PL189122B1 - Sposób wytwarzania mieszaniny stałej zawierającejjedną lub wiele cyklodekstryn, mieszanina stała ikompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Sposób wytwarzania mieszaniny stałej zawierającejjedną lub wiele cyklodekstryn, mieszanina stała ikompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL189122B1
PL189122B1 PL96326161A PL32616196A PL189122B1 PL 189122 B1 PL189122 B1 PL 189122B1 PL 96326161 A PL96326161 A PL 96326161A PL 32616196 A PL32616196 A PL 32616196A PL 189122 B1 PL189122 B1 PL 189122B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
cyclodextrin
mixture
active ingredient
cyclodextrins
melt
Prior art date
Application number
PL96326161A
Other languages
English (en)
Other versions
PL326161A1 (en
Inventor
Lieven Elvire Colette Baert
Jozef Peeters
Geert Verreck
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26139823&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL189122(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL326161A1 publication Critical patent/PL326161A1/xx
Publication of PL189122B1 publication Critical patent/PL189122B1/pl

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania m ieszaniny stalej zawierajacej jedna lub w iele cyklodekstryn 1 skladnik czynny polegajacy na m ieszaniu skladników, zn am ien n y tym , ze prowadzi sie bezroz- puszczainikow y etap w ytlaczania stopu skladników , w którym to etapie prowadzi sie nastepujace pod-etapy: a) jedna lub w iele cyklodekstryn m iesza sie z itrakonazo- lem lub (± )-(R *,R *)-4-[5-[l-[l-4-chlorofenylo)h ydroksym etylo]- propylo]-1,5-dihydro-5-okso-4H -1,2,4-triazol-4-ilo]-2-pirydyny- lo]-1-piperazynokarboksylanem etylu jako skladnikiem czynnym; b) do m ieszaniny otrzymanej w etapie (a) ewentualnie dom ieszkuje sie substancje pom ocnicza; c) tak otrzymana m ieszanine ogrzewa sie az do stopienia jednego ze skladników, d) m ieszanine z etapu (c) przetlacza sie przez jedna lub w iele dysz; e) m ieszanine z etapu (d) chlodzi sie az do jej zestalenia. 5. M ieszanina stala zawierajaca jed n a lub w iele cyklo- dekstryn oraz, jako substancje czynna, itrakonazol lub (±)-(R*,R*)- 4 -[5 -[1-[ 1 -[(4-chlorofenylo)hydroksymetylo]propyIo]-1,5 -dihydro- -5-okso-4H -1,2,4-triazol-4-ilo]-2-pirydynylo]-1-piperazynokarbo- ksylan etylu, znam ienna tym , ze itrakonazol lub (±)-(R*,R*)- 4-[5- - [ 1- [ 1-[(4-chlorofenylo)hydroksym etylo]-propylo ]-1,5-dihydro-5- o k so -4 H -1,2,4-triazol-4-ilo]-2-p iryd yn ylo]-1 -piperazynokarbo- ksylan etylu jest osadzony w cyklodekstrynie. 10 Kompozycja farm aceutyczna zawierajaca znane no- sniki i/lub substancje pom ocnicze oraz substancje czynna, zna- m ienna tym , ze jako substancje czynna zawiera terapeutycznie skuteczna ilosc m ieszaniny stalej okreslonej w zastrz. 5. F ig. 1 PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania mieszaniny stałej zawierającej jedną !ub wiele cyklodekstryn, mieszanina sta.ła i kompozycja farmaceutyczna. Mieszanina stała według wynalazku zawiera jedną lub wiele cyklodekstryn oraz składnik czynny, praktycznie nierozpuszczalny. Ponadto wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych zawierających powyższą mieszaninę.
Opis patentowy WO 94/11031 opublikowany 5 maja 1994 dotyczy sposobu wytwarzania mieszanki osłonowej o wysokiej jakości przy zastosowaniu technik wytłaczania. W tym dokumencie wymienia się wytłaczanie cyklodekstryn wraz ze składnikiem aktywnym. Jed189 122 nakże ten dokument ujawnia stosowanie wilgotnej mieszaniny (tj. zawierającej wodę lub inny rozpuszczalnik) do zasilania wytłaczarki.
Francuskie zgłoszenie patentowe nr 2705677 opublikowane 2 grudnia 1994 opisuje zawierające cyklodekstrynę mikrogranulki otrzymane metodą wytłaczania-sferowania. Technika wytłaczania-sferowania jest połączeniem techniki aglomeracji, tj. wytłaczania i techniki kształtowania, tj. sferowania. Rzeczone zgłoszenie patentowe w istocie przedstawia tworzenie mikrogranulatów zawierających β-cyklodekstrynę (Kleptose®) i celulozę mikrokrystaliczną (Avicel®), oraz jako składniki czynne ketoprofen i paracetamol. Technika wytłaczania stosowana w wyżej wymienionym zgłoszeniu patentowym polega na preformowaniu wilgotnej masy metodą przeciskania rzeczonej wilgotnej masy przez dyszę tworząc tak długie pasma wytłoczonego materiału. Dokument ten wcale nie wymienia wytłaczania stopu.
EP 0665009 opublikowany jako międzynarodowe zgłoszenie patentowe 24 kwietnia 1994 ujawnia sposób dyslokacji krystalicznego stanu krystalicznego medykamentu metodą wytłaczania rzeczonego krystalicznego materiału jako takiego, tj. bez żadnych zarobek takich jak cyklodekstryna.
W J. Pharm. Pharmacolog, tom 44, nr 2, strony 73-8, Uekama i in. pokazują jak wytwarzano bezpostaciowe proszki nifedypiny metodą suszenia rozpyłowego z hydroksypropylo-β-cyklodekstrynami. Ten dokument nie wymienia wytłaczania stopu.
W Pharm. Weekbl. Sci. Ed, 1988, tom 10, nr 2, strony 80-85, Van Doome i in., badano tworzenie kompleksu między β-cyklodekstrynami i sześcioma antymikotycznymi pochodnymi imidazolu. W rzeczonym badaniu wytworzono żele i kremy zawierające środki antymikotyczne, gdzie zamiast oczyszczonej wody zastosowano 1,8% roztwór β-cyklodekstryny. Nie ma tam wcale wzmianki o wytłaczaniu.
W J. Antimicrob. Chemother, 1993, tom 32, nr 3, strony 459-463, Hostetler i in. opisują wpływ hydroksypropylo-β-cyklodekstryny na skuteczność doustnego itrakonazolu w rozsianej kryptokokozie mysiej. W rzeczonym dokumencie autorzy opisują jak itrakonazol jest rozpuszczany w hydroksypropylo-β-cyklodekstrynie tworząc 100 ml roztworu. Nie ma wcale wymieniania procesu wytłaczania.
W Jpn. J Med. Mycol., 1994, tom 35, nr 3, strony 263-267, Mikami i in. opisują wpływ rozpuszczalników nośnikowych na skuteczność doustnej terapii itrakonazolem w grzybicy kropidlakowej u myszy. Ten dokument znów ujawnia zwiększenie rozpuszczalności itrakonazolu w hydroksypropylo-β-cyklodekstrynie. Nie ma tam wzmianki o technikach wytłaczania.
