CN107667121A - 纤维素醚粉末 - Google Patents

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Abstract

提供了一种包含甲基纤维素的粉末状组合物，其中所述组合物在的源X射线波长下具有粉末X射线衍射谱，所述谱示出在14.5和16.5度之间的2θ值具有强度等级为Ipeak的峰，和在16.51和20度之间的2θ值具有强度等级为Itrough的谷，其中峰指数PIndex被定义为：PIndex＝(Ipeak‑Itrough)/Itrough，并且其中所述PIndex为0.01或更大。

Description

纤维素醚粉末
甲基纤维素型醚用途广泛。甲基纤维素型醚通常以粉末状生产，并且对于大多用途来说，希望将粉末溶解于水中。然而，许多甲基纤维素型醚具有25℃或更低的粉末溶解温度。为了将这种甲基纤维素型醚溶解在水中需要冷却设备，这增加了使用甲基纤维素型醚的工艺的复杂性和费用。然而，大多数甲基纤维素型醚的粉末溶解温度为25℃或更低，为了使这类甲基纤维素型醚溶解在水中需要冷却设备，增加了甲基纤维素型醚使用过程的复杂性和费用。因此，本发明希望找到一种提高这类甲基纤维素型醚的粉末溶解温度的方法，并且找到用这种方法制备的甲基纤维素型醚粉末。
WO 2008/050209描述了一种制备羟丙基甲基纤维素硬胶囊的方法。WO 2008/050209描述的方法涉及在优选高于60℃的温度下将HPMC分散在水中；将分散体冷却至低于室温以实现HPMC的溶解；然后在浸涂工艺中使用所得含水组合物来制备胶囊。本发明希望找到一种以粉末状生产甲基纤维素型醚的方法，所述甲基纤维素型醚具有粉末的溶解温度比以先前已知的相同化学组合物的甲基纤维素型醚粉末的粉末溶解温度更高的粉末溶解温度。
下文是本发明的说明。
本发明的第一方面是一种制备粉末状甲基纤维素型醚的方法，所述方法包括：
(a)提供所述甲基纤维素型醚的水溶液；并且
(b)然后将所述甲基纤维素型醚与所述水以生产干燥的甲基纤维素型醚，
附带条件是以下条件之一：
(i)步骤(b)生产所述粉末状甲基纤维素型醚，或
(ii)在步骤(b)之后，所述方法还包括使所述干燥的甲基纤维素型醚经受机械应力以生产粉末状甲基纤维素型醚的步骤(c)。
本发明的第二方面是一种包含甲基纤维素的粉末状组合物，其中所述组合物在 的源X射线波长下具有粉末X射线衍射谱，所述谱示出在14.5和16.5度之间的2θ值具有强度等级为Ipeak的峰，和在16.51和20度的2θ值之间具有强度等级为Itrough的谷，其中峰指数PIndex被定义为：
PIndex＝(Ipeak-Itrough)/Itrough
并且其中所述PIndex为0.01或更大。
以下是本发明的具体实施方式。
如本文所用，以下术语具有指定的定义，除非上下文可以清楚地表明其他定义。
甲基纤维素型(MCT)醚是一种纤维素衍生物。MCT醚类的成员为甲基纤维素(MC)聚合物和羟烷基甲基纤维素(HAMC)聚合物。
甲基纤维素(MC)聚合物具有结构I的重复单元，称为脱水葡萄糖单元：
在结构I中，重复单元显示在括号内。指数n足够大以致结构I是聚合物。-Ra、-Rb和-Rc各自独立地选自-H和-CH3。-Ra、-Rb和-Rc的选择在每个重复单元中可相同，或不同的重复单元可具有不同的-Ra、-Rb和-Rc选择。一个或多个重复单元具有为-CH3的-Ra、-Rb和-Rc中的一个或多个。结构1中所示的数字1到6的每一个都是与数字相邻的碳原子对应的位置标签。
甲基纤维素聚合物通过甲氧基的重量百分比表征。所述重量百分比以甲基纤维素聚合物的总重量计。根据惯例，重量百分比是以纤维素重复单元(包括所有取代基)的总重量计的平均重量百分比。以甲氧基(即，-OCH3)的质量计，记录甲氧基的含量。根据美国药典(United States Pharmacopeia)(USP 37，《甲基纤维素(Methylcellulose)》，第3776至3778页)，对甲基纤维素(MC)聚合物中的甲氧基百分含量进行测定。
