CN1334285A - 用于直接压片的多糖材料 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及堆密度小于0.4g/ml的多糖作为直接压片制备片剂的填充剂/粘合剂的应用方法、含有所述多糖的赋形剂混合物、用所述赋形剂混合物和活性成分压片的方法和由该方法生产的片剂。更具体地说,本发明涉及低密度淀粉在直接压片制备的片剂中作为粘合剂的应用、赋形剂混合物、和用这样的淀粉和活性成分压片的方法。另外,本发明描述一种堆密度小于0.4g/ml、具有极好防潮性的基于淀粉的赋形剂组合物。
Description
本发明涉及堆密度小于0.4g/ml的可压缩的多糖作为直接压片制备片剂的填充剂/粘合剂的应用方法、含有所述多糖的赋形剂混合物、用所述赋形剂混合物与活性成分压片的方法和由该方法生产的片剂。更具体地说，本发明涉及低密度淀粉在直接压片制备片剂中作为粘合剂的应用、赋形剂混合物、和用这样的淀粉与活性成分压片的方法。另外，本发明还描述堆密度小于0.4g/ml、具有极好防潮性的基于淀粉的赋形剂组合物。
直接压片是一种把活性成分，例如药物，和能够均匀流入到模孔中的合适赋形剂和/或填充剂的粉末混合物直接压成可接受片剂的方法。直接压片的优点包括：限制活性物质暴露于湿气和/或热环境中并使其具有长期的理化稳定性。直接压片只需两个步骤：混合干燥成分，把得到的混合物压成片剂，因此，这是最优选的并且是最经济的压片方法。
直接压片方法受到许多限制，这些限制因素依赖于赋形剂以及活性成分的可压性、颗粒大小、结晶性、多形性、流动性和密度。具体地说，通常不能用直接压片方法制备含有高剂量的可压性差的活性成分的片剂，这是因为填充剂/粘合剂的稀释能力有限的缘故。因此，填充剂/稀释剂最重要的特性是可压性强，这将确保压缩块在压力被释放后仍然能够结合成一体。
为了得到足够可压性、稳定性和成本较低的混合物，通常把两种或多种填充剂/粘合剂联合应用。只有少数赋形剂能够在不进行物理学修饰条件下直接压成片剂。
典型的直接压片赋形剂或填充剂/粘合剂包括微晶纤维素、特制的可压缩糖类、修饰的钙盐、乳糖、淀粉和葡萄糖。在这些物质当中，常常选择微晶纤维素(“MCC”)作为粘合剂。然而，MCC存在固有的流动性问题，并且非常昂贵。其它填充剂/粘合剂包括物理修饰的磷酸钙(磷酸氢钙或磷酸钙)和特制的可压缩糖类，但每一种填充剂/粘合剂均有其局限性。钙盐不适合用于制备具有高含量活性成分的片剂，其在长期储存期间容易发生不良的变化，并且通常需要应用崩解剂。糖类(通常为蔗糖)的应用会使片剂颜色变深，并且在放置过程中容易改变片剂的可压碎性，同时还与某些药物在化学上存在配伍禁忌。乳糖粘合能力有限，并且当存在氨基取代的药物时容易发生不受欢迎的颜色变深。特制的甘露糖醇和山梨糖醇化合物具有与糖类似的特性，但有应用限制，主要用于提供咀嚼片。
淀粉及其衍生物已经被用作药物产品中充当崩解剂、稀释剂和粘合剂的赋型剂。这可参见Bolhuis、Gerard K.和Chowhan，Zak.T.，“用于直接压片的材料(Materials for Direct Compression)”，药用粉末压缩技术(Pharmaceutical PowderCompaction Technology)，Alderbom，9&Nystrom Editors，第71卷，第14章，419-500，Marcer Decker，纽约。具体地说，授予R.W.Short等的美国专利US3,622,677和4,072,535记载：物理修饰的部分胶凝化和预胶凝化淀粉在直接压片中用作粘合-崩解剂。其中所述修饰进行如下：在补充或不补充热能情况下，把淀粉通过紧密间隔的钢滚筒，破裂或断裂至少一部分颗粒，得到双折射和非双折射颗粒和片段的混合物，以及被完全增溶的淀粉(通常约10-20％)。粉碎压缩块，分类成需要的颗粒大小级分。得到的淀粉具有有限的直接压片粘合能力，因此经常需要应用辅助粘合剂。
