíchat v pevném stavu a společně vytlačovat až do roztavení uvedeného NSAID a se směsí rovnoměrně smíchat libovolné další žádoucí pomocné látky.
Alternativně lze NSAID roztavit před smícháním s libovolnými případnými pomocnými látkami.
Ve stupni b) se vytváří homogenní extrudát, který prochází ven skrze výstup extruderu. Výhodně je NSAID, když opouští extruder, plně roztavený. Extrudát může sestávat z uvedeného NSAID bez dalších látek, kde je NSAID přítomen jako jediná kontinuální fáze. Popřípadě může extrudát obsahovat další pomocné látky, například jednu či více látek ze skupiny zahrnující desintegrační činidlo, surfaktant a ředidlo, které se smíchají v roztaveném NSAID.
Ve stupni b) se extrudát tvaruje do podoby dvou či více pásů. Tohoto se výhodně dosáhne protlačováním roztaveného extrudátu kanály ve výstupním otvoru, které vytvářejí prameny či pásy extrudátu, které lze směrovat na ochlazovací zařízení, výhodně ochlazovací pás nebo ochlazovací buben.
Pásy roztaveného extrudátu se rychle zchladí pomocí uvedených ochlazovacích zařízení, tj. pásy tuhou během 5 minut či méně, výhodně během 3 minut či méně, výhodněji během 1 minuty či méně (např. 0 až 60 sekund), výhodně během 50 sekund či méně (např. 0 až 50 sekund), výhodněji 1 až 40 sekund a nejvýhodněji 1 až 30 sekund.
Vhodně je šířka každého pásu roztaveného extrudátu vyšší než výška pásu, takže se ochlazování optimalizuje. Šířka každého pásu bude záviset, alespoň v určitém rozsahu, na viskozitě roztaveného extrudátu. Výhodně má každý pás roztaveného extrudátu na ochlazovacím zařízení výšku činící 10 mm či méně, výhodně až 6 mm (například 0,1 až 6 mm), výhodně 0,5 až 5 mm, například 3 až 4 mm a nejvýhodněji 1 až 3 mm, například 2 mm.
-5CZ 307736 B6
K ochlazování normálně dochází nejprve na straně pásu nejblíže ochlazovacímu zařízení. V souladu s tím tuhne spodní povrch pásů, zatímco je vrchní povrch pásu ještě roztavený. Když se pás dále ochlazuje tuhne extrudát skrze svoji výšku.
Pro maximalizaci výstupu se zhotovuje množství pásů rozkládajících se navzájem paralelně, například na ochlazovacím pásu. Výhodně je pásů více než dva, například tři, čtyři, pět, šest, sedm, osm, devět nebo deset či více pásů, podle velikosti extruderu. Počet pásů může být omezený šířkou tvořeného pásu a celkové šířce ochlazovacího zařízení, které umožňuje maximální počet pásů. Zjistilo se, že se pásy roztaveného NSAID na ochlazovacím zařízení nerozptylují, a proto se vyžaduje pouze malý prostor mezi pásy.
Jak je popsáno výše, když extrudát přichází do styku s ochlazovacím zařízením, je výhodný významný teplotní rozdíl mezi roztaveným extrudátem a ochlazovacím zařízením, například alespoň 25 °C, výhodně alespoň 35 °C, výhodněji alespoň 45 °C a nejvýhodněji alespoň 55 °C. Horní hranice výše uvedených rozmezí je omezena teplotou tání léčiva, avšak není žádoucí zahřívat vytlačovaný materiál na příliš vysokou teplotu, neboť mimořádné energetické náklady nevyváží žádná výhoda zpracování. V souladu s tím činí praktická horní hranice každého z výše uvedených rozmezí 100 °C, obvykleji 80 °C.
Obecně se očekává, že se roztavená směs před tvarováním do podoby granulí bude ochlazovat na teplotu pod teplotou tání léčiva. Roztavené NSAID lze nalít na ochlazovací tácy, které mohou být statické nebo se mohou kontinuálně pohybovat. Statické tácy se mohou umístit do ochlazovací komory. Pohybující se tácy nebo pásy mohou zahrnovat další ochlazovací zařízení, například chladnou vodu. Ochlazená tavenina vytváří pevnou látku a může se na pásu tříštit nebo sbírat, když vypadává na jednom konci kontinuálně se pohybujícího pásu. Výhodně se roztavená směs léčiva může ochlazovat vytlačováním roztavené směsi na pohybující se ochlazovací pás, výhodně kontinuálně se otáčející ochlazovací pás. Výhodně se pás ochlazuje vodou. Vodu lze aplikovat na spodní stranu pásu po jeho délce či částečně po jeho délce, jak je žádoucí, a to podle délky pásu, množství roztavené směsi léčiva a rychlosti pásu. Je obzvláště výhodné ochlazovat roztavenou směs léčiva alespoň zpočátku ochlazovacím zařízením, například dokud nezačne tuhnout. Výhodně se pás ochlazuje vodou v podstatě po celé jeho délce a má minimální potřebnou délku (např. 3 až 7 m) pro umožnění ochlazování do pevného stavu.
Ztuhlou taveninu lze tvarovat do podoby granulí mnoha způsoby. Například ji lze práškovat či rozmělňovat do granulí. Lze ji mlít nebo/a přesévat. Pokud se ochladí na pohybujícím se pásu či bubnu, lze ochlazenou taveninu lámat na kousky běžné velikosti, což následuje mletí nebo/a přesévání.
Granulámí kompozice se může přesévat pro zajištění vhodné velikosti tavených granulí pro účinné tabletování. Granule vytvořené po ochlazení roztaveného léčiva mají výhodně vhodnou velikost pro tabletování, výhodně v tabletovacím zařízení standardním v rozsáhlém měřítku. Tavené granule v granulami kompozici výhodně vykazují střední velikost částic v rozmezí 10 až 2000 Tm, výhodněji 50 až 1000 Tm a nejvýhodněji 100 až 400 Dm. Cenných výsledků se dosáhne, pokud se objemová hustota tavených granulí pohybuje v rozmezí 0,1 až 1 gml výhodněji 0,3 až 0,6 gml '. Další výhodné vlastnosti se získají, pokud se setřesná hustota pohybuje v rozmezí 0,3 až 0,7 gml (výhodněji 0,4 až 0,6 gml ) . Dále mají tavené granule výhodně porozitu ve výši 0,5 až 2,0 g/ml.
Podíl NSAID v tavených granulích bude záviset na dávce potřebné pro terapeutický účinek. Nízkodávková léčiva, jako flurbiprofen a ketoprofen, mohou tvořit tak málo jako 1 % hmotn., pokud je žádoucí relativně velká dávková forma. Obzvláštní výhody předkládaného vynálezu se však získají připuštěním snížení počtu nebo/a množství pomocných látek. V souladu s tím může NSAID tvořit až 100 % hmotn./hmotn. tavených granulí. Proto se obecně předpokládá, že NSAID bude obecně tvořit 10 až 100 % hmotn./hmotn. tavené granule, výhodně 50 až 100 % hmotn./hmotn. , výhodněji 70 až 100 % hmotn./hmotn. tavené granule. Výhodným znakem
-6CZ 307736 B6 vynálezu je to, že lze vysoké dávky NSAID s nízkou teplotou tání, jako je ibuprofen, formulovat s desintegračním činidlem do menších dávkových forem. V souladu s tím bude NSAID vhodně tvořit 60 až 95 % hmotn./hmotn. tavených granulí, výhodně 70 až 95 % hmotn./hmotn. a dále výhodně 80 až 95 % hmotn./hmotn. tavených granulí.
