TR201807392T4 - Granüler bileşimler hazırlanmasına yönelik proses. - Google Patents

Abstract

Sürekli bir faz olarak steroid olmayan bir anti-inflamatuar ilaç (NSAID) içeren katılaşmış eriyik granüller içeren bir granüler bileşimin hazırlanışına yönelik bir prosestir, burada proses aşağıdaki adımları içerir: (a) NSAID?in, isteğe bağlı olarak eksipiyanlar ile eriyik olarak ekstrüde edilmesi (b) homojen bir ekstrüdat oluşturulması; (c) ekstrüdatın soğutulması; ve (d) granüller oluşturmak üzere soğutulmuş ekstrüdatın ufalanması; adımda (a) NSAID?in tamamen eritilmesi ve adımda (b) ekstrüdatın 10 mm?lik veya daha az bir derinliğe sahip olan ve 5 dakika veya daha az sürede katılaşan iki veya daha fazla şerit formuna getirilmesi ile karakterize edilir.

Description

TARIFNAME GRANÜLER BILESIMLER HAZIRLANMASINA YÖNELIK PROSES Bu bulus steroid olmayan bir anti-inflamatuar ilaç bilesimi hazirlamak üzere bir proses ve bunun kullanimlari ile ilgilidir.

Steroid olmayan bir anti-inflamatuar ilaçlar (NSAID'Ier) tibbi ilaçlarin yaygin olarak kullanilan bir sinifidir. Bilesiklerin iyi tanimlanmis bir grubudur ve ibuprofen, naproksen, ketoprofen ve flurbiprofen gibi fenilpropiyonik asitleri içerir. Bunlar baslica agri, inflamasyon ve atesin bir veya daha fazlasinin, örnegin romatoid artrit, ankilozan spondilit, osteoartrit, ameliyat sonrasi agri, dogum sonrasi agri ve yumusak doku yaralanmalarinin tedavisine yönelik kullanilir. Bir örnek, genellikle günlük 3200 mg'ye kadar dozlarda olan, UK'de reçete ile temin edilebilen (örnegin Brufen (RIM)) ibuprofendir. Ibuprofen ayrica genellikle günlük 1200 mg'ye kadar dozlarda baslica bas agrisi, migren, romatizma agrisi, kas agrisi, sirt agrisi, nevralji, dismenore, dis agrisi ve soguk alginligi ve grip dahil agri ve ates semptomlarinin tedavisine yönelik UK'de reçetesiz bir ilaç olarak temin edilebilir (örnegin Nurofen (RTM)).

Stabil olan, ekonomik bir proses araciligiyla saglanabilen ve avantajli formülasyon özelliklerine sahip olan düsük erime sicaklikli bir NSAID içeren bir farmasötik bilesim saglamak istenendir. tabletlemeye yönelik gelismis saklama ve formülasyon özelliklerine sahip olan ibuprofen tozu elde edilmesine yönelik bir prosedür ile ilgilidir. Yaklasik 74.8°C'de katilasan eriyik ibuprofenin sogudukça yagli ve viskoz olmasi, asiri sogutmaya meyilli olmasi ve yalnizca oldukça yavas bir sekilde bir kristalin haline dönüstürülebilmesi nedeniyle eriyik ibuprofenin sertlestirmesinin oldukça sorunlu oldugu söylenir. EP 362728 dogrultusunda, ibuprofen partiküllerinin tohumlama, akabinde ezilme kullanilarak O-50°C“de bir temas sogutucu (örnegin bir silindir veya sogutma bandi) üzerinde eriyik ibuprofenin katilastirilmasi araciligiyla elde edildigi öne sürülür.

Tohumlamanin temas sogutucu üzerinde katilasan bir eriyik katman ile kaplanmasi araciligiyla gerçeklestirilebildigi söylenir. Tohum ayrica silindire partikül formunda eklenebilir veya eriyik ürüne katilabilir. Prosedürün Alman Patent Basvurusu No 3802619 dogrultusunda ibuprofenin rektifikasyonu araciligiyla elde edilen eriyik bir ibuprofen ürünü ile özellikle ilgili olmasina ragmen, eriyik ibuprofen hazirlamanin üzere herhangi bir prosesin ibuprofen partikülleri üretmek üzere kullanilabilecegi söylenir. Tek açiklayici Örnek, proses araciligiyla üretilen ibuprofen tozun tabletleme öncesinde büyük bir miktarda ek eksipiyan ile karistirilmasi gerektigini gösterir.

Ayrica NSAID'Ieri termoplastik polimerler ile kombine etmek ve plastik kütleyi ekstrüde vidali bir ekstrüder kullanilmasi araciligiyla bir polimerde çözünen veya dagilan herhangi bir ilacin kati bir dispersiyonunun üretilmesine yönelik bir prosesi açiklar.

Ekstrüdat uygun bir degirmen kullanilarak ufalanir. Çift vidali ekstrüderin tek vidali bir ekstrüdere göre gelismis isleme avantajlari sagladigi söylenir. WO 9906038 hazirlanisin gözenekli bir yapiya ve 1'den fazla ve 2.5 g/cms'e kadar bir yogunluga sahip oldugu bir adjuvan matriste ibuprofen içeren çabuk etki gösteren bir analjezik hazirlanis ile ilgilidir. Adjuvan matris suda çözünebilen polimerik baglayicilar, karbonatlar ve uygun farmasötik adjuvanlari içerir. Bilesenlerin karistirilmasi tercihen bir ekstrüder içinde gerçeklesir. Ekstrüder çikisi araciligiyla ekstrüzyon akabinde, plastik bilesim örnegin plastik ekstrüdatin karsilikli dogrultularda yönlendirilen ve silindirlerin yüzeyinde birbirine bakan girintilere sahip iki silindir arasindan geçirilmesi araciligiyla uygun bir ilaç formuna sekillendirilir.

Bir termoplastik materyalin varligi mevcut bulusa göre farmasötik bir bilesimde istenen degildir.

Bu noktada NSAID'in eriyik olarak ekstrüde edildigi ve ekstrüdatin sürekli bir faz olarak düsük erime sicaklikli bir NSAID'a sahip katilasmis eriyik granüller olusturmak üzere sogutulan iki veya daha fazla serit formuna getirildigi bir farmasötik bilesim hazirlamak üzere avantajli bir proses bulunmustur. üzere ufalanan homojen bir yapiskan olmayan ekstrüdat vermek üzere yüksek sicaklikta düsük bir erime noktasina ve gerekli tablet yardimcilarina sahip bir aktif bilesigin eriyik olarak ekstrüde edilmesini içeren dogrudan tabletlenebilir granüllerin üretimine yönelik bir termal proses ile ilgilidir. Ekstrüder elemanlarinin karistirilmasi ve yogurulmasi araciligiyla, karisim aktif bilesigin bir parçasinin eritildigi bir sicaklikta bir ekstrüdat vermek üzere sikistirilir. Ekstrüdat 0.3-2.0 mm çapinca ince iplikler vermek üzere delikli bir plaka araciligiyla preslenir ve sogutma akabinde granüllerin istenen partikül boyutuna ufalanir. Bu sekilde elde edilen granüller hemen tabletlemeye tabi tutulabilir, yalnizca bir yaglayici gerekli olur. Bu aktif böylece aktifin katilasmis bir eriyigi içinde erimemis kristaller olarak mevcuttur. Proses araciligiyla, baglayici. dagitma yardimcilari, dolgular ve diger yardimcilarin dogrudan granüllere eklenebildigi söylenir.

Ancak, bu noktada NSAID'in erime noktasi üzerinde bir sicakliga isitilmasi araciligiyla, ayrica isleme avantajlari ve formülasyon avantajlarinin elde edildigi bulunmustur. Özellikle, tamamen eriyik NSAID'in ince bir seridinin hizli sogutulmasi üretim oranini arttirir. NSAID”in daha yüksek bir sicakliga isitilmasinin daha fazla bir sogutma etkisi gerektirecegi, böylece üretim prosesinin etkinligini azaltacaginin beklenmesi nedeniyle bu beklenmemistir, Ek olarak kati bilesimden hazirlanan granüllerin çözünme oraninin NSAID'in iki kristalin formunda mevcut oldugu bilesimler ile karsilastirildiginda gelismis çözünmeye sahip oldugu bulunmustur.