甲基纤维素聚合物还通过5℃下2wt％水溶液的粘度表征。在5℃和10s-1的剪切速率下采用Anton Paar Physica MCR 501流变仪和锥板样品固定装置(CP-50/1，50mm直径)测量2wt％的甲基纤维素水溶液的稳态剪切流粘度(5℃，10s-1，2wt％MC)。由此确定的粘度在本文中称为“5℃的2％溶液粘度”。
甲基纤维素还通过商s23/s26表征。数量s23是2位和3位的两个羟基被甲基取代并且6位是未取代的羟基的脱水葡萄糖单元的摩尔分数。数量s26是2位和6位的两个羟基被甲基取代并且3位是未取代的羟基的脱水葡萄糖单元的摩尔分数。所述商s23/s26通过s23除以s26得到。
纤维素醚中醚取代基的测定通常是已知的，并且例如在Bengt Lindberg、UlfLindquist和Olle Stenberg的《O-乙基-O-(2-羟乙基)纤维素中取代基的分布(DISTRIBUTION OF SUBSTITUENTS IN O-XTHYL-O-(2-HYDROXYETHYL)CELLULOSE)》(《碳水化合物研究(Carbohydrate Research)》，176(1988)137-144，爱思唯尔出版公司(ElsevierScience Publishers BV)，阿姆斯特丹)中描述的。
具体地，通过以下方式确定商s23/s26。
将10至12mg纤维素醚在约90℃搅拌下溶于4.0mL干分析级二甲基亚砜(DMSO)(Merck，Darmstadt，德国，储存在0.3nm分子筛珠上)，并且然后再次冷却至室温。将溶液在室温下搅拌过夜以确保完全溶解。包括纤维素醚溶解的整个反应过程在4mL螺旋盖小瓶中于干燥氮气气氛中进行。溶解后，将溶解的纤维素醚转移到22mL的螺旋盖瓶中。以在脱水葡萄糖单元的每个羟基基团中试剂氢氧化钠和乙基碘三十倍摩尔过量计，加入粉末状氢氧化钠(现磨，分析级)和乙基碘(用于合成，用银稳定)，并且溶液在避光环境温度下、氮气中剧烈搅拌三天。加入相当于首次试剂加入三倍量的试剂氢氧化钠和乙基碘并在室温下并且再搅拌两天重复进行过乙基化反应。任选地，反应混合物可以用至多1.5mL的DMSO稀释以确保在反应过程中良好的混合。将5mL 5％硫代硫酸钠水溶液倒入反应混合物中，并且然后将所得溶液用4mL二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用2mL水洗涤三次。有机相用无水硫酸钠(约1g)干燥。过滤后，在温和的氮气流中除去溶剂，并且将样品在4℃下储存直到进一步制备样品。
取约5mg过乙基化的样品置于含有1mL 90％甲酸水溶液的2mL的螺旋盖瓶中于氮气气氛中在100℃搅拌下水解1小时。然后在35至40℃的氮气流中除去酸，并且在惰性氮气氛中120℃下，在搅拌下用1mL的2M三氟乙酸水溶液重复水解3小时。完成后，使用约1mL的甲苯进行共蒸馏，在环境温度下、氮气流中将酸除去至干燥。
在2N氨水溶液(新鲜制备的)中，用0.5mL 0.5M硼氘化钠在室温搅拌下将水解后的残余物还原3小时。通过逐滴添加约200μL浓乙酸来破坏过量的试剂。将得到的溶液在约35至40℃的氮气流中蒸发至干燥，并且随后在室温下真空干燥15min。将粘稠的残余物溶于0.5mL 15％乙酸的甲醇溶液中，并且在室温下蒸发至干燥。所述操作重复5次，并且将溶剂替换为纯甲醇重复上述操作四次。最后一次蒸发后，样品在室温下真空干燥过夜。
还原后的残余物在90℃用600μL乙酸酐和150μL吡啶乙酰化3小时。冷却后，将样品瓶充满甲苯，并在室温下在氮气流中蒸发至干燥。将残余物溶于4mL二氯甲烷中，倒入2mL水中，并且用2mL二氯甲烷萃取。萃取重复三次。将合并的萃取物用4mL水洗涤三次并用无水硫酸钠干燥。随后将干燥的二氯甲烷提取物进行GC分析，根据GC系统的灵敏度，进一步稀释提取物可以是必要的。