1983年5月17日授予D.R.McSweeney等人的美国专利4,384,005中记载了如下内容：把某些水解的淀粉在湿法混合制粒-直接压片方法中作为“熔点增高剂”用于制备不易碎的、迅速水分散的加甜或不加甜饮用片剂(beverage tablets)。含有熔点增高剂能够提高混合物熔点，因此该片剂在干燥和压缩期间不变软、不熔融或不会形成硬核。
1970年1月20日授予G.K.Nichols的美国专利3,490,742中记载了如下内容：在直接压片方法中，被增溶的分级淀粉例如非颗粒状直链淀粉也被报道用作粘合-崩解剂。这些直链淀粉级分是非颗粒状的，这是因为：为了分离出直链淀粉，产生这些直链淀粉的淀粉是被完全溶解的。该物质制备如下：使淀粉凝胶化，然后在高温下，从在水中凝胶化的淀粉中分离出高分子量(长链)直链淀粉。为了用作粘合剂，这样的淀粉必须含有至少50％的存在于上述淀粉中的天然(例如长链)直链淀粉。
1985年11月5日授予Trubiano等人的4,551,177号美国专利中公开了把可压缩淀粉在由直接压片制备的片剂中用作粘合剂。该淀粉由源于冷水不溶性粒状淀粉的自由流动性可压缩粉末组成。所述粒状淀粉制备如下：在产生低密内心和破裂表面的弱颗粒的低于凝胶化温度的温度下，用酸、碱和/或α-淀粉酶处理淀粉。类似地，1995年11月21日授予C.W.Chiu等的5,468,286号美国专利中记载了酶脱支淀粉也可用作直接压片的粘合剂。这两种产品基本上是晶体，同其它工业用粘合剂相比，具有较高密度和较低的稀释能力。
已知低密度聚合物包括多糖能够用于制备化妆品和药物组合物。659,403号欧洲专利申请记载了这样的组合物，其中低松密度多糖被用作吸附油或油溶性物质的载体。另外，1980年11月4日授予B.H.Nappen的第4,232,052号美国专利中记载了把低松密度淀粉和形成适合于吸收高脂食品的载体的研磨剂相结合。这些载体可以作为辅料混入加工的食品、片剂和粉末中。
与用于直接压片粘合的其它淀粉不同，据发现本发明的低密度多糖具有令人意外的极好压缩性质，得到的片剂抗碎强度相当于或高于药物工业目前优选的粘合剂。因此，本发明低密度多糖有利地提供在直接压片应用中作为片剂辅料的粘合剂/填充剂。
图1显示：随着用于制备片剂的淀粉密度的降低，片剂的抗碎强度增强。其中所述片剂由25％低密度淀粉和75％磷酸氢钙(“DCP”)组成。
图2显示：对于可压性差的活性成分(抗坏血酸)来说，由本发明低密度淀粉作为20％粘合剂制备得到的片剂的抗碎强度超过或等于应用20％MCC作为粘合剂的片剂。
图3显示：用5％或10％低密度淀粉配制的片剂的抗碎强度比那些没有这种低密度淀粉配制的片剂而言能形成更硬的片剂。淀粉百分比越高，得到的片剂越硬。
图4显示，片剂中低密度淀粉质量比增加能够降低制备抗碎强度为98N的片剂所需的压力。
本发明涉及堆密度小于0.4g/ml的可压缩的多糖作为直接压片制备片剂的填充剂/粘合剂的应用方法、含有所述多糖的赋形剂混合物、用所述赋形剂混合物和活性成分压片的方法和由该方法生产的片剂。更具体地说，本发明涉及低密度淀粉在直接压片制备片剂中作为粘合剂的应用、赋形剂混合物、和用这样的淀粉和活性成分压片的方法。另外，本发明描述一种堆密度小于0.4g/ml、具有极好防潮性的基于淀粉的赋形剂组合物。
用于本发明多糖的基质可以来自淀粉，包括淀粉的酶、化学或热降解产品，例如糊精。作为基质还可以包括树胶，例如阿拉伯胶、藻酸盐、果胶酯酸盐(pectinate)、角叉菜胶和纤维素等。此处所用的术语“多糖”可包括多种基质。
