KR102065325B1 - 셀룰로즈 에테르를 포함하는 용융-압출된 조성물 - Google Patents

셀룰로즈 에테르를 포함하는 용융-압출된 조성물 Download PDF

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Abstract

용융-압출된 중합체 조성물은, a) 적어도 하나의 셀룰로즈 에테르, b) 하나 이상의 활성 성분 및 c) 하나 이상의 임의의 첨가제를 포함하고,
상기 적어도 하나의 셀룰로즈 에테르는,
0.05 내지 0.55의 MS(하이드록시알킬)를 갖고,
무수글루코즈 단위들의 하이드록실 그룹들은,
[s23/s26 - 0.2*MS(하이드록시알킬)]
(여기서, s23은 상기 무수글루코즈 단위의 2- 및 3-위치의 단지 2개의 하이드록실 그룹들만이 메틸 그룹으로 치환되는 무수글루코즈 단위들의 몰 분율이고, s26은 상기 무수글루코즈 단위의 2- 및 6-위치의 단지 2개의 하이드록실 그룹들만이 메틸 그룹으로 치환되는 무수글루코즈 단위들의 몰 분율이다)
이 0.32 이하이도록, 메틸 그룹으로 치환된다.

Description

셀룰로즈 에테르를 포함하는 용융-압출된 조성물{MELT-EXTRUDED COMPOSITION COMPRISING A CELLULOSE ETHER}
본 발명은, 셀룰로즈 에테르를 포함하는 용융-압출된 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
현재 알려진 약물 중의 다수는 수중 용해도가 낮아, 제형(dosage form)을 제조하는데 복잡한 기술이 요구된다. 수용해도가 낮은 약물과 함께 약제학적으로 허용되는 수용성 중합체를 사용하는데 대해 많은 연구들이 이루어지고 있다. 수용성 중합체의 사용은 약물의 결정화도를 감소시켜 약물의 용해에 필요한 활성화 에너지를 최소화시키는 것 뿐만 아니라 약물 분자 주변에 친수성 상태를 확립하여 약물 자체의 용해도를 개선시켜 이의 생체이용률, 즉, 소화시 개인에 의한 생체내 흡수를 증가시키는 것을 목표로 한다. 그러나, 수용성 중합체와 수용해도가 낮은 약물과의 단순 블렌딩으로는 일반적으로 약물의 결정화도가 감소되지 않는다.
지. 반 덴 무터(G. Van den Mooter)[참조: "The use of amorphous solid dispersions: A formulation strategy to overcome poor solubility and dissolution rate", Drug Discov Today : Technol (2011), doi:10.1016/j.ddtec.2011.10.002]는 용해율 및 용해도를 개선시킴으로써 난용성 약물의 생체이용률을 증가시키는 무정형 고체 분산물의 제조에 대해 논의하였다. 무정형 고체 분산물을 제조하기 위한 두 가지 가장 많이 적용되는 제조방법은 분무 건조 및 열 용융 압출(hot melt extrusion)이라고 한다. 전자의 공정은 통상의 유기 용매 또는 용매의 혼합물 중의 약물 및 담체의 용액으로부터 출발한다. 상기 용액을 노즐을 사용하여 분무한 다음, 용매를 신속하게 증발시킨다(크기 정도는 밀리초이다). 초고속 용매 증발(very fast solvent evaporation)이 고체 분산물의 무정형 상태에 기여한다.
달라스 비. 워렌(Dallas B. Warren) 등[참조: Journal of Drug Targeting, 2010; 18(10): 704-731]은 난용성 약물의 흡수를 개선시키기 위한 중합체성 침전 억제제로서의 카복시메틸 셀룰로즈(CMC), 메틸 셀룰로즈(MC), 하이드록시에틸 셀룰로즈(HEC) 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈(HPMC)와 같은 수용성 셀룰로즈 에테르의 용도에 대해 연구하였다.
에스.엘. 래거번(S.L. Raghavan) 등[참조: International Journal of Pharmaceutics 212 (2001) 213-221)]은 하이드로코르티손 아세테이트(HA)의 결정화에 대한 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC), 메틸셀룰로즈(MC), 폴리비닐 피롤리돈(PVP) 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG400)의 영향을 연구하였다.
또는, 고체 분산물은 열 용융 압출에 의해 제조된다. 가장 흔한 구성(setup)에서, 분말 블렌드를 홉퍼를 통해 회전 스크류가 달린 가열된 배럴에 도입하고, 여기서 분말 블렌드를 연화되거나 일부 또는 전부 용융된 상태로 강력하게 혼합하여 다이쪽으로 이동시키는데, 상기 다이는 상기 용융물을 스트랜드, 필름, 펠릿제, 정제 또는 캡슐로서 성형한다. 인가되는 열 및 전단력의 양 뿐만 아니라 압출물이 다이를 떠날 때의 냉각 속도가 고체 분산물의 물리적 구조에 기여한다. 필름은 정제를 삼키기 어려운 사람에게 특히 유용하다. 무정형 고체 분산물은 약물이 실질적으로 무정형의 비결정질 상태로 존재하고 실온 및 압력에서 연장된 기간 동안 안정한 경우에 제조된다.
국제 특허공보 제WO2011/119287호에는 적어도 하나의 층이 적어도 0.125mm의 두께를 갖고 a) 수용성 중합체, b) 활성 성분 및 c) 단당류 및 이당류, 당 알콜, 저분자량 수용성 중합체, 및 가교결합된 카복시메틸셀룰로즈의 염으로부터 선택된 보조제의 용융-압출된 중합체 조성물로부터 제조되는 단층 또는 다층 필름이 기재되어 있다. 프로필렌 글리콜로 가소화된 폴리에틸렌 옥사이드 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈가 실시예에 기재되어 있다.
국제 특허공보 제WO2011/119289 A2호에는 a) 수용성 중합체, b) 활성 성분 및 c) 임의의 첨가제를 블렌딩하는 단계, 상기 블렌드를 용융-압출시켜 압출된 용융물을 제조하는 단계 및 상기 압출된 용융물을 1.5 내지 20의 연신비(draw-down ratio)로 적어도 0.04mm 두께의 필름으로 되도록 연신시키는 단계를 포함하는, 용융-압출된 필름의 제조방법이 기재되어 있다. 폴리에틸렌 옥사이드가 실시예에 기재되어 있다.
유럽 특허 출원 제EP 0 872 233호에는 (a) 로비리드(loviride) 및 (b) 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 수용성 중합체를 포함하는 고체 분산물이 기재되어 있다. 고체 분산물은, 성분 (a)와 (b) 및 임의의 첨가제를 블렌딩하고, 상기 블렌드를 가열하여 균질 용융물을 수득하고, 수득된 용융물을 하나 이상의 노즐을 통해 밀어넣고, 용융물을 고화될 때까지 냉각시키는 용융-압출에 의해 제조된다. 고체 분산물 생성물은 입자로 되도록 밀링 또는 그라인딩(grinding)된다. 입자는 정제 또는 캡슐제로 제형화된다. 열거된 매우 다양한 수용성 중합체들 중에서, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈(HPMC), 특히 약 29중량%의 메톡실 그룹과 약 10중량%의 하이드록시프로폭실 그룹을 포함하는 HPMC 2910이 바람직하다고 한다.
문헌[참조: Geert Verreck et al., "Characterization of solid dispersions of itraconazole and hydroxypropylmethylcellulose prepared by melt extrusion, part I", International Journal of Pharmaceutics 251 (2003), p. 165 - 174]에는 40중량%의 이트라코나졸과 60중량%의 HPMC의 밀링된 용융 압출물 제형이, 분해 생성물의 부재 또는 약물의 재결정화에 의해 나타내어지는 바와 같이, 6개월 이상의 기간 동안 화학적 및 물리적으로 안정하다고 기재되어 있다.
그러나, 시판되는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈는 종종 쉽게 활성 성분과 고체 무정형 분산물을 형성하지 못하며, 좁은 열 가공 윈도우(thermal processing window)를 갖는 것으로 알려져 있다. 열 가공 윈도우는 중합체가 이완 상태(relaxed state)이지만 아직 열 분해를 시작하지는 않는 온도 영역으로서 정의된다. 대부분의 공지된 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈의 경우 중합체가 경질 상태에서 이완 상태로 전이되는 온도(유리 전이 온도 T g)는 150℃ 이상인 반면, 분해 온도는 250℃ 정도로 낮다.
따라서, 셀룰로즈 에테르를 포함하는 신규한 용융-압출된 조성물을 찾아내는 것이 바람직하다. 활성 성분과 고체 분산물, 바람직하게는 고체 무정형 분산물을 형성할 수 있고, 상당히 광범위한 가공 윈도우에서 용융-압출될 수 있는, 셀룰로즈 에테르를 포함하는 신규한 조성물을 찾아내는 것이 특히 바람직하다.
놀랍게도, 용융-압출시키고자 하는 중합체 조성물이 에테르 치환체들이 특정한 분포 패턴을 갖는 적어도 하나의 셀룰로즈 에테르를 포함하는 경우, 셀룰로즈 에테르와 활성 성분을 포함하는 중합체 조성물의 고체 분산물의 용융-압출 및 제조가 촉진되는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 하나의 측면은,
용융-압출된 중합체 조성물로서,
상기 용융-압출된 중합체 조성물은,
a) 적어도 하나의 셀룰로즈 에테르, b) 하나 이상의 활성 성분 및 c) 하나 이상의 임의의 첨가제를 포함하고,
상기 적어도 하나의 셀룰로즈 에테르는, 1 내지 4개의 결합(linkage)에 의해 연결된 무수글루코즈 단위들을 갖고 또한 치환체로서 메틸 그룹, 하이드록시알킬 그룹, 및 임의로 메틸과는 상이한 알킬 그룹을 가지며, 이때
상기 적어도 하나의 셀룰로즈 에테르는 0.05 내지 0.55의 MS(하이드록시알킬)를 갖게 되고,
무수글루코즈 단위들의 하이드록실 그룹들은,
[s23/s26 - 0.2*MS(하이드록시알킬)]
(여기서, s23은 상기 무수글루코즈 단위의 2- 및 3-위치의 단지 2개의 하이드록실 그룹들만이 메틸 그룹으로 치환되는 무수글루코즈 단위들의 몰 분율이고, s26은 상기 무수글루코즈 단위의 2- 및 6-위치의 단지 2개의 하이드록실 그룹들만이 메틸 그룹으로 치환되는 무수글루코즈 단위들의 몰 분율이다)이
0.32 이하이도록, 메틸 그룹으로 치환되게 되는, 용융 압출된 중합체 조성물이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 용융-압출된 중합체 조성물의 제조방법으로서,
상기 용융-압출된 중합체 조성물의 제조방법은,
i) a) 적어도 하나의 셀룰로즈 에테르, b) 하나 이상의 활성 성분 및 c) 하나 이상의 임의의 첨가제를 블렌딩하는 단계, 및
ii) 상기 블렌드를 용융-압출시키는 단계
를 포함하고,
상기 적어도 하나의 셀룰로즈 에테르는 위에서 정의된 바와 같은, 용융-압출된 중합체 조성물의 제조방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 용융-압출된 중합체 조성물을 제조하기 위한, 위에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 셀룰로즈 에테르의 용도이다.