Ztuhlé tavené granule lze formulovat přímo nebo je lze smíchat s extragranulámí kompozicí a formulovat do jednotkové dávky. Tavené granule se důkladně smíchají s extragranulámí kompozicí za účelem vytvoření rovnoměrné směsi látek. Tohoto lze dosáhnout běžnými mísícími a směsnými metodami. Příklady přístrojů, které lze použít k usnadnění tohoto procesu, jsou: Ribbon Blender, IBC Blender, V-Blender a Plough Benders. Příklady zahrnují plnění sypké práškové směsi do sáčku nebo kapsle nebo stlačení do tablety. Tablety jsou výhodnou jednotkovou dávkovou formou. Lze je polykat nebo žvýkat. Neočekávaně se zjistilo, že se chuť NSAID podstatně maskuje, což dávkové formě umožňuje zůstat v ústní dutině po dobu, než je přípravek spolknut.
Stlačená tabletová kompozice může být, popřípadě potažena filmovým potahem, například na bázi běžného polymeru celulózy, jako hydroxypropylmethyl-celulózy, nebo běžným cukrovým potahem, například na bázi sacharózy nebo laktózy.
Granulámí kompozice může obsahovat rovněž desintegrační činidlo. Přidání desintegračního činidla dále zlepšuje rychlost, kterou se tableta rozpadá, když se vloží do kapalného prostředí. K příkladů desintegračních činidel patři jedna či více látek ze skupiny zahrnující škroby a modifikované škroby (jako pšeničný škrob, kukuřičný škrob, bramborový škrob), natriumglykolát škrobu, nízko substituovanou hydroxypropyl-celulózu, kyselinu alginovou, zesítěný polyvinylpyrrolidon, křemičitan hořečnato-hlinitý, bentonit a natriumcroskarmelózu. Výhodnými desintegračními činidly jsou činidla, které účinkem vody nabobtnají, a tak způsobí oddělení a vytlačení látek v tabletě do vodného desintegračního média. Výhodnými příklady desintegračních činidel jsou natriumcroskarmelóza nebo/a natriumglykolát škrobu, zejména natriumcroskarmelóza. Desintegrační činidlo je přítomno v účinné desintegračním množství, například až 50 % hmotn./hmotn. přípravku (např. 1 až 50 % hmotn./hmotn.) výhodněji 1 až 2 % hmotn./hmotn., dále výhodněji 2 až 20 % hmotn./hmotn. a nejvýhodněji 2 až 15 % hmotn./hmotn. přípravku.
Desintegrační činidlo je případnou složkou tavených granulí nebo/a extragranulámí kompozice. Desintegrační činidlo bude vhodně tvořit 0,1 až 25 % hmotn./hmotn. tavených granulí, výhodně 3 až 15 % hmotn./hmotn. a nejvýhodněji 4 až 10 % hmotn./hmotn. tavených granulí. Desintegrační činidlo může být přítomno v extragranulámí kompozici v množství činícím 0,1 až 25 % hmotn./hmotn. , výhodně 1 až 15 % hmotn./hmotn., výhodněji 2 až 10 % hmotn./hmotn.
Poměr NSAID k desintegračnímu činidlu bude záviset na podílu NSAID v dávkové formě. Tak ho lze očekávat, v závislosti na dávce léčiva, v rozmezí 20:1 až 1:20, běžně 10:1 až 1:10. U relativně vysokých dávek léčiv, jako jsou ibuprofen a naproxen, se může poměr NSAID k desintegračnímu činidlu pohybovat v rozmezí 20:1 až 2:1, výhodně 10:1 až 5:1 hmotn. dílů. U relativně nízkých dávek léčiv, jako jsou flurbiprofen a ketoprofen, činí poměr NSAID k desintegračnímu činidlu vhodně 1:10 až 10:1, výhodně 1:1 až 1:5 hmotn. dílů.
Ačkoliv to není pro přípravu kompozic připravených způsobem podle vynálezu nezbytné, může dávková forma, pokud je to žádoucí, dále obsahovat ředidlo. Ředidlo může být rozpustné ve vodě nebo nerozpustné ve vodě. Mezi vhodná ředidla rozpustná ve vodě patří cukerné alkoholy (jako xylitol, sorbitol, mannitol, erythritol), cukry (jako sacharóza, fruktóza, laktóza, dextróza), cyklodextrin, maltodextrin a soli organických kyselin (např. natriumcitrát a kaliumcitrát). Laktóza, natriumcitrát a kaliumcitrát jsou obzvláště výhodnými ředidly rozpustnými ve vodě. Mezi vhodná ředidla nerozpustná ve vodě patří deriváty celulózy (jako mikrokrystalická celulóza), škrob a jeho deriváty (jako pregelatinizovaný škrob), hydrogenfosforečnan vápenatý,
-7 CZ 307736 B6 fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, uhličitan vápenatý. Mikrokrystalická celulóza a hydrogenfosforečnan vápenatý jsou výhodná ředidla nerozpustná ve vodě.
Ředidlo může výhodně zahrnovat bazickou látku, jako je sůl alkalického kovu, například uhličitan, hydrogenuhličitan nebo citrát alkalického kovu, přítomnou v rozsahu až do 50 % hmotn. (např. v rozmezí 1 až 50 % hmotn.), výhodně až 40 % hmotn. (např. v rozmezí 1 až 40 % hmotn.) přípravku (výhodněji 2 až 35 % hmotn./hmotn. a nejvýhodněji 10 až 20 % hmotn./hmotn.). Výhodně je sůl alkalického kovu sodná nebo draselná. Dále je soli výhodně citrát, uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, výhodněji hydrogenuhličitan nebo citrát sodný. Poměr NSAID (zejména ibuprofenového léčiva) k soli alkalického kovu se může pohybovat v rozmezí 100:1 až 1:1 hmotn. dílu, výhodně 5:1 až 1:1 hmotn. dílu. Výhodně je sůl alkalického kovu obsažena v libovolném množství až do ekvimolámího množství, vzhledem k NSAID (např. ibuprofenu) . Běžně je obsaženo submolámí množství soli alkalického kovu. Tak může sloučenina alkalického kovu tvořit až 100 % hmotn./hmotn. NSAID, výhodně 50 % hmotn./hmotn., výhodněji až 10 % hmotn./hmotn., NSAID. Ve výhodné stlačené tabletě je NSAID (zejména ibuprofenové léčivo) ve směsi se solí alkalického kovu. V tavených granulích je sůl alkalického kovu výhodně obsažena.