所有淀粉和面粉(此后称“淀粉”)均适合用作此处的基质，并可从任何天然来源中得到。此处所用的天然淀粉属于天然发现的一种淀粉。经标准繁殖技术包括杂交、易位(染色体)、(染色体)倒位、转化或任意其它基因或染色体工程方法得到的植物(包括其变种)生成的淀粉也是合适的。另外，从可通过已知的突变繁殖标准方法产生的上述普通组合的人工突变和变异得到的植物中得到的淀粉也是适合上述目的的。典型的淀粉来源是谷类、块茎、根、豆类和果类。天然来源可以是玉米、豌豆马铃薯(peapotato)、甘薯、香蕉、大麦、小麦米(wheat rice)、西米、苋紫、木薯、竹芋、美人蕉属植物、高梁以及它们的蜡状或高直链淀粉类。此处所用的术语“蜡状”指包括含有至少约95％重量支链淀粉的淀粉，术语“高直链淀粉”指包括含有至少约40％重量直链淀粉的淀粉。优选的淀粉为玉米、蜡状玉米、高直链淀粉玉米、马铃薯、木薯、大米、小麦、西米或蜡状高梁淀粉。更特别优选的淀粉为蜡状玉米和木薯淀粉糊精及其混合物。
此处还可以应用由任意上述淀粉得到的转化产品，包括经氧化、酶转化、酸水解、热和/或酸糊精化制备的流动性或thin-boiling淀粉、热和/或切产品。特别优选的淀粉糊精是木薯淀粉糊精。
本发明基质还可以包括化学修饰的多糖特别是淀粉，包括并不限于那些被交联、乙酰化和有机酯化、羟乙基化和羟丙基化、磷酰化和无机酯化、阳离子、阴离子、非离子和两性离子以及丁二酸和取代丁二酸盐的淀粉衍生物。这样的修饰记载于现有技术中(参见改性淀粉；性质和应用(Modified Starches；Propertiesand Uses)，Wurzburg编，CRC Press，Inc.，佛罗里达州(1986))。特别有用的是带电基质，即阴离子、阳离子或两性离子基质。
适合本发明应用的还可以是物理修饰的多糖，例如由WO95/04082代表的一组专利中所记载的热抑制淀粉。还适合作为基质的是预胶化淀粉，其为本领域已知的并记载于4,465,702、5,037,929、5,131,953和5,149,799号美国专利中。用于淀粉预胶化的常规方法也是本领域技术人员已知的，记载于例如：淀粉：化学和技术(Starch：Chemistry and Technology)第III卷——工业篇，第XXII章——“预胶化淀粉的制备和应用”，R.L.Whistler和E.F.Paschall编，Academic出版社，纽约，1967年。
用于制备低密度淀粉的方法是本领域已知的。在此公开的方法仅是举例说明，不能作为制备本发明低密度淀粉的唯一方式。在4,232,052号美国专利中记载了制备低密度多糖的最早方法，该文献在此引入作为参考。本发明多糖可制备如下：把基质溶解于溶剂中，加入发泡剂并干燥该溶液。
加溶基质可通过把基质在溶剂中，优选为水，的浆状液加热烧煮，然后冷却得到的悬浮液至室温。加热烧煮可通过在搅拌和升高温度下，加热该浆状液约30分钟，或者把该浆状液置于持续的直接蒸汽喷射的烧煮容器中完成。
为了降低所得粉末的堆(和松)密度，可以在干燥前把发泡剂加入到该分散体中。堆密度和松密度在下文中定义。发泡剂在喷雾干燥颗粒中膨胀可以使密度降低。可以应用任何能够与分散组份(即多糖和水)相容并能够膨胀所得喷干颗粒的发泡剂。特别适合的发泡剂包括但不限于二氧化碳、铵盐和无机盐例如碳酸盐和碳酸氢盐，更优选碳酸盐和碳酸氢盐例如碳酸铵、碳酸氢铵、碳酸钠和碳酸氢钠。
发泡剂可以按照需要量加入，这取决于发泡剂、所用多糖和所需要的颗粒堆密度。通常来说，发泡剂的用量为淀粉重量的约1-100％、优选约2-70％、更优选约2-50％。
其它干燥参数可以包括但不限于喷口大小的改变和喷雾干燥设备的结构、空气压、蒸汽压或流体压力、加料速度的变化、淀粉固体量、入口温度和真空度。