용융-압출된 중합체 조성물은, 1 내지 4개의 결합에 의해 연결된 무수글루코즈 단위들을 갖고 치환체로서 메틸 그룹, 하이드록시알킬 그룹, 및 임의로 메틸과는 상이한 알킬 그룹을 갖는, a) 적어도 하나의 셀룰로즈 에테르를 포함한다. 하이드록시알킬 그룹은 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 바람직하게는, 셀룰로즈 에테르는 1 또는 2종류의 하이드록시알킬 그룹, 보다 바람직하게는 한 종류 이상의 하이드록시-C1 -3-알킬 그룹, 예를 들면, 하이드록시프로필 및/또는 하이드록시에틸을 포함한다. 유용한 임의의 알킬 그룹은, 예를 들면, 에틸 또는 프로필이며, 에틸이 바람직하다.
바람직한 3급 셀룰로즈 에테르는 에틸 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 에틸 하이드록시에틸 메틸 셀룰로즈 또는 하이드록시에틸 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈이다. 바람직한 셀룰로즈 에테르는 하이드록시알킬 메틸 셀룰로즈, 특히 하이드록시-C1-3-알킬 메틸 셀룰로즈, 예를 들면, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 또는 하이드록시에틸 메틸셀룰로즈이다.
셀룰로즈 에테르의 본질적인 특징은, [s23/s26 - 0.2*MS(하이드록시알킬)]이 0.32 이하, 바람직하게는 0.30 이하, 보다 바람직하게는 0.28 이하, 가장 바람직하게는 0.25 이하, 0.23 이하, 또는 0.21 이하이도록 하는 무수글루코즈 단위에서의 메틸 그룹의 독특한 분포이다. 전형적으로 [s23/s26 - 0.2*MS(하이드록시알킬)]은 0.07 이상, 보다 전형적으로 0.10 이상, 가장 전형적으로 0.13 이상이다. 본원에서 사용되는 부호 "*"는 승산 연산자(multiplication operator)를 나타낸다.
비 s23/s26에서, s23은 무수글루코즈 단위의 2- 및 3-위치의 단지 2개의 하이드록실 그룹들만이 메틸 그룹들로 치환되는 무수글루코즈 단위들의 몰 분율이고, s26은 상기 무수글루코즈 단위의 2- 및 6-위치의 단지 2개의 하이드록실 그룹들만이 메틸 그룹들로 치환되는 무수글루코즈 단위들의 몰 분율이다. s23을 구하기 위해, 용어 "무수글루코즈 단위의 2- 및 3-위치의 단지 2개의 하이드록실 그룹들만이 메틸 그룹들로 치환되는 무수글루코즈 단위들의 몰 분율"은 6-위치가 메틸로 치환되지 않음을 의미하며; 예를 들면, 이들은 치환되지 않은 하이드록실 그룹일 수 있거나, 이들은 하이드록시알킬 그룹, 메틸화된 하이드록시알킬 그룹, 메틸과는 상이한 알킬 그룹 또는 알킬화된 하이드록시알킬 그룹으로 치환될 수 있다. s26을 구하기 위해, 용어 "무수글루코즈 단위의 2- 및 6-위치의 단지 2개의 하이드록실 그룹들만이 메틸 그룹들로 치환되는 무수글루코즈 단위들의 몰 분율"은 3-위치가 메틸로 치환되지 않음을 의미하며; 예를 들면, 이들은 치환되지 않은 하이드록실 그룹일 수 있거나, 이들은 하이드록시알킬 그룹, 메틸화된 하이드록시알킬 그룹, 메틸과는 상이한 알킬 그룹 또는 알킬화된 하이드록시알킬 그룹으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "메틸 그룹으로 치환되는 하이드록실 그룹" 또는 "하이드록시알킬 그룹으로 치환되는 하이드록실 그룹"은 하이드록실 그룹 상의 수소원자가 메틸 그룹 또는 하이드록시알킬 그룹으로 대체됨을 의미한다.
아래 화학식 I은 무수글루코즈 단위들에서의 하이드록실 그룹들의 번호매김을 예시한다. 화학식 I은 단지 예시적인 목적으로 사용되고, 본 발명의 셀룰로즈 에테르를 나타내지는 않으며; 하이드록시알킬 그룹으로의 치환은 화학식 I에 나타나 있지 않다.
[화학식 I]
Figure 112014108151207-pct00001
셀룰로즈 에테르는 바람직하게는 1.0 내지 2.5, 보다 바람직하게는 1.1 내지 2.4, 가장 바람직하게는 1.2 내지 2.2, 특히 1.6 내지 2.2의 DS(메틸)를 갖는다. 셀룰로즈 에테르의 메틸 치환도, DS(메틸)는 무수글루코즈 단위당 메틸 그룹들로 치환되는 OH 그룹들의 평균 수이다. DS(메틸)를 구하기 위해, 용어 "메틸 그룹들로 치환되는 OH 그룹들"은 셀룰로즈 주쇄의 탄소원자에 직접 결합되는 메틸화된 OH 그룹들 뿐만 아니라 하이드록시알킬화 후 형성된 메틸화된 OH 그룹들도 포함한다.
셀룰로즈 에테르는 0.05 내지 0.55, 바람직하게는 0.07 내지 0.50, 보다 바람직하게는 0.10 내지 0.45, 가장 바람직하게는 0.15 내지 0.35의 MS(하이드록시알킬)를 갖는다. 하이드록시알킬 치환도는 MS(몰 치환도)로 기재된다. MS(하이드록시알킬)는 무수글루코즈 단위 몰당 에테르 결합에 의해 결합되는 하이드록시알킬 그룹들의 평균 수이다. 하이드록시알킬화 동안, 다중 치환으로 인해 측쇄가 야기될 수 있다.
MS(하이드록시알킬)와 DS(메틸)의 합계는 바람직하게는 적어도 1.8, 보다 바람직하게는 적어도 1.9, 바람직하게는 2.0 이하이고, 바람직하게는 2.7 이하, 보다 바람직하게는 2.5 이하이다.
하이드록시프로필 메틸셀룰로즈에서 % 메톡실 및 % 하이드록시프로폭실의 측정은 미국 약전(USP 32)에 따라 수행한다. 수득된 값은 % 메톡실 및 % 하이드록시프로폭실이다. 그후, 이들을 메틸 치환체에 대한 치환도(DS) 및 하이드록시프로필 치환체에 대한 몰 치환도(MS)로 변환시킨다. 염의 잔류량을 변환시 계산에 넣는다.
본 발명의 용융-압출된 중합체 조성물에 혼입되는 셀룰로즈 에테르의 점도는 광범위한 범위 내일 수 있다. 전형적으로 이것은 2.4 내지 200,000mPa·s의 범위이다. 바람직한 점도는, ASTM D2363-79(Reapproved 2006)에 따라 20℃에서 2중량% 수용액으로서 측정하여, 2.4 내지 100mPa·s, 보다 바람직하게는 2.5 내지 50mPa·s, 가장 바람직하게는 3 내지 30mPa·s이다.
놀랍게도, 0.32 이하의 [s23/s26 - 0.2*MS(하이드록시알킬)]을 갖는 상기한 셀룰로즈 에테르를 포함하는 용융-압출된 조성물이, 필적하는 DS(메틸) 및 MS(하이드록시알킬) 및 필적하는 점도를 갖지만 0.32 초과의 [s23/s26 - 0.2*MS(하이드록시알킬)]을 갖는 셀룰로즈 에테르에 비해, 활성 성분과 실질적으로 무정형인 고체 분산물을 보다 잘 형성하고 유지시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다.
상기한 셀룰로즈 에테르를 제조하는 방법들은 실시예들에 상세하게 기재되어 있다. 셀룰로즈 에테르를 제조하는 방법의 몇 가지 측면들이 아래에 보다 일반적인 측면에서 기재되어 있다.
상기한 셀룰로즈 에테르는,
i. 셀룰로즈 펄프를 제1 양의 알칼리화제로 처리하고,
ii. 적어도 하나의 메틸화제를 상기 셀룰로즈 펄프에 가한 다음, 반응 혼합물을 70℃ 이상의 반응 온도로 가열함을 포함하는 제1 스테이지 및 그 후
iii. 추가량의 알칼리화제를 분당 무수글루코즈 단위 몰당 알칼리화제 0.04몰 당량 미만의 속도로 상기 반응 혼합물에 가하고, 임의로 각각의 개별 부가 스테이지를 위해,
iv. 추가량의 적어도 하나의 메틸화제를 상기 반응 혼합물에 가함을 포함하는 적어도 하나의 부가 스테이지
[여기서, 상기 제1 스테이지에서 알칼리화제를 가하기 전 또는 가한 후 또는 가함과 동시에, 적어도 하나의 하이드록시알킬화제, 및 임의로 메틸화제와는 상이한 적어도 하나의 알킬화제를 상기 셀룰로즈 펄프에 가하거나, 상기 셀룰로즈 펄프의 에테르화가 진행됨에 따라, 부분적으로 반응된 셀룰로즈 펄프에 가한다]
를 포함하는 다중스테이지 에테르화 공정에 의해 수득할 수 있다.