采用配备有长30m、内径0.25mm、相层厚度0.25μm，30m、内径0.25mm、相层厚度0.25μm的毛细管柱的气相色谱仪进气相色谱(GLC)分析，以1.5巴氦气作载气进行操作。(例如，使用例如使用配有J&W毛细管柱DB5的Hewlett Packard 5890A和5890A系列II型气相色谱仪)。气相色谱仪的编程温度曲线在60℃保持恒定1min，以20℃/min的速率升温至200℃，以4℃/min的速率升温至250℃，以20℃/min的速率进一步升温至310℃，在此再保持10min。注射器温度设置为280℃，并且火焰离子化检测器(FID)的温度设置为300℃。在0.5min的阀门时间内，1μL样品以不分流模式注入。使用LabSystems Atlas工作站进行数据采集和处理。
定量单体组成数据是从具有FID检测的GLC测量的峰面积获得的。根据有效碳数(ECN)概念计算单体摩尔响应，但根据下表进行了修订。有效碳数(ECN)概念已被Ackman(R.G.Ackman,《气相色谱杂志(J.Gas Chromatogr.)》,2(1964)173-179和R.F.Addison,R.G.Ackman,《气相色谱杂志(J.Gas Chromatogr.)》,6(1968)135-138)描述，并由Sweet(D.P.Sweet，R.H.Sapiro，P.Albersheim，《碳水化合物研究(Carbohyd.Res.)》，40(1975)217-225)等人应用于对部分烷基化糖醇乙酸酯的定量分析。
定量单体组成数据是从具有火焰离子化检测器(FID)检测的气液色谱法(GLC)测量的峰面积获得的。根据有效碳数(ECN)概念计算单体摩尔响应，但根据下表进行了修订。有效碳数(ECN)概念已被Ackman(R.G.Ackman,《气相色谱杂志(J.Gas Chromatogr.)》,2(1964)173-179和R.F.Addison,R.G.Ackman,《气相色谱杂志(J.Gas Chromatogr.)》,6(1968)135-138)描述，并且由Sweet(D.P.Sweet，R.H.Sapiro，P.Albersheim，《碳水化合物研究(Carbohyd.Res.)》，40(1975)217-225)等人应用于对部分烷基化糖醇乙酸酯的定量分析。
用于ECN计算的ECN增量：
碳原子的类型 ECN增量
烃 100
伯醇 55
仲醇 45
为了校正单体的不同的摩尔响应，峰面积乘以摩尔响应因子MRF单体，所述摩尔响应因子MRF单体被定义为相对于2,3,6-Me单体的响应。选择2,3,6-Me单体作为参考，是因为它存在于s23/s26测定中分析的所有样品中。
MRF单体＝ECN 2,3,6-Me/ECN单体
单体的摩尔分数是通过根据下列公式将校正峰面积除以总校正峰面积来计算的：
s23＝23-Me+23-Me-6-HAMe+23-Me-6-HA+23-Me-6-HAHAMe+23-Me-6-HAHA
和
s26＝26-Me+26-Me-3-HAMe+26-Me-3-HA+26-Me-3-HAHAMe+26-Me-3-HAHA]
其中s23是满足以下条件的脱水葡萄糖单元的摩尔分数的总和：
a)脱水葡萄糖单元的2位和3位的两个羟基被甲基取代，并且6位不被取代(＝23-Me)；
b)脱水葡萄糖单元的2位和3位上的两个羟基被甲基取代，并且6位被甲基化的羟烷基(＝23-Me-6-HAMe)或用包含2个羟烷基的甲基化侧链(＝23-Me-6-HAHAMe)取代；并且
c)脱水葡萄糖单元的2位和3位上的两个羟基被甲基取代，并且6位被羟烷基(＝23-Me-6-HA)或包含2个羟烷基的侧链(＝23-Me-6-HAHA)取代。
并且其中s26是满足以下条件的脱水葡萄糖单元的摩尔分数的总和：
a)脱水葡萄糖单元的2位和6位上的两个羟基被甲基取代，并且3位不被取代(＝26-Me)；