Beklemede olan PCT basvurusu PCT/EPOO/12193 içinde, asagidaki adimlar ile karakterize edilen 30-300°C araliginda bir erime noktasina sahip olan steroid olmayan bir anti-inflamatuar ilaç içeren sikistirilmis bir tablet bilesimi hazirlamak üzere bir proses açiklanir: (a) üniform bir karisim olusturmak üzere söz konusu Ilacin eriyik formda bir (b) katilasmis bir eriyik olusturmak üzere söz konusu karisimin sogutulmasi; (c) söz konusu katilasmis eriyigin granüllere sekillendirilmesi; ve (d) sikistirilmis bir tablet bilesimi olusturmak üzere söz konusu granüllerin, istege bagli olarak bir ekstra-granüler bilesen ile sikistirilmasi.

Buradaki açiklayici yöntemlerden biri NSAID tamamen eriyene kadar ibuprofen ve kroskarmelloz sodyumun (bir dagitici) bir karisiminin eriyik olarak ekstrüde edilmesini, ekstrüdatin sürekli bir eriyik seridinin sogutulmus bir çelik bant üzerine bosaltilmasi, katilasmis kütlenin sogutulmasi ve ögütülmesi akabinde farmasötik eksipiyanlar ile karistirilmasi ve bir tablete sikistirilmasini açiklar.

Bu noktada eriyik ekstrüdatin birçok ince serit formuna getirilmesi ve hizli bir sekilde sogutulmasi halinde böylece avantajli bir prosesin elde edildigi bulunmustur.

Buna göre, mevcut bulus, Istem 1'e göre bir proses saglar.

Granüler bilesim genis bir ölçekte basit bir düsük maliyetli üretim prosesi araciligiyla mevcut bulusa göre hazirlanabilir. Mevcut bulusa göre bir bilesimden hazirlanan formülasyonlarin saklamada stabil oldugu ve avantajli çözüme özelliklerine sahip oldugu bulunmustur. Formülasyon avantajli dagilma özellikleri ile kombine edilen uygun sertlik özelliklerine sahip bir dozaj formu saglamak üzere tabletleme prosesi sirasinda yapisma veya kapak atma olmadan tabletlenebilir. Ayrica, kötü tat büyük oranda gelistirilir.

Burada kullanildigi üzere, “katilasmis eriyik granüller" steroid olmayan anti-inflamatuar ilacin (NSAID) tamamen eriyik formda eriyik olarak ekstrüde edilmesi, sogutulmasi ve karisimin katilasmis eriyik granüller formuna getirilmesi araciligiyla olusturulan granüller anlamina gelir.

NSAID'in kristalin formunun NSAID'i eritme ve akabinde sogutmada degistigi bulunmustur. Örnegin, NSAID'in geleneksel kristalleri ile karsilastirildiginda kristaller daha küçük hale gelir ve eriyik granüldeki NSAID'in yüzey alani arttirilir. Ek olarak, sogutmada, kristalin yapisina degisiklikler daha gözenekli bir granüle yol açar.

Tamamen eritilmis NSAID'in katilastirilmasindan olusturulan eriyik granüllerin kristalin yapisi, NSAID'in yalnizca kismen eritildigi kristalin yapisindan farklilik gösterir. Kismi eritme durumunda, eritilmis NSAID'in kristalin yapisi eritilmemis NSAID ile kesintiye ugratilir, böylece NSAID'in tek bir kristalin yapisina sahip olmamasi saglanir. NSAID tamamen eritilir, bu sekilde sogutmada, tek bir sürekli NSAID fazi olusturulur. Diger bir deyisle NSAlD'in kristalin yapisi diger bir kristalin NSAID yapisi ile kesintiye ugratilmaz.

Eriyik granüller böylece, bir sürekli faz olarak sadece söz konusu NSAID'i içeren bir NSAID katilasmis eriyigi formundadir.

Bulus düsük erime sicaklikli bir NSAIDiin kabul edilebilir bir tatta, kolay bir sekilde dagilan bilesime formülasyonunu saglar. Genellikle bu tür bilesiklerin erime noktasinin standart ekipman kullanilarak bunun erimesini saglamak üzere yeterince düsük olacagi tasarlanir. NSAID'in kendisi, veya eriyik NSAID”e eklenen herhangi bir içerik maddesi, örnegin bir dagitici üzerinde herhangi bir zararli etki olmadigi ayrica önemlidir.

NSAID'Ier düsük erime noktalarina sahiptir bu sekilde erime prosesi büyük miktarlarda enerji kullanmaz, bu böylece üretim maliyetlerini azaltir. Tercihen bir bilesik sinifi genellikle büyük oranda çözünmeyen ve kötü tat özelliklerine sahip olan 2- arilpropiyonik asitlerdir. NSAID'Ier 30-200°C araliginda (örnegin rasemik naproksen, 120°C (örnegin rasemik flurbiprofen, erime noktasi 114°C), en çok tercih edildigi üzere 40-100°C (örnegin rasemik ibuprofen (erime noktasi 75-77°C), S (+)-ibuprofen (erime noktasi 52-54°C) ve rasemik ketoprofen (erime noktasi 96°C» araliginda erime noktalarina sahiptir. Düsük erime sicaklikli NSAID'Ier naproksen, ketoprofen, flurbiprofen, ibuprofendir. Tercihen NSAID'ler bir rasemik karisim veya bunun bir enantiomer (özellikle 8 (+)-enanti0merleri) formundadir. Rasemik NSAIDiler ve bunun enantiomerlerinin tuzlari ayrica kullanilabilir. Tercih edilen tuzlar sodyum tuzlari, potasyum tuzlari ve Iizin tuzlaridir.

Bulus özellikle bir ibuprofen ilacina yönelik adapte edilir. “Ibuprofen ilaci" ifadesi tercihen rasemik ibuprofen ve S (+)-ibuprofen ve bunlarin düsük erime noktalarina ve agiz ve bogazda kalan oldukça kötü bir tada sahip olan sodyum, potasyum ve Iizin tuzlarini içerir. En avantajli sonuçlar kötü çözünürlük özellikleri ile kombine edilen bir yüksek doza sahip olan rasemik ibuprofen ile elde edilir.

Adimda (a) NSAID eritilir ve ekstrüde edilir. Basinç kosullari altinda, ilaç normal erime noktasinin altinda bir sicaklikta eritilebilir. Maksimum sicaklik eriyik ilaç ve bunun ile kombine edilen içerik maddelerinin stabilitesi araciligiyla belirlenir. Ilaç uygun herhangi bir sicakliga isitilabilir. Genellikle, bunun ilaci isitmak için gerekli enerji girisi araciligiyla dengelenmesinin gerekli olmasina ragmen sicaklik ne kadar yüksek olursa, ilaç o kadar hizli eriyecektir. En yüksek etkinlige yönelik olarak, NSAID enerji masraflarini bir minimumda tutmak üzere erime noktasinin üzerinde, 5-20°C`ye isitilacaktir.

NSAID genellikle kati ilaca yönelik bir giris ve eriyik ekstrüdata yönelik bir çikisa sahip bir isitilmis ekstrüder haznesi içinde eritilir. Hazne istendigi sekilde farkli isitma alanlarina bölünebilir, Ek olarak, ekstrüderdeki vida konfigürasyonu araciligiyla NSAID üzerinde çalisilmasi ayrica NSAID'in eritilmesine katki saglayacaktir, böylece harici uygulanan sicaklik gerekliligi azaltilacaktir. Buna göre ekstrüder haznesi NSAID'in erime noktasindan az bir sicakliga isitilabilir. Örnegin, rasemik ibuprofenin normal erime noktasi 75-77°C,dir, ancak kuvvet/basinç kosullari altinda (örnegin bir ekstrüder veya benzer isleme cihazinda karsilasilabilir), ibuprofeni isitmak üzere gerekli harici uygulanan isi ekstrüder içindeki yogun karistirma hareketi araciligiyla olusturulan mekanik isi araciligiyla büyük oranda azaltilabilir. Genellikle ekstrüderin ilacin erime noktasi altinda 25°Ciden az olmayan, tercihen ilacin erime noktasi altinda 20°C ila ilacin erime noktasi üzerinde 50°C araliginda, daha çok tercih edildigi üzere ilacin erime noktasi altinda 15°C ila bunun erime noktasi üzerinde 25°C araliginda bir sicakliga ve en çok tercih edildigi üzere ilacin erime noktasinin her iki yönünde 10°C araliginda bir sicakliga isitilacagi tasarlanir. Bazi ekstrüderler ekstrüder içindeki farkli alanlarin farkli sicakliklara isitilmasini saglar. Bu sicakliklar NSAlD'in adimda (a) tamamen eritildigini saglamak üzere istendigi sekilde seçilebilir. Tercihen, ilaç ve istege bagli eksipiyanlar, örnegin bir dagitici, söz konusu ilaci eritmek üzere 80-13G°C araliginda, daha çok tercih edildigi üzere 100-120°C araliginda bir sicakliga isitilir.