셀룰로즈 에테르를 제조하기 위한 셀룰로즈 원료는 전형적으로 면화 또는 목재로부터 수득되는 셀룰로즈 펄프, 바람직하게는 목재 펄프이다. 이것은 전형적으로 분말 또는 칩 형태로 제공된다.
상기한 공정에서, 셀룰로즈 펄프 또는, 셀룰로즈 펄프에서 하이드록시알킬 메틸 셀룰로즈로의 반응이 진행됨에 따라, 부분적으로 반응된 셀룰로즈 펄프를, 2개 이상의 스테이지에서, 바람직하게는 2개 또는 3개의 스테이지에서, 하나 이상의 반응기들에서 알칼리화제로 알칼리화시킨다. 알칼리화제는 수용액으로서 사용되는 알칼리 금속 수산화물, 바람직하게는 수산화나트륨, 가성 소다 또는 석회와 같은 임의의 강염기 또는 이러한 강염기 중의 하나 이상의 혼합물일 수 있다. 통상적으로 알칼리 금속 수산화물의 수용액의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 30 내지 70%, 보다 바람직하게는 35 내지 60%, 가장 바람직하게는 48 내지 52%의 알칼리 금속 수산화물 함량을 갖는 알칼리 금속 수산화물의 수용액이 사용된다.
하나의 양태에서, 디메틸 에테르와 같은 유기 용매를 희석제 및 냉각제로서 반응기에 가한다. 마찬가지로, 반응기의 헤드스페이스를 임의로 불활성 가스(예를 들면, 질소)로 퍼징시켜 셀룰로즈 에테르 생성물의 산소-촉매된 해중합(depolymerization)을 조절한다.
공정의 제1 스테이지에서, 셀룰로즈 펄프를 제1 양의 알칼리화제, 전형적으로 셀룰로즈 중의 무수글루코즈 단위 몰당 알칼리화제 1.2 내지 3.5몰 당량으로 처리한다. 처리는 당해 기술분야에 공지된 어떠한 수단으로도, 예를 들면, 욕 또는 교반 탱크에서 침적(steeping)시키거나 분무함으로써 수행할 수 있다. 펄프에서의 알칼리화제의 균일한 팽윤 및 분포는 혼합 및 교반에 의해 달성될 수 있다. 제1 스테이지에서, 셀룰로즈 펄프로의 알칼리화제의 수용액의 첨가 속도는 중요하지 않다. 이것은 몇개의 분획으로, 예를 들면, 2 내지 4개의 분획으로 나누어 가하거나, 연속적으로 가할 수 있다. 통상적으로 15 내지 60분간 지속되는 제1 스테이지 알칼리화 동안, 온도는 전형적으로 45℃ 이하에서 유지된다.
더욱이, 메틸 클로라이드 또는 디메틸 설페이트와 같은 메틸화제는 공정의 제1 스테이지 내에서, 제1 양의 알칼리화제를 가하기 전, 가한 후 또는 가함과 동시에, 바람직하게는 알칼리화제를 가한 후 셀룰로즈 펄프에 가한다. 메틸화제는 단일 스테이지로 셀룰로즈에 가할 수 있거나, 셀룰로즈 펄프에서 하이드록시알킬 메틸 셀룰로즈로의 반응이 진행됨에 따라, 부분적으로 반응된 셀룰로즈 펄프에 가할 수 있지만, 이것은 바람직하게는 2개 이상의 스테이지, 보다 바람직하게는 2개 또는 3개의 스테이지, 가장 바람직하게는 2개의 스테이지로 가한다.
메틸화제가 단일 스테이지로 첨가되는 경우, 이것은 일반적으로 무수글루코즈 단위 몰당 메틸화제 3.5 내지 6.0몰의 양으로 첨가되며, 어쨌거나 이것은 반응 혼합물을 가열하기 전에, 제1 스테이지에서 첨가되는 알칼리화제와 비교하여, 적어도 등몰량으로 첨가된다. 메틸화제가 단일 스테이지로 첨가되는 경우, 이것은 바람직하게는 분당 무수글루코즈 단위 몰당 메틸화제 0.25 내지 1.0몰 당량의 속도로 첨가된다. 제1 스테이지에서 사용되는 메틸화제는 임의의 통상의 현탁제와 예비-혼합할 수 있다. 이 경우에, 현탁제와 적어도 하나의 메틸화제의 총 중량을 기준으로 하여, 20 내지 50%, 보다 바람직하게는 30 내지 50%의 현탁제를 포함하는 혼합물이 바람직하게 사용된다.
일단 셀룰로즈가 제1 양의 알칼리화제로 처리되고, 바람직하게는 45℃ 이하의 온도에서도 수행되는 메틸화제 및 제1 스테이지의 가능한 추가의 성분의 첨가가 달성되면, 반응 혼합물을 전형적으로 30 내지 80분 내에 적어도 70℃, 바람직하게는 70 내지 90℃의 범위, 보다 바람직하게는 70 내지 80℃의 범위의 반응 온도로 가열한다. 통상적으로, 그후 반응을 이 반응 온도에서 10 내지 30분 동안 진행되도록 한다.
후속적으로, 공정은 추가량의 알칼리화제의 첨가 및, 임의로 각각의 개별 부가 스테이지에 대해, 반응 혼합물로의 추가량의 메틸화제의 첨가를 포함하는 적어도 하나의 부가 스테이지를 포함한다. 적어도 하나의 부가 스테이지 내에서 수용액으로서 첨가되는 추가의 알칼리화제의 총량은 전형적으로 무수글루코즈 단위 몰당 알칼리화제 1.0 내지 2.9몰 당량의 범위에 이른다. 바람직하게는, 제1 스테이지에서 첨가되는 알칼리화제의 양과 적어도 하나의 부가 스테이지에서 통틀어 첨가되는 알칼리화제의 양 사이의 몰 당량 비는 0.6:1 내지 3.5:1이다. 알칼리화제를 적어도 하나의 부가 스테이지에서 반응 혼합물에 서서히, 즉, 분당 무수글루코즈 단위 몰당 알칼리화제 0.04몰 당량 미만, 바람직하게는 0.035몰 당량 미만, 보다 바람직하게는 0.03몰 당량 미만의 속도로 가하는 것이 중요하다. 제2 스테이지의 알칼리화제는 일반적으로 55 내지 85℃, 바람직하게는 60 내지 80℃의 온도에서 첨가된다.
전형적으로, 메틸화제는 무수글루코즈 단위 몰당 2 내지 6몰 범위의 총량으로 사용된다. 메틸화제가 제1 스테이지에서 뿐만 아니라 적어도 하나의 부가의 후속적인 스테이지에서, 바람직하게는 하나의 부가 스테이지에서 첨가되는 경우, 이것은 전형적으로 제1 스테이지에서는 무수글루코즈 단위 몰당 메틸화제 2.0 내지 4.0몰의 양으로 그리고 적어도 하나의 부가 스테이지에서는 무수글루코즈 단위 몰당 메틸화제 1.5 내지 3.4몰의 총량으로 첨가된다. 어쨌거나, 메틸화제는 반응 혼합물에 존재하는 알칼리화제에 비해 적어도 등몰량으로 첨가된다. 따라서, 제2 스테이지의 메틸화제는, 만약 존재한다면, 제2 스테이지 및 임의로, 셀룰로즈 또는, 셀룰로즈 펄프에서 하이드록시알킬 메틸 셀룰로즈로의 반응이 진행됨에 따라, 부분적으로 반응된 셀룰로즈 펄프가 알칼리화제와 비교하여 적어도 등몰 당량의 메틸화제와 연속적으로 접촉하도록 하는 방식으로 알칼리화제를 첨가하는 제3 스테이지 전 또는 동안에 반응 혼합물에 첨가된다.
메틸화제가 2개의 스테이지로 첨가된다면, 제1 스테이지의 메틸화제는 바람직하게는 분당 무수글루코즈 단위 몰당 메틸화제 0.25 내지 0.5몰 당량의 속도로 첨가된다. 단일 스테이지 또는 제1 스테이지의 메틸화제는 현탁제와 예비혼합될 수 있다. 이 경우 현탁제와 메틸화제와의 혼합물은, 메틸화제와 현탁제의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 20 내지 50중량%, 보다 바람직하게는 30 내지 50중량%의 현탁제를 포함한다.
메틸화제가 2개의 스테이지로 첨가된다면, 제2 스테이지의 메틸화제는 일반적으로 반응 혼합물을 약 70 내지 90℃의 온도로 10 내지 30분 동안 가열한 후 반응 혼합물에 첨가된다. 제2 스테이지의 메틸화제는 바람직하게는 분당 무수글루코즈 단위 몰당 메틸화제 0.25 내지 0.5몰 당량의 속도로 첨가된다. 메틸화제가 2개의 스테이지로 첨가된다면, 제1 스테이지의 메틸화제와 제2 스테이지의 메틸화제 간의 몰 비는 일반적으로 0.68:1 내지 1.33:1이다. 적어도 하나의 부가 스테이지 각각에서의 메틸화제는, 여기서 사용된다면, 셀룰로즈가 알칼리화제와 비교하여 적어도 등몰 당량의 적어도 하나의 메틸화제와 연속적으로 접촉하도록 하는 방식으로 해당 스테이지의 추가량의 알칼리화제를 첨가하기 전 또는 첨가하는 동안 반응 혼합물에 첨가되어야 한다.