b)脱水葡萄糖单元的2位和6位上的两个羟基被甲基取代，并且3位被甲基化的羟烷基(＝26-Me-3-HAMe)或包含2个羟烷基的甲基化侧链(＝26-Me-3-HAHAMe)取代；并且
c)脱水葡萄糖单元的2位和6位上的两个羟基被甲基取代，并且3位被羟烷基(＝26-Me-3-HA)或包含2个羟烷基的侧链(＝26-Me-3-HAHA)取代。
除了-Ra、-Rb和-Rc各自独立地选自-H、-CH3和结构II外，羟烷基甲基纤维素(HAMC)聚合物具有结构I，具有如上定义的用于MC聚合物的结构I的各种特征：
一个或多个重复单元具有为-CH3的-Ra、-Rb和-Rc中的一个或多个。此外，一个或多个重复单元具有为结构II的-Ra、-Rb和-Rc中一个或多个。指数z为1或更大。在HAMC聚合物的相同分子上，结构II的不同出现处的指数z可以相同或不同。基团-Rd-是二价烷基。
羟丙基甲基纤维素(HPMC)聚合物是其中-Rd-具有结构III的HAMC：
羟丙基甲基纤维素聚合物通过甲氧基的重量百分比表征。所述重量百分比以羟丙基甲基纤维素聚合物的总重量计。根据惯例，重量百分比以基于纤维素重复单元(包括所有取代基)的总重量计的平均重量百分比。以甲氧基(即，-OCH3)的质量计，记录甲氧基的含量。根据美国药典(United States Pharmacopeia)(USP 37，《羟丙甲纤维素(Hypromellose)》，第3296至3298页)对羟丙基甲基纤维素聚合物中的甲氧基百分含量进行测定。
羟丙基甲基纤维素聚合物还通过如上针对MC聚合物描述的5℃下2wt％水溶液的粘度表征。
羟乙基甲基纤维素(HEMC)聚合物是其中-Rd-为-[CH2-CH2]-的HAMC。羟基丁基甲基纤维素(HBMC)聚合物是其中-Rd-为具有4个碳原子的二价烷基的HAMC。HEMC聚合物和HBMC聚合物通过以上针对HPMC聚合物所述的方法表征，其适应于不同的-Rd-基团占比。
如果组合物在25℃下为固体并且以颗粒集合形式存在，那么组合物在本文中被称为粉末或同义地呈粉末状。在所述颗粒集合中，0至2wt％的颗粒集合由具有2mm或更大的任何尺寸的颗粒组成。在颗粒集合中，体积平均粒径为1mm或更小。如果粒子不是球形的，那么其直径在本文中被认为等于具有与粒子体积相等的体积的球体的直径。
本文标记为粉末状的MCT醚的组合物是含有以粉末重量计的90重量％或以上的MCT醚的粉末。
如果MCT醚的分子与连续含水液体介质的分子紧密混合，那么MCT醚在本文中被称为溶于水中，并且所述连续含水液体介质含有75重量％或以上的水(以连续含水液体介质的重量计，不包括MCT醚的重量)。当MCT醚溶解在水中时，形成含有MCT醚和水的混合物；以混合物的重量计，所述混合物中MCT醚的量为30重量％或更少，并且所述混合物的表观为液体。本文认为悬浮于水中的MCT醚与溶解于水中的MCT醚形式不同。如果体积平均直径为100nm或更大的MCT醚的颗粒分布在连续含水液体介质中，那么认为MCT醚悬浮于水中，并且所述连续含水液体介质包含75重量％或以上的水(以连续含水液体介质的重量计，不包括MCT醚的重量)。
如果粉末样品含有以粉末样品重量计的0至15重量％的水，那么本文认为所述的粉末状的MCT醚样品是被干燥的。
粉末状的MCT醚可以通过粉末溶解温度(PDT)表征。当水与粉末状的MCT醚混合时，如果混合物在PDT之上，那么MCT醚不会溶解在水中。只有将混合物冷却到低于PDT时，MCT醚才会溶解在水中。粉末状的MCT醚通常具有低于50℃的PDT。
通过如下方式确定PDT。例如，可以使用Haake RS1流变仪进行测量。