NSAID'in ibuprofen olmasi durumunda, uygun bir sekilde 50-130°C, daha çok tercih edildigi üzere 60-100°C araliginda isitilabilir. Ekstrüder haznesi içindeki ibuprofen sicakligi tercihen SES-96°C, tercihen 70-82°C araligindadir.

Ekstrüder ayrica bir veya daha fazla sogutma alanina sahip olabilir. Sogutma alanlari, ekstrüde edilen materyal üzerinde yogurma hareketi tarafindan olusturulan isiyi uzaklastirmak, özellikle ekstrüder Içine ve ekstrüderden disari iyi bir materyal akisi olmasini saglamak üzere gerekli olabilir.

Mevcut bulusa göre tercih edilen bir proseste, ekstrüder bir sogutma alani ve bir isitma alani ile saglanir. Ayrica tercihen, ekstrüdere giren materyalin ekstrüder boyunca isitilmis bir alana tasinabilecegi veya aktarilabilecegi sekilde ekstrüderin giris bölümünde bir sogutma alani saglanir. Sogutma alaninda, ekstrüde edilen materyal içinde olusturulan iç isi, ekstrüderdeki materyal verimliligine zararli olabilen NSAID'in kismi erimesinin meydana gelemeyecegi sekilde tasinir. Tercihen, ekstrüder sogutulmus bir aktarma alani ve isitilmis bir eritme alani ile saglanir.

Ayrica tercihe edilen bir proseste, ekstrüderin bir uç bölümünde veya çikisa bitisik isitilmis bir alan saglanir. Ekstrüde edilen materyal, eriyik ekstrüdat ile ekstrüdat sogutma araci arasindaki sicaklik farkinin sogutma prosesini en uygun hale getirmek üzere uygun görüldügü sekilde maksimuma çikartilacagi sekilde ekstrüder çikisi boyunca geçen ekstrüdatin yeterince isitildigini saglamak üzere isitilabilir. Örnegin, hazne çikis boyunca geçen ekstrüdatin tercihen tamamen eriyik veya büyük oranda tamamen eriyik olmasina neden olmak üzere isitilabilir. Ekstrüder içindeki basinç NSAID'in erime noktasinda bir azalmaya neden olabilir. Buna göre. tercihen, çikis boyunca geçen ekstrüdat sicakligi ilacin normal erime noktasinin her iki yönünde 20°C, tercihen ilacin erime noktasinin her iki yönünde 10°C araligindadir.

Ekstrüder uygun bir sekilde NSAID içinde isi olusturmak üzere ayarlanan araçlar ile saglanan en az bir vida safti ile saglanir. Bu genellikle yogurma kanatlari ve sarmal vidalarin bir kombinasyonu araciligiyla elde edilebilir. Genellikle, materyali giristen uzaga tasimak üzere giris bölümünde sarmal vidalar saglamak tercih edilendir.

Materyal vidalar ve/veya kanatlar ile ekstrüder haznesi içinde ekstrüde edilebilir.

Ekstrüde edilen materyal üzerinde ekstrüzyon etkisini maksimuma çikartmak üzere birden fazla vida safti, örnegin bir çift-Vidali saft kullanmak tercih edilir. Kanatlarin kullanimi ayrica ekstrüde edilen materyal üzerindeki kesme etkisini maksimuma çikartir. Kanatlar ilaci eritmek üzere uygun görüldügü sekilde ilaç içinde iç isi olusturmak üzere istenen herhangi bir açida veya açilar kombinasyonunda kayik olabilir. Kanatlarin konfigürasyonu ve/veya boyutu, ekstrüder çapi ve/veya uzunlugu, uzunluk çap orani, ekstrüder hizi, uygulanan tork ve NSAID”i eritmek üzere istenen sicaklik gibi faktörlere bagli olacaktir.

Bu vidalar ve/veya kanatlar istendigi sekilde karistirma alani içindeki basinci maksimuma çikartmak üzere ileri ve/veya geri yönde olabilir.

Tercih edilen bir ayarlama ekstrüderin giris bölümde sarmal aktarma vidalari, farkli boyutlar ve kayik oldugu açilara sahip olabilen birçok kanat ve ekstrüdati ekstrüder disina tasimak üzere çikis bölümünde ayrica sarmal aktarma vidalari içerir. Ayrica tercihen çikis bölümündeki sarmal aktarma vidalari bir ileri sarmalin takip ettigi bir ters sarmal içerebilir.

Adimin (a) tercih edilen bir özelligi, bir dagiticinin ayrica eriyik formda söz konusu ilaç ile kombine edilmesidir. Adimin (a) tercih edilen diger bir özelliginde, bir sürfaktanin en az biri ve bir seyreltici eriyik formda söz konusu ilaç ile kombine edilir.

Uygun bir sekilde, NSAID eritme alanina aktarilirken havalandirilabilir.

Diger bir proseste, steroid olmayan anti-inflamatuar ilaç istege bagli eksipiyanlar, örnegin bir seyreltici ile kombine edilebilir ve akabinde söz konusu steroid olmayan anti-inflamatuar ilaç eritilene kadar birlikte isitilabilir. Diger bir proseste NSAID ve istege bagli eksipiyanlar, söz konusu NSAID eritilene ve istenen herhangi bir diger eksipiyan üniform olarak karisim ile karistirilana kadar kati halde kombine edilebilir ve birlikte ekstrüde edilebilir.

Alternatif olarak, NSAID herhangi bir istege bagli eksipiyan ile kombine edilmeden önce eritilebilir.

Adimda (b), ekstrüderin çikisindan disari çikan homojen bir ekstrüdat olusturulur.

Tercihen, NSAID ekstrüderden çikarken tamamen eriyiktir. Ekstrüdat, ek içerik maddeleri olmadan söz konusu NSAID'den olusabilir, burada NSAID tek bir sürekli faz olarak mevcuttur. Istege bagli olarak, ekstrüdat eriyik NSAID ile karistirilan ek eksipiyanlar, örnegin bir dagiticinin biri veya daha fazlasi, bir sürfaktan ve bir seyreltici içerebilir.

Adimda (b), ekstrüdat iki veya daha fazla ince serit formuna getirilir. Bu tercihen eriyik ekstrüdatin, sogutma araçlari, tercihen bir sogutma bandi veya bir sogutma tamburuna yönlendirilebilen ekstrüdatin akislarini veya seritlerini olusturan çikistaki kanallardan geçirilmesi araciligiyla elde edilir.

Eriyik ekstrüdat seritleri söz konusu sogutma araçlari araciligiyla hizli bir sekilde sogutulur, diger bir deyisle seritler 5 dakika veya daha az sürede, tercihen 3 dakika veya daha az sürede, daha çok tercih edildigi üzere 1 dakika veya daha az sürede (örnegin 0-60 saniye), tercihen 50 saniye veya daha az sürede (örnegin 1-50 saniye), daha çok tercih edildigi üzere 1-40 saniye ve en çok tercih edildigi üzere 1-30 saniyede katilasir.

Uygun bir sekilde, her bir eriyik ekstrüdat seridinin genisligi seridin derinliginden fazladir bu sekilde sogutma en uygun hale getirilir. Her bir seridin genisligi, en az bir derecede, eriyik ekstrüdatin viskozitesine bagli olacaktir. Her bir eriyik ekstrüdat seridi sogutma aracinda 10 mm veya da az, tercihen 6 mm'ye kadar (örnegin 0.1- 6 mm), tercihen 0.5-5 mm, örnegin 3-4 mm ve en çok tercih edildigi üzere 1-3 mm, örnegin 2 Sogutma genelde ilk olarak seridin sogutma aracina en yakin tarafinda meydana gelecektir. Buna göre, genellikle seritlerin alt yüzeyi katilasirken seridin üst yüzeyi eriyiktir. Serit daha fazla sogutuldukça, ekstrüdat derinligi boyunca katilasir. Çiktiyi maksimuma çikartmak üzere, Örnegin bir sogutma bandi üzerinde birbirine paralel uzanan birçok serit saglanir. Tercihen, ekstrüder boyutuna göre ikiden fazla, örnegin, üç, dört, bes, alti, yedi, sekiz, dokuz veya on serit veya daha fazla serit vardir.