W „ Effect of 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin on Crystallization and Polymorphic Transition of Nifedipine in Solid State, Pharmaceutical Research, tom 11, nr 12, 1994, Uekama i in. opisują szklistą mieszaninę 2-hydroksypropylo-β-cyklodekstryny otrzymaną przez ogrzanie rzeczonej mieszaniny i natychmiastowe ochłodzenie rzeczonej mieszaniny do 0 stopni Celsjusza. Nie ma stwierdzenia, że tę mieszaninę można wyciskać.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5009900 opisuje szkliste macierze przydatne do wprowadzania i/lub utrzymywania i/lub stabilizowania lotnych i/lub nietrwałych związków w produktach spożywczych gotowanych i niegotowanych. Te szkliste macierze zawierają chemicznie zmodyfikowaną skrobię mającą równoważnik glukozy nie większy niż około 2; maltodekstrynę, części stałe syropu kukurydzianego lub polidekstrozę, i mono- lub disacharyd. Dokument ujawnia wytłaczanie w celu utworzenia szklistych macierzy. Jednakże, nie ma właściwych wzmianek o cyklodekstrynach i o składnikach czynnych terapeutycznie lub farmaceutycznie.
Żaden z wyżej wymienionych dokumentów nie ujawnia niniejszego wynalazku.
Chociaż WO 94/11031 i francuskie zgłoszenie patentowe 2705677 ujawniają wytłaczanie mieszanin cyklodekstryn i składników czynnych, to rzeczone dokumenty nie wymieniają stosowania wytłaczania stopu. Technika opisana w WO 94/11031 i francuskim zgłoszeniu patentowym 2705677 ma tę główną wadę, że trzeba przygotować wilgotną masę, co wymaga dodania do cyklodekstryny i składnika czynnego pewnej ilości wody i w większości przypadków innych rozpuszczalników takich jak etanol lub metanol. Usuwanie wody i/lub innych rozpuszczalników jest często kłopotliwym etapem produkcyjnym, co często prowadzi do niepowtarzalności, ponieważ nie wszystek rozpuszczalnik można usunąć. Ponadto przy praktycznie nierozpuszczalnych składnikach czynnych potrzebne ilości wody i/lub rozpuszczalników
18!) 122 wspomagających sprawiają, że powyższa technika jest niepraktyczna na skalę produkcyjną. Inną, wadą techniki opisanej w dotychczasowej technologii jest to, że etap suszenia może wywołać niepożądaną krystalizację składnika czynnego.
Te problemy są rozwiązywane w niniejszym wynalazku przez zastosowanie sposobu wytłaczania stopu w celu utworzenia stałych mieszanin zawierających jedną lub więcej cyklodekstryn i nierozpuszczalne składniki czynne.
Niniejszy sposób jest korzystnie przydatny, kiedy rzeczony składnik czynny jest wrażliwy na rozpuszczalnik taki jak woda lub rozpuszczalnik organiczny. Stosowane tu określenie „wrażliwy” oznacza, że składnik czynny łatwo (np. w ciągu jednej godziny) ulega wpływowi rozpuszczalnika w takim stopniu, że jego właściwości fizyczne, chemiczne i/lub biologiczne zostają zasadniczo zmodyfikowane lub zmienione.
Niniejszy sposób jest następnie korzystny, ponieważ nie wymaga etapu suszenia, podczas którego nierozpuszczalne składniki czynne często wykazują skłonność do krystalizacji.
Stosowane powyżej i poniżej określenie „nierozpuszczalne” odnosi się do trzech kategorii związków, tj. „bardzo nieznacznie rozpuszczalnych”, „praktycznie nierozpuszczalnych” i „nierozpuszczalnych”.
Określenia „bardzo nieznacznie rozpuszczalne”, „praktycznie nierozpuszczalne” oraz „nierozpuszczalne” należy rozumieć jak zdefiniowano w Farmakopei Stanów Zjednoczonych 23, NF 18 (1995) strona 7, tj. związek „bardzo nieznacznie rozpuszczalny” wymaga od 1000 do 10000 części rozpuszczalnika na 1 część substancji rozpuszczonej; związek „praktycznie nierozpuszczalny” lub „nierozpuszczalny” wymaga więcej niż 10000 części rozpuszczalnika na 1 część substancji rozpuszczonej. Rozpuszczalnik, o którym mowa w tych przypadkach, to woda lub roztwory wodne.
Trzema przykładami tego typu nierozpuszczalnych związków są: itrakonazol, lowiryd i (±)-(R*,R*)-4-[5-[ 1-[1 -[(4-chlorofenylo)hydroksymetylo]-propyło]-1,5-dihydro-5-okso-4H-l,2,4-triazol-4-ilo]-2-pirydynylo]-1-piperazynokarboksylan etylu (określany tu dalej jako związek 1).
Itrakonazol jest znanym środkiem przeciwgrzybiczym. Lowiryd jest znanym związkiem czynnym przeciwretrowirusowym, szczególnie przydatnym w leczeniu pacjentów zakażonych HlV. (±)-(R*,R*)-4-[5-[ 1-[1 -[(4-chlorofenylo)hydroksymetylo]-propylo]-1,5-dihydro-5-okso-4//-1,2,4-triazol-4-ilo]-2-pirydynylo]-1-piperazynokarboksylan etylu jest opisany jako związek 3 w opisie patentowym WO 95/27704 opublikowanym 19 października 1995.
Związkami przydatnymi do stosowania w tej technice są związki nie wykazujące znacznego rozkładu w temperaturach potrzebnych do stopienia i wytłaczania mieszaniny rzeczonego jednego lub wiele składników aktywnych z cyklodekstryną lub cyklodekstrynami.
Określenie „składnik czynny” następnie odnosi się do związków lub mieszanin związków, które są farmaceutycznie lub terapeutycznie albo kosmetycznie czynne do stosowania u ludzi lub zwierząt.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania mieszaniny stałej zawierającej jedną lub wiele cyklodekstryn i składnik czynny polegający na mieszaniu składników, który według wynalazku polega na tym, że prowadzi się bezrozpuszczalnikowy etap wytłaczania stopu składników, w którym to etapie prowadzi się następujące pod-etapy:
a) jedną lub wiele cyklodekstryn miesza się z itrakonazolem lub (±)-(R*.R*)-4-|.5-|'1-[1-[(4-ch!orofenyTóhyxlroksyanetyT)]-piOpylo]-l ,5-dihy'dro-5-okso-4H-1,2,4-triazol-4-ilo]-2-pirydynylo]-1-piperazynokarboksylanem etylu jako składnikiem czynnym;
b) do mieszaniny otrzymanej w etapie (a) ewentualnie domieszkuje się substancję pomocniczą;
c) tak otrzymaną mieszaninę ogrzewa się az do stopienia jednego ze składników;
d) mieszaninę z etapu (c) przetłacza się przez jedną lub wiele dysz;
e) mieszaninę z etapu (d) chłodzi się aż do. jej zestalenia.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, etap wytłaczania prowadzi się w dwuśrubowej wytłaczarce.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, produkt wytłaczania miele się do sproszkowanej postaci.
189 122
W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako cyklodekstrynę stosuje się hydroksypropylo-P-cyklodekstrynę lub dimetylo-P-cyklodekstrynę.