采用具有翼式搅拌器(搅拌器板的直径和高度各为30mm；翼板具有4个5mm直径的穿孔)的Z-34几何形状杯具(Couette)。以达到2％的最终浓度来选择水和纤维素醚的量。将58.8g水加入杯中并加热至70℃。在此温度下，缓慢加入1.2g纤维素醚。在此温度下，纤维素醚是不溶的，悬浮液以500rpm搅拌60sec。达到良好的悬浮状态后，以1℃/min的固定冷却速率降温，同时以300rpm搅拌。从70℃开始，并在比估计的起始溶解温度低至少20℃的温度结束以4个数据点/min记录扭矩，以此得到作为温度函数的扭矩恢复曲线。为了进一步分析起始溶解温度，根据下列方程将数据归一化：
其中M表示在特定温度下测量的扭矩，Mi表示在300rpm时最高温度(例如在70℃)下的扭矩的起始值，并且M最大表示在最低温度(例如，在2℃)下的最终扭矩。为了分析起始溶解温度，将扭矩值(y轴)相对于温度(x轴)作图。对获得的扭矩值进行线性回归，以获得多个温度增量，每个增量覆盖2.5℃。每0.1℃开始一次增量。确定最大斜率的线性回归，并且所述线性回归与温度轴的交点即为PDT。
确定PDT的方法由图1中的假设实例说明，图1示出了归一化转矩测量3与温度的关系。斜率最高的线性回归以点6为中心。线4由具有最高斜率的线性回归确定。线4与温度轴在点5相交，并且点5的温度即为PDT。
MCT醚溶解于水中制成溶液之后，溶液可显示凝胶化温度。也就是说，对于许多MCT醚来说，在溶液制成后，如果温度升高，甚至高于PDT时，MCT醚将继续保持溶解状态，如果温度进一步升高，对于许多MCT醚，溶液将形成凝胶。
通过如下方法评估凝胶的形成情况。将MCT醚水溶液在旋转流变仪(例如AntonPaar，MCR 501，带有珀耳帖(Peltier)温度控制系统)中以1℃/min从5℃升温至85℃的同时进行小振幅振荡剪切流动(频率＝2Hz，应变振幅＝0.5％)。将振荡剪切流施加到置于平行板夹具(直径50mm，间隔1mm)之间的样品上。在温度斜坡过程中，通过(1)用金属环(内径65mm，宽5mm，高15mm)覆盖固定装置，和(2)将与水不混溶的石蜡油围绕在样品周边，以使剪切材料的水分损失最小。由振荡测量获得的剪切储能模量G'表示溶液的弹性性质。由振荡测量获得的剪切损耗模量G”代表溶液的粘性。在最低温度下，G'小于G”。随着温度升高，在一定温度下凝胶化过程开始，G'上升直至G'等于G”。胶凝温度Tgel被确定为G'和G”相等时的温度。
在本发明的实践中，优选的MCT醚是具有30℃或更高；更优选地具有32℃或更高；更优选地具有35℃或更高的Tgel的MCT醚。优选的MCT醚具有41℃或更低；更优选地具有39℃或更低；更优选地具有37℃或更低的Tgel。
优选的MCT醚具有2mPa·s或更高；更优选的10mPa·s或更高；更优选的30mPa·s或更高；更优选的100mPa·s或更高；更优选的300mPa·s或更高；更优选的1,000mPa·s或更高的如上定义的2％溶液粘度。优选的MCT醚具有20,000mPa·s或更低的如上定义的2％溶液粘度。
本发明的方法涉及使用MCT醚的水溶液(a)的用途。优选地，所述溶液(a)是使用包括粉末状MCT醚的初始部分的起始材料制成的，其中MCT醚从未在水中溶解。此类粉末在本文中被称为“从未水合的”MCT醚粉末。此类粉末在本领域中是众所周知的；MCT醚通常是通过将纤维素上的-OH基转化为-OCH3基来改性纤维素的方法制备的，并且此类方法通常不涉及将MCT醚溶解在水中。从未水合的MCT醚粉末的类别包括在其制造期间可用水溶胀的或可未用水溶胀的MCT醚粉末，但不包括曾经溶解于水中的MCT醚粉末。当MCT醚粉末用水溶胀时，形成含有MCT醚粉末和水的混合物；在所述混合物中，以混合物的重量计，水的量为40重量％或更少。此外，所述混合物表现得像膨胀的固体并且表现得不像液体。
优选地，粉末状的从未水合的MCT醚具有25℃或更低；更优选的23℃或更低；更优选的21℃或更低的PDT。
优选地，溶液(a)中MCT醚的浓度以溶液的重量计为0.2wt％或更多；更优选地为0.5％或更多；更优选地为1％或更多。优选地，溶液(a)中MCT醚的浓度以溶液的重量计为15wt％或更少；更优选地为12％或更少；更优选地为9％或更少；更优选地为6％或更少。