Seritlerin sayisi olusan serit genisligi ve maksimum bir serit sayisi saglayan sogutma aracinin tüm genisligi tarafindan sinirlandirilabilir. Eriyik NSAID seritlerinin sogutma araci üzerinde yayilmadigi, dolayisiyla seritler arasinda yalnizca küçük bir boslugun gerekli oldugu bulunmustur.

Yukarida açiklandigi üzere, ekstrüdat sogutma araci ile temas ederken eriyik ekstrüdat ile sogutma araci arasinda büyük oranda, örnegin en az 25°C, tercihen en az 35°C, daha çok tercih edildigi üzere en az 45°C ve en çok tercih edildigi üzere en az 55°C'lik bir sicaklik farkina sahip olmasi tercih edilir. Yukaridaki araliklarin üst siniri ilacin erime noktasi araciligiyla sinirlandirilir, ancak ekstra enerji maliyetlerinin herhangi bir isleme avantaji ile dengelenmeyecegi nedeniyle ekstrüde materyali oldukça yüksek bir sicakliga isitmak istenen degildir. Buna göre, yukaridaki araliklarin her birinin uygulanabilir bir üst siniri 100°C, daha genellikle 80°C'dir.

Genellikle, eriyik karisimin granüller formuna getirilmeden ilacin erime noktasi altinda bir sicakliga sogutulmasi beklenir. Eriyik NSAID sabit veya sürekli olarak hareketli olabilen sogutma tepsilerine dökülebilir. Sabit tepsiler sogutma odalarina yerlestirilebilir. Hareketli tepsiler veya bantlar sogutulmus su gibi ek sogutma aracina sahip olabilir. Sogutulmus eriyik bir kati olusturur ve banttan kazinabilir veya sürekli olarak hareket eden bir bandin bir ucundan düserken toplanabilir. Tercihen eriyik ilaç karisimi eriyik karisimin hareketli bir sogutma bandi, tercihen sürekli olarak dönen bir sogutma bandi üzerinden geçirilmesi araciligiyla sogutulabilir. Tercihen, bant su ile sogutulur. Su, uzunlugu boyunca veya kismen uzunlugu boyunca istenen sekilde ve bant uzunlugu, eriyik ilaç karisiminin miktari ve bant hizina göre bandin alt kismina uygulanabilir, Eriyik ilaç karisimini sogutma araci araciligiyla en az ilk olarak, örnegin katilasmaya baslayana kadar sogutmak özellikle tercih edilir. Avantajli olarak, bant büyük oranda tüm uzunlugu boyunca su ile sogutulur ve kati hali sogutmasini saglamak üzere gerekli minimum uzunluktadir (örnegin 3-7 m).

Katilasmis eriyik birçok yöntem araciligiyla granüle formuna getirilebilir. Örnegin, toz haline getirilebilir veya granüllere ufalanabilir, Ögütülebilir ve/veya elekten geçirilebilir.

Hareketli bir bant veya tambur üzerinde sogutulmasi halinde, sogutulmus eriyik uygun boyutlu parçalara ayrilabilir, akabinde ögütülür ve veya elekten geçirilir.

Granüler bilesim, eriyik granüllerin etkili tabletlemeye yönelik uygun boyutta oldugu saglamak üzere elekten geçirilebilir. Eriyik ilacin sogutmasi üzerine üretilen granüller tercihen standart bir genis ölçekli tabletleme makinesinde, tercihen tabletlemeye yönelik uygun bir boyuttadir. Granüler bilesimdeki eriyik granüller tercihen 10-2000um, araliginda ortalama bir partikül boyutuna sahiptir. Eriyik granüllerin hacim yogunlugunun 0.1-1gml`1, daha çok tercih edildigi üzere 03-08ng'1 araliginda olmasi durumunda degerli sonuçlar elde edilir. Sikistirilmis yogunlugun 0.3-0.7gml'1 araliginda (daha çok tercih edildigi üzere 0.4-0.Ggml'1) olmasi durumunda diger tercih edilen özellikler elde edilir. Ayrica, tercihen eriyik granüller 0.5-2.0 g/ml'lik bir gözeneklilige sahiptir.

Eriyik granüllerdeki NSAID orani terapötik etkiye yönelik istenen doza bagli olacaktir.

Düsük dozlu ilaçlar, örnegin flurbiprofen ve ketoprofen nispeten büyük bir dozaj formunun istenmesi halinde, agirlikça %1 kadar azini olusturabilir. Ancak, mevcut bulusun belirli avantajlari eksipiyanlarin sayisi ve/veya miktarinda bir azalma saglanmasi araciligiyla elde edilir. Buna göre NSAID eriyik granüllerin en fazla %100 w/w'sini olusturabilir. Bulusun bir özelligi, düsük erime sicaklikli. yüksek dozda NSAID'dir. Ds, örnegin ibuprofen, bir dagitici ile daha küçük dozaj formlarina formüle edilebilir. Buna göre, NSAID uygun bir sekilde eriyik granüllerin %70-95 w/w ve tercihen %80-95 w/w'sini olusturacaktir.

Katilasmis eriyik granüller dogrudan formüle edilebilir veya bir ekstra-granüler bilesim ile kombine edilebilir ve bir birim doza formüle edilebilir. Eriyik granüller, içerik maddelerinin üniform bir karisimini olusturmak üzere ekstra-granüler bilesim ile tamamen kombine edilir. Bu, geleneksel karistirma ve harmanlama teknikleri araciligiyla elde edilebilir. Bu prosesi kolaylastirmak üzere kullanilabilen aparat örnekleri asagidaki unsurlardir. Serit Karistirici, IBC Karistirici, V-Karistirici ve Pulluk Karistiricilar. Örnekler gevsek toz karisimin bir sase veya bir kapsüle doldurulmasi veya bir tablete sikistirilmasini içerir. Mevcut bulusa göre tabletler tercihe edilen birim dozaj formudur. Bunlar yutulabilir veya çignenebilir. NSAID'in tadinin büyük oranda maskelendigi bunun formülasyon yutulurken dozaj formunun bir zaman dilimi boyunca agiz boslugunda tutulmasini sagladigi sasirtici bir sekilde bulunmustur.

Mevcut bUIUSUn sikistirilmis tablet bilesimi istege bagli olarak, örnegin hidroksipropilmetilselüloz gibi geleneksel bir selüloz polimerine dayali bir film kaplamasi veya örnegin sakkaroz veya Iaktoza dayali geleneksel bir seker kaplamasi ile kaplanabilir.

Granüler bilesim ayrica bir dagitici içerir. Bir dagitici eklemesi ayrica bir sivi ortama eklenmesi durumunda, tabletin dagildigi orani arttirir. Dagiticilar su etkisi ile siser, böylece tabletteki içerik maddelerinin ayrilmasina ve aköz dagilma ortamina çikmasina neden olur. Dagiticilar kroskarmelloz sodyum ve/veya sodyum nisasta glikolat, özellikle kroskarmelloz sodyumdur. Dagitici etkili bir dagilma miktarinda, örnegin formülasyonun en fazla %50 w/w (örnegin %1-50 w/w), daha çok tercih edildigi üzere %1-25 w/w, ayrica tercihen %2-20 w/w ve en çok tercih edildigi üzere formülasyonun %2-15 w/w'sinde mevcuttur.

Dagitici, eriyik granüllerin ve/veya ekstragranüler bilesimin bir içerik maddesidir.

Dagitici uygun bir sekilde eriyik granüllerin %O.1-25 w/w, tercihen %3-15 w/w ve en çok tercih edildigi üzere eriyik granüllerin %4-10 w/w'sini olusturacaktir. Dagitici, ekstra- granüler bilesimde %01 ila 25 w/w, tercihen %1-15, daha çok tercih edildigi üzere %2- w/w'lik bir oranda mevcut olabilir.

NSAID'in dagiticiya orani, dozaj formunda NSAID'in oranina bagli olacaktir. araliginda olmasi beklenebilir. Nispeten yüksek dozda ilaçlara, örnegin ibuprofen ve parça araliginda olabilir. Nispeten düsük dozda ilaçlara, örnegin flurbiprofen ve ketoprofen, yönelik NSAlD'in dagiticiya orani uygun bir sekilde 1:10 ila 10:1, tercihen agirlikça 111 ila 125 parçadir.