메틸화제와 알칼리화제 각각이 2개의 스테이지로 첨가되는 상기한 과정에 대한 대안으로서, 제2 스테이지의 알칼리화제의 일부를 가한 후 제2 스테이지의 메틸화제를 반응 혼합물에 가하고, 그후 후속적으로 알칼리화제를 가할 수 있으며; 즉, 메틸화제를 제2 스테이지에서 가한 다음, 제3 스테이지의 알칼리화제를 가한다. 본 발명의 방법의 이러한 양태에서, 제2 및 제3 스테이지에서 첨가되는 무수글루코즈 몰당 알칼리화제의 총량은 일반적으로 무수글루코즈 단위 몰당 1.0 내지 2.9몰이며, 이중에서 바람직하게는 40 내지 60%는 제2 스테이지에서 첨가되고, 60 내지 40%는 제3 스테이지에서 첨가된다. 바람직하게는, 제3 스테이지에서 사용되는 알칼리화제는 서서히, 즉 분당 무수글루코즈 단위 몰당 알칼리화제 0.04몰 당량 미만의 속도로, 전형적으로 0.03몰 당량 미만의 속도로 첨가된다. 제3 스테이지의 메틸화제 및 알칼리화제는 일반적으로 55 내지 85℃, 바람직하게는 60 내지 80℃의 온도에서 첨가된다.
하나 이상, 바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록시알킬화제, 예를 들면, 에틸렌 옥사이드 및/또는 프로필렌 옥사이드가 또한, 제1 스테이지에서 첨가된 알칼리화제 전에, 후에 또는 동시에, 셀룰로즈 펄프, 또는, 셀룰로즈 펄프에서 하이드록시알킬 메틸 셀룰로즈로의 반응이 진행됨에 따라, 부분적으로 반응된 셀룰로즈 펄프에 첨가된다. 단일 하이드록시알킬화제 또는 하나 이상, 바람직하게는 단지 하나의 하이드록시알킬화제가 사용될 수 있다. 하이드록시알킬화제는 일반적으로 무수글루코즈 단위 몰당 하이드록시알킬화제 0.2 내지 2.0몰의 양으로 첨가된다. 하이드록시알킬화제는 유리하게는 반응 혼합물을 반응 온도, 즉 30 내지 70℃, 바람직하게는 20 내지 60℃의 온도로 가열하기 전에 첨가된다.
메틸화제와는 상이한 추가의 알킬화제가 또한 제1 스테이지에서 첨가되는 알칼리화제 전에, 후에 또는 동시에 셀룰로즈 펄프에 첨가될 수 있다. 비제한적인 예는 에틸 클로라이드, 에틸 브로마이드 또는 에틸 요오다이드, 디에틸 설페이트 및/또는 프로필 클로라이드를 포함한다. 추가의 알킬화제는 일반적으로 무수글루코즈 단위 몰당 알킬화제 0.5 내지 6몰의 양으로 첨가된다. 알킬화제는 유리하게는 반응 혼합물을 반응 온도, 즉 20 내지 70℃, 바람직하게는 40 내지 60℃의 온도로 가열하기 전에 첨가된다.
상기한 다중스테이지 에테르화의 달성 후, 수득된 셀룰로즈 에테르를 전형적으로, 추가로 정제, 건조 및/또는 밀링한다. 통상적으로 셀룰로즈 에테르를 세척하여 염 및 기타의 반응 부산물을 제거한다. 에테르화 반응의 부산물로서 형성된 염을 용해시킬 수 있는 어떠한 용매라도 사용될 수 있지만, 물이 통상적으로 사용된다. 셀룰로즈 에테르를 반응기에서 세척할 수 있지만, 반응기의 다운스트림에 위치한 별도의 세척기에서 세척하는 것이 바람직하다. 세척 전 또는 후, 셀룰로즈 에테르를, 예를 들면, 스팀으로의 노출에 의해 스트리핑하여 잔류 휘발성 유기 화합물의 함량을 감소시킬 수 있다.
셀룰로즈 에테르를 건조시켜, 수분 및 기타의 휘발성 화합물의 함량을, 셀룰로즈 에테르, 물 및 기타의 휘발성 화합물의 중량 합계를 기준으로 하여, 바람직하게는 0.5 내지 10.0wt.%, 보다 바람직하게는 0.8 내지 5.0wt.%로 감소시킬 수 있다. 건조는 트레이 건조기, 유동상 건조기, 수세 건조기(flash drier), 교반 건조기 또는 튜브 건조기와 같은 통상의 건조기를 사용하여 수행할 수 있다. 감소된 수분 및 기타의 휘발성 화합물의 함량은 셀룰로즈 에테르가 미립자 형태로 밀링될 수 있도록 한다. 건조된 셀룰로즈 에테르는 볼 밀, 충격 분쇄기, 칼 연마기 또는 에어－스웹트(air－swept) 충격 밀과 같은 당해 기술분야에 공지된 임의의 적합한 수단에 의해 목적하는 크기의 미립자로 밀링될 수 있다. 경우에 따라, 건조 및 밀링은 동시에 수행할 수 있다.
셀룰로즈 에테르를 임의로 부분 해중합 공정에 적용한다. 부분 해중합 공정은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들면, 유럽 특허 출원 제EP 1,141,029호; 제EP 210,917호; 제EP 1,423,433호; 및 미국 특허 제4,316,982호에 기재되어 있다. 또는, 부분 해중합은 셀룰로즈 에테르의 제조 동안, 예를 들면, 산소 또는 산화제의 존재에 의해 달성될 수 있다. 이러한 부분 해중합 공정에서, ASTM D2363 - 79(Reapproved 2006)에 따라 20℃에서 2중량% 수용액에서 측정하여 2.4 내지 100mPa·s, 바람직하게는 2.5 내지 50mPa·s, 보다 바람직하게는 3 내지 30mPa·s의 점도를 갖는 셀룰로즈 에테르가 수득될 수 있다.
상기한 셀룰로즈 에테르는 하나 이상의 중합체, 바람직하게는 상기한 셀룰로즈 에테르와는 상이한 하나 이상의 수용성 중합체, 예를 들면, 1 내지 4개의 결합에 의해 연결된 무수글루코즈 단위를 갖고 치환체로서 메틸 그룹, 하이드록시알킬 그룹, 및 임의로 메틸과는 상이한 알킬 그룹을 갖는 셀룰로즈 에테르 이외의 하나 이상의 다당류; 젤라틴, 폴리(아미노산), 예를 들면, 폴리(아스파르트산) 또는 폴리(글루탐산); 폴리락트산 또는 이러한 중합된 산의 염 또는 폴리알킬렌 옥사이드, 예를 들면, 적어도 10,000의 중량 평균 분자량을 갖는 에틸렌 옥사이드 단독중합체 및 공중합체, 및 중합된 형태로 불포화산 또는 이의 염을 포함하는 단독중합체 및 공중합체, 예를 들면, 아크릴산, 메타크릴산, 또는 이의 염, 불포화 아미드, 예를 들면, 아크릴아미드; 비닐 에스테르, 비닐알콜, 아세테이트, 예를 들면, 비닐아세테이트; 알킬렌 이민, 예를 들면, 에틸렌 이민; 옥시에틸렌 알킬에테르, 비닐피롤리돈, 비닐옥사졸리돈, 비닐메틸옥사졸리돈, 에틸렌 설폰산, 비닐아민, 비닐피리딘, 에틸렌성 불포화 설페이트 또는 설포네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 합성 중합체 또는 이들 중합체 중의 하나 이상의 배합물과 함께 사용될 수 있다. 바람직한 유형의 수용성 중합체는 폴리에틸렌 옥사이드, 구체적으로 에틸렌 옥사이드의 단독중합체 및 공중합체이다. 에틸렌 옥사이드 공중합체는 일반적으로 적어도 50몰%, 바람직하게는 적어도 70몰%, 보다 바람직하게는 적어도 85몰%의 에틸렌 옥사이드 단위를 포함한다. 가장 바람직한 에틸렌 옥사이드 중합체는 에틸렌 옥사이드 단독중합체이다.
바람직하게는, 에테르 치환체들이 특정한 분포 패턴을 갖는 하나 이상의 상기한 셀룰로즈 에테르들이, 본 발명의 용융-압출된 중합체 조성물에 포함되는 중합체의 대부분이다. 전형적으로 하나 이상의 상기한 셀룰로즈 에테르는, 중합체의 총 중량을 기준으로 하여, 55 내지 100%, 보다 바람직하게는 65 내지 100%, 가장 바람직하게는 85 내지 100%이다.
매우 다양한 활성 성분, 바람직하게는 생물학적 활성 성분, 특히 건강-관련 생물학적 활성 성분, 예를 들면, 비타민, 허브 및 미네랄 보충제, 구강 관리 성분 및 약물 뿐만 아니라 건강과 직접적으로 관련없는 활성 성분, 예를 들면, 향미, 냄새, 맛 차폐 화합물, 향장학적 활성 성분, 또는 농업에서 활성인 성분들이 본 발명의 용융-압출된 중합체 조성물에 포함될 수 있다. 향장학적 활성 성분은 멘톨과 같은 구강 청량용 화합물, 기타의 향미 또는 향기, 특히 구강 위생에 사용되는 것들 뿐만 아니라 4급 암모늄 염기와 같은 치아 및 구강 세정에 사용되는 활성제를 포함할 수 있다. 향미의 효과는 타르타르산, 시트르산, 바닐린 등과 같은 향미 증진제를 사용하여 증진시킬 수 있다. 본 발명에서 사용가능한 영양 보충제의 예는, 다른 것들 중에서도 체리 추출물, 인삼 추출물, 토마토 추출물 또는 베리 추출물과 같은 식물 추출물; 글루코사민 설페이트, 크로뮴 피콜리네이트, 밀크 씨슬 추출물, 포도씨 추출물, 마황(Ma Huang) 추출물, 코엔자임 Q10, 수용성 비타민, 예를 들면, 비타민 C 니아신, 비타민 B1 및 비타민 B12, 및 지용성 비타민, 예를 들면, 비타민 A, D, E 및 K, 미네랄, 예를 들면, 칼슘, 마그네슘 및 아연을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
활성 성분이 조성물의 어떠한 주어진 성분에도 가용성일 필요는 없다. 활성 성분은 조성물의 중합체 매트릭스에 용해되거나, 부분 용해되거나, 현탁될 수 있다. 활성 성분은 사용되는 용융 압출 공정 조건 동안 일반적으로 안정해야 한다. 안정하다란, 활성 성분의 상당 부분이 용융 압출 공정 전반에 걸쳐 상당히 열화되거나 분해되지 않음을 의미한다.