经电子束放大证实，得到的干物质呈含有开口空腔的颗粒形式。颗粒大小和密度取决于所用多糖、起始溶液的固体含量、发泡剂浓度和所用的具体颗粒干燥方法。根据加溶基质的固体浓度、发泡剂浓度和干燥参数可以得到约0.05-约0.4g/ml的堆密度。通过应用低固体加溶基质溶液和高浓度发泡剂，可以得到小于约0.05g/ml的堆密度。
制备本发明低密度淀粉的另一种方法涉及使分散后的淀粉在脱水介质中沉淀。其可以这样进行：把固体含量约10％-约35％的基质淀粉浆状液加热烧煮，冷却该分散液至室温。加热烧煮可以这样进行：在高于淀粉胶凝化温度的温度和搅拌下，加热该浆状液约30分钟；或者把该浆状液置于持续的直接蒸汽喷射的烧煮容器中。
然后在机械搅拌下把得到的可分散淀粉引入到脱水介质中，将淀粉沉淀出来，从溶液中过滤出沉淀，再用另外的脱水介质洗涤，干燥。优选的脱水介质为醇类，优选甲醇。过滤可以在真空下完成，干燥可以通过本领域已知的多种技术进行，包括空气干燥、喷雾干燥或在干燥器中干燥。任选地，得到的淀粉固体还可以在鼓风条件下干燥。另外，该淀粉固体可以任选地过筛或进一步研磨以达到需要的颗粒大小。经此技术制备的淀粉其堆密度小于约0.4g/ml。
第三种制备本发明低密度淀粉的方法可以进行如下：在剪切搅拌下(withshear)，把经第二种方法制备的分散后的淀粉引入到盐例如硫酸镁的饱和水溶液中。调节分散的淀粉的添加速度以使添加混合物的夹套温度维持在约-5℃-约85℃、特别是约-5℃-约40℃。然后从溶液中滤出得到的淀粉沉淀物，干燥并按照上述第二种方法描述的步骤制备。第三种制备方法中特别优选的干燥步骤是冷冻干燥。低密度淀粉的第三种制备方法特别适合那些含有直链淀粉的淀粉，尤其适合那些直链淀粉含量高于约15％、更优选高于约50％以及最优选高于约65％的淀粉。
对本发明低密度淀粉0.4g/ml的堆密度相当于孔隙率为0.70。对于给定的基质，为了评价该用于粘合的赋形剂的合适性，堆密度可以相应于孔隙率。然而，当通过堆密度比较不同基质的孔隙率时，必须考虑这些物质的纯密度。根据等式(1)，这种加工的粉末基质的孔隙率ε同粘合剂的堆密度ρ堆和基质的纯密度ρ纯相关：
ε＝[1-(ρ堆/ρ纯)]
此处所用的术语“堆密度和纯密度”将在下文中定义。本发明的例子中所用的低密度淀粉均具有约1.1-1.3g/ml的纯密度。因此，约0.4g/ml的堆密度等于约0.70的孔隙率。尽管本发明多糖的密度主要以堆密度描述，本领域普通技术人员明白：孔隙率高于约0.70的多糖也包含在本发明的描述之中。
尽管堆密度小于约0.4g/ml的任何多糖均适合本发明，堆密度小于约0.2g/ml的多糖是特别适合的，堆密度小于0.05g/ml的多糖是更特别适合的。在图1中显示了低密度淀粉同用这些淀粉经直接压片制得的片剂增加的抗碎强度的相关性。例如，在含有25％粘合剂载体和75％磷酸氢钙(DCP)的片剂中，堆密度0.030g/ml的淀粉显示约213牛顿(“N”)的抗碎强度；而堆密度0.440g/ml的淀粉显示的抗碎强度仅仅为27.5N。由100％DCP制备得到的片剂具有19.6N的抗碎强度。
已知亲水性粘合剂的含水量在低湿度时影响粘合效果。把现有技术的组合物制成片剂时，当置于高湿度环境时，所述组合物显示令人难以接受的抗碎强度损失。令人惊奇地是，当置于同样湿度的环境，由本发明低密度淀粉制得的片剂并不显示同样的抗碎强度损失。当应用高分子量的多糖时情况更是如此。当在25℃、相对湿度(“RH”)为95％的环境中放置3小时，按照本发明制备的片剂显示小于30％、更特别小于20％的抗碎强度损失。
同用于直接压片的市售粘合剂如MCC相比，本发明的低密度淀粉还显示极好的粘合特性。例如，图2显示：用本发明的低密度淀粉作为20％粘合剂制备得到的片剂的抗碎强度超过或等于用MCC作为20％粘合剂制备得到的片剂的抗碎强度。