Mevcut bulusa göre bilesimlerin üretimine yönelik gerekli olmamasina ragmen, istenmesi halinde, dozaj formu ayrica bir seyreltici içerebilir. Seyreltici suda çözünebilir veya suda çözünemeyebilir. Uygun suda çözünebilir seyreltici materyaller, seker alkolleri (ksilitol, sorbitol, manitol, eritritol), sekerler (sakkaroz, fruktoz, laktoz, dekstroz), siklodekstrin, maltodekstrin ve organik asitlerin tuzlarini (örnegin sodyum sitrat ve potasyum sitrat) içerir. Laktoz, sodyum sitrat ve potasyum sitrat özellikle tercih edilen suda çözünebilir seyrelticilerdir. Uygun suda çözünmeyen seyreltici materyaller, selüloz türevlerini (örnegin mikrokristalin selüloz) nisasta ve bunun türevlerini (örnegin önceden jelatanize edilmis nisasta), dikalsiyum fosfat, trikalsiyum fosfat, kalsiyum sülfat, kalsiyum karbonati içerir. Makrokristalin selüloz ve dikalsiyum fosfat tercih edilen suda çözünmeyen seyrelticilerdir.

Seyreltici tercihen formülasyonda agirlikça en fazla %50 (örnegin agirlikça %1-50 araliginda), tercihen agirlikça en fazla %40'lik (örnegin agirlikça %1-40) (daha çok tercih edildigi üzere %2-35 w/w ve en çok tercih edildigi üzere %10-20 w/w) bir derecede mevcut olan bir alkali metal tuzu gibi bir bazik içerik maddesi örnegin bir alkali metal karbonat içerebilir. Tercihen, alkali metal tuzu sodyum veya potasyumdur.

Ayrica tercihen, tuz sodyum veya potasyumun bir sitrat, karbonat veya bikarbonat tuzu, daha çok tercih edildigi üzere sodyum bikarbonat veya sitrattir. NSAID'in (özellikle ibuprofen tibbi ilaci) alkali metal tuzuna orani agilikça 100:1 ila 1:1 parça, tercihen agilikça 5:1 ila 1:1 parça araliginda olabilir. Tercihen, alkali metal tuzu NSAIDle (örnegin ibuprofen) göre esmolar bir miktara kadar herhangi bir miktarda eklenir. Uygun bir sekilde, alkali metali tuzun bir alt-molar miktari eklenir. Dolayisiyla alkali metal bilesik NSAID'in en fazla %100 w/w, tercihen %50 w/w, daha çok tercih edildigi üzere NSAID'in %10 w/w'sini olusturabilir. Mevcut bulusa göre tercih edilen bir sikistirilmis tablette, NSAID (özellikle ibuprofen tibbi ilaci) alkali metal tuzu ile karisim halindedir.

Alkali metal tuzu tercihen eriyik granüllere eklenir.

Uygulama öncesinde suda dagilmak üzere uyarlanan bir formülasyonda, seyreltici seviyesi istenen dagitma özelliklerini elde etmek amaciyla oldukça yüksek, örnegin formülasyonun agirlikça en fazla %50'si (örnegin %0-50 w/w, tercihen %0-40 w/w) olabilir. Tercihen, seyreltici bilesim maliyetleri ve üretim maliyetlerine eklenmesi nedeniyle formülasyonun agirlikça %25'inden fazla olmaz (örnegin %0-25 w/w).

Dolayisiyla, maliyetleri minimuma indirmek üzere seyrelticinin formülasyona formülasyonun agirlikça %0-20, daha çok tercih edildigi üzere %0-10 w/wilik bir miktarinda eklenmesi tercih edilebilir. Mevcut olmasi halinde, tercihen formülasyonun w/w ve en çok tercih edildigi üzere formülasyonun agirlikça %1-5'lik bir derecesine kadar kullanilabilir.

Seyreltici eriyik granül içinde bulundurulabilir veya ekstra-granüler bilesimin parçasi olabilir veya her iki bilesene istendigi sekilde eklenebilir. Dozaj formunun boyutunu ve maliyetini azaltmak üzere bu tür ek eksipiyanlarin minimum bir miktarinin eklenmesinin istenmesine ragmen, istenmesi halinde seyreltici tercihen ekstra-granüler bilesenin en fazla %30 w/w'lik bir miktarinda (diger bir deyisle %1-30 w/w eklenebilir. Buna göre, kullanilmasi halinde, dagitici, uygun bir sekilde ekstra-granüler bilesime en fazla %30 w/w (diger bir deyisle %0.1-30), tercihen %O.1-15 w/w, daha çok tercih edildigi üzere granüllerde, örnegin eriyik granüllerin agirlikça %0-30 w/w'lik bir miktarinda (örnegin granüllerin %1-20, daha çok tercih edildigi üzere %1-10 w/w'sini olusturur.

Formülasyon ayrica, sürfaktanin özelliklerine uygun miktarda, tercihen formülasyonun agirlikça %0.05-10'unda bir sürfaktan içerebilir. Sürfaktan eriyik granüller ve/veya ekstra-granüler bilesime eklenebilir. Tercih edilen sürfaktanlar sodyum laurii sülfat, poloksamer, hidrojenize kastor yagi ve bunun türevleri, polioksietilen sürfaktanlar (stearatlar dahil, polioksietilen yaglar, yagli asit esterler dahil) ve sorbitan esterlerdir.

Bunlar eriyik granüllerin ve ekstra-granüler bilesimin biri veya her ikisinin %0.05-5 w/w, tercihen %O.1-3 w/w, daha çok tercih edildigi üzere %0.2-2 w/w'lik bir derecesine kadar kullanilabilir.

Ekstra-granüler bilesim katilasmis eriyik granüllerde bulundurulmayan formülasyona eklenen içerik maddelerini içerir. Ekstra-granüler bilesimin içerik maddeleri, formülasyonu hazirlamak üzere eriyik granüller ile eszamanli olarak veya ardisik asamalarda karistirilabilir. Mevcut bulusun belirli bir avantaji tercihen ekstra-granüler bilesimin tüm içerik maddelerinin eriyik granüller ile üretim prosesinde tek bir asamada kombine edilmesidir. Ayrica, bu asamada, ekstra-granüler bilesim içindeki içerik maddelerinin eriyik granüller ile ardisik olarak kombine edilmesi tercih edilir.

Formülasyon eriyik granüller ve ekstra-granüler bilesimin üniform bir karisimini içerir.

Ekstra-granüler bilesim uygun bir sekilde formülasyonun tamaminda esit olarak dagitilir.

Ekstra-granüler bilesim ayrica kolloidal silikon dioksit ve talk gibi akis asitlerini içerebilir.

Kolloidal silikon dioksit çözünmez ve uygun bir sekilde 50 mzg-“den fazla, daha çok alanina sahiptir.

Istege bagli olarak bir yaglayici eriyik granüller ile karistirilmaya yönelik ekstra-granüler bilesime eklenebilir. NSAID'Iere yönelik kullanilabilen geleneksel yaglayicilar örnegin stearik asit, sodyum Iauril sülfat, polietilen glikol, hidrojenize bitkisel yag, sodyum stearil fumarat, magnezyum stearat veya kalsiyum stearattir. Bunlar formülasyonun agirlikça önleyiciler ayrica dozaj formunun agirlikça en fazla %4, örnegin dozaj formunun agirlikça %0.5-2'Iik bir miktarda, tercihen ekstra-granüler bilesenin parçasi olarak eklenebilir.

Mevcut bulusun baslica bir avantajinin, iyi çözünme karakteristiklerine sahip hizli bir sekilde dagilan bir tablet elde etmek üzere gerekli eksipiyan sayisinin minimum oldugunun anlasilacagina ragmen, teknikte uzman kisilerce bilinen diger geleneksel tabletleme eksipiyanlari istendigi sekilde mevcut bulusa göre sikistirilmis tablet bilesimine eklenebilir.

Bir dagitici tercihen NSAID (tercihen ibuprofen) eriyik granüllerine eklenen tek içerik maddesidir veya bir seyreltici ve istege bagli olarak bir sürfaktan ve diger tabletleme eksipiyalari ile kombine edilebilir. Buna göre, tercih edilen bir düzenlemede, granüller NSAID ve dagiticinin %90 w/w'sinden fazlasini içerebilir (diger bir deyisle %90-100 w/w). Tercih edilen eriyik granüller bir NSAlD (tercihen ibuprofen), bir dagitici ve istege bagli olarak bir sürfaktan ve/veya bir seyreltici içerir. Tercih edilen diger bir düzenlemede, formülasyon NSAID, asidik bilesen ve dagitici kombinasyonunun %90 w/w'sinden fazlasini (diger bir deyisle %95-100 w/w) içerir. Ayrica tercihen, formülasyon baslica (diger bir deyisle %98-100 w/w) NSAID ve dagitici kombinasyonuna olusur. Ayrica eriyik granüllerin baslica bir NSAID (tercihen ibuprofen), bir dagitici ve bir sürfaktandan olusmasi tercih edilir. Ayrica granüllerin baslica bir NSAID (tercihen ibuprofen), bir dagitici ve bir sürfaktandan olusmasi tercih edilir. Tercihen NSAID ibuprofendir.