본 발명의 용융-압출된 중합체 조성물은, 상기한 바와 같은 적어도 하나의 셀룰로즈 에테르 b) 중의 상기한 바와 같은 하나 이상의 활성 성분 a)의 고체 분산물을 형성한다. 용융-압출에 의해, 바람직하게는 활성 성분의 적어도 대부분, 보다 바람직하게는 적어도 90wt%, 가장 바람직하게는 100%가 무정형 형태이고 셀룰로즈 에테르에 분산되어 있는 고체 무정형 분산물이 제조된다. 본원에서 사용되는 용어 "무정형"은 활성 성분이 장범위 3차원 병진운동 규칙성(long-range three-dimentional translational order)을 갖지 않음을 의미한다. 고체 분산물은 활성 성분(들) a)와 셀룰로즈 에테르(들) b)의 단순 블렌드보다 실질적으로 더 균일하다. 위에 추가로 논의된 바와 같이, 숙련가들은 고체 분산물들이, 이들의 용해율과 용해 정도를 개선시킴으로써, 난용성 약물의 생체이용률을 증가시키는 수단으로 사용될 수 있음을 제안하였다.
에테르 치환체들이 특정한 분포 패턴을 갖는 상기한 셀룰로즈 에테르가 수용액 중의 난용성 약물과 같은 난용성 활성 성분의 농도를 과포화 수준으로 유지시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 위에 기재된 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 부재하에서보다 수용액 중의 난용성 활성 성분의 상당히 더 높은 농도가 유지될 수 있다. 수용액 중의 난용성 활성 성분의 과포화도는 주어진 활성 성분의 물리적 안정성 및 용해율과 같은 다양한 인자에 따라 좌우된다. 문헌[참조: Dwayne T. Friesen et al. in MOLECULAR PHARMACEUTICS VOL. 5, NO. 6, 1003-1019, 2008]은 구조적으로 다양한 범위의 물리화학적 성질들을 갖는 화합물을 물리적 성질 맵(physical property map) Tm/Tg 비 대 log P에 따라 분류하였다. log P 값은 화합물의 친유성의 표준 척도이다. 두 개의 상(phase)들이 서로 평형 상태인 경우 (2) 물 상에서의 약물 농도에 대한 (1) 옥탄올 상에서의 약물 농도의 비의 밑수가 10인 로그(base 10 logarithm)로서 정의되는 Log P가, 널리 받아들여지는 소수성의 척도이다. Log P는 실험적으로 측정하거나 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 계산할 수 있다. Log P에 대해 계산된 값을 사용하는 경우, Log P를 계산하기 위해 임의로 일반적으로 받아들여지는 방법을 사용하여 계산된 최고 값이 사용된다. Clog P, Alog P 및 Mlog P와 같은 계산된 Log P 값을 종종 계산법에 의한 값이라고 한다. Log P는 또한 단편화 방법(fragmentation method), 예를 들면, Crippen의 단편화 방법(참조: 27 J.Chem.lnf.Comput.Sci. 2 1 (1987)); Viswanadhan의 단편화 방법(참조: 29 J.Chem.lnf.Comput.Sci. 163 (1989)); 또는 Broto의 단편화 방법(참조: 19 Eur.J.Med.Chem.-Chim.Theor. 7 1 (1984))을 사용하여 추정할 수 있다.
Figure 112014108151207-pct00002
높은 log P 값을 갖는 화합물은 매우 소수성이며, 극히 낮은 수용해도(융점이 약 100℃ 초과인 경우 종종 1㎍/mL 미만)를 갖는 경향이 있고 물에 넣는 경우 습윤되는 경향이 낮다.
Tm은 용융 온도이고, Tg는 대기압에서의 화합물의 유리 전이 온도이다. 드웨인 티. 프리센(Dwayne T. Friesen) 등은 이러한 물리적 성질 맵 Tm/Tg 비 대 log P에 대한 이들의 위치를 기초로 하여 화합물을 4개의 그룹으로 나누었다[문헌(참조: MOLECULAR PHARMACEUTICS VOL. 5, NO. 6, 2008)의 제1018면의 도 14]. 제1 그룹인 그룹 1은 비교적 낮은 Tm/Tg 비(<1.25 K/K)와 낮은 내지 중간 정도의 log P 값(약 6 미만)을 갖는 화합물로 이루어지고; 그룹 2의 화합물은 약간 더 높은 Tm/Tg 비(1.25 내지 1.4)와 낮은 내지 중간 정도의 log P 값(약 6 미만)을 갖는다. 그룹 3의 화합물은 훨씬 더 높은 Tm/Tg 값(1.4 초과)과 낮은 내지 중간 정도의 log P 값(약 6 미만)을 갖는다. 마지막으로, 그룹 4 화합물은 높은 log P 값(적어도 약 6)을 갖는다.
본 발명의 바람직한 측면은, 상기한 바와 같은 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르 및 추가로 1.0 이상 1.8 이하, 바람직하게는 1.1 이상 1.6 이하, 보다 바람직하게는 1.15 내지 1.5 이하, 가장 바람직하게는 1.25 내지 1.40의 Tm/Tg 비를 갖는 적어도 하나의 활성 성분(여기서, 용융 온도 Tm 및 유리 전이 온도 Tg는 각각 켈빈(Kelvin) 온도 기준이다)을 포함하는 용융-압출된 중합체 조성물이다. 활성 성분은 바람직하게는 1 이상 11 이하, 바람직하게는 1.5 내지 8, 가장 바람직하게는 2 내지 6의 log P를 갖는다.
활성 성분이 본 발명으로부터 이익을 얻기 위해 저-용해도 활성 성분일 필요는 없지만, 저-용해도 활성 성분이 본 발명에 사용하기에 바람직한 종류를 나타낸다. 목적하는 사용 환경에서 뚜렷한 수용해도를 나타내는 활성 성분은 1 내지 2mg/mL 이하, 또는 심지어 20 내지 40mg/mL 정도로 높은 수용해도를 가질 수 있다. 유용한 저-용해도 약물이 국제 특허 출원 제WO 2005/115330호, 제17면 내지 제22면에 열거되어 있다.
본 발명의 용융-압출된 중합체 조성물은 하나 이상의 임의의 첨가제 c), 예를 들면, 하나 이상의 충전제, 안료, 착색제, 윤활제, 가소제, 안정제, 예를 들면, 산화방지제, 슬립제 및 블럭방지제를 포함할 수 있다. 본 발명의 용융-압출된 중합체 조성물을 제조하는데 사용되는 중합체 조성물이 가열-용융 압출가능하도록 가소제를 함유할 필요는 없지만, 가소제가 부가 성분으로서 포함될 수 있다. 가소제는 가열-용융 압출 공정 동안 낮은 가공 온도, 압출기 토르크 및 압력을 가능케 하도록 활성 조성물의 유리 전이 온도 또는 연화점을 낮출 수 있어야 한다. 가소제는 또한 일반적으로 중합체 용융물의 점도를 감소시킴으로써, 가열-용융 압출 동안 가공 온도 및 압출기 토르크를 낮출 수 있다. 유용한 가소제는, 예를 들면, 저분자량 폴리알콜, 예를 들면, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 1,2-부틸렌 글리콜, 2,3-부틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜, 1000g/mol보다 낮은 분자량을 갖는 기타의 폴리에틸렌 글리콜 또는 2000g/mol보다 낮은 분자량을 갖는 폴리프로필렌 글리콜, 세타놀, 트리글리세라이드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 글리콜(Pluronic), 트리아세틴 또는 트리에틸 시트레이트이다. 그러나, 본 발명의 한가지 이점은 용융-압출시키고자 하는 중합체 조성물 중의 하나 이상의 윤활제 또는 가소제 또는 안정제의 양이 본 발명의 용융-압출된 중합체 조성물을 제조하는 경우에 감소되거나 심지어 없앨 수 있다는 것이다. 이의 구조에 따라, 활성 성분이 가소제로서 기능할 수 있다.
본 발명의 용융-압출된 중합체 조성물은, 셀룰로즈 에테르 a)와 활성 성분 b)의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 20 내지 99.9%, 보다 바람직하게는 30 내지 98%, 가장 바람직하게는 60 내지 95%의 상기한 바와 같은 셀룰로즈 에테르 a) 및 바람직하게는 0.1 내지 80%, 보다 바람직하게는 2 내지 70%, 가장 바람직하게는 5 내지 40%의 활성 성분 b)를 포함한다. 셀룰로즈 에테르 a)와 활성 성분 b)를 합한 양은, 용융-압출된 중합체 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 적어도 70%, 보다 바람직하게는 적어도 80%, 가장 바람직하게는 적어도 90%이다. 남은 양은, 만약 존재한다면, 상기한 바와 같은 하나 이상의 보조제 c)이다. 용융-압출된 중합체 조성물은 하나 이상의 셀룰로즈 에테르 a), 하나 이상의 활성 성분 b), 및 임의로 하나 이상의 보조제 c)를 포함할 수 있지만, 이들의 총량은 일반적으로 상기 언급한 범위 내이다.
용융-압출된 조성물을 제조하는 방법은, i) a) 위의 정의된 적어도 하나의 셀룰로즈 에테르, b) 하나 이상의 활성 성분 및 c) 하나 이상의 임의의 첨가제를 블렌딩하는 단계, 및 ii) 블렌드를 용융-압출시키는 단계를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "용융 압출"은 사출 성형, 용융 캐스팅 및 압축 성형으로서 공지된 공정을 포함한다. 약물과 같은 활성 성분을 포함하는 조성물을 용융-압출시키기 위한 기술은 공지되어 있으며, 문헌[참조: Joerg Breitenbach, Melt extrusion: from process to drug delivery technology, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 54 (2002) 107-117] 또는 유럽 특허 출원 제EP 0 872 233호에 기재되어 있다.