V přípravku upraveném pro dispergování ve vodě před podáním může být hladina ředidla docela vysoká, například až 50 % (jako je 0 až 50 % hmotn./hmotn., výhodně 0 až 40 % hmotn./hmotn.) hmotn. přípravku, za účelem dosažení požadovaných dispergačních vlastností. Výhodně ředidlo netvoří více než 25 % hmotn. přípravku (např. 0 až 25 % hmotn.), neboť přispívá k nákladům kompozice a výrobním nákladům. Tak může být pro minimalizaci nákladů výhodné přidat k přípravku ředidlo v množství činícím 0 až 20 % hmotn. přípravku, výhodněji 0 až 10 % hmotn./hmotn. Pokud je přítomno, lze ho výhodně použít v rozsahu činícím 0,1 až 25 % hmotn. přípravku, výhodněji 0,1 až 20 % hmotn./hmotn. , dále výhodněji 0,1 až 10 % hmotn./hmotn. a nejvýhodněji 1 až 5 % hmotn. přípravku.
Ředidlo může být obsaženo v tavené granuli nebo může být částí extragranulámí kompozice nebo může být, jak je žádoucí, obsaženo v obou složkách. Pokud je to žádoucí, lze ředidlo výhodně přidat v množství až 30 % hmotn./hmotn. extragranulámí složky (tj. 0,1 až 30 % hmotn./hmotn.), ačkoliv je pro minimalizaci velikosti a nákladů dávkové formy žádoucí zahrnout minimální množství takových přídavných pomocných látek. V souladu s tím, pokud se použije, může se ředidlo vhodně zahrnout do extragranulámí kompozice v rozmezí až 30 % hmotn./hmotn. (tj. 0,1 až 30 %), výhodně 0,1 až 15 % hmotn./hmotn., výhodněji 0,1 až 10 % hmotn./hmotn. Jak je popsáno výše, může být ředidlo v tavených granulích přítomno například v množství 0 až 30 % hmotn./hmotn. (jako je 0,1 až 30 %) tavených granulí. Pokud je přítomno, tvoří ředidlo vhodně 1 až 20 %, výhodněji 1 až 10 % hmotn./hmotn. tavených granulí.
Přípravek může zahrnovat rovněž surfaktant, v množství odpovídajícím vlastnostem surfaktantu, výhodně 0,05 až 10 % hmotn. přípravku. Surfaktant může být obsažen v tavené granuli nebo extragranulámí kompozici. Výhodnými surfaktanty jsou natriumlaurylsulfát, poloxamer, hydrogenovaný ricinový olej a jeho deriváty, polyoxyethylenové surfaktanty (včetně polyoxyethylenových olejů, esterů mastných kyselin, včetně stearátů) a sorbitanové estery. Lze je použít v rozsahu 0,05 až 5 % hmotn./hmotn. (výhodně 0,1 až 3 % hmotn./hmotn., výhodněji 0,2 až 2 % hmotn./hmotn.) tavených granulí či extragranulámí kompozice či obou.
Extragranulámí kompozice zahrnuje látky obsažené v přípravku, které nejsou obsaženy ve ztuhlých tavených granulích. Látky extragranulámí kompozice se mohou při způsobu výroby přípravku smíchat s tavenými granulemi současně nebo v následných stupních. Obzvláštní výhodou předkládaného vynálezu je výhodně to, že se všechny látky extragranulámí kompozice smíchají při s tavenými granulemi výrobním procesu v jediném stupni. Je rovněž výhodné, pokud se v tomto stupni látky v extragranulámí kompozici smíchají s tavenými granulemi postupně. Přípravek zahrnuje homogenní směs tavených granulí a extragranulámí kompozice. Extragranulámí kompozice je v přípravku vhodně rovnoměrně rozložena.
-8CZ 307736 B6
Extragranulámí kompozice může též obsahovat tokové látky, jako jsou koloidní oxid křemičitý a talek. Koloidní oxid křemičitý je nerozpustný a vhodně má povrchovou plochu vyšší než 50 m2g_1, výhodněji vyšší než 100 m2g zejména v rozmezí 150 až 250 m2g 1.
V extragranulámí kompozici může být, popřípadě obsažen lubrikant pro smíchání s tavenými granulemi. Lze použít běžné lubrikanty pro NSAID, například kyselinu stearovou, natriumlaurylsulfát, polyethylenglykol, hydrogenovaný rostlinný olej, natriumstearylfůmarát, stearát horečnatý nebo stearát vápenatý. Tyto mohou být přítomny v množství 0,05 a ž 5 % hmotn., výhodně 0,1 až 2 % hmotn. přípravku. Dále mohou být zahrnuty antiadheziva, jako talek, v množství činícím až 4 % hmotn. dávkové formy, například 0,5 až 2 % hmotn. dávkové formy, výhodně jako část extragranulámí složky.
Ve stlačené tabletové kompozici vyrobené způsobem podle předkládaného vynálezu mohou být obsaženy, jak je žádoucí, další běžné tabletové pomocné látky známé odborníkovi v oboru, ačkoliv bude oceněno, že prvořadou výhodou způsobu podle předkládaného vynálezu je to, že počet pomocných látek, nutných pro dosažení rychle se rozpadající tablety s dobrými charakteristikami rozpustnosti, je minimální.
Desintegrační činidlo je výhodně jedinou látkou obsaženou v tavených granulích NSAID (výhodně ibuprofenu) nebo ho lze kombinovat s ředidlem a popřípadě surfaktantem a dalšími tabletovými pomocnými látkami. V souladu s tím mohou podle jednoho výhodného provedení granule obsahovat více než 90 % hmotn./hmotn. NSAID a desintegračního činidla (tj. 90 až 100 % hmotn./hmotn.). Výhodné tavené granule obsahují NSAID (výhodně ibuprofen), desintegrační činidlo a popřípadě surfaktant nebo/a ředidlo. Podle dalšího výhodného provedení obsahuje přípravek více než 90 % hmotn./hmotn. (tj. 95 až 100 % hmotn./hmotn.) kombinace NSAID, kyselé složky a desintegračního činidla. Dále výhodně přípravek sestává v podstatě z (tj. 98 až 100 % hmotn./hmotn.) kombinace NSAID a desintegračního činidla. Další výhodné tavené granule sestávají v podstatě z NSAID (výhodně ibuprofenu), desintegračního činidla a surfaktantu. Další výhodné tavené granule sestávají v podstatě z NSAID (výhodně ibuprofenu), desintegračního činidla a surfaktantu. NSAID je výhodně ibuprofen.
Zmiňovaná stlačená tabletová kompozice může, pokud je to žádoucí, obsahovat další slučitelné farmakologicky aktivní látky nebo/a pomocná činidla. Tak například může dávková forma obsahovat libovolnou další látku obvykle používanou v kompozici použitelné pro léčení bolesti, zánětu nebo/a zvýšené teploty, například kofein nebo jiný xanthinový derivát, jiné analgetikum, například kodein, relaxans kosterního svalstva: antihistamin (např. acrivastin, astemizol, azatadin, azelastin, bromdifenhydramin, bromfeniramin, carbinoxamin, cetirizin, chlorfeniramin, cyproheptadin, dexbromfeniramin, dexchlorfeniramin, difenhydramin, ebastin, ketotifen, lodoxamid, loratidin, levocabastin, mequitazin, oxatomid, fenindamin, fenyltoloxamin, pyrilamin, setastin, tazifyllin, temelastin, terfenidin, tripelennamin nebo triprolidin (výhodně se použijí nesedativní antihistaminy)); dekongestans (např. pseudoefedrin, fenylpropanolamin a fenylefrin); antitusika (např. caramifen, kodein nebo dextromethorpan); nebo/a expektorans (např. guaifenesin, kaliumcitrát, kaliumguaiacolsulfonát, síran draselný a terpinhydrát).