Mevcut bulusun sikistirilmis tablet bilesimi, istenmesi halinde, diger uygun farmakolojik olarak aktif içerik maddeleri ve/veya arttirici ajanlari içerebilir. Dolayisiyla, örnegin, dozaj formu agri, inflamasyonu ve/veya atesi tedavi etmek üzere faydali bir bilesimde yaygin olarak kullanilan herhangi bir diger içerik maddesini, örnegin kafein veya diger ksantin türevi, diger bir analjezik, örnegin kodein, bir iskelet kasi gevseticisi; bir antihistamin (örnegin akrivastin, astemizol, azatadin, azelastin, bromodifenhidramin, bromfeniramin, karbinoksamin, setirizin, klorfeniramin, siproheptadin, deksbromofeniramin, deksklorofeniramin, difenhidramin, ebastin, ketotifen, lodoksamid, loratidin, Ievokabastin, mekitazin, oksatomid, fenindamin, feniltoloksamin, pirilamin, setastin, tazifilin, temelastin, terfenidin, tripelenamin veya triprolidin (tercihen sakinlestirici olmayan antihistaminler kullanilir)) ; bir dekonjestan (örnegin psödoefedrin, fenilpropanolamin ve fenilefrin); bir öksürük baskilayici (örnegin karamifen, kodein veya dekstrometorfan); ve/veya bir balgam söktürücü (örnegin guaifenesin, potasyum sitrat, potasyum gualakolsüfonat, potasyum sülfat ve terpin hidrat) içerebilir.

Bu tür ekstra aktif içerik maddeleri ve/veya arttirici ajanlar istenen terapötik etkiye yönelik uygun dozaj miktarlarinda eriyik granüllere veya ekstra-granüler bilesime eklenebilir. Uygun bir dozaja iliskin kilavuzlara yönelik referans MIMS ve Doktorlarin Referans Kitabina yapilabilir. Genellikle bu tür diger aktif içerik maddelerinin formülasyonun %0-50 w/w, örnegin %5-25 w/w'sini olusturacagi beklenir.

Ibuprofen ve türevleri baslica anti-inflamatuar, analjezik ve antipretik ajanlardir ancak ayrica periodontal kemik erimesi, prurit ve Alzheimer hastaliginin tedavisi dahil diger terapötik kullanimlara yönelik önerilmistir. Mevcut bulusun dozaj formlari dolayisiyla romatoid artrit, osteoartrit, ankilozan spondilit, seronegatif artropiler, periartiküler rahatsizliklar ve yumusak doku yaralanmalari dahil, ibuprofenin etkili oldugu terapötik kullanimlarin tamaminin tedavisinde kullanima yönelik belirtilir. Bunlar ayrica ameliyat sonrasi agri, dogum sonrasi agri, dis agrisi, dismenore, bas agrisi, migren, romatizma agrisi, kas agrisi, sirt agrisi, nevralji ve/veya kas iskelet agrisi veya asagidaki unsurlar ile iliskili agri veya rahatsizligin tedavisinde kullanilabilir: solunum enfeksiyonlar, soguk alginligi veya grip, gut veya sabah sertligi.

Buna göre, mevcut tarifnamenin diger bir açisinda agri ve/veya inflamasyon ve/veya atesin tedavisinde kullanima yönelik mevcut tarifnameye göre bir bilesim saglanir.

Ayrica, tarifname ayrica buna gereksinim duyan bir memeliye mevcut tarifnameye göre bir bilesimin uygulanmasini içeren agri ve/veya inflamasyon ve/veya atesin tedavi edilmesinin bir yöntemini saglar.

Etkili terapiye yönelik birim dozajlari her bir NSAID'e yönelik teknikte uzman kisilerce NSAlD içerebilir. Türevlerin kullanilmasi durumunda, genelde yukarida verilen esdeger NSAID dozlarini vermek üzere tam birim dozajlari seçilir. Burada açiklanan tedavilere yönelik ibuprofenin maksimum günlük dozu genellikle 3200 mg'dir. Tek bir birim günlük doz 100 mg olabilir. Tercih edilen birim dozlari 100-400 mg araliginda, daha çok tercih edildigi üzere 100-300 mg ve özellikle 200 mg ibuprofendir. Flurbiprofenin maksimum günlük dozu genellikle 300 mg'dir. Tek bir birim doz 12.5 mg olabilir. Tercih edilen birim 50 mg flurbiprofendir. Naproksenin maksimum günlük dozu genellikle 1500 mg'dir. Tek bir birim günlük doz 125 mg olabilir. Tercih edilen birim dozlari 220-750 mg araliginda, Ketoprofen maksimum günlük dozu genellikle 200 mg`dir. Tek bir birim doz 25 mg olabilir. Tercih edilen birim dozlari 25-100 mg araliginda, daha çok tercih edildigi üzere -75 mg ve özellikle 50 mg ketoprofendir. Adimin (a) tercih edilen bir özelliginde, ekstra-granüler bilesim ayrica silikon dioksit, stearik asit veya bunun bir tuzu, bir sürfaktan ve seyrelticinin en az birini içerir.

Mevcut bulusa göre tercih edilen bir proseste söz konusu NSAID ibuprofen içerir.

Bulus asagidaki sinirlandirici olmayan Örnekler araciligiyla gösterilir. Örneklerde rasemik ibuprofen BASF Pharma, ABD'den temin edilebilir; kolloidal silikon dioksit (ayrica kolloidal silika olarak bilinir) Aerosil 200 ticari adi altinda Degussa, Frankfurt, DElden temin edilebilir; ve Kroskarmelloz sodyum Ac-Di-Sol ticari adi altinda FMC Corporation Brüksel, BE'den temin edilebilir. çözünme Ölçümü Çözünme 50 rpm'de kanatlar ve bir fosfat tampon (pH 7,2 ve/veya pH 6.0 ve/veya pH .8'te seçilen) kullanilarak Amerikan Farmakopesi Sayi 23. sayfa 1791, Aparat 2 içinde açiklanan çözünme yöntemi kullanilarak ölçülebilir.

Ufalanabilirlik Ölçümü Tabletin dayanikliligina yönelik bu test standart bir Ufalanabilirlik testidir, diger bir deyisle 20 tabletin bir friabulatörde (ERWEKA tarafindan üretilen TAR 20) 25 rpm'de 4 dakika boyunca döndürülmesidir. Kapak atmaya maruz kalan veya kirilan tabletlerin sayisi ölçülebilir.

Ezilme Dayanimi (N) Ezme dayanimi bir tabletin sertliginin bir ölçüsüdür. Tabletin bir Schleuniger ezilme dayanimi test cihazinin motorlu çeneleri arasinda kirilmasi durumunda çapsal ezilme dayaniminin ölçülmesi araciligiyla ölçülebilir.

Dagilma Süresi (Dakikal Dagilma süresi sivi olarak musluk suyu (pH yaklasik olarak 7) kullanilarak Amerikan yöntemi kullanilarak ölçülür. Yöntem her bir Örnek formülasyonu ile hazirlanan alti tabletin dagildigi süreyi (saniye) ölçer.

Sekiller Sekil 1 eriyik-ekstrüzyon aparatinin yandan bir görünüsünü temsil eder.

Sekil 2 vida konfigürasyonu detaylarini göstererek, haznenin üst kisminin çikartilmasi ile bir ekstrüderin perspektif bir görünüsünü temsil eder.

Sekil 3 ekstrüder üzerinde monte edilmis bir kanat kenar plakasinin üstten bir görünüsünü temsil eder.

Sekil 4 ekstrüdatin ekstrüder üzerinde monte edilmis kanat kenar plakasindan sogutma bandina beslenmesini gösteren bir perspektif görünüsü temsil eder.

Sekil 5 Tablo 3'teki Numuneler 1, 5, 12 ve 16lnin çözünme sonuçlarini gösterir.

Sekil 6 45 MPa ila 245 MPallik bir ortalama basinç arasinda sikistirma basinçlarinin bir araligi kullanilarak üretilen tabletlere yönelik çözünme sürelerini gösterir.

Sekil 7 mevcut bulusa göre üretilen tabletler ve standart nisasta içeren tabletlerin çözünme özellikleri üzerinde 6 ay boyunca 40°C'de ve %75 göreceli nemde depolama etkisinin bir karsilastirmasini saglar.