Przedmiotem wynalazku jest także mieszanina stała zawierająca jedną lub wiele cyklodekstryn oraz, jako substancję czynną, itrakonazol lub (±)-(R*,R*)-4-[5-[1-[1-[(4-chlorofenylo)hydroksymetylo] -propylo] -1,5-dihydro-5-okso-4/Υ-1,2,4-triazol-4-ilo]-2-pirydynylo]-1 -piperazyno-karboksylan etylu, w której itrakonazol lub (±)-(R*,R*)-4-[5-[1-[1-[(4-chloro-fenylo)hydroksynetylo--propylo-]l,5-dihydro-5-okso-4H-l,2,4-triazol-4-ilo]-2-pirydynylo]-1-piperazynokarboksylan etylu jest osadzony w cyklodekstrynie.
Korzystnie, mieszanina według wynalazku, jako cyklodekstrynę zawiera hydroksypropylo-P-cyklodekstrynę lub dimetylo-p-cyklodekstrynę.
Korzystnie, mieszanina według wynalazku, jest w postaci amorficznej lub w postaci stałego roztworu.
Korzystnie, mieszanina według wynalakzu, jako cyklodekstrynę zawiera hydroksypropylo-P-cyklodekstrynę lub dimetylo-P-cyklodekstrynę, a szczególnie korzystnie dimetylo-P-cyklodekstrynę.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca znane nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera terapeutycznie skuteczną ilość wyżej określonej mieszaniny stałej.
Wytłaczanie stopu to technika wytłaczania polimerów, która obejmuje osadzanie składnika czynnego w jednym lub wiele nośnikach. W tej technice składnik czynny i zarobki są topione w wytłaczarce i tam osadzane w polimerach termoplastycznych lub termotopliwych. Powstałą stopioną masę następnie przetłacza się przez jedną lub wiele dysz z wytworzeniem termoplastycznego pasma lub pasm.
Wytłaczarka składa się z konstrukcji wlotowej, konstrukcji cylindrycznej nazywanej „cylindrem”, dyszy i ślimaka lub ślimaków. Schematyczny widok ogólny pokazano na fig. 1.
Konstrukcja wlotowa ma głównie kształt lejka.
Cylinder może składać się z jednego lub wiele zespołów cylindrów, a przez nie ciągną się ślimak lub ślimaki.
Dostępne są ogólnie dwa typy wytłaczarek, mianowicie wytłaczarka z pojedynczym ślimakiem zawierająca jeden ślimak i wytłaczarka wieloślimakowa zawierająca dwa lub wiele ślimaków. O ile ten wynalazek można wykonać stosując każdy typ wytłaczarki, to korzystne jest użycie wytłaczarki wieloślimakowej, szczególnie korzystna jest wytłaczarka dwuślimakowa. Wytłaczarka dwuślimakowa (i wytłaczarka wieloślimakowa) jest bardziej sprawna w tym, że wiele zachodzących na siebie ślimaków zapobiega ruchowi zabierającemu składnik czynny, a ponadto współpraca ślimaków daje fizycznie duży wydatek energii.
Interesującym trybem pracy ślimaków jest ich praca współbieżna.
Ślimak lub ślimaki mogą mieć różne kształty, takie jak np. ślimak trapezoidalny, ścięty ślimak trapezoidalny, odwrotnie ścięty ślimak trapezoidalny, ślimak kulowy, łopatka ugniatająca, i można je stosować w pożądanej kombinacji.
Materiał podawany do wytłaczarki przez konstrukcję wlotową jest przetłaczany ślimakiem lub ślimakami do przodu, ścinany i mieszany przez ślimak w cylindrze i wytłaczany z otworu lub otworów dyszy. Temperaturę cylindra lub zespołów cylindrów można regulować elementem grzejnym lub nawet w razie potrzeby elementem chłodzącym.
Szybkość obrotową ślimaka można nastawiać w zakresie dopuszczalnym dla stosowanej wytłaczarki.
Specjalista jest w stanie wybrać geometrię ślimaka i połączenie zespołów ślimaków. Zasadniczą funkcją ślimaka jest transportowanie, miażdżenie i ugniatanie wytłaczanego materiału.
Konfiguracja otworów dyszy może być obwodowa, eliptyczna, prostokątna lub sześciokątna.
Jeśli trzeba, jak wzmiankowano powyżej, termotopliwa mieszanina zawierająca jedną lub wiele cyklodekstryn i składnik czynny może zawierać dowolną przydatną substancję dodatkową. Kiedy np. cyklodekstryna(y) lub składnik czynny lub któraś z innych możliwych substancji dodatkowych jest podatna na utlenianie, to włączyć można środek przeciw utlenianiu, korzystnie w małych ilościach, takich jak np. 100 do 500 ppm (części na milion) w odniesieniu do całkowitej wagi mieszaniny.
189 122
Ponadto można dodawać typowe pomocnicze substancje dodatkowe takie jak pigmenty, środki zapachowe, stabilizatory, środki konserwujące i bufory. Jeśli trzeba, to można również dodać typowe plastyfikatory farmaceutycznie dopuszczalne, takie jak alkohole o długich łańcuchach, glikol etylenowy, glikol propylenowy, glikol trietylenowy, butanodiole, pentanole, heksanole, glikole polietylenowe, karboksylany aromatyczne (np. ftalany dialkilowe, trimelityniany, benzoesany lub tereftalany), dikarboksylany aromatyczne lub estry kwasów tłuszczowych. Jednak korzystnie plastyfikatora nie trzeba.
Określenie „topienie” należy rozumieć szeroko. „Topienie” może również odnosić się do faktu, że zachodzi pewne przejście fazowe do stanu szklistego, w którym jeden składnik mieszaniny może zostać osadzony w innym. W szczególnych przypadkach jeden składnik stopi się, a inne składniki rozpuszczą się w stopie tworząc tak roztwory stałe, które wykazują korzystne właściwości rozpuszczania.
Możliwe tworzenie tych roztworów stałych jest jedną z dalszych zalet niniejszego wynalazku. Specjalista uzna, że mieszanie dwóch lub więcej substancji stałych, tj. jednej lub więcej cyklodekstryn i składnika czynnego lub składników, a następnie stapianie tych substancji stałych razem przyczyni się do powstania innych produktów niż kiedy rzeczone substancje stałe najpierw doprowadzane są do kontaktu z wodą lub innym rozpuszczalnikiem, a następnie wytłaczane.
Charakterystyczny dla mieszanin wytłaczanych ze stopu według niniejszego wynalazku jest fakt, że zawierają istotnie mniej wody lub dowolnego innego rozpuszczalnika niż mieszaniny wytłaczane w inny sposób.
Korzystnie niniejsze mieszaniny wytłaczane ze stopu nie zawierają wody ani rozpuszczalnika, prócz wody lub rozpuszczalnika, które ostatecznie zawarte są w sieci krystalicznej składnika czynnego.