优选通过形成含有水和从未水合的MCT醚粉末的混合物来制备溶液(a)。优选地，搅拌所述混合物。优选地，将混合物冷却至低于25℃的温度，更优选地冷却至低于MCT醚粉末的PDT的温度；更优选地冷却至比MCT醚粉末的PDT低2℃或更多的温度。优选，进行搅拌直到MCT醚溶解并且在连续的含水液体介质中形成溶液，从而得到溶液(a)。优选地，溶液(a)是均匀的。
在本发明的方法中，溶液(a)经受步骤(b)，其中将MCT醚与水分离以生产干燥的MCT醚。从溶液(a)中将MCT醚和水分离的方法可以分为“直接粉末”法或“间接干燥”法。直接粉末法生产粉末状的MCT醚，不需要显著的机械应力来分解尚未呈粉末状的固体材料。优选的直接粉末法是喷雾干燥。在喷雾干燥中，溶液(a)通过雾化器或喷嘴以生产与气体接触的液滴。优选地，气体是温度高于25℃的空气。液滴通过蒸发而失去水分并变成粉末颗粒。任选地，通过喷雾干燥生产的粉末颗粒经受流化床。
多种间接干燥方法均适用。间接干燥法生产干燥的MCT醚，其形式不符合粉末颗粒。例如，干燥的MCT醚可以是不能作为粉末颗粒的大颗粒形式、固体块或固体块集合的形式、在基底上形成膜的形式、其他形式，或者以上各种形式的组合。优选的间接干燥法是在热水中沉淀、在有机溶剂中沉淀、简单蒸发和冷冻干燥。
为了实现在热水中沉淀，将溶液(a)在约25℃下缓慢加入温度保持在高于Tgel的水中。形成凝胶化的MCT醚珠粒，并与大部分水机械分离。然后可以使凝胶化的珠粒均匀化。将凝胶化的珠粒或均匀化的凝胶珠粒的产物干燥以形成膜或固体块。
为了实现在有机溶剂中沉淀，确定一种可与水混溶且在25℃下每100g水不会以大于0.1克MCT醚的量溶解MCT醚的有机溶剂。优选的有机溶剂是丙酮。将约25℃的溶液(a)加入到丙酮中，形成MCT醚凝胶化的珠粒。凝胶化的珠粒从混合物中的大部分流体中分离出来。然后可以使凝胶化的珠粒均匀化。将凝胶化的珠粒或均匀化的凝胶化的珠粒的产物干燥以形成膜或固体块。
为了实现简单蒸发，将溶液(a)的敞口容器置于温度为30℃至95℃的空气气氛中，使水蒸发。通常在容器的表面上形成薄膜，并且将薄膜从容器中机械地移除；除去薄膜通常涉及将薄膜分成多个部分。
为了实现冷冻干燥，将溶液(a)冷却到足够低的温度以冷冻溶液(a)。然后使冷冻的溶液(a)经受低于1个大气压的升华压力和升华升温。升华温度和升华压力的选择可以使水通过升华过程离开冷冻的溶液(a)。然后材料可以任选地经受进一步的干燥过程。冷冻干燥通常产生一整片干燥的MCT醚。
间接干燥法产生具有一个或多个尺寸过大而不能称为粉末状的干燥MCT醚。优选地，将此类形式经受机械应力以减小尺寸，从而成为粉末。优选的机械应力是一个或多个粉碎过程、一个或多个研磨过程，或其组合。在一些实施例中，首先将干燥的MCT醚用旋转的金属搅拌器(也称为冲击研磨的过程)进行研磨，接着在一个或多个低于25℃的温度下使用研磨机对所得的材料进行更精细的研磨，包括离心研磨、球磨、旋风研磨、盘磨、其他技术或其组合。
优选地，粉末状的MCT醚具有10至500μm的体积平均粒径。
本发明的方法的一个优点是本发明的方法优选用于将具有不期望的低PDT的粉末状的从未水解的MCT醚转化为具有相同化学成分但具有更高的PDT的粉末状的MCT醚。虽然本发明不限于任何具体的理论，但设想通过改变MCT醚的晶体结构来完成转化。
以下实例用于说明本发明方法提供的优点。例如，食品制造商可能希望在食品中加入具有约36℃的Tgel的MCT醚。将此类MCT醚加入到食品中的一个原因是，在食用者体内的MCT醚在37℃时胶凝会引起饱腹感，从而阻止食用者过度食用。然而，在过去，一些先前已知的具有约36℃的Tgel的MCT醚只可获得其粉末状，粉末具有如此低的PDT以至于将它们溶解在水中时，需要将水冷却至低于25℃，这需要制冷设备。将MCT醚加入食品中通常涉及将MCT醚溶解在水中。因此，在过去，食品制造商经常会发现使用所需的MCT醚与需要使用制冷设备的缺点相关联。