为了控制制剂和片剂性质，还可以把本发明的低密度多糖同至少一种其它赋形剂联合应用。附加赋形剂通常为具有极小粘合功能的淀粉粉末。用作赋形剂的典型淀粉粉末包括预胶化淀粉，例如Starch1500(Colorcon)、NATIONAL78-1551(国家淀粉和化学公司)，或者玉米淀粉NF(例如PURITY21淀粉国家淀粉和化学公司)。把赋予片剂最佳性质所需要的赋形剂的量定义为附加赋形剂的有效量。片剂最佳性质包括但不限于所期望的片剂可压碎度、易碎性、崩解性、可溶解性和生物利用度。
必要时可以应用崩解剂。所述任选的崩解剂包括但不限于天然淀粉、改性淀粉、树胶、纤维素衍生物、微晶纤维素、粘土、泡腾剂混合物和酶。粘合剂(或赋形剂混合物)、活性成分和润滑剂、崩解剂和/或稀释剂(如果含有)的含量不仅取决于所需要的效果，还取决于各成分的相容性、片剂的可压碎性、易碎性、崩解性、可溶解性和/或最终片剂的稳定性。还可以应用抗粘着剂、助流剂、调味剂和着色剂等。如果给定终产物所需要的最小和优选特性，本领域技术人员容易确定这些成分重量比的容许极限。
此处可以应用的活性成分包括所有活性成分，包含药物活性成分，并包括难以压缩的活性成分例如抗坏血酸和布洛芬。活性成分的具体性质并不是关键的，然而，活性成分还包括非药物活性成分例如粉末洗涤剂、染料、杀虫剂和食品成分包括营养补充物。
实施例
应用下列方法和步骤制备本发明淀粉及其混合物，还包括含有本发明可压缩淀粉的片剂的制备和评价。这些方法和步骤还包括在含有它们的实施例中。方法和步骤密度的测定
松密度：把已知质量的淀粉加入到有刻度的50ml量筒中，把样品体积确定至最接近的毫米数。把固体质量除以不完全确定的表观体积得到松(或poured)密度。
堆密度：堆密度测定如下：把含有用于测定松密度的已知质量粉末的带刻度量筒置于Erweka SVM22堆体积计(Tap Volumeter)或类似装置中，把装置设置为500次冲击。完成冲击后，记录得到的物质体积。然后用带刻度量筒中的物质重量除以完成冲击后的物质体积，得到堆密度值。
纯密度：纯密度测定如下：取已知质量的淀粉样品，研碎以除去样品中所有大孔或大结构。然后把该研碎的淀粉置于50ml体积烧瓶中，加入乙醇至总体积50ml。用加入到烧瓶中乙醇的体积、重量和密度计算出淀粉的体积和密度。混合物的制备：
把淀粉和赋形剂混合，然后在Turbula(WAB，T2F型)中混合5分钟。混合物用420微米筛网过筛，应用通过筛网的那部分物质。混合后，在密闭的容器中储存粉末直至其应用。压片方法方法1-Piccola 10冲压片机(Piccola 10-station tablet press)
应用Piccola 10-冲压片机压缩混合物。在压片机的1冲上装备12.5毫米扁平面冲及其相应模。把片剂重量调节为500mg，在13.9兆帕(“MPa”)压力下压片。方法2-单冲压片机(G1obepharma Model MTCM-1)
该单冲压片机装有12.5mm冲及其相应模。称重500mg粉末(1％精度)加入到模孔中，在13.9MPa压力下压缩。压缩时间约2-3秒。抗碎强度的测定
应用Pharmatron(6D型)片剂测试器，测定按照方法1或2制备的5片药品的抗碎强度。
实施例
用下列实施例说明本发明的具体实施方案。根据用作粘合剂/填充剂的物质确定样品编号，这些样品编号代表了本发明的粘合剂和其它市售填充剂/粘合剂。用某种粘合剂/填充剂制备的片剂被指定为一个具体的样品编号，该号码相应于片剂中所含的特定类型的粘合剂/填充剂，但不必相应于同一片剂。所有实施例中，相同的样品编号用于描述同样的粘合剂/填充剂。除非另有说明，所有百分比为重量百分比。实施例1：通过应用助气(latent gas)把低密度淀粉用作直接压片的粘合剂及其制备(方法一)
通过制备低密度淀粉含量100％的片剂以及通过测定其片剂抗碎强度来评价本发明低密度淀粉作为直接压片粘合剂的应用性。