Specjalista uzna, że temperatura wewnątrz wytłaczarki jest ważnym parametrem. Przy obecności różnych zespołów cylindrów można stosować różne temperatury. Specjalista może ustalić wymaganą temperaturę biorąc pożądany typ cyklodekstryny lub cyklodekstryn lub nawet kompletną mieszaninę, która ma być wytłaczana, i obserwując zachowanie w funkcji temperatury przy pomocy przyrządu do mierzenia temperatury topnienia, takiego jak aparat Koflera, mikroskop z podgrzewanym stolikiem lub różnicowy kalorymetr skaningowy, np. typu DSC 7 Series Perkin Elmer.
Chłodzenie można prowadzić bez stosowania jakichkolwiek środków pomocniczych, tj. najczęściej wystarcza pozwolić termoplastycznemu pasmu wychodzącemu z wytłaczarki ochłodzić się do temperatury otoczenia miejsca wytwarzania. Oczywiście można stosować środki chłodzące.
Po ostygnięciu pasma termoplastyczne mogą być zmielone w celu otrzymania sproszkowanej postaci mieszaniny cyklodekstryny lub cyklodekstryn i składnika czynnego.
Specjalista uzna, że mielenie może wpłynąć na charakterystykę fizyczną substancji wytłoczonej. Podczas mielenia temperatura materiału z uwagi na tarcie może rosnąć, jak również na mielony materiał wywierane są wysokie siły ścinające. Zarówno temperatura jak i siły mechaniczne i ścinające mogą spowodować przemianę fazową stanu fizycznego mielonego materiału. Specjalista ma do swojej dyspozycji wystarczające środki, by regulować temperaturę i siły ścinające i tak regulować proces mielenia.
Dwa procesy, tj. wytłaczanie stopu i mielenie można połączyć w jednej konfiguracji jak pokazano na fig. 1. Mieszaninę jednej lub wielu cyklodekstryn i składnika czynnego w połączeniu z możliwymi innymi substancjami dodatkowymi podaje się przez lejkowaty wlot. Następnie mieszaninę wytłacza się ze stopu i przeciska przez dyszę na taśmę przenośnika. W trakcie transportu na taśmie przenośnika substancja wytłoczona stygnie. Ochłodzona substancja wytłoczona ze' stopu podawana jest do urządzenia tnącego, które tworzy granulki. Te granulki można następnie zemleć jeśli trzeba.
Ten sproszkowany materiał nadal ma korzystne właściwości (wysoka biodostępność, szybkość rozpuszczania, itd.) i może być stosowany w typowy sposób do wytwarzania stałych postaci dawkowania farmaceutycznych, terapeutycznych lub kosmetycznych. Dodatkową zaletą niniej szego wynalazku j est to, że składnik czynny j ak też cyklodekstryny można
189 122 przekształcić w postać bezpostaciową, albo nawet powstaje roztwór stały. Specjalista uzna, że ta modyfikacja stanu fizycznego z krystalicznego do bezpostaciowego lub do roztworów stałych jest wysoce korzystna dla rozpuszczania.
Fakt, czy mieszanina wytłoczona ze stopu zawiera materiał bezpostaciowy czy zawiera roztwór stały lub czy składa się zasadniczo z materiału bezpostaciowego czy z roztworu stałego można zmierzyć lub sprawdzić stosując różnicową kalorymetrię skaningową. Kiedy w mieszaninie wytłoczonej ze stopu obecny jest materiał krystaliczny, to różnicowy kalorymetr skaningowy pokaże pik topnienia endotermicznego. Kiedy w mieszaninie wytłoczonej ze stopu obecny jest głównie materiał bezpostaciowy lub roztwór stały, to różnicowy kalorymetr skaningowy nie pokaże piku topnienia endotermicznego. Wzrokowe oględziny substancji wytłoczonej ze stopu pozwalają na rozróżnienie między materiałem bezpostaciowym a roztworem stałym. W razie, gdy substancja wytłoczona ze stopu jest nieprzejrzysta, to zarówno cyklodekstryna(y) i składnik czynny są w postaci bezpostaciowej. W razie, gdy substancja tłoczona ze stopu jest przejrzysta, to powstał roztwór stały.
Krzywe różnicowej kalorymetrii skaningowej są pokazane na fig. 2 do 7.
Interesującymi odmianami niniejszego wynalazku są te mieszaniny wytłoczone ze stopu, które składają się głównie z materiału bezpostaciowego.
Bardziej interesującymi odmianami niniejszego wynalazku są te mieszaniny wytłoczone ze stopu, które składają się zasadniczo z materiału bezpostaciowego.
Jeszcze bardziej interesującymi odmianami niniejszego wynalazku są te mieszaniny wytłoczone ze stopu, które składają się głównie z roztworu stałego składnika czynnego lub składników czynnych w cyklodekstrynie lub cyklodekstrynach.
Korzystnymi odmianami niniejszego wynalazku są te mieszaniny wytłoczone ze stopu, które składają się zasadniczo z roztworu stałego składnika czynnego lub składników czynnych w cyklodekstrynie lub cyklodekstrynach.
Inną zaletą niniejszego wynalazku jest to, że można ominąć etap granulacji przy tworzeniu kompozycji farmaceutycznych, terapeutycznych lub kosmetycznych, ponieważ sproszkowany materiał można po prostu zmieszać z innymi zarobkami i sprasować np. w tabletki lub inną stałą postać farmaceutyczną, terapeutyczną lub kosmetyczną.
Zależnie od charakterystyki mieszaniny wytłoczonej ze stopu wielkość granulek z rzeczonej mieszaniny wytłoczonej ze stopu albo granulacja proszku z rzeczonej mieszaniny wytłoczonej ze stopu oraz, oczywiście, zależnie od innych substancji pomocniczych, które dodaje się do jednostkowych postaci dawkowania, jednostkowa postać dawkowania może dawać natychmiastowe uwalnianie lub przedłużone uwalnianie.
Jeśli to pożądane, to rzeczoną stałą postać dawkowania można również zaopatrzyć w typową powłokę dla polepszenia wyglądu i/lub smaku (tabletki powlekane) albo dodatkowo w celu ukierunkowania uwalniania składnika czynnego.
Przydatne tabletki mogą mieć następujące składy i można je wytwarzać w typowy sposób. Oczywiście podane ilości zależą od dawki wymaganej do czynności farmaceutycznej, terapeutycznej lub kosmetycznej.
Kompozycja A
zmielona substancja wytłoczona ze stopu celuloza mikrokrystaliczna 100 - 500 mg 100 - 300 mg
crospovidone 10 - 200 mg
koloidalny ditlenek krzemu 1 - 5 mg
sterotex 2- 10 mg
Kompozycja B
zmielona substancja wytłoczona ze stopu 100 - 500 mg
Microcelac (TM)(1) 200 - 300 mg
crospovidone 70 - 200 mg
talk 20 - 50 mg
sterotex 7 - 10 mg
koloidalny ditlenek krzemu 1 - 5 mg
stearynian magnezu 2- 10 mg
189 122
Cyklodekstryny do stosowania w wyżej wymienionych kompozycjach obejmują farmaceutycznie dopuszczalne niepodstawione i podstawione cyklodekstryny znane w technologii, bardziej szczególnie α, β lub γ cyklodekstryny lub ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne.