Ekstrüzyon aparati Sekil 1 refere edilerek, ekstrüzyon aparati (2) bir besleme hunisi (4), üzerine monte edilen bir kanat kenar plakasi (44) ile bir ekstrüder (6), ekstrüdat (50) seritlerini sogutmak üzere bir sogutma bandi (8) ve bir toplama hunisi (10) içermistir.

Sekil 2 refere edilerek, ekstrüder bir APV MPC40 çift-Vidali ekstrüder olmustur (40mm'ilk bir çapta hazne; 1:20'lik bir uzunluk: hazne çapi orani ve 600 rpm'lik bir ekstrüder hizinda kullanilmistir). Ekstrüder bir ekstrüder haznesi (12), çift-Vidali saftlar (14, 16), bir toz girisi (18), su ile sogutulmus bir ceket (24) ile kapatilmis bir aktarma alani (20) (44cm uzunlugunda), bir termal ceket (30) ile kapatilmis bir isitilmis karistirma alani (28) (380m uzunlugunda) ve bir ekstrüder çikisi (42) içermistir.

Aktarma alaninda (20), vida saftlarinin her biri, istege bagli olarak eksipiyanlar ile karistirilan NSAID'in isitilmis karistirma alanina (28) aktarildigi iç içe geçmis ileri dogru dönen sarmal vidalar (22) ile saglanir. Aktarim sirasinda, NSAID havalandirilir ve NSAID içinde olusan isi su ile sogutulmus ceket (24) ile uzaklastirilir. Isitilmis karistirma alaninda (28), vida saftlarinin her biri isitilmis karistirma alanina materyali 33), karisimi daha fazla çalistirmak üzere ve karisim sirasinda iç isi olusturmak üzere yari boyutlu kanatlar (34), tamamen bir karistirma hareketi saglayacak bir sekilde ayarlanan iç içe geçmis yogurma kanatlari (36), karistirma alanindaki basinci muhafaza etmek üzere bir ters akis saglamak üzere ters sarmal vidalar (38) ve ayrica çikis (42) boyunca eriyik ekstrüdati ekstrüder disina tasimak üzere sarmal ileri dogru dönen vidalar (40) ile saglanir.

Sekiller 1 ve 3 refere edilerek, kanat kenar plakasi (44) sivi ekstrüdatin ekstrüder haznesinde kanat kenar plakasina geçecegi sekilde ekstrüder haznesinin ucunda monte edilir. Kanat kenar plakasi ana ekstrüder blogundan termal aktarim araciligiyla isitilir. Kanat kenar plakasindaki kanallar (46) eriyik ekstrüdati birçok ince akima ayirir.

Sekil 4”e refere edilerek, eriyik ekstrüdat akimlari tüm uzunlugu boyunca su ile sogutulan, sürekli olarak dönen bir paslanmaz çelik sogutma bandi (8) üzerinde seritler (50) olusturmak üzere kanat kenar plakasindan (44) akar (6.6m/min'lik bir oranda).

Kanat kenar plakasindan (44) toplama hunisine (10) bandin uzunlugu 4m'dir. Bir koruma izgarasi (46) kanat kenar plakasindan disari akan ekstrüdatin kesilmesini Içerik maddeleri Ibuprofen 88.7kg Kroskarmelloz sodyum 13.3kg Ibuprofen & kroskarmelloz sodyum homojen bir karisim olusturmak üzere bir tamburlu karistirici içinde tamamen önceden karistirilmistir. Kati toz haline getirilmis karisim besleme haznesi (4) araciligiyla 102 kg/saatlik bir oranda ekstrüderin su ile sogutulmus aktarma alaninda (20) toz girisine (18) beslenmistir. Aktarma alaninda (20), toz haline getirilmis karisim sarmal vidalar arasinda tamamen yogrulmustur ve ekstrüder haznesinin 100 °C'ye isitildigi ekstrüderin isitilmis karistirma alanina aktarilmistir. lsitilmis karistirma alaninda, karisim ibuprofenin tamamen eridigini saglamak üzere kesme indüklü isi olusturan iç içe geçmis kanatlar (31, 32, 33) arasinda çalistirilmistir.

Ekstrüde materyalin sicakligi yaklasik olarak 100 - 120°C”ye ulasmistir. Ekstrüde materyal akabinde, isitilmis alani daha fazla sikistirarak sisteme bir geri basinç olusturan yari boyutlu kanatlar (34), yogurma kanatlari (36) ve ters sarmal vidalar (38) ile ayrica çalistirilmistir. Ekstrüdat basinç altinda ve kanat kenar plakasi (44) boyunca ileri dogru dönen vidalar (40) araciligiyla ekstrüder çikisi (42) boyunca beslenmistir.

Kanat kenar plakasindaki kanallar (46) eriyik ekstrüdat akisini büyük oranda esit dört akima ayirmistir.

Dört eriyik akim sürekli sogutma bandi (8) üzerine birakilmistir. Bant üzerinde olusan seritler 1-2 cm genisliginde % 2-3 mm kalinliginda olmustur. Ekstrüdatin eriyik akimlari saniyelik bir sürede hizli bir sekilde soguyan dört serit (50) olusturmustur. Bant ile temasta olan seridin alt kismi ilk olarak katilasmistir, kisa bir süre akabinde seridin üst yüzeyi katilasmistir. Seritlerin üst & alt yüzeyleri arasindaki farkli soguma nedeniyle, sogumadaki küçük genlesme seritlerin banttan yukari dogru yükselmesine ve bölümlere ayrilmasina neden olmustur. Bölümler konkav yaylar formuna gelmistir.

Eriyigin üst yüzeyi katilasirken, seritler bant üzerinde uzanmak üzere düzlestirilmistir.

Serit uzunluklari bandin sonunda bir huni içine girmistir. Ekstrüdatin temiz bir sekilde bant yüzeyinden kaldirilmasi nedeniyle bant temizlik gerektirmemistir.

Katilasmis ekstrüdatin uzunluklari bir granülat materyal saglamak üzere 1 mm'lik bir yuvarlak delik boyutuna sahip bir elek araciligiyla ögütülmüstür & elekteri geçirilmistir. Örnekler 2-19 Örnek 1 bilesimine yönelik ekstrüzyon kosullari degisiklik göstermistir ve Tablo 1'de gösterilir. Örnekler 2-19: gKSTRÜD_ER PROSgS KOSULLARI : TABLO 1 Deney Hazne Bant Hizi Çikti Tork Ekstrüder Serit Numarasi Sicakligi mldakika kg/saat % Hizi rpm Kalinligi/mm Deney Hazne Bant Hizi Çikti Tork Ekstrüder Serit Numarasi Sicakligi mldakika kg/saat % Hizi rpm Kalinligilmm Not: 1. Proses kosullarinin tamaminda üretilen ekstrüdat numunelerinin tamami yeterli görünüse sahip olmustur Ayrica asagidaki adimlar araciligiyla Örnek 1'deki ekstrüzyon kosullarina varyasyonlar yapilabilir. (a) ekstrüder haznesinin çapinin degistirilmesi, örnegin 50 mm'ye; (b) ekstrüder haznesinin L:D oraninin degistirilmesi, örnegin 17.5:1, 25:1 veya 40:1ie; ve (c) kanatlarin ve/veya vidalarin en az bir bölümünün çikartilmasi ve/veya eklenmesi. Örnekler 21-23 Granüler bilesim: Ibuprofen 79.1 79.1 72.2 Granüler bilesim: Kroskarmelloz 11.9 19.5 11.0 sodyum Sodyum sitrat 7.6 - 15.7 Ekstra-granüler bilesim: Kolloidal silikon dioksit 0.4 0.4 0.4 Stearik asit 0.8 0.8 0.7 Granüler bilesimin içerik maddeleri eriyik olarak ekstrüde edilebilir ve Örnek 1'de açiklandigi üzere eriyik granüller formuna getirilebilir. Eriyik granüller akabinde bir üniform karisim olusturmak üzere ekstra-granüler bilesimin içerik maddeleri ile kombine edilmistir ve 200mg ibuprofen içeren tabletlere sikistirilmistir.