Tyto přídavné látky nebo/a pomocná činidla mohou být obsaženy v tavených granulích nebo v extragranulámí kompozici ve vhodných dávkových množstvích pro požadovaný terapeutický účinek. Pokud jde o příručky pro vhodné dávkování, lze se zmínit o MIMS a Physicians Desk Reference. Obecně se očekává, že tyto další účinné látky budou tvořit 0 až 50 % hmotn./hmotn. přípravku, například 5 až 25 % hmotn./hmotn.
Ibuprofen a jeho deriváty jsou v prvé řadě protizánětlivé, analgetická a antipyretická činidla, avšak byly navrženy rovněž pro další terapeutická použití, zahrnující ošetřování periodontálního úbytku kostí, pruritu a Alzheimerovy choroby. Dávkové formy jsou proto indikovány pro použití při ošetřování v rámci všech terapeutických použití, při kterých je
-9CZ 307736 B6 ibuprofen účinný, což zahrnuje revmatoidní artritidu, osteoartritidu, ankylozující spondylitidu, seronegativní artropatie, periartikulámí poruchy a poranění měkkých tkání. Lze je použít rovněž při ošetřování pooperační bolesti, poporodní bolesti, bolesti zubů, dysmenorey, bolestí hlavy, migrény, revmatické bolesti, svalové bolesti, bolesti zad, neuralgie nebo/a bolesti svalů a kostí nebo bolesti či potíží spojených s následujícími stavy: respiračními infekcemi, nachlazením nebo chřipkou, dnou či ranní ztuhlostí.
V souladu s tím v rámci jiného provedení se popisuje kompozice vyrobená způsobem podle předkládaného vynálezu pro použití při léčení bolesti nebo/a zánětu nebo/a zvýšené teploty. Dále se rovněž popisuje způsob léčení bolesti nebo/a zánětu nebo/a zvýšené teploty, zahrnující podávání kompozice podle předkládaného vynálezu savci, který to vyžaduje.
Jednotkové dávky pro účinnou terapii jsou pro každé NSAID odborníkovi v oboru známé. Například mohou zahrnovat NSAID v množství 5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg a 800 mg. Pokud se použijí deriváty, zvolí se normálně přesné jednotkové dávky tak, aby byly ekvivalentem výše uvedených dávek NSAID. Při zde popsaných léčeních činí maximální denní dávka ibuprofenu obecně 3200 mg. Jediná jednotková denní dávka může činit 100 mg. Výhodné jednotkové dávky se pohybují v rozmezí 100 až 400 mg, výhodněji 100 až 300 mg a obzvláště 200 mg ibuprofenu. Maximální denní dávka flurbiprofenu obecně činí 300 mg. Jediná jednotková denní dávka může činit 12,5 mg. Výhodné jednotkové dávky se pohybují v rozmezí 12,5 až 150 mg, výhodněji 25 až 100 mg a obzvláště 50 mg flurbiprofenu. Maximální denní dávka naproxenu obecně činí 1500 mg. Jediná jednotková denní dávka může činit 125 mg. Výhodné jednotkové dávky se pohybují v rozmezí 220 až 750 mg, výhodněji 220 až 500 mg a obzvláště 220 až 250 mg naproxenu. Maximální denní dávka ketoprofenu obecně činí 200 mg. Jediná jednotková denní dávka může činit 25 mg. Výhodné jednotkové dávky se pohybují v rozmezí 25 až 100 mg, výhodněji 25 až 75 mg a obzvláště 50 mg ketoprofenu. Při výhodném znaku stupně a) extragranulámí kompozice dále obsahuje alespoň jednu látku ze skupiny zahrnující oxid křemičitý, kyselinu stearovou a její soli, surfaktant a ředidlo.
V rámci výhodného způsobu podle předkládaného vynálezu uvedené NSAID zahrnuje ibuprofen.
Vynález dokreslují následující neomezující příklady provedení vynálezu. V příkladech je racemický ibuprofen dostupný od BASF Pharma, USA; koloidní oxid křemičitý (známý též jako koloidní silika) je dostupný od Degussa, Frankfurt, DE pod obchodním názvem Aerosil 200; a natriumcroskarmelóza je dostupná od FMC Corporation Brussels, BE pod obchodním názvem Ac-Di-Sol.
Měření rozpouštění
Rozpouštění lze měřit pomocí metody rozpouštěni popsané v US Pharmacopoeia Vol. 23, str. 1791, zařízení 2 za použití lopatek při 50 otáčkách za minutu a fosfátového pufru (zvoleného pH 7,2 nebo/a pH 6,0 nebo/a pH 5,8).
Měření drobivosti
Tento test mechanické odolnosti tablety je standardní zkouškou drobivosti, jmenovitě 20 tablet po dobu 4 minut při 25 otáčkách za minutu ve firiabulátoru (TAR 20 vyrobený firmou ERWEKA). Lze stanovovat počet kuželovitých nebo zlomených tablet.
Drticí síla (N)
Drticí sílaje míra tvrdosti tablety. Lze ji stanovovat zaznamenáváním protilehlé drticí síly, kdy se tableta láme mezi motorizovanými čelistmi Schleunigerova testeru drticí síly.
- 10CZ 307736 B6
Doba rozpadu (min)
Doba rozpadu se stanovuje pomocí desintegrační metody popsané v European Pharmacopoeia 1986, zn. V.5.1.1 (aktualizováno 1995) za použití vody z kohoutku (pH přibližně 7) jako kapaliny. Metoda stanovuje dobu (sekundy), za kterou se rozpadne šest tablet připravených v souladu s každým příkladem.
Objasnění výkresů
Obr. 1 představuje boční pohled na zařízení pro extruzi z taveniny.
Obr. 2 představuje perspektivní pohled na extruder s odstraněnou vrchní částí bubnu, ukazující detaily uspořádáni šneků.
Obr. 3 představuje pohled shora na koncovou stěnu připevněnou na extruder.
Obr. 4 představuje perspektivní pohled ukazující extrudát vypouštěný z koncové stěny připevněné na extruder na ochlazovací pás.
Obr. 5 ukazuje výsledky rozpouštění vzorků 1, 5, 12 a 16 z tabulky 3.
Obr. 6 ukazuje doby rozpouštění pro tablety připravené za použití rozmezí zhutňovacích tlaků od 45 MPa do středního tlaku činícího 245 MPa.
Obr. 7 poskytuje srovnání účinku skladování po dobu 6 měsíců při 40 °C a 75% relativní vlhkosti na rozpouštěcí vlastnosti tablet připravených podle předkládaného vynálezu a standardních tablet obsahujících škrob.
Extruzní zařízení
Pokud jde o obr. 1, extruzní zařízení (2) zahrnuje nakládací násypný zásobník (4), extruder (6) s koncovou stěnou (44) na něj připevněnou, ochlazovací pás (8) pro ochlazování pásků extrudátu (50) a sběrný zásobník (10).