Podstawione cyklodekstryny, które można stosować w wynalazku, obejmują polietery opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3459731. W ogólności niepodstawione cyklodekstryny poddaje się reakcji z tlenkiem alkilenu, korzystnie pod ciśnieniem większym niż atmosferyczne i w podwyższonej temperaturze, w obecności katalizatora alkalicznego.
Ponieważ resztę hydroksylową cyklodekstryny można podstawić tlenkiem alkilenu, który sam może reagować z jeszcze inną cząsteczką tlenku alkilenu, to przeciętne podstawienie molowe (MS) stosuje się jako miarę średniej liczby moli czynnika alkilującego na jednostkę glukozową. MS może wynosić więcej niż 3 i teoretycznie nie ma granicy.
Następnie podstawionymi cyklodekstrynami są etery, w których wodór jednej lub więcej grup hydroksylowych cyklodekstryny jest zastąpiony przez grupę Ci_6 alkilową grupę hydroksy C[_6 alkilową grupę karboksy Ci^ alkilową lub grupę Ci-6 alkiloksykarbonylo C].6 alkilową albo ich mieszane etery. W szczególności takimi podstawionymi cyklodekstrynami są etery, w których wodór jednej lub więcej grup hydroksylowych cyklodekstryny jest zastąpiony przez grupę Ci-3 alkilową grupę hydroksy C2-4 alkilową lub grupę karboksy C1.2 alkilową albo bardziej w szczególności przez grupę metylową grupę etylową grupę hydroksyetylową grupę hydroksypropylową grupę hydroksybutylową grupę karboksymetylową lub grupę karboksyetylową.
W poprzedzających definicjach określenie „grupa C1-6 alkilowa” ma obejmować proste i rozgałęzione nasycone rodniki węglowodorowe, mające od 1 do 6 atomów węgla, takie jak metylowy, etylowy, 1-metyloetylowy, 1,1-dimetyloetylowy, propylowy, 2-metylopropylowy, butylowy, pentylowy, heksylowy i tym podobne.
Takie etery można wytworzyć metodą reakcji wyjściowej cyklodekstryny z odpowiednim czynnikiem O-alkilującym lub mieszaniną takich czynników w stężeniu tak wybranym, by uzyskać pożądany eter cyklodekstryny. Reakcję korzystnie prowadzi się w przydatnym rozpuszczalniku w obecności odpowiedniej zasady. Dla takich eterów stopień podstawienia (DS) jest średnią liczbą podstawionych funkcji hydroksylowych na jednostkę glukozową zatem DS jest równy 3 lub mniej.
Dla pochodnych cyklodekstryny do stosowania w kompozycjach według niniejszego wynalazku DS korzystnie jest w zakresie 0,125 do 3, w szczególności 0,3 do 2, szczególniej 0,3 do 1, zaś MS jest w zakresie 0,125 do 10, w szczególności 0,3 do 3, szczególniej 0,3 do 1,5.
O szczególnej przydatności w wynalazku są etery β-cyklodekstryn, np. dimetylo-β-cyklodekstryna, jak opisał M. Nogradi w Drugs of the Futurę, tom 9, nr 8, str. 577-578 (1984) oraz polietery, np. hydroksypropylo-cyklodekstryna i hydroksyetylo β-cyklodekstryna, będące przykładami. Takim eterem alkilowym może być eter metylowy o stopniu podstawienia od około 0,125 do 3, np. około 0,3 do 2. Taka hydroksypropylocyklodekstryna może np. powstać w reakcji między β-cyklodekstryną i tlenkiem propylenu i może mieć wartość MS od około 0,125 do 10, np. około 0,3 do 3.
Nowszym typem podstawionych cyklodekstryn są sulfobutylocyklodekstryny. Te typy są również przewidziane w niniejszym wynalazku.
Proporcja składnika czynnego do cyklodekstryny może się szeroko zmieniać. Np. można stosować proporcje od 1/100 do 100/1. Interesujące proporcje składnika czynnego do cyklodekstryny leżą w zakresie od około 1/10 do 10/1. Bardziej interesujące proporcje składnika czynnego do cyklodekstryny leżą w zakresie od około 1/5 do 5/1. Najbardziej interesujące proporcje składnika czynnego do cyklodekstryny leżą w zakresie od około 1/3 do 3/1. Korzystna proporcj a wynosi około 1 /1.
Zastosowanie mieszaniny cyklodekstryn, czy to różnych typów (α, β, γ), czy o różnych stopniach podstawienia jest czasem zalecane w celu obniżenia temperatury topnienia.
Opis rysunków
Figura 1 to schematyczne przedstawienie konfiguracji do wykonywania niniejszego wynalazku.
189 122
Figura 2 to krzywa różnicowej kalorymetrii skaningowej (krzywa DSC) dla nie zmielonego materiału z wsadu nr 1 (patrz przykład 1).
Figura 3 to krzywa różnicowej kalorymetrii skaningowej dla zmielonego materiału z wsadu nr 1 (patrz przykład 1).
Figura 4 to krzywa różnicowej kalorymetrii skaningowej dla materiału z wsadu nr 2 (patrz przykład 1).
Figura 5 to krzywa różnicowej kalorymetrii skaningowej dla materiału z wsadu nr 3 (patrz przykład 1).
Przykład 1
Wytłoczone próbki składnika czynnego z hydroksypropylo-P-cyldodekstryną (ΗΡ-β-CD) otrzymano stosując wytłaczarkę dwuślimakową typu MPV 19 APV Baker (dostępną w handlu z firmy APV Baker) z dyszą o otworze 3 mm. W tabeli 1 pokazano parametry procesu dla każdego poszczególnego doświadczenia. Ten typ wytłaczarki ma stosunek długości do średnicy równy 15 i wzór ślimaka: 4D FS - 4x30 FP - 4x60 FP - 4x90 P - 4x60 RP -2.5D FS - 2x30 FP - 2x60 FP - 2x90 P - 3x60 RP - 3 DFS. (4D odnosi się do elementu transportującego mającego długość 4 średnic ślimaka typu ślimaka zasilającego; 4x30 FP odnosi się do 4 łopatek kierujących umieszczonych co 30 stopni, 4x60 RP odnosi się do strefy roboczej mającej odwrotne łopatki umieszczone co 60 stopni).
W tym typie wytłaczarki mieszaninę ślimakiem zasilającym obracającym się ze stałą szybkością zasilania (vl) (Szybkość zasilania równa 10 obrotów na minutę daje szybkość zasilania równą 1,5 kg na godzinę) podaje się na bliźniacze ślimaki transportujące mające średnicę 18 mm, obracające się z szybkością transportową (v2). Te szybkości są szybkościami obrotowymi (obroty na minutę).
Następnie mieszanina jest transportowana do pierwszej strefy ogrzewania (tl). Tu szybkość transportu maleje wskutek różnicy konfiguracji bliźniaczych ślimaków transportowych, tj. obrotowa szybkość transportowa v2 pozostaje taka sama, lecz materiał nie posuwa się tak szybko.
Z kolei stopiona masa jest transportowana przez bliźniacze ślimaki transportowe o znowu normalnej konfiguracji do drugiej strefy ogrzewania (t2), gdzie szybkość transportu znowu maleje wskutek różnicy konfiguracji bliźniaczych ślimaków transportowych.
Po tym drugim ogrzewaniu mieszanina termotopliwa jest transportowana do dyszy aparatu.