본원에 기재된 a), b) 및 임의로 c)의 블렌드는 일반적으로 용융-압출 가능하다. 본원에서 사용되는 용어 "용융-압출가능한"은 용융-압출, 특히 가열-용융 압출될 수 있는 화합물 또는 조성물을 나타낸다. 가열-용융 압출가능한 중합체 조성물은, 분말 또는 과립과 같은 미립자 형태가 아닌 경우, 25℃ 및 대기압에서 충분히 강성이지만 25℃보다 높은 온도 또는 대기압보다 높은 압력을 의미하는 승온 또는 승압하에서는 변형될 수 있거나 반액체 상태를 형성할 수 있는 것이다. 상기한 성분 a), b) 및 임의로 c)는 바람직하게는 입자 형태로, 보다 바람직하게는 분말상 형태로 혼합된다. 성분 a), b) 및 임의로 c)는 블렌드를 용융-압출에 사용되는 장치에 공급하기 전에 예비-혼합될 수 있다. 용융-압출에 유용한 장치, 구체적으로는 유용한 압출기는 당해 기술분야에 공지되어 있다. 또는, 성분 a), b) 및 임의로 c)는 가열 단계 전 또는 동안 압출기에 별도로 공급되어 장치에서 블렌딩될 수 있다. 바람직하게는 성분 a), b) 및 임의로 c)는 압출기 홉퍼에서 예비-블렌딩되어 압출기 내로 공급된다. 본 발명의 몇몇 양태에서 혼합물 또는 압출기에서 혼합시키고자 하는 성분은 액체 물질을 함유할 수 있지만, 본 발명의 용융-압출 공정에서는 건조 공급물이 유리하게 사용된다. 압출기 내로 공급되는 조성물 또는 성분은, 조성물 또는 이의 적어도 하나 이상의 성분을 용융시키거나 연화시키는 온도에서 압출기의 가열 영역을 통과하여, 전반에 걸쳐 활성 성분이 분산되어 있는 블렌드를 형성한다. 블렌드를 용융-압출에 적용시켜 압출기를 빠져나가도록 한다. 전형적인 압출 용융 온도는, 압출기 가열 영역(들)에 대한 셋팅에 의해 측정되는 바와 같이 50 내지 210℃, 바람직하게는 70 내지 200℃, 보다 바람직하게는 90 내지 190℃이다. 가공 동안 조성물의 활성 성분 또는 기타의 성분의 열화 또는 분해를 최소화시키는 작동 온도 범위가 선택되어야 한다. 본 발명을 실시하는데 사용되는 압출기는 바람직하게는, 고체 전달 영역, 한개 또는 다수개의 가열 영역 및 압출 다이를 갖고 건조 공급물을 취급하도록 장착된 시판 모델이다. 압출기가 다수의 별도 온도 조절가능한 가열 영역을 갖는 것이 특히 유리하다. 단축 또는 다축 압출기, 바람직하게는 이축 압출기가 본 발명의 용융-압출 공정에서 사용될 수 있다.
압출기에서 수득된 용융되거나 연화된 혼합물을 하나 이상의 노즐 또는 다이와 같은 하나 이상의 출구 개구부를 통해 밀어넣는다. 개구부는, 예를 들면, 정사각형, 직사각형, 원형 또는 환형과 같은 당해 기술분야에 공지된 어떠한 형상이라도 가질 수 있다. 그후, 용융되거나 연화된 혼합물은 한 개 또는 다수개의 개구부를 갖는 다이 또는 기타의 이러한 소자를 통해 빠져나오며, 이때 용융-압출된 블렌드(이하 압출물이라고 함)는 경화되기 시작한다. 압출물은 다이를 빠져나올 때 여전히 따뜻하거나 뜨겁기 때문에, 이것은 쉽게 비드로 되도록 조형(shaping), 성형(moulding), 촙핑, 그라인딩, 구형화(spheronization)시키거나, 스트랜드로 되도록 절단하거나, 타정(tabletting)하거나, 달리 목적하는 물리적 형태로 가공할 수 있다.
용융-압출된 중합체 조성물을 제조하기 위한 본 발명의 방법의 하나의 양태는 블렌드를 용융-압출시켜 필름을 제조하는 단계를 포함한다. 이러한 양태에 따르면, 압출물을 목적하는 두께의 필름으로 되도록 성형, 바람직하게는 연신시킨다. 바람직하게는, 용융-압출된 단층 필름 형태의 필름이 제조된다. 용융-압출된 중합체 조성물은 필름 형태로 사용될 수 있다. 또는, 상기 용융-압출된 필름을 공지된 방식으로 조각들(pieces)로 절단하여 제형을 제조할 수 있다.
다층 필름을 제조하고자 하는 경우, 용융-압출된 필름을 용융-압출 동안 또는 후에 하나 이상의 다른 필름과 조합하여 다층 필름을 제조할 수 있다. 용융-압출된 필름은 이들이 여전히 따뜻하거나 뜨겁더라도 또는 이를 냉각시킨 후 하나 이상의 다른 필름과 조합할 수 있다. 또는, 용융-압출된 다층 필름은 공압출을 통해 제조될 수 있으며, 여기서, 하나 이상의 층들은 상기한 성분 a), b) 및 임의로 c)를 포함하는 중합체 조성물로부터 제조된다. 상기 다층 필름을 공지된 방식으로 조각들로 절단하여 제형을 제조할 수 있다.
용융-압출된 중합체 조성물을 제조하기 위한 본 발명의 방법의 또 다른 양태는 블렌드를 용융-압출시켜 스트랜드를 생성하는 단계 및 상기 용융-압출된 스트랜드를 비드, 펠릿, 과립, 정제 또는 분말로 되도록 분쇄(comminuting)하는 단계를 포함한다.
분말 형태의 본 발명의 용융-압출된 중합체 조성물을 임의로 보조제와 블렌딩할 수 있으며, 제형, 예를 들면, 정제, 환제, 과립제, 펠릿제, 캐플릿제, 마이크로입제(microparticle), 캡슐의 충전물 또는 페이스트제, 크림제, 현탁제 또는 슬러리제를 제조하는데 사용할 수 있다.
용융-압출된 중합체 조성물을 제조하기 위한 본 발명의 방법의 또 다른 양태는, 블렌드를 용융-압출시키는 단계 및 상기 용융-압출된 블렌드를 핀과 접촉시켜 캡슐, 바람직하게는 사출-성형된 캡슐을 제조하는 단계를 포함한다. 바람직한 방법은 "콜드-핀 방법(cold-pin method)"이다. 이 방법에서, a) 위에 정의된 적어도 하나의 셀룰로즈 에테르, b) 하나 이상의 활성 성분 및 c) 하나 이상의 임의의 첨가제, 예를 들면, 카라기난, 펙틴, 젤란 검과 같은 겔화제, 또는 또 다른 금속이온붕쇄제 또는 겔화 보조제, 예를 들면, 칼륨, 마그네슘, 암모늄 또는 칼슘 이온을 포함하는 용융-압출된 중합체 조성물을 콜드 핀과 접촉시킨다. 콜드-핀 방법에서, 핀을 일반적으로 실온에서 유지시키고, 용융되거나 적어도 연화된 용융-압출된 중합체 조성물에 침지시킨다. 딥핑 핀 상에 필름이 수득되며, 상기 필름을 딥핑 핀 상에서 냉각시켜 핀 상에 성형된 캡슐 쉘을 수득한다.
본 발명은 하기 실시예들에 의해 추가로 예시되며, 실시예들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않는다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 부 및 %는 중량 기준이다.
실시예
하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC) 중의 % 메톡실 및 % 하이드록시프로폭실의 측정은 미국 약전(USP 32)에 따라 수행한다. 수득된 값은 % 메톡실 및 % 하이드록시프로폭실이다. 그후, 이들을 메틸 치환체에 대한 치환도(DS) 및 하이드록시프로필 치환체에 대한 몰 치환도(MS)로 변환시킨다. 염의 잔류량을 변환에 고려해 넣는다.
HPMC의 점도는 ASTM D2363 - 79(Reapproved 2006)에 따라 20℃에서 2중량% 수용액으로서 측정한다.
s23/s26의 측정
셀룰로즈 에테르들 내의 에테르 치환체들의 측정은 일반적으로 공지되어 있으며, 예를 들면, 문헌[참조: Carbohydrate Research, 176 (1988) 137-144, Elsevier Science Publishers B.V., Amsterdam, DISTRIBUTION OF SUBSTITUENTS IN O-ETHYL-O-(2-HYDROXYETHYL)CELLULOSE by Bengt Lindberg, Ulf Lindquist, and Olle Stenberg]에 기재되어 있다.
구체적으로, s23/s26의 측정은 다음과 같이 수행한다:
셀룰로즈 에테르 10 내지 12mg을 약 90℃에서 교반하에 무수 분석 등급 디메틸 설폭사이드(DMSO)(Merck, Darmstadt, Germany, 0.3nm 분자체 비드 상에서 저장) 4.0mL 중에 용해시킨 다음, 다시 실온 아래로 냉각시킨다. 용액을 실온에서 밤새 교반하면서 정치시켜 완전히 가용화시킨다. 셀룰로즈 에테르의 가용화를 포함한 전체 반응은 4mL 스크류 캡 바이알 속에서 무수 질소 대기를 사용하여 수행한다. 가용화 후, 용해된 셀룰로즈 에테르를 22mL 스크류 캡 바이알로 옮긴다. 무수글루코즈 단위의 하이드록실 그룹당 30배 몰 과량의 시약 수산화나트륨 및 에틸 요오다이드 중의 분말상 수산화나트륨(새로 막자로 분쇄함, 분석 등급, Merck, Darmstadt, Germany) 및 에틸 요오다이드(합성용, 은으로 안정화시킴, Merck-Schuchardt, Hohenbrunn, Germany)를 가하고, 용액을 암흑에서 3일 동안 주위 온도에서 질소하에 격렬하게 교반한다. 1차 시약 첨가에 비해 3배 양의 시약 수산화나트륨 및 에틸 요오다이드를 첨가하고 실온에서 추가로 2일 동안 추가로 교반하여 과에틸화를 반복한다. 임의로, 반응 혼합물을 1.5mL 이하의 DMSO로 희석시켜 반응 과정 동안 우수한 혼합을 보장할 수 있다. 5mL의 5% 티오황산나트륨 수용액을 반응 혼합물에 부은 다음, 수득된 용액을 디클로로메탄 4mL로 3회 추출한다. 합한 추출물을 물 2mL로 3회 세척한다. 유기 상을 무수 황산나트륨(약 1g)으로 건조시킨다. 여과 후, 용매를 부드러운 질소 스트림 중에서 제거하고, 샘플을 추가의 샘플 제조때까지 4℃에서 저장한다.