Pokud jde o obr. 2, extruderem byl dvoušnekový extruder APV MPC4 0 (s bubnem o průměru 40 mm; poměrem délka:průměr bubnu činícím 1:20 a používaný při rychlosti extruze 600 otáček za minutu). Extruder zahrnuje buben extruderu (12), dvě šnekové hřídele (14,16), vstupní otvor pro prášek (18), transportní zónu (20) (o délce 44 cm) obklopenou pláštěm chlazeným vodou (24), zahřívanou mísící zónu (28) (o délce 36 cm) obklopenou termálním pláštěm (30) a výstupní otvor extruderu (42).
V transportní zóně (20) jsou obě šnekové hřídele opatřeny do sebe zabírajícími, dopředu se otáčejícími, šnekovými závity (22), kterými se NSAID, popřípadě smíchané s pomocnými látkami, dopravuje do zahřívané mísící zóny (28). Během dopravování se NSAID odvzdušňuje a teplo vytvářené v NSAID odvádí vodou chlazený plášť (24). V zahřívané mísící zóně (28) jsou obě šnekové hřídele opatřeny sestavou pozitivních stíracích lopatek (31, 32, 33) osazených ve 30°, 60°, respektive 90°, pro hnětení materiálu v zahřívané mísící zóně, lopatek o poloviční velikosti (34) pro další zpracovávání směsi a tvorbu vnitřního tepla ve směsi léčiva, do sebe zabírajících hnětačích lopatek (36) uspořádaných takovým způsobem, že umožňují důkladné míšení, zpětnými šnekovými závity (38) pro dosažení zpětného toku pro udržení tlaku v mísící zóně, a dále šnekovými, dopředu se otáčejícími závity (40) pro dopravu roztaveného extrudátu skrze výstupní otvor (42) extruderu.
- 11 CZ 307736 B6
Pokud jde o obr. 1 a 3, je koncová stěna (44) připevněna na konci bubnu extruderu tak, že kapalný extrudát přichází ke koncové stěně z bubnu extruderu. Koncová stěna je zahřívána přenosem tepla z hlavního bloku extruderu. Kanály (46) v koncové stěně rozděluji roztavený extrudát na množství tenkých vláken.
Pokud jde o obr. 4, vlákna roztaveného extrudátu vytékají z koncové stěny (44) za tvorby pásků (50) na kontinuálně se otáčejícím ochlazovacím pásu z nerezavějící oceli (8) (o rychlosti 6,6 m/min) chlazeném vodou po celé jeho délce. Délka pásu od koncové stěny (44) ke sběrnému zásobníku (10) činí 4 m. Ochranný rošt (46) brání přerušení extrudátu vytékajícího z koncové stěny.
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklad 1
| Látky | |
| : : : : '1 Ibuprofen j | 8 8, 7 kg |
| Natriumcroskarmelóza | | 13(3 kg |
Ibuprofen a natriumcroskarmeloza byly důkladně předmíchány v bubnové míchačce za vytvoření homogenní směsi. Pevná prášková směs byla pomocí nakládacího násypného zásobníku (4) přivedena do vstupního otvoru pro prášek (18) a rychlostí 102 kg/h do vodou chlazené transportní zóny (20) extruderu. V transportní zóně (20) byla prášková směs důkladně hnětena mezi šnekovými závity a dopravena do zahřívané mísící zóny extruderu, kde byl buben extruderu zahříván na 100 °C. V zahřívané mísící zóně byla směs zpracovávána mezi do sebe zabírajícími lopatkami (31, 32, 33), jimiž bylo vytvářeno střihem indukované teplo k zajištěni plného roztaveni ibuprofenu. Byla dosažena teplota vytlačovaného materiálu přibližně ve výši 100 až 120 °C. Vytlačovaný materiál byl poté dále zpracováván lopatkami o poloviční velikosti (34), hnětacími lopatkami (36) a zpětnými šnekovými závity (38), jimiž byl vytvářen zpětný tlak do systému, dále tlakující zahřívací zónu. Extrudát byl pod tlakem dopravován dopředu se otáčejícími závity (40) skrze výstupní otvor extruderu (42) a skrze koncovou stěnu (44). Kanály (46) v koncové stěně byl tok roztaveného extrudátu rozdělen do čtyř v podstatě stejných vláken.
Čtyři roztavená vlákna padala na kontinuální ochlazovací pás (8). Pásky vytvářené na pásu byly 1 až 2 cm široké a 2 až 3 mm silné. Z roztavených vláken extrudátu byly tvořeny čtyři pásky (50), které byly během období 30 sekund rychle ochlazeny. Spodní strana pásku v kontaktu s pásem tuhla jako první, v krátké době byla následovaná tuhnutím vrchního povrchu pásku. Kvůli rozdílnému ochlazování vrchního a spodního povrchu pásků bylo menší rozpínavostí po ochlazení způsobeno zvednutí pásku na pásu vzhůru a rozlámání na díly. Díly byly vytvarovány do podoby konkávních oblouků. Když vrchní povrch taveniny ztuhl, byly pásky vyrovnány a ležely na pásu. Kusy pásku padaly do zásobníku na konci pásu. Pás nevyžadoval čištění, neboť extrudát byl čistě oddělován od povrchu pásu.
Kusy ztuhlého extrudátu byly rozmělňovány a přesívány přes síto s velikostí kruhových otvorů činící 1 mm za zisku granulovaného materiálu.
Příklady 2 až 19
Podmínky vytlačování pro kompozici z příkladu 1 byly změněny a jsou uvedeny v tabulce 1.
- 12CZ 307736 B6
’ΛΙ
NJ ϋ
«i .Ňí ·ί·.ϊ vN' :Ž
Příklad 20
Lze rovněž učinit změny podmínek extruze v příkladu 1:
a) změnou průměru bubnu extruderu, např. na 50 mm;
b) změnou poměru L (délka):D (průměr) bubnu extruderu, např. na 17,5:1, 25:1 nebo 40:1; a
c) odstraněním nebo/a přidáním alespoň jednoho oddílu lopatek nebo/a závitů.
- 13 CZ 307736 B6
Příklad 21 až 23
| Přiklad 21 <%*) | Přiklad 22 ........... (%*) : | Přiklad 23 | |
| Granulární.. kcnípo :.,ce: | |||
| Ituprofen | /%/ ..... | 7 9,1 | 72,2 |
| ........................ | io | ||
| < SafeřiwwiCřáU | 7,G | - | M? |
| O? | 7,2 | ||
| h 4 | 0,4 | ||
| Ry seTTiia < WépWA | ú, v |
* jedná se o % hmotn./hmotn.
Složky granulám! kompozice bylo možné vytlačovat z taveniny a tvarovat do podoby tavených granulí způsobem popsaným v příkladu 1. Tavené granule byly poté smíchány se složkami extragranulámí kompozice za vytvoření rovnoměrné směsi a stlačeny do tablet obsahujících 200 mg ibuprofenu.