Tabela 1
Mieszanina Wsad nr Tl (°C) t2 (°C) Tp (°C) VI * v2 *
związek 1 1 HP-P-CD 3 1 256 283 280 10 100
itrakonazol 1 HP-P-CD 1 2 263 265 279 10 20
itrakonazol 1 HP-P-CD 3 3 264 265 280 10 20
* = obroty na minutę
- tl: temperatura pierwszej strefy ogrzewania -12: temperatura drugiej strefy ogrzewania
- tp: temperatura wewnątrz cylindra -vl: szybkość ślimaka zasilającego
- v2: szybkość bliźniaczych ślimaków transportowych (obrotowa)
W każdym przypadku mieszanina składnika czynnego i 2-hydroksypropylo-P-CD dała roztwór stały.
Przykład 2
Wytłoczone próbki składnika czynnego z dimetylo~P-cyklodekstryną (DM-P-CD) otrzymano stosując wytłaczarkę typu MPV 19 - APV Baker przy parametrach procesu jak pokazano w tabeli 2.
189 122
Tabela 2
mieszanina Wsad nr tl (°C) t2 (°C) tp (°C) Vl(l) * v2 *
związek 1 1 DM-P-CD 1 6 241 245 254 0 20
itrakonazol 1 DM-P-CD 1 7 239 240 253 0 20
* = obroty na minutę (1) Aparat zasilano ręcznie, nie stosując ślimaka zasilającego.
W każdym przypadku mieszanina składnika czynnego i DM-β-CD tl: temperatura pierwszej strefy ogrzewania t2: temperatura drugiej strefy ogrzewania tp: temperatura wewnątrz cylindra v 1: szybkość ślimaka zasilającego v2: szybkość bliźniaczych ślimaków transportowych (obrotowa)
Przykład 3
Rozpuszczanie substancji wyciskanej ze stopu z wsadu nr 1 porównano z rozpuszczaniem „mieszaniny fizycznej” (tj. mieszaniny dwóch składników w proporcji jak pokazano dla wsadu nr 1, lecz bez wytłaczania ze stopu).
Ilość 100 mg zmielonej substancji wytłaczanej ze stopu dodano do objętości 900 ml sztucznego soku żołądkowego w temperaturze 37°C. Stosowaną metodą mieszania była metoda łopatkowa przy łopatce poruszającej się z szybkością 100 obrotów na minutę. Względną ilość wytłoczonej substancji rozpuszczonej mierzono w ciągu 1 godziny stosując spektrometrię UV
Według tej samej procedury postępowano dla „mieszaniny fizycznej”.
Wyniki procesu rozpuszczania pokazano w tabeli 3.
Tabela 3
czas mieszania (minuty) zmielona substancja wytłoczona z Wsadu nr 1 (rozpuszczony % ilości całkowitej) odpowiednia mieszanina fizyczna (rozpuszczony % ilości całkowitej)
0 0,00 0,00
5 62,10 1,71
15 70,20 14,67
30 72,63 21,06
45 74,07 26,10
60 74,25 28,35
Przykład 4
Zachowanie w trakcie topnienia mierzono stosując różnicową kalorymetrię skaningową. Stosowany kalorymetr to Perkin Elmer 7 Series Thermal Analysis System. We wszystkich przypadkach szybkość ogrzewania nastawiono na 20°C na minutę.
Figura 2 pokazuje krzywą DSC dla substancji wytłoczonej ze stopu z wsadu nr 1 przed zmieleniem. Krzywa nie wykazuje pików endotermicznych ani egzotermicznych i metodą wzrokowych oględzin ustalono, że materiał stopiony był klarownym roztworem, dowodząc tym, że nic zmielona substancja wytłaczana ze stopu z wsadu nr 1 jest roztworem stałym.
Figura 3 pokazuje krzywą DSC dla substancji wytłoczonej ze stopu z wsadu nr 1 po zmieleniu. Krzywa nie wykazuje pików endotermicznych ani egzotermicznych i metodą wzrokowych oględzin ustalono, że materiał stopiony był klarownym roztworem, dowodząc tym, że zmielona substancja wytłaczana ze stopu z wsadu nr 1jest roztworem stałym.
Figura 4 pokazuje krzywą DSC dla substancji wytłoczonej ze stopu z wsadu nr 2 przed zmieleniem. Krzywa nie wykazuje pików endotermicznych ani egzotermicznych i metodą
189 122 wzrokowych oględzin ustalono, że materiał stopiony nie był klarownym roztworem, dowodząc tym, że nie zmielona substancja wytłaczana ze stopu z wsadu nr 2 jest mieszaniną materiału bezpostaciowego.
Figura 5 pokazuje krzywą DSC dla substancji wytłoczonej ze stopu z wsadu nr 3 przed zmieleniem. Krzywa wykazuje mały pik endotermiczny. Dane dla rzeczonego piku są następujące: XI = 117,ó00°C, X2 = 143,200°C, Pik przy 132,695°C, Pole wynosi 38,126 mJ, AH wynosi 3,768 J/g, Wysokość wynosi 1,520 mW, a punkt przegięcia znajduje się przy 125,816°C. Mały pik jest bardzo prawdopodobnie skutkiem zanieczyszczenia cyklodekstryn. Ustalono, że nie zmielona substancja wytłoczona ze stopu z wsadu nr 3 jest mieszaniną materiału bezpostaciowego.
Przykład 5
Substancję wytłoczoną ze stopu z wsadu nr 1 zmielono i przesiano. Mieszając odpowiednie ilości przygotowano w znany w technologii sposób tabletkę o następującym składzie:
zmielona substancja wytłoczona z wsadu nr 1 480 mg celuloza mikrokrystaliczna 218 mg
Aerosil 3 mg stearynian magnezowy 5 mg crospovidone 144 mg
189 122
Fig.2
(Mui) efdajo M^dazja ns
M
-U
M
Φ &
<D
189 122
Fig. 3
<0
M
P
Jj d
M
Φ &
Φ
189 122
Fig. 4
υ
O β
Μ
4J
Μ
I φ
£-* (Mm) τ?ΈάθΤο MAfdazaa
189 122
Fig. 5
(0
Μ
4J
Π5
Μ ω
(ΜΉ) Β^άθτο MAfctezsia
189 122
Fig. 6
<o
M •U <0
M ©
&
©
E-* (Mui) erda-po MZfdszaa
189 122
Fig. 7
189 122
Μ ί
Η
W w
§ e>3 s
&
O
W
N
CU <0 £
Fig. 1
W
O o
CO w
υ
Ol
O cc ω
K
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania mieszaniny stałej zawierającej jedną lub wiele cyklodekstryn i składnik czynny polegający na mieszaniu składników, znamienny tym, że prowadzi się bezrozpuszczalnikowy etap wytłaczania stopu składników, w którym to etapie prowadzi się następujące pod-etapy:
    a) jedną lub wiele cyklodekstryn miesza się z itrakonazolem lub (±)-(R*,R*)-4-[5-[1-[1-4-chlorofenylo)hydroksymetylo]-propylo]-l,5-dihydro-5-okso-4H-1,2,4-triazol-4-ilo]-2-pirydynylo]-1-piperazynokarboksylanem etylu jako składnikiem czynnym;
    b) do mieszaniny otrzymanej w etapie (a) ewentualnie domieszkuje się substancję pomocniczą;
    c) tak otrzymaną mieszaninę ogrzewa się aż do stopienia jednego ze składników;
    d) mieszaninę z etapu (c) przetłacza się przez jedną lub wiele dysz;
    e) mieszaninę z etapu (d) chłodzi się aż do jej zestalenia.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap wytłaczania prowadzi się w dwuśrubowej wytłaczarce.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że produkt wytłaczania miele się do sproszkowanej postaci.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako cyklodekstrynę stosuje się hydroksypropylo-P-cyklodekstrynę lub dimetylo-P-cyklodekstrynę.