未来，食品制造商可以从本发明中受益的方法的实例如下。食品制造商可以获得通过本发明的方法制备的粉末状的MCT醚(一种“新的”MCT醚粉末)。这样的粉末状的MCT醚预期具有比未由本发明的方法制备但具有相同化学组成的MCT醚粉末(即“旧的”MCT醚粉末)更高的PDT。当食品生产商将MCT醚溶解在水中时，显然新的MCT醚粉末在溶解过程中需要的冷量比旧的MCT醚粉末要求的要少。在一些情况下，新的MCT醚粉末在食品制造商进行的溶解过程中根本不需要任何冷量。因此，食品制造商将新的MCT醚加入食品中将会更容易。由于预期MCT醚的化学组成通过本发明的方法而未改变，因此预期的MCT醚分子固有的性质(例如Tgel)将保持不变。
在MCT醚中，优选甲基纤维素。在甲基纤维素中，优选脱水葡萄糖单元的羟基被甲基取代为s23/s26为0.36或更小，更优选为0.33或更小，更优选为0.30或更小，更优选为0.27或更小，并且更优选为0.24或更小的甲基纤维素。在甲基纤维素中，s23/s26优选为0.08或更大，更优选为0.10或更大，更优选为0.12或更大，更优选为0.17或更大，更优选为0.18或更大，更优选为0.19或更大，更优选为0.20或更大，并且更优选为0.21或更大。在多于一种具有这种s23/s26比率的甲基纤维素的情况下，与甲基纤维素有关的重量范围和重量比率与其中s23/s26为0.36或更小的所有甲基纤维素的总重量有关。
通过本发明的方法生产的粉末状的优选的甲基纤维素与从未水解的甲基纤维素的区别在于粉末X射线衍射谱的特征。粉末X射线衍射谱可以使用在30kV和50mA下具有CoKα1来源的θ-θ衍射仪来获得。
已通过本发明的工艺制备的甲基纤维素粉末在使用的源X射线波长的粉末X射线衍射光谱中在14.5和16.5度之间的2θ值显示峰值(本文为峰II)。相反，使用的源X射线波长的从未水解的甲基纤维素粉末X射线衍射谱在上述14.5到16.5度的2θ范围没有显示出这样的峰。通过本发明的工艺制备的甲基纤维素还在16.51和20度之间的2θ值显示出谷(本文为谷II)。
峰II的突出特征在于如下。峰II的强度水平(Ipeak)通过如下确定。确定峰II的最大点，并且所述点具有2θ值(2θpII)和总强度值(Ipeak)。Ipeak是如图2中的项目1所示的数量。确定谷II的最小点，并且所述点具有2θ值(2θtII)和总强度值(Itrough)。Itrough是如图2中项目2所示的数量。此外，峰II的突出特征在于如下的峰指数(PIndex)：
PIndex＝(Ipeak-Itrough)/Itrough
当没有峰II时，PIndex被报告为“无峰”。
优选地，本发明的甲基纤维素显示0.01或更大；更优选为0.1或更大；更优选为0.2或更大；更优选为0.3或更大的PIndex。
优选地，通过本发明的工艺制备的粉末状的MCT醚具有比相同化学组成的从未水解的醚更高的PDT。PDT的差异可以通过ΔPDT表征，如下所示：
ΔPDT＝(本发明粉末的PDT)-(从未水解的MCT醚的PDT)
优选地，ΔPDT为0.15℃或更高；更优选为0.5℃或更高；更优选为3℃或更高；更优选为5℃或更高；更优选为7℃或更高。
以下是本发明的实例。
使用以下MCT醚。缩写“approx”的意思是“约”。
标记 类型 5℃的2％溶液粘度 s23/s26
MC-1 NH-MC* 5030mPa·s 0.38
MC-2 NH-MC* 4980mPa·s 0.39
MC-3 NH-MC* 9740mPa·s 0.27
MC-4 NH-MC* 5280mPa·s 0.20
*表示从未水解的甲基纤维素
使用US 8,623,840中描述的方法制备MC-4。
使用Haake RS1TM流变仪如本文上文描述评估粉末溶解温度(PDT)。