Příklad 24
Teplotní profil bubnu extruderu
Byla použita metoda popsaná v přikladu 1. Rychlost šneku extruderu byla nastavena na konstantu ve výši 600 otáček za minutu. Rychlost nakládání prášku byla rovněž nastavena na konstantní hodnotu za účelem konstantní rychlosti dodáváni prášku do extruderu. Metoda byla opakována sedmkrát při různých teplotách od 95 do 140 °C, jak ukazuje tabulka 2. Produkt každé zkoušky byl analyzován za účelem stanovení hladiny dvou hlavních degradačních produktů ibuprofenu: kyseliny 2-(4—isobutyrylfenyljpropionové (BTS 47711) a 4—isobutylacetofenonu (BTS 40655).
Tabulka 2
| Kontrolní parametry | Výstup/pozorování | |||||
| Zkouška δ. | Teplota | Nakládáni | Výstup | Ibuprofen | Degradacní | produkty |
| prášku | ®g/táb, | |||||
| “c | 0-10 | kg/h | ekvivalent | |||
| BTS 47711 | BTS 40655 | |||||
| 1 | 95 | 3,0 | 102 | 138,4 | 0,09 | ND |
| 2 | 100 | 3, 0 | .102 | 198,8 | 0,(J9 | ND |
| 3 | 105 | 3,0 | 102 | 158,6 | 0,09 | ND |
| Λ | 110 | 3,0 | 110 | 197,7 | 0,09 | řso |
| 5 | 120 | 3, 0 | 114 | 198,8 | 0,09 | ND |
| 6 | 130 | 3,0 | 120 | 198,2 | 0, 09 | NO |
| 7 | .1.4 0 | 3, 0 | 120 | 198,4 | 0,09 | NO |
- 14CZ 307736 B6
Diskuze výsledků
Tyto výsledky ukázaly, že nebyl pozorován vzestup nečistot kyseliny 2-(4isobutyrylfenyl)propionové (BTS 47711) nad nečistoty normálně přítomné v surovém ibuprofenovém materiálu a žádná zjistitelná hladina degradačního produktu 4-isobutylacetofenonu (BTS 40655).
Proto za podmínek testu až do maximálního nastavení extruderu ve výši 140°C nebyla pozorována žádná známka degradace ibuprofenu, jako výsledek procesu vytlačování z taveniny.
Příklad 25
Teplota extruderu/průchod matrix
Byly provedeny další zkoušky za použití metody z příkladu 1, avšak za podmínek uvedených v tabulce 3, za účelem stanovení maximálního výstupu z extruderu při různých teplotách bubnu a rychlostech nakládání prášku, jak ukazuje tabulka IIA. 10.
Jakmile bylo dosaženo požadované teploty bubnu extruderu, byl extruder nastartován a ponechán běžet po dobu 15 minut za účelem vyrovnání před sbíráním vzorku.
Tabulka 3
Teplota extruderu/průchod matrix
| Vzorek | Teplota ’C | nakládáni prášku 0-10 | výstup kg/h | Ibuprof en mg/tah. | BTS 47711 | BTS 40655 |
| .1. | 95 | 3 f 0 | 102 | 1S8, 4 | 0,09 | |
| 2 | 100 | 3,0 | 102 | 198,8 | 0, 09 | 100 |
| 3 | 1G 3 | 3,0 | 102 | 1.98,. ř | ‘J f 1J | |
| 4 | 110 | 3r 3 | 126 | 198,1 | 0, 09 | |
| 5 .. | 110 | 3 f 6 | 13 8 | 189,0 | 0,09 | |
| 110 | 3, 9 | 156 | 198,2 | 0,09 | no | |
| 7 | 110 | 4,2 | 162 | 198 f Ί | D D t 'J - | |
| 3 | 115 | 3,6 | 138 | 198,3 | ϋ, 0 9 | NO |
| y | 1.15 | 4, 0 | 1 ?·. 6 | 198,7 | Λ p, | ?.’yi |
| 1.0 | 115 | 4,5 | 13 4. | 198, 7 | 0, 09 | |
| 11 | 120 | 3, 5 | 13 8 | .1.98,9 | D Γ> O. | L’ |
| 12 | 120 | 4,0 | 156 | 198,7 | 8, 09 | |
| 13 | 120 | 4,5 | 180 | 194,6 | 0, 09 | s» |
| 14 | 120 | 5,0 | 195 | 199,2 | 0,09 | NO |
| 1:5 | 130 | 5, 0 | 18 fi | - | - | |
| 16 | 130 | 6,0 | 216 | 7 | 0, 09 | NO |
Vzorky byly shromažďovány pro analýzu za účelem stanovení hladiny tvořených degradačních produktů.
- 15 CZ 307736 B6
Navíc byl extrudát vzorků 1, 5, 12 a 16 z tabulky 3 rozmělněn za tvorby granule. Jako pomocná procesní činidla byly přidány koloidní oxid křemičitý (1 mg/tab.) a kyselina stearová (2 mg/tab.) a granule byly stlačeny do podoby tabletových jader. U těchto jader byla testována schopnost rozpouštění za použití standardní USPII lopatkové metody rozpouštění při 50 otáčkách za minutu, jak byla popsána výše.
Výsledky ukazuje obr. 5.
Diskuze výsledků
Vzorky byly získány za použití extruzních teplot od 95 °C do 130 °C při produkčních rychlostech výstupu ve výši od 102 do 216 kg/h. Za těchto podmínek nebyla v rámci zkoumaného rozsahu teplot bubnu extruderu a průchodů pozorována žádná známka degradace ibuprofenu.
Bylo zjištěno, že je schopnost rozpouštění testovaných vzorků v rámci testovaných rozmezí nezávislá na průchodu produkce.
Příklad 26
Rozpouštění tablety versus zhutňovací tlak
Pomocí testovací metody rozpouštění popsané výše byla stanovena doba rozpouštění tablet připravených za použití rozmezí zhutňovacích tlaků od 45 do 210 MPa. Výsledky ukazuje obr. 6.
Diskuze výsledků
Výsledky ukazuji, že profily rozpouštěni tablet připravených za širokého rozmezí zhutňovacích tlaků od 45 do 240 MPa jsou téměř identické.
Toto ukazuje, že přípravek není citlivý na tabletovací zhutňovací tlak použitý během výroby.
Příklad 27
Byla provedena srovnávací studie stability. Stabilita tablet obsahujících ibuprofen na počátku a po 6 měsících při 40 °C a 75% relativní vlhkosti byla porovnávána se stabilitou ibuprofenových tablet obsahujících standardní granule na bázi škrobu. Tato studie byla provedena za použití testovací metody rozpouštění popsané výše. Výsledky ukazuje obr. 7.
Diskuze výsledků
Výsledky ukazují, že rozpouštěcí vlastnosti tablet připravených za použití způsobu podle vynálezu nebyly ovlivněny použitými podmínkami skladování, zatímco rozpouštěcí vlastnosti standardních tablet na bázi škrobu byly těmito podmínkami skladování nepříznivě ovlivněny.
Přiklad 28
Metoda z příkladu 1 byla opakována, kromě toho, že bylo použito 88,7 kg flurbiprofenu namísto ibuprofenu a buben extruderu zahřívané mísící zóny byl zahříván na 130 °C pro zajištění plného roztavení flurbiprofenu.