  5. 5. Mieszanina stała zawierająca jedną lub wiele cyklodekstryn oraz, jako substancję czynną, itrakonazol lub (±)-(R* ,R* )-4-[5 - [1 - [1 -[(4-chlorofenylo)hydroksymetylo] -propylo] -1,5-dihydro-5-okso-4H-1,2,4-triazol-4-ilo]-2-pirydynylo]-1 -piperazyno-karboksylan etylu, znamienna tym, że itrakonazol lub (±)-(R*,R*)-4-[5-[1-[1-[(4-chlorofenylo)hydroksymetylo]-propylo]-1,5-dihydro-5-okso-4H-1,2,4-triazoI-4-ilo]-2-pirydynyloj-1 -piperazynokarboksylan etylu jest osadzony w cyklodekstrynie.
  6. 6. Mieszanina według zastrz. 5, znamienna tym, że jako cyklodekstrynę zawiera hydroksypropylo-P-cyklodekstrynę lub dimetylo-p-cyklodekstrynę.
  7. 7. Mieszanina według zastrz. 5, znamienna tym, że jest w postaci amorficznej lub w postaci stałego roztworu.
  8. 8. Mieszanina według zastrz. 5, znamienna tym, że jako cyklodekstrynę zawiera hydroksypropylo-P-cykłodekstrynę lub dimetylo-p-cyklodekstrynę.
  9. 9. Mieszanina według zastrz. 7, znamienna tym, że jako cyklodekstrynę zawiera dimetylo-P-cyklodekstrynę.
  10. 10. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca znane nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera terapeutycznie skuteczną ilość mieszaniny stałej określonej w zastrz. 5.
PL96326161A 1995-11-23 1996-11-20 Sposób wytwarzania mieszaniny stałej zawierającejjedną lub wiele cyklodekstryn, mieszanina stała ikompozycja farmaceutyczna PL189122B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95203219 1995-11-23
PCT/EP1996/005118 WO1997018839A1 (en) 1995-11-23 1996-11-20 Solid mixtures of cyclodextrins prepared via melt-extrusion
US09/081,808 US6365188B1 (en) 1995-11-23 1998-05-20 Solid mixtures of cyclodextrins prepared via meltextrusion

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL326161A1 PL326161A1 (en) 1998-08-31
PL189122B1 true PL189122B1 (pl) 2005-06-30

Family

ID=26139823

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96326161A PL189122B1 (pl) 1995-11-23 1996-11-20 Sposób wytwarzania mieszaniny stałej zawierającejjedną lub wiele cyklodekstryn, mieszanina stała ikompozycja farmaceutyczna

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6365188B1 (pl)
EP (1) EP0862463A1 (pl)
JP (1) JP3310299B2 (pl)
CN (1) CN1198655C (pl)
AU (1) AU725204B2 (pl)
BR (1) BR9611562A (pl)
CZ (1) CZ154398A3 (pl)
HU (1) HUP9900730A3 (pl)
IL (1) IL123654A (pl)
NO (1) NO981078L (pl)
NZ (1) NZ322907A (pl)
PL (1) PL189122B1 (pl)
SK (1) SK67298A3 (pl)
TR (1) TR199800729T2 (pl)
WO (1) WO1997018839A1 (pl)
ZA (1) ZA969831B (pl)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ322907A (en) * 1995-11-23 1998-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Solid mixtures of cyclodextrins prepared via melt-extrusion
KR19990001564A (ko) * 1997-06-16 1999-01-15 유충식 용해도를 개선한 아졸계 항진균제 및 이를 함유하는 제제
ES2174538T3 (es) 1997-11-28 2002-11-01 Knoll Ag Procedimiento para la obtencion de substancias exentas de disolventes, no cristalinas, biologicamente activas.
US6683100B2 (en) 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
HU230394B1 (hu) 1998-11-10 2016-04-28 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV-vírus szaporodását gátló pirimidin-származékok
US6194395B1 (en) 1999-02-25 2001-02-27 Orthro-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Cyclodextrin cladribine formulations
DE19911097A1 (de) * 1999-03-12 2000-09-14 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen cyclodextrinhaltigen Dosierungsformen
DK1163234T3 (da) 1999-03-24 2006-02-27 Scherer Technologies Inc R P Farmaceutiske formuleringer med forbedret vandoplöselighed
CA2372691C (en) 1999-05-04 2009-11-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Antifungal ethers
FR2803748A1 (fr) * 2000-01-14 2001-07-20 Ethypharm Lab Prod Ethiques Composition d'itraconazole et procede de preparation
WO2001064674A1 (en) 2000-03-01 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives
US6835717B2 (en) * 2000-03-08 2004-12-28 The Johns Hopkins University School Of Medicine β-cyclodextrin compositions, and use to prevent transmission of sexually transmitted diseases
EP1282606B1 (en) 2000-05-08 2015-04-22 Janssen Pharmaceutica NV Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines
ITRN20000051A1 (it) 2000-12-22 2002-06-22 Ascor Chimici Srl Metodo e apparecchiatura per formare sferule composite contenenti principi attivi del tipo farmaceutico e/o integratori alimentari o cosmeti
GB0113841D0 (en) * 2001-06-07 2001-08-01 Boots Co Plc Therapeutic agents
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
IL160329A0 (en) 2001-08-13 2004-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv 2-amino-4,5-trisubstituted thiazolyl derivatives
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
US8101629B2 (en) 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
MXPA04007776A (es) 2002-03-13 2004-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de sulfonilamino como nuevos inhibidores de histona deacetilasa.
EA007272B1 (ru) 2002-03-13 2006-08-25 Янссен Фармацевтика Н. В. Новые ингибиторы гистондеацетилазы
CN102702111B (zh) 2002-08-09 2014-12-17 詹森药业有限公司 制备4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈的方法
EP1597242B1 (en) 2003-02-07 2008-07-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv inhibiting 1,2,4-triazines
MXPA05008364A (es) 2003-02-07 2005-11-04 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de pirimidina para la prevencion de una infeccion por vih.
CL2004000306A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidina sustituidas con indano; proceso para su preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; combinacion farmaceutica; y su uso para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad infecciosa.