약 5mg의 과에틸화된 샘플의 가수분해는 100℃에서 1시간 동안 교반하에 90% 수성 포름산 1mL를 갖는 2mL 스크류 캡 바이알 속에서 질소하에 수행한다. 산을 질소 스트림 중에서 35 내지 40℃에서 제거하고, 120℃에서 불활성 질소 대기에서 교반하에 3시간 동안 2M 수성 트리플루오로아세트산 1mL로 가수분해를 반복한다. 완료 후, 공-증류를 위해 톨루엔 약 1mL를 사용하여 주위 온도에서 질소 스트림 중에서 건조될 때까지 산을 제거한다.
가수분해의 잔류물을 3시간 동안 실온에서 교반하에 2N 수성 암모니아 용액(신선하게 제조됨) 중의 0.5M 중수소화붕소나트륨 0.5mL로 환원시킨다. 진한 아세트산 약 200㎕를 적가함으로써 과량의 시약을 분해한다. 생성된 용액을 질소 스트림 중에서 약 35 내지 40℃에서 건조될 때까지 증발시킨 다음, 실온에서 15분 동안 진공에서 건조시킨다. 점성 잔류물을 메탄올 중의 15% 아세트산 0.5mL 중에 용해시키고, 실온에서 건조될 때까지 증발시킨다. 이를 5회 수행하고, 순수 메탄올로 4회 반복한다. 최종 증발 후, 샘플을 진공에서 실온에서 밤새 건조시킨다.
환원 잔류물을 아세트산 무수물 600㎕ 및 피리딘 150㎕로 90℃에서 3시간 동안 아세틸화시킨다. 냉각 후, 샘플 바이알을 톨루엔으로 충전하고, 질소 스트림 중에서 실온에서 건조될 때까지 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄 4mL 중에 용해시키고, 물 2mL에 붓고, 디클로로메탄 2mL로 추출한다. 추출을 3회 반복한다. 합한 추출물을 물 4mL로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 이어서, 건조된 디클로로메탄 추출물을 GC 분석에 적용한다. GC 시스템의 감도에 따라, 추출물의 추가 희석이 필요할 수 있다.
가스-액체(GLC) 크로마토그래피 분석은 1.5bar 헬륨 캐리어 가스로 작동되는 J&W 모세관 컬럼 DB5(30m, 0.25mm ID, 0.25㎛ 상(phase) 층 두께)가 장착된 Hewlett Packard 5890A 및 5890A Series II 타입의 가스 크로마토그래프로 수행한다. 가스 크로마토그래프는 60℃에서 1분 동안 일정하게 유지되고, 20℃/min의 속도로 200℃까지 가열되고, 4℃/min의 속도로 250℃까지 더욱 가열되고, 20℃/min의 속도로 310℃까지 더욱 가열되고, 여기서 또 다른 10분 동안 일정하게 유지되는 온도 프로필로 프로그래밍된다. 주입기 온도는 280℃로 설정되고, 불꽃 이온화 검출기(FID)의 온도는 300℃로 설정된다. 샘플 1㎕를 0.5분 밸브 시간에서 비분할 모드(splitless mode)로 주입한다. 데이터를 획득하고, LabSystems Atlas 워크 스테이션(work station)으로 프로세싱한다.
정량적 단량체 조성 데이터가 GLC와 FID 검출에 의해 측정된 피크 면적으로부터 수득된다. 단량체의 몰 반응은 유효 탄소 계수(effective carbon number: ECN) 개념과 비슷하게 계산되지만 아래 표에 기재된 바와 같이 수정된다. 유효 탄소 계수(ECN) 개념은 애크만(Ackman)(참조: R.G. Ackman, J. Gas Chromatogr., 2 (1964) 173-179 and R.F. Addison, R.G. Ackman, J. Gas Chromatogr., 6 (1968) 135-138)에 의해 기재된 바 있으며, 스위트(Sweet) 등(참조: D.P. Sweet, R.H. Shapiro, P. Albersheim, Carbohyd. Res., 40 (1975) 217-225)에 의해 부분 알킬화된 알디톨 아세테이트의 정량적 분석에 적용되었다.
ECN 계산에 사용되는 ECN 증분 :
Figure 112014108151207-pct00003

단량체의 상이한 몰 반응을 보정하기 위해, 피크 면적을 2,3,6-Me 단량체를 기준으로 한 반응으로서 정의되는 몰 반응 계수 MRF 단량체와 곱한다. 2,3,6-Me 단량체는 s23/s26의 계산시 분석되는 모든 샘플에서 존재하기 때문에 기준으로서 선택된다.
MRF 단량체 = ECN2,3,6-Me / ECN 단량체
단량체의 몰 분율은 하기 수학식에 따라 보정된 피크 면적을 총 보정된 피크 면적으로 나누어 계산한다:
s23 = [(23-Me + 23-Me-6-HAMe + 23-Me-6-HA + 23-Me-6-HAHAMe + 23-Me-6-HAHA]; 및
s26 = [(26-Me + 26-Me-3-HAMe + 26-Me-3-HA + 26-Me-3-HAHAMe + 26-Me-3-HAHA], 여기서,
s23은 다음의 조건을 만족시키는 무수글루코즈 단위들의 몰 분율의 합이다:
a) 무수글루코즈 단위의 2- 및 3-위치의 두 개의 하이드록시 그룹은 메틸 그룹으로 치환되고 6-위치는 치환되지 않으며(= 23-Me);
b) 무수글루코즈 단위의 2- 및 3-위치의 두 개의 하이드록시 그룹은 메틸 그룹으로 치환되고 6-위치는 메틸화 하이드록시알킬로 치환되거나(= 23-Me-6-HAMe) 또는 2개의 하이드록시알킬 그룹을 포함하는 메틸화 측쇄로 치환되고(= 23-Me-6-HAHAMe);
c) 무수글루코즈 단위의 2- 및 3-위치의 두 개의 하이드록시 그룹은 메틸 그룹으로 치환되고 6-위치는 하이드록시알킬로 치환되거나(= 23-Me-6-HA) 또는 2개의 하이드록시알킬 그룹을 포함하는 측쇄로 치환된다(= 23-Me-6-HAHA).
s26은 다음의 조건을 만족시키는 무수글루코즈 단위들의 몰 분율의 합이다:
a) 무수글루코즈 단위의 2- 및 6-위치의 두 개의 하이드록시 그룹은 메틸 그룹으로 치환되고 3-위치는 치환되지 않으며(= 26-Me);
b) 무수글루코즈 단위의 2- 및 6-위치의 두 개의 하이드록시 그룹은 메틸 그룹으로 치환되고 3-위치는 메틸화 하이드록시알킬로 치환되거나(= 26-Me-3-HAMe) 또는 2개의 하이드록시알킬 그룹을 포함하는 메틸화 측쇄로 치환되며(= 26-Me-3-HAHAMe);
c) 무수글루코즈 단위의 2- 및 6-위치의 두 개의 하이드록시 그룹은 메틸 그룹으로 치환되고 3-위치는 하이드록시알킬로 치환되거나(= 26-Me-3-HA) 또는 2개의 하이드록시알킬 그룹을 포함하는 측쇄로 치환된다(= 26-Me-3-HAHA).
HAMC에서 치환체의 측정 결과는 아래 표 4에 열거되어 있다. HPMC의 경우에, 하이드록시알킬(HA)은 하이드록시프로필(HP)이고, 메틸화 하이드록시알킬(HAMe)은 메틸화 하이드록시프로필(HPMe)이다.
실시예 1
하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC)는 다음의 과정에 따라 제조하였다. 미분된 목재 셀룰로즈 펄프를 재킷형 교반 반응기에 부하하였다. 상기 반응기를 진공처리하고, 질소로 퍼징시켜 산소를 제거한 다음, 다시 진공처리하였다. 반응은 2개의 스테이지로 수행하였다. 제1 스테이지에서, 수산화나트륨의 50중량% 수용액을 셀룰로즈 중의 무수글루코즈 단위 몰당 수산화나트륨 3.0몰의 양으로 셀룰로즈 상에 분무하고, 온도를 40℃로 조절하였다. 수성 수산화나트륨 용액과 셀룰로즈와의 혼합물을 40℃에서 약 30분 동안 교반한 후, 무수글루코즈 단위 몰당 디메틸 에테르 1.5몰, 메틸 클로라이드 5.0몰 및 프로필렌 옥사이드 1.6몰을 반응기에 가하였다. 그후, 반응기의 내용물을 60분 내에 80℃로 가열하였다. 80℃에 도달한 후, 제1 스테이지 반응을 25분 동안 진행시켰다.
그후, 반응물을 20분 내에 60℃ 아래로 냉각시켰다. 그후, 수산화나트륨의 50중량% 수용액을 무수글루코즈 단위 몰당 수산화나트륨 1.00몰의 양으로 60분의 시간에 걸쳐 가하였다. 첨가 속도는 분당 무수글루코즈 단위 몰당 수산화나트륨 0.017몰이었다. 제2 스테이지 첨가를 완료한 후, 반응기의 내용물을 20분 내에 80까지 가열한 다음, 80℃의 온도에서 120분 동안 유지시켰다.
반응 후, 반응기를 배기시키고, 약 50℃ 아래로 냉각시켰다. 반응기의 내용물을 꺼내어, 열수(hot water)를 담고 있는 탱크로 옮겼다. 그후, 조 HPMC를 포름산을 사용하여 중화시키고, 열수를 사용하여 염화물을 함유하지 않도록 세척하고(AgNO3 응결(flocculation) 시험에 의해 평가함), 실온으로 냉각시키고, 에어-스웹트 건조기(air-swept drier)에서 55℃에서 건조시켰다. 그후, 물질을 0.5mm 스크린을 사용하는 Alpine UPZ 밀을 사용하여 밀링하였다.