Claims (23)
1. Způsob přípravy granulámí kompozice obsahující ztuhlé roztavené granule obsahující nesteroidní protizánětlivé léčivo jako kontinuální fázi, zahrnující stupně, při nichž:
a) se nesteroidní protizánětlivé léčivo vytlačuje z taveniny;
b) vytvoří se homogenní extrudát nesteroidního protizánětlivého léčiva;
c) extrudát se ochladí; a
d) ochlazený extrudát se rozmělňuje za vzniku granulí, vyznačující se tím, že ve stupni a) je nesteroidní protizánětlivé léčivo plně roztavené a ve stupni b) se extrudát tvaruje do dvou či více pásků o výšce 10 mm či méně, které tuhnou během 5 minut či méně.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nesteroidní protizánětlivé léčivo vytlačuje z taveniny s pomocnými látkami, čímž se vytvoří uvedený homogenní extrudát nesteroidního protizánětlivého léčiva obsahující v sobě vmíchané uvedené pomocné látky.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se s nesteroidním protizánětlivým léčivem vytlačuje z taveniny alespoň jeden ze surfaktantu a ředidla.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že nesteroidní protizánětlivé léčivo vykazuje teplotu táni od 30 do 300 °C.
5. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se pásky roztaveného extrudátu ochladí během 3 minut či méně.
6. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že stupeň c) probíhá na ochlazovacím zařízení zvoleném ze skupiny zahrnující ochlazovací pás a ochlazovací buben.
7. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že šířka každého pásku roztaveného extrudátu je větší než výška pásku.
8. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že pásky roztaveného extrudátu tuhnou během 1 minuty či méně.
9. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že výška každého pásku roztaveného extrudátu činí až 6 mm.
10. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že výška každého pásku roztaveného extrudátu činí 0,5 až 4 mm.
11. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že výška každého pásku roztaveného extrudátu činí 1 až 3 mm.
12. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že se vytvářejí tři nebo více pásků roztaveného extrudátu.
13. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že teplotní rozdíl mezi uvedeným roztaveným extrudátem a ochlazovacím zařízením, když přichází do styku s ochlazovacím zařízením, činí alespoň 50 °C.
- 17 CZ 307736 B6
14. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že se extruder zahřívá na teplotu nad teplotu tání nesteroidního protizánětlivého léčiva.
15. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že nesteroidním protizánětlivým léčivem je ibuprofen, flurbiprofen, ketoprofen, naproxen nebo jejich enantiomer nebo sůl.
16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že nesteroidním protizánětlivým léčivem je racemický ibuprofen nebo S(+)-ibuprofen.
17. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že se s nesteroidním protizánětlivým léčivem vytlačuje z taveniny desintegrační činidlo.
18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že poměr nesteroidního protizánětlivého léčiva k desintegračnímu činidlu činí 10:1 až 1:10 hmotn. dílů.
19. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 18, vyznačující se tím, že se stupeň a) provádí v extruderu obsahujícím alespoň jednu šnekovou hřídel vybavenou zařízením upraveným pro vytváření tepla v nesteroidním protizánětlivém léčivu.
20. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 19, vyznačující se tím, že se použije dvoušnekový extruder.
21. Způsob podle nároku 19 nebo 20, vyznačující se tím, že extruder obsahuje buben extruderu zahřívaný na teplotu v rozmezí 80 až 130 °C.
22. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 21, vyznačující se tím, že je nesteroidní protizánětlivé léčivo, když opouští extruder, plně roztavené.
23. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 22, vyznačující se tím, že se shromážděná pevná kompozice rozmělňuje skrze síto s kruhovými otvory o velikosti méně než 2 mm.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0113841.1A GB0113841D0 (en) | 2001-06-07 | 2001-06-07 | Therapeutic agents |
| PCT/GB2002/002556 WO2002098391A2 (en) | 2001-06-07 | 2002-05-30 | Process for preparing granular compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200421A3 CZ200421A3 (cs) | 2005-02-16 |
| CZ307736B6 true CZ307736B6 (cs) | 2019-04-10 |
Family
ID=9916082
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2004-21A CZ307736B6 (cs) | 2001-06-07 | 2002-05-30 | Způsob přípravy granulární kompozice s obsahem nesteroidního protizánětlivého léčiva |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040219220A1 (cs) |
| EP (2) | EP1392247A2 (cs) |
| JP (1) | JP2005503355A (cs) |
| AR (1) | AR034438A1 (cs) |
| AU (1) | AU2002257967B2 (cs) |
| CA (1) | CA2449356C (cs) |
| CZ (1) | CZ307736B6 (cs) |
| GB (1) | GB0113841D0 (cs) |
| PL (1) | PL206823B1 (cs) |
| RU (1) | RU2301660C2 (cs) |
| SK (1) | SK62004A3 (cs) |
| TR (1) | TR201807392T4 (cs) |
| WO (1) | WO2002098391A2 (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6705028B2 (en) * | 2001-09-12 | 2004-03-16 | Honda Giken Kogyo Kabushiki Kaisha | Self-propelled snowplow vehicle |
| US20070077297A1 (en) * | 2004-09-30 | 2007-04-05 | Scolr Pharma, Inc. | Modified release ibuprofen dosage form |
| GB0423103D0 (en) * | 2004-10-19 | 2004-11-17 | Boots Healthcare Int Ltd | Therapeutic agents |
| GB0519350D0 (en) * | 2005-09-22 | 2005-11-02 | Boots Healthcare Int Ltd | Therapeutic agents |
| EP1832281A1 (en) * | 2006-03-10 | 2007-09-12 | Abbott GmbH & Co. KG | Process for producing a solid dispersion of an active ingredient |
| US7749537B2 (en) * | 2006-12-04 | 2010-07-06 | Scolr Pharma, Inc. | Method of forming a tablet |
| EP2340812A1 (en) * | 2009-12-18 | 2011-07-06 | Ferring International Center S.A. | Granules for pharmaceutical preparations, methods and apparatus for their production |
| KR101837927B1 (ko) * | 2010-03-26 | 2018-03-13 | 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 | 용융-압출된 필름 |
| GB2502080A (en) * | 2012-05-15 | 2013-11-20 | Univ Bradford | Preparation of metastable polymorphs of active pharmaceutical ingredients |
| EP2897646A1 (en) | 2012-09-18 | 2015-07-29 | McNeil-PPC, Inc. | Sustained release oral dosage forms comprising low melting propionic acid derivative particles |
| AU2013318356A1 (en) | 2012-09-18 | 2015-03-19 | Mcneil-Ppc, Inc. | Low melting propionic acid derivative particles for use in oral dosage forms |
| US9630909B2 (en) | 2013-06-27 | 2017-04-25 | Mylan Laboratories Ltd | Process for the preparation of nepafenac |
| FR3037789A1 (fr) | 2015-06-23 | 2016-12-30 | Rondol Ind | Ligne de production pour la production de medicaments, et installation de production comprenant une telle ligne de production |