通过如下方法制备NH-MC样品的溶液。以溶液的重量计，溶液是2重量％甲基纤维素的溶液。粉碎、研磨NH-MC并干燥，然后在20至25℃下，通过顶部设置的叶轮搅拌器搅拌，将3g NH-MC加入到147g自来水中。叶轮有2cm的翼，转速是750rpm。在冰浴中将混合物冷却至低于2℃的温度，并使所述温度保持低于2℃，同时继续在750rpm下搅拌180min。然后将所述溶液在冰箱中储存过夜。过夜储存之后，在随后的使用或分析之前，将溶液在冰浴中以100rpm搅拌15min。
通过如下方式进行喷雾干燥。在20℃下保持1500ml NH-MC溶液过夜。使用Büchi迷你喷雾干燥机B290。将空气流加热至150℃，吸液器设定为100％，泵流量为35％，最大喷射流量。
通过如下方式在热水中沉淀。在250rpm的搅拌下，将1500mL的NH-MC溶液逐滴(0.4g溶液/滴)加入到热水(95℃)中。在材料完全凝胶化之后，停止搅拌，使凝胶化的珠粒沉到容器的底部。弃去上清液，并且将剩余的热凝胶珠粒用Ultra-Turrax匀浆器均化30s。将均化的热凝胶块置于65℃的干燥箱中过夜。使用IKA A11 Basic磨机将产品切成小块，然后用低温磨(Retsch ZM100)研磨成粉末。
通过如下方式在丙酮中沉淀。在约23℃以250rpm搅拌下，将1500mL的NH-MC溶液逐滴(0.4g溶液/滴)加入到丙酮中。在材料完全沉淀之后，停止搅拌，使沉淀的珠粒沉到容器的底部。弃去上清液，并且将剩余的热凝胶珠粒用Ultra-Turrax匀浆器均化30s。将均化的热凝胶块置于65℃的干燥箱中过夜。使用IKA A11 Basic磨机将产品切成小块，然后用低温磨(Retsch ZM100)研磨成粉末。
通过如下方式进行简单蒸发。将250mL的NH-MC溶液置于在40℃的干燥箱中的敞口烧杯(直径30cm)中。水完全蒸发后，得到一层薄膜。使用IKA A11 Basic磨机将薄膜切成小块，然后用低温磨(Retsch ZM100)研磨成粉末。
使用具有Vantec检测器的Bruker D8 ADVANCETM仪器，根据如上所述方法测量和分析粉末X射线衍射谱。
结果如下。缩写“ppt”是指“沉淀”。
MC-1的结果
样品 PDT(℃) PIndex
从未水解 26.7 无峰
简单蒸发 26.9 0.02
喷雾干燥 29.9 0.33
MC-2的结果
样品 PDT(℃) PIndex
从未水解 30.3 无峰
热水中ppt 30.5 0.09
丙酮中ppt 30.7 0.14
MC-3的结果
(1)每滴0.4克溶液，加入热水中；
(2)每滴0.8克溶液，加入热水中。
MC-4的结果
样品 PDT(℃) PIndex
从未水解 6.7 无峰
丙酮中ppt 14.7 0.68
热水中ppt 18.1 0.74
喷雾干燥(3) 20.50 0.52
喷雾干燥(4) 21.0 0.56
(3)在5℃下制备溶液；
(4)在1.5℃下制备溶液。
在所有的测试中，本发明的方法使得PDT增加，并在粉末X射线衍射谱中出现峰II。在这些方法中，喷雾干燥显现出是最有效的。在甲基纤维素样品中，MC-4显示PDT增加最多，且具有最显著的峰II。

Claims (3)

1.一种包含甲基纤维素的粉末状组合物，
其中所述组合物在的源X射线波长下具有粉末X射线衍射谱，所述谱示出在14.5和16.5度之间的2θ值具有强度等级为Ipeak的峰，和在16.51和20度之间的2θ值具有强度等级为Itrough的谷，
其中峰指数PIndex被定义为：
PIndex＝(Ipeak-Itrough)/Itrough
并且其中所述PIndex为0.01或更大。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述PIndex为0.1或更大。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述PIndex为0.3或更大。
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