SG175450A1 (en) * 2003-03-28 2011-11-28 Ares Trading Sa Oral formulations of cladribine
EA009714B1 (ru) 2003-03-28 2008-02-28 Арес Трейдинг С.А. Препараты кладрибина для улучшенной пероральной доставки и доставки через слизистые оболочки
EP1668011B1 (en) 2003-09-25 2011-03-02 Janssen Pharmaceutica NV Hiv replication inhibiting purine derivatives
US20050118265A1 (en) * 2003-11-28 2005-06-02 Anandi Krishnan Antifungal oral dosage forms and the methods for preparation
SG156687A1 (en) 2004-07-28 2009-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
CN101035773B (zh) 2004-08-10 2012-06-06 詹森药业有限公司 抑制hiv的1,2,4-三嗪-6-酮衍生物
MX2007003796A (es) 2004-09-30 2007-04-25 Tibotec Pharm Ltd Pirimidinas 5-sustituidas inhibidoras del virus de inmunodeficiencia humana.
CA2577467C (en) 2004-09-30 2013-05-28 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 5-heterocyclyl pyrimidines
CN101048410B (zh) 2004-10-29 2010-06-23 泰博特克药品有限公司 抑制hiv的双环嘧啶衍生物
CN101107234B (zh) 2005-01-27 2013-06-19 泰博特克药品有限公司 抑制hiv的2-(4-氰基苯氨基)嘧啶衍生物
AU2006222057B2 (en) 2005-03-04 2012-10-04 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 2-(4-cyanophenyl)-6-hydroxylaminopyrimidines
CA2618264C (en) * 2005-08-08 2015-11-24 Abbott Gmbh & Co. Kg Dosage forms with improved bioavailability
WO2007047253A2 (en) * 2005-10-11 2007-04-26 Eastman Chemical Company Pharmaceutical formulations of cyclodextrins and antifungal azole compounds
JP5247470B2 (ja) 2006-01-19 2013-07-24 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼのインヒビターとしてのピリジン及びピリミジン誘導体
EP1832281A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-12 Abbott GmbH & Co. KG Process for producing a solid dispersion of an active ingredient
RU2480464C2 (ru) 2006-03-30 2013-04-27 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. 5-амидо-замещенные пиримидины, ингибирующие вич
EP2004641B1 (en) 2006-03-30 2010-09-29 Tibotec Pharmaceuticals Hiv inhibiting 5-(hydroxymethylene and aminomethylene) substituted pyrimidines
JP5185283B2 (ja) 2006-12-29 2013-04-17 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｈｉｖ阻害６−置換ピリミジン
BRPI0722079B8 (pt) 2006-12-29 2021-05-25 Janssen R & D Ireland pirimidinas 5,6-substituídas inibidoras de hiv e composição farmacêutica que as compreende
WO2009134848A1 (en) * 2008-04-30 2009-11-05 Novartis Ag Continuous process for making pharmaceutical compositions
JP2012525895A (ja) 2009-05-07 2012-10-25 ジーイーエイ・ファーマ・システムズ・リミテッド 錠剤の製造モジュール及び錠剤の連続製造方法
US20120148678A1 (en) 2010-12-08 2012-06-14 Advanced Technologies And Regenerative Medicine, Llc. Sustained release of poorly water soluble active compounds
US10532102B2 (en) 2016-08-19 2020-01-14 Foresee Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical composition and methods of uses
CN107441504A (zh) * 2017-09-06 2017-12-08 广州中医药大学 番茄红素包合物及其制备方法及番茄红素包合物片剂、胶囊和颗粒
CN110898015A (zh) * 2019-12-31 2020-03-24 上海汉维生物医药科技有限公司 一种伊曲康唑制剂的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61152765A (ja) * 1984-12-27 1986-07-11 Nippon Ekishiyou Kk シクロデキストリン類で包接された化合物を含有した合成樹脂製品及びその製造方法
US5009900A (en) * 1989-10-02 1991-04-23 Nabisco Brands, Inc. Glassy matrices containing volatile and/or labile components, and processes for preparation and use thereof
DE69327877T2 (de) * 1992-10-14 2000-10-05 Nippon Shinyaku Co Ltd Verfahren zur verschiebung eines kristallzustandes
WO1994011031A1 (en) * 1992-11-10 1994-05-26 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Enclosure compound manufacturing method
FR2705677B1 (fr) * 1993-05-28 1995-08-11 Roquette Freres Micro-granules obtenus par extrusion-sphéronisation contenant une cyclodextrine.
NZ322907A (en) * 1995-11-23 1998-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Solid mixtures of cyclodextrins prepared via melt-extrusion
KR100331529B1 (ko) 1999-06-16 2002-04-06 민경윤 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법

Also Published As

Publication number Publication date
AU7694396A (en) 1997-06-11
HUP9900730A2 (hu) 1999-07-28
CN1198655C (zh) 2005-04-27
US6365188B1 (en) 2002-04-02
AU725204B2 (en) 2000-10-05
CZ154398A3 (cs) 1998-08-12
NO981078L (no) 1998-05-22
BR9611562A (pt) 1999-03-02
TR199800729T2 (xx) 1998-07-21
EP0862463A1 (en) 1998-09-09
IL123654A0 (en) 1998-10-30
WO1997018839A1 (en) 1997-05-29
SK67298A3 (en) 1998-11-04
CN1200677A (zh) 1998-12-02
HUP9900730A3 (en) 2001-04-28
JP3310299B2 (ja) 2002-08-05
JPH11501050A (ja) 1999-01-26
NO981078D0 (no) 1998-03-11
NZ322907A (en) 1998-12-23
ZA969831B (en) 1998-05-22
IL123654A (en) 2001-08-08
PL326161A1 (en) 1998-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL189122B1 (pl) Sposób wytwarzania mieszaniny stałej zawierającejjedną lub wiele cyklodekstryn, mieszanina stała ikompozycja farmaceutyczna
EP3006049B1 (en) Composition for hot melt extrusion and method for producing a hot melt extruded product
EP0617612B1 (en) A process for the preparation of a solid dispersion
KR101690094B1 (ko) 분무 응결 단계의 사용하에 중간 분말 제형 및 최종 고체 제형을 제조하는 방법
Giri et al. Cellulose and its derivatives for application in 3D printing of pharmaceuticals
EP1905427B1 (en) Rapidly solubilising formulation of non-steroidal anti-inflammatory drugs
EP2822539B1 (en) Nanocrystalline solid dispersion compositions
EP1845945B1 (de) Herstellung von dosierungsformen mit einer festen dispersion eines mikrokristallinen wirkstoffs
KR102065325B1 (ko) 셀룰로즈 에테르를 포함하는 용융-압출된 조성물
WO2003043602A1 (en) Solid dispersions containing substituted cyclodextrin and insoluble drug and their preparations
Elkanayati et al. Mucoadhesive buccal films for treatment of xerostomia prepared by coupling HME and 3D printing technologies
Varandal et al. Different approaches toward the enhancement of drug solubility: A review
KR100441109B1 (ko) 용융-압출하여제조된사이클로덱스트린의고체혼합물
CA2785638A1 (en) Melt extruded thin strips containing coated pharmaceutical actives
Dhaenens Ethylene vinyl acetate as matrix for oral sustained release multiple-unit dosage forms produced via hot-melt extrusion
Shirazi Hot melt extrusion for solid dispersion of BCS Class II drugs: An approach to replace conventional polymers with sugars
Singh Design and development of drug delivery systems for immediate and sustained release utilizing hot melt extrusion

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20071120