| WO2017045742A1 (de) * | 2015-09-14 | 2017-03-23 | Merck Patent Gmbh | Formulierung mit kontrollierter, verzögerter wirkstoffreisetzung |
| EP3445337B1 (en) | 2016-04-22 | 2021-03-24 | University Of Mississippi | Twin-screw dry granulation for producing solid formulations |
| DE102017100032B3 (de) * | 2017-01-02 | 2018-05-24 | Gneuss Gmbh | Siebrad-Filtriervorrichtung für mittel- bis hochviskose Fluide und Abdicht- und Montageverfahren dafür |
| CN108421497A (zh) * | 2018-04-03 | 2018-08-21 | 杨高品 | 药物连续化制粒的生产工艺和设备 |
| CN108672001A (zh) * | 2018-05-07 | 2018-10-19 | 刘君国 | 一种医用中药药材研磨装置 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0665009A1 (en) * | 1992-10-14 | 1995-08-02 | Nippon Shinyaku Company, Limited | Crystalline condition dislocating method |
| US5667807A (en) * | 1994-05-30 | 1997-09-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Thermal granulation process |
| US5965161A (en) * | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
| US6150424A (en) * | 1996-09-03 | 2000-11-21 | Basf Aktiengesellschaft | Solid foamed active substance preparations |
| WO2001041733A2 (en) * | 1999-12-09 | 2001-06-14 | The Boots Company Plc | Compressed tablet composition comprising a nsaid |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3310676A1 (de) * | 1983-03-24 | 1984-09-27 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren und vorrichtung zum entfernen von fluechtigen anteilen aus polymerenschmelzen oder paste |
| DE3612211A1 (de) * | 1986-04-11 | 1987-10-15 | Basf Ag | Kontinuierliches verfahren zum tablettieren |
| DE3612212A1 (de) * | 1986-04-11 | 1987-10-15 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen formen |
| GB8705083D0 (en) * | 1987-03-04 | 1987-04-08 | Euro Celtique Sa | Spheroids |
| IT1243390B (it) * | 1990-11-22 | 1994-06-10 | Vectorpharma Int | Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione. |
| US5466865A (en) * | 1993-07-02 | 1995-11-14 | Ibah, Inc. | Neomorphic ibuprofen and methods of using same |
| US5310960A (en) * | 1993-07-02 | 1994-05-10 | Affinity Biotech, Inc. | Low temperature process for preparing neomorphic ibuprofen |
| CA2235707A1 (en) * | 1995-11-14 | 1997-05-22 | Knoll Pharmaceutical Company | Stabilized thyroid hormone preparations and methods of making same |
| CZ154398A3 (cs) * | 1995-11-23 | 1998-08-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pevné směsi cyklodextrinů připravené vytlačováním taveniny |
| TW474824B (en) * | 1996-09-13 | 2002-02-01 | Basf Ag | The production of solid pharmaceutical forms |
| DE19733505A1 (de) * | 1997-08-01 | 1999-02-04 | Knoll Ag | Schnell wirksames Analgeticum |
| DE19809242A1 (de) * | 1998-03-05 | 1999-09-09 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von festen, sphärischen Formkörpern, enthaltend pharmazeutische Wirkstoffe in einer Bindemittelmatrix |
| US6787157B1 (en) * | 1998-03-10 | 2004-09-07 | Abbott Laboratories | Multiphase active ingredient-containing formulations |
| DE19839276A1 (de) * | 1998-08-28 | 2000-03-02 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen |
| DE19841244A1 (de) * | 1998-09-09 | 2000-03-16 | Knoll Ag | Verfahren und Vorrichtung zum Herstellen von Tabletten |
| EP1305008A4 (en) * | 2001-03-27 | 2005-02-09 | R P Scherer Technologies Inc A | Improved forms of pharmaceutical ingredients and method for their preparation |
| GB0113839D0 (en) * | 2001-06-07 | 2001-08-01 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB0113843D0 (en) * | 2001-06-07 | 2001-08-01 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
-
2001
- 2001-06-07 GB GBGB0113841.1A patent/GB0113841D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-05-30 EP EP02727770A patent/EP1392247A2/en not_active Ceased
- 2002-05-30 PL PL366776A patent/PL206823B1/pl unknown
- 2002-05-30 WO PCT/GB2002/002556 patent/WO2002098391A2/en active Application Filing
- 2002-05-30 CZ CZ2004-21A patent/CZ307736B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-05-30 TR TR2018/07392T patent/TR201807392T4/tr unknown
- 2002-05-30 EP EP10158751.7A patent/EP2198856B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-30 JP JP2003501431A patent/JP2005503355A/ja active Pending
- 2002-05-30 CA CA2449356A patent/CA2449356C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-30 RU RU2003135629/15A patent/RU2301660C2/ru active
- 2002-05-30 AU AU2002257967A patent/AU2002257967B2/en not_active Expired
- 2002-05-30 SK SK6-2004A patent/SK62004A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-05-30 US US10/479,424 patent/US20040219220A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-07 AR ARP020102155A patent/AR034438A1/es unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0665009A1 (en) * | 1992-10-14 | 1995-08-02 | Nippon Shinyaku Company, Limited | Crystalline condition dislocating method |
| US5667807A (en) * | 1994-05-30 | 1997-09-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Thermal granulation process |
| US5965161A (en) * | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
| US6150424A (en) * | 1996-09-03 | 2000-11-21 | Basf Aktiengesellschaft | Solid foamed active substance preparations |
| WO2001041733A2 (en) * | 1999-12-09 | 2001-06-14 | The Boots Company Plc | Compressed tablet composition comprising a nsaid |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2449356C (en) | 2011-11-29 |
| AU2002257967B2 (en) | 2007-02-08 |
| RU2301660C2 (ru) | 2007-06-27 |
| US20040219220A1 (en) | 2004-11-04 |
| RU2003135629A (ru) | 2005-03-27 |
| AR034438A1 (es) | 2004-02-25 |
| WO2002098391A2 (en) | 2002-12-12 |
| JP2005503355A (ja) | 2005-02-03 |
| EP1392247A2 (en) | 2004-03-03 |
| PL366776A1 (en) | 2005-02-07 |
| GB0113841D0 (en) | 2001-08-01 |
| CZ200421A3 (cs) | 2005-02-16 |
| EP2198856A1 (en) | 2010-06-23 |
| PL206823B1 (pl) | 2010-09-30 |
| WO2002098391A3 (en) | 2003-10-30 |
| CA2449356A1 (en) | 2002-12-12 |
| SK62004A3 (en) | 2004-05-04 |
| TR201807392T4 (tr) | 2018-06-21 |
| EP2198856B1 (en) | 2018-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2389480C2 (ru) | Гранулы, содержащие нпвлс и сахарный спирт, изготовленные экструзией из расплава | |
| EP1235558B1 (en) | Compressed tablet composition comprising a nsaid | |
| KR101434906B1 (ko) | Ｎｓａｉｄ 및 파라세타몰을 포함하는 조성물 | |
| CZ307736B6 (cs) | Způsob přípravy granulární kompozice s obsahem nesteroidního protizánětlivého léčiva | |
| EP2139455B1 (en) | A tablet having improved stability with at least two actives | |
| AU2002257967A1 (en) | Process for preparing granular compositions | |
| CA2449352C (en) | Nsaid formulation comprising a granular composition and an extra-granular composition | |
| EP1404296B1 (en) | Effervescent formulations of non-steroidal anti-inflammatory drugs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020530 |