Ekstrüder Haznesi Sicaklik Profili. Örnek 1lde belirtilen yöntem kullanilmistir. Ekstrüder vida hizi 600 rpm'lik bir sabite ayarlanmistir. Toz besleme orani ayrica tozun ekstrüdere sabit bir besleme oranini vermek üzere bir sabit degere ayarlanmistir. Yöntem Tablo 2'de gösterildigi üzere 95 °C ila 140 °C arasinda farkli ekstrüder sicakliklarinda yedi kere tekrarlanmistir. Her bir deney ürünü iki temel ibuprofen dagilma ürünlerinin seviyesini belirlemek üzere analiz edilmistir: 2-(4-izobütirilfenil) propiyonik asit (BTS 47711) ve 4-izobütilaset0fenon (BTS 40655) Kontrol Parametresi Çikti/Gözlem Deney Sicaklik Pdr Çikti ibuprofen Bozunma Ürünler No beslemesi mgltab.

Esdeger C 0-10 Kglsaat BTS BTS Sonuçlarin Açiklanmasi Bu sonuçlar genellikle ibuprofen ham materyalinde mevcut olana göre safsiz 2-(4- izobütirilfenil) propiyonik asitte (BTS 47711) herhangi bir artma olmadigini ve dagilma ürünü 4-izobütilasetofenonun (BTS 40655) herhangi bir saptanabilir seviyesi olmadigini gösterir.

Dolayisiyla, 140°C'Iik bir maksimum ekstrüder ayarina kadar test kosullari altinda, eriyik ekstrüzyon prosesinin bir sonucu olarak herhangi bir ibuprofen dagilmasi kaniti olmamistir.

Ekstrüder SicakligiNerim Matrisi Örnek Tin yöntemini kullanan ancak Tablo 3`te gösterildigi üzere proses kosullari altindaki ayrica deneyler, Tablo IIA.10'da gösterildigi üzere hazne sicakligi ve toz besleme oranlarinin degistirilmesi araciligiyla ekstrüderden maksimum çiktiyi belirlemek üzere yürütülmüstür.

Istenen ekstrüder haznesi sicakligina ulasilmasi akabinde, ekstrüder baslatilmistir ve numune toplama öncesinde denge saglamak amaciyla 15 dakika boyunca çalistirilmistir.

Tablo 3 Ekstrüder Sicakligi/Verim Matrisi Bozunma Ürünler Numune Sicaklik Pdr Çikti Ibuprofen BTS BTS Numuneler olusturulan bozunma ürünlerinin seviyesini belirlemek üzere analize yönelik toplanmistir.

Ek olarak, Tablo 3`ün numuneler 1, 5, 12 ve 16”nin ekstrüdati granül olusturmak üzere ögütülmüstür. Kolloidal silikon dioksit (1 mg/tab) ve stearik asit (2 mg/tab) proses yardimcilari olarak eklenmistir ve granüller tablet çekirdeklerine sikistirilmistir. Bu çekirdekler yukarida açiklandigi üzere standart USPII 50 rpm kanatli çözünme yöntemi kullanilarak çözünme performansina yönelik test edilmistir.

Sonuçlar Sekil 5'te gösterilir.

Sonuçlarin Açiklanmasi Numuneler 102 kg/saat ila 216 kg/saat arasindaki üretim çiktisi oranlarinda 95°C ila 130°C arasindaki ekstrüzyon sicakliklari kullanilarak elde edilmistir. Bunlar altinda, arastirilan ekstrüder haznesi sicakliklari ve verimler araliginda ibuprofen dagilmasina dair herhangi bir kanit olmamistir.

Test edilen numunelerin dagilma performansinin, test edilen araliklar içindeki ürün veriminden bagimsiz oldugu bulunmustur.

Tablet çözünmesine karsi Sikistirma Basinci 45 MPa ila 210 MPa arasinda degisen sikistirma basinçlarinin bir araligi kullanilarak üretilen tabletlerin dagilma süresi yukarida açiklanan dagilma testi yöntemi kullanilarak ölçülmüstür. Sonuçlar Sekil 6'de gösterilir.

Sonuçlarin Açiklanmasi Sonuçlar 45 MPa ila 240 MPa arasindaki sikistirma basinçlarinin genis bir araligi boyunca üretilen tabletlerin dagilma profillerinin neredeyse ayni oldugunu gösterir. Bu, formülasyonun ürün boyunca uygulanan tablet sikistirma basincina duyarli olmadigini gösterir.

Karsilastirmali bir stabilite çalismasi gerçeklestirilmistir. ibuprofen içeren tabletlerin baslangiçta ve 6 ay sonra 40°C'de ve %75 göreceli nemdeki stabilitesi, standart nisasta bazli granüller içeren ibuprofen tabletlerinki ile karsilastirilmistir. Bu çalisma yukarida açiklanan çözünme testi yöntemi kullanilarak gerçeklestirilmistir. Sonuçlar Sekil 7'de gösterilir.

Sonuçlarin Açiklanmasi Sonuçlar bulus prosesi kullanilarak üretilen tabletlerin çözünme özellikleri kullanilan saklama kosullari tarafindan etkilenmezken, standart nisasta bazli tabletlerin çözünme özelliklerinin bu saklama kosullari tarafindan olumsuz olarak etkilendigini gösterir.

Ibuprofen yerine 88.7 kg Flurbiprofen kullanilmasi ve isitilmis karistirma alaninin ekstrüder haznesinin flurbiprofenin tamamen eridigini saglamak üzere 130°C'ye isitilmasi haricinde Örnek 1`in yöntemi tekrarlanmistir.

Claims (1)

1. ISTEMLER Sürekli bir faz olarak steroid olmayan bir anti-inflamatuar ilaç (NSAID) içeren katilasmis eriyik granüller içeren bir granüler bilesimin hazirlanisina yönelik bir proses olup, burada NSAID ibuprofen, flurbiprofen, ketoprofen, naproksen veya bunun bir enantiomeri veya bir tuzudur, özelligi prosesin asagidaki adimlari içermesidir: (a) NSAID'in eriyik olarak ekstrüde edilmesi; (b) NSAID'in homojen bir ekstrüdatinin olusturulmasi; (o) ekstrüdatin sogutulmasi; ve (d granüller olusturmak üzere sogutulmus ekstrüdatin ufalanmasi; burada adimda (a) NSAID tamamen eriyiktir ve adimda (b) ekstrüdat 10 mm veya daha az bir derinlige sahip olan ve 5 dakika veya daha az sürede katilasan iki veya daha fazla serit formuna getirilir burada NSAID erime noktasi üzerinde 5 - 20°C'Iik bir sicakliga isitilir burada bir dagitici NSAID ile eriyik olarak ekstrüde edilir burada dagitici kroskarmelloz sodyum ve/veya sodyum nisasta glikolattan seçilir ve burada NSAID eriyik granüllerin %70 - 95 w/w'sini olusturur. Istem 1'e göre bir proses olup, özelligi NSAID'in 30 ila 300°C arasinda bir erime noktasina sahip olmasidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre bir proses olup, özelligi adimin (o) bir sogutma bandi veya bir sogutma tamburundan seçilen bir sogutma araci üzerinde gerçeklesmesidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre bir proses olupi özelligi her bir eriyik ekstrüdat seridinin genisliginin serit derinliginden fazla olmasidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre proses olup, özelligi eriyik ekstrüdat seritlerinin 1 dakika veya daha az sürede katilasmasidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre bir proses olup, özelligi her bir eriyik ekstrüdat seridinin 6 mm'ye kadar bir derinlige sahip olmasidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre proses olup, özelligi her bir eriyik ekstrüdat seridinin 0.5-4 mm'lik bir derinlige sahip olmasidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre proses olup. özelligi her bir eriyik ekstrüdat seridinin 1-3 mm'lik bir derinlige sahip olmasidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre bir proses olup, Özelligi üç veya daha fazla eriyik ekstrüdat seridinin olusturulmasidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre bir proses olup, özelligi sogutma araci ile temas ederken söz konusu eriyik ekstrüdat ile sogutma araci arasindaki sicaklik farkinin en az 50°C olmasidir. Istem 10'a göre bir proses olup, özelligi NSAID'in rasemik ibuprofen veya 8 (+)- ibuprofen olmasidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre bir proses olup, özelligi adimin (a) NSAID içinde isi üretmek üzere ayarlanan araçlar ile saglanan en az bir vida saftina sahip bir ekstrüder içinde gerçeklestirilmesidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre bir proses olup, özelligi çift Vidali bir ekstrüderin kullanilmasidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre proses olup, özelligi ekstrüderin 80 - 130°C araliginda bir sicakliga isitilan bir ekstrüder haznesi içermesidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre bir proses olup, özelligi NSAID'in ekstrüderden çikarken tamamen eriyik olmasidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre bir proses olup, özelligi toplanan kati bilesimin 2mmlden az bir yuvarlak delik boyutuna sahip bir elek araciligiyla ögütülmesidir.