수득된 분말을 목적하는 점도가 달성될 때까지 최대 85℃의 온도에서 분말 kg당 기상 염화수소 3.0g 이하를 사용하여 분말상 샘플을 가열함으로써 공지된 방식으로 부분 해중합시켰다. 부분 해중합된 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈를 중탄산나트륨을 사용하여 중화시켰다.
실시예 2
반응 혼합물에 첨가되는 프로필렌 옥사이드의 양이 무수글루코즈 단위 몰당 프로필렌 옥사이드 1.0몰임을 제외하고는, 실시예 1을 반복하였다.
수득된 분말을 목적하는 점도가 달성될 때까지 최대 85℃의 온도에서 분말 kg당 기상 염화수소 3.0g 이하를 사용하여 분말상 샘플을 가열함으로써 공지된 방식으로 부분 해중합시켰다. 부분 해중합된 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈를 중탄산나트륨을 사용하여 중화시켰다.
비교실시예 A
비교실시예 A의 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈는 다음의 과정에 따라 제조하였다. 미분된 목재 셀룰로즈 펄프를 재킷형 교반 반응기에 부하하였다. 상기 반응기를 진공처리하고, 질소로 퍼징시켜 산소를 제거한 다음, 다시 진공처리하였다. 반응은 1개의 스테이지로 수행하였다. 수산화나트륨의 50중량% 수용액을 셀룰로즈 중의 무수글루코즈 단위 몰당 수산화나트륨 3.90몰의 양으로 셀룰로즈 상에 분무하고, 온도를 40℃로 조절하였다. 수성 수산화나트륨 용액과 셀룰로즈와의 혼합물을 40℃에서 약 20분 동안 교반한 후, 무수글루코즈 단위 몰당 디메틸 에테르 2.07몰, 메틸 클로라이드 4.40몰 및 프로필렌 옥사이드 1.00몰을 반응기에 가하였다. 그후, 반응기의 내용물을 80분 내에 80℃로 가열하였다. 80℃에 도달한 후, 반응을 60분 동안 진행시켰다. 반응 후, 반응기를 배기시키고, 약 50℃ 아래로 냉각시켰다. 반응기의 내용물을 꺼내어, 실시예 1에 기재된 바와 같이 추가로 가공하였다.
수득된 분말을 목적하는 점도가 달성될 때까지 최대 85℃의 온도에서 분말 kg당 기상 염화수소 3.0g 이하를 사용하여 분말상 샘플을 가열함으로써 공지된 방식으로 부분 해중합시켰다. 부분 해중합된 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈를 중탄산나트륨을 사용하여 중화시켰다.
실시예 1 내지 2 및 비교실시예 A의 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈(HPMC)의 성질들이 아래 표 2에 열거되어 있다. s23/s26 측정에 대한 상세한 설명이 아래 표 1에 열거되어 있다.
Figure 112014108151207-pct00004
Figure 112014108151207-pct00005
시차 주사 열량법에 의한 융점(Tm) 저하의 측정
케토프로펜과 HPMC(60/40 w/w)와의 블렌드는 재료들을 물리적으로 혼합함으로써 제조하였다. 각 블렌드의 소량(< 5mg)의 샘플을 알루미늄 팬에 칭량 부가하여, 밀폐 밀봉하였다. 시차 주사 열량법(DSC) 실험은 +/- 1℃/min의 변조 주파수로 변조된 모드로 수행하였다. 온도를 5℃/min의 속도로 25℃에서 250℃로 상승시키기 전에 샘플을 25℃에서 5분 동안 평형화시켰다. 총 열류 신호로 관찰되는, 용융 흡열의 피크에서 기록된 온도를 HPMC와의 물리적 블렌드에서의 케토프로펜에 대한 융점으로서 간주하였다. 이 온도를 유사하게 측정한 순수 케토프로펜에 대한 융점과 비교하여, 융점 저하치를 입수하였다.
압출
압출 생성물은 트윈 공회전성 원뿔형 맞물림식 전진 플라이트 스크류를 이용한 Haake MiniLab II 마이크로 배합기를 사용하여 생성하였다. 사용되는 유닛은 400W 구동 모터에 의해 구동되며, 360rpm의 최대 스크류 속도를 갖고, 단일 가열 영역과 재순환 챔버로 이루어져 있다. 출구 포트는 2mm 스트랜드 다이를 포함하며, 생성된 물질은 단일 스트랜드로서 수집되었다. 표 3에는 압출에 사용되는 조건들이 요약되어 있다. 표 4에는 압출 결과가 요약되어 있다.
Figure 112014108151207-pct00006
Figure 112014108151207-pct00007
시차 주사 열량법에 의한 무정형 고체 분산물의 평가
미세 분말로 되도록 밀링시킨 각각의 압출물의 소량(< 5mg)의 샘플을 알루미늄 팬에 칭량 부가하여, 밀폐 밀봉하였다. 시차 주사 열량법(DSC) 실험은 +/- 1℃/min의 변조 주파수로 변조된 모드로 수행하였다. 온도를 5℃/min의 속도로 -25℃에서 250℃로 상승시키기 전에 샘플을 -25℃에서 5분 동안 평형화시켰다. 유리 전이의 존재 및 결정성 케토프로펜으로부터의 용융 신호의 증거에 대해 각 샘플로부터의 역전 열류 신호를 실험하였다. 용융 신호가 관찰되지 않으면, 시스템이 무정형인 것으로 간주하였다.
숙련가들은 HPMC와 약물 간의 우수한 혼화성의 지표이자 무정형 고체 분산물의 형성의 성공 여부에 대한 조기 예측인자(early predictor)로서, 케토프로펜 단독의 Tm(표 2 참조)과 비교하여, 케토프로펜을 HPMC와 블렌딩한 비교실시예 A에서의 약물 케토프로펜의 용융 온도 Tm이 상당히 저하됨은 알고 있다. 그러나, 비교실시예 A가 (감소된 토르크에 의해 증명되는 바와 같이) 압출 공정 동안의 개선된 혼화성을 입증하였지만, 비교실시예 A는 무정형 고체 분산물을 형성하지는 못하였다(표 4 참조). 놀랍게도, 본 발명의 셀룰로즈 에테르와 활성 성분의 조성물은 타당한 토르크 및 다이 압력하에서 압출될 수 있으며, 동일한 제형화 및 가공 조건하에서 무정형 고체 분산물을 생성하였다.

Claims (15)

  1. 용융-압출된 중합체 조성물로서,
    상기 용융-압출된 중합체 조성물은,
    a) 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 및 b) 활성 성분을 포함하고,
    상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈는 0.05 내지 0.55의 MS(하이드록시프로필)를 갖고,
    상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈의 무수글루코즈 단위들의 하이드록실 그룹들은,
    [s23/s26 - 0.2*MS(하이드록시프로필)]
    (여기서, s23은 상기 무수글루코즈 단위의 2- 및 3-위치의 단지 2개의 하이드록실 그룹들만이 메틸 그룹으로 치환되는 무수글루코즈 단위들의 몰 분율이고, s26은 상기 무수글루코즈 단위의 2- 및 6-위치의 단지 2개의 하이드록실 그룹들만이 메틸 그룹으로 치환되는 무수글루코즈 단위들의 몰 분율이다)이
    0.28 이하이도록, 메틸 그룹들로 치환되는, 용융-압출된 중합체 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 충전제, 안료, 착색제, 윤활제, 가소제, 안정제, 슬립제, 및 블럭방지제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 첨가제를 추가로 포함하는, 용융-압출된 중합체 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈가 1.2 내지 2.2의 DS(메틸)을 갖는, 용융-압출된 중합체 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 a)와 상기 활성 성분 b)의 합한 양이, 상기 중합체 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 70% 이상인, 용융-압출된 중합체 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 스트랜드, 펠릿제, 과립제, 환제, 정제, 캐플릿제, 마이크로입제(microparticle), 캡슐의 충전물 또는 사출 성형된 캡슐의 형태, 또는 산제, 필름, 페이스트제, 크림제, 현탁제 또는 슬러리제 형태인, 용융-압출된 중합체 조성물.
  6. 용융-압출된 중합체 조성물의 제조방법으로서,
    상기 용융-압출된 중합체 조성물의 제조방법은,
    i) a) 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 및 b) 활성 성분을 블렌딩하는 단계, 및
    ii) 블렌드를 용융-압출시키는 단계
    를 포함하고,
    상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈는 0.05 내지 0.55의 MS(하이드록시프로필)를 갖고,
    상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈의 무수글루코즈 단위들의 하이드록실 그룹들은,
    [s23/s26 - 0.2*MS(하이드록시프로필)](여기서, s23은 상기 무수글루코즈 단위의 2- 및 3-위치의 단지 2개의 하이드록실 그룹들만이 메틸 그룹으로 치환되는 무수글루코즈 단위들의 몰 분율이고, s26은 상기 무수글루코즈 단위의 2- 및 6-위치의 단지 2개의 하이드록실 그룹들만이 메틸 그룹으로 치환되는 무수글루코즈 단위들의 몰 분율이다)이
    0.28 이하이도록, 메틸 그룹들로 치환되는, 용융-압출된 중합체 조성물의 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, iii) 용융-압출된 블렌드를 비드로 되도록 조형(shaping), 성형(moulding), 촙핑, 그라인딩(grinding), 구형화(spheronization)시키거나, 스트랜드로 되도록 절단하거나, 타정(tabletting)하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 블렌드를 용융-압출시켜 필름을 제조하는 단계를 포함하고, 또한
    I) 상기 용융-압출된 필름을 조각들(pieces)로 절단하는 단계, 또는
    II) 상기 용융-압출된 필름을 용융-압출 동안 또는 후에 다른 필름과 조합하여 다층 필름을 제조하고, 상기 다층 필름을 조각들로 절단하는 단계를 포함하는, 방법.
  9. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 블렌드를 용융-압출시키는 단계 및 상기 용융-압출된 블렌드를 핀(pin)과 접촉시켜 캡슐을 제조하는 단계를 포함하는, 방법.
  10. 제6항 또는 제7항에 있어서, 단계 i)에서 충전제, 안료, 착색제, 윤활제, 가소제, 안정제, 슬립제, 및 블럭방지제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 첨가제를 추가로 포함하는, 방법.
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