低密度蜡状玉米淀粉(样品1)制备如下：在165℃下喷汽烧煮蜡状玉米淀粉的17.86％重量浆状物，冷却该混合物至60℃，调节固体含量至8％重量，然后加入淀粉重量50％的碳酸铵，得到的溶液在Niro喷雾干燥器中喷雾干燥，其条件是：入口温度320℃，应用常规1/4 J喷嘴，在620kPa压力下进行空气雾化。所收集的淀粉的堆密度为0.030g/ml(样品1)。
通过与其它市售填充剂/粘合剂包括淀粉1500(Colorcon，Lot 8090171)、微晶纤维素，(AvicelPH-102NF，FMC Lot#2813)和磷酸氢钙(spectrum，Lot OS0311)相比较来评价这样制备的低密度淀粉作为直接压片粘合剂按100％压片制得的片剂。按照方法1制备含有100％各粘合剂的片剂，测定其抗碎强度。其数据列于表1。
表1
*机器限制为453N
| 粘合剂/填充剂的描述 | 平均抗碎强度(N) | 堆密度(g/ml) |
| 样品1 | ＞453.1* | 0.030 |
| 部分预胶凝化的淀粉 | 31.4 | 0.740 |
| 微晶纤维素(MCC) | 341.3 | -- |
| 100％磷酸氢钙(DCP) | 19.6 | -- |
上述数据显示：同其它市售粘合剂相比，当以含量100％应用时，本发明低密度淀粉提供了具有较高抗碎强度的片剂。具体地说，同用其它基于淀粉的填充剂/粘合剂制备的片剂相比，例如同用Starch 1500制备得到的片剂相比，本发明片剂显示高得多的抗碎强度。另外，本发明片剂的抗碎强度比那些市售粘合剂例如MCC或DCP的抗碎强度高。实施例2：在存在其它赋形剂情况下应用低密度无定形淀粉作为直接压片的粘合剂
为了显示本发明低密度淀粉的粘合能力不依赖于其它赋形剂，将本发明低密度淀粉同用于制药工业直接压片应用的三种通常的赋形剂相混合。
把按照实施例1制备得到的低密度蜡状淀粉(样品1)同无水乳糖(Quest，LotMRP 833555)、磷酸氢钙(Spectrum，Lot OS0311)和淀粉1500(Colorcon，Lot8090171)混合得到5％w/w淀粉的粉末混合物。按照方法1用各种粉末混合物制备片剂。这三种赋形剂混合物的抗碎强度的数据以及用单一赋形剂制备的安慰剂片剂的抗碎强度数据列于表2。
表2
| 赋形剂 | 样品1(堆密度＝0.030g/ml)的质量含量(w/w) | 抗碎强度(N) |
| 磷酸氢钙 | 0.00 | - |
| 5.01 | 42.2 | |
| 无水乳糖 | 0.00 | 55.9 |
| 5.01 | 82.4 | |
| 淀粉1500 | 0.00 | 11.8 |
| 5.00 | 28.4 |
如表2数据所示：含有5％w/w的低密度淀粉(样品1)能够明显增强片剂的抗碎强度，这表明：低密度淀粉在用于直接压片应用的赋形剂混合物中能够作为有效的粘合剂。实施例3：密度对安慰剂片剂抗碎强度的作用
该实施例说明如何通过降低用于赋形剂混合物的低密度淀粉的密度来增加片剂的抗碎强度。该实施例还显示：片剂抗碎强度不依赖于用于制备低密度淀粉的淀粉基质类型。
按照实施例1描述的方法，以淀粉重量计应用50％(样品1)、37.5％(样品2)、25％(样品3)和12.5％(样品4)的碳酸铵制备得到四种低密度蜡状玉米淀粉以提供一系列密度的低密度淀粉。为了比较，还用鼓风干燥的蜡状玉米淀粉制备得到低密度淀粉(样品5)，其堆密度大于0.4g/ml，以及从木薯淀粉糊精制备得到低密度淀粉(样品6，基于第4,232,052号美国专利描述的方法制备得到的淀粉)。最后，把样品5和样品6按照50∶50w/w混合制备得到低密度淀粉混合物(样品7)。
然后，应用Tyler Rotap摇动筛粉器对这些低密度淀粉过筛10分钟，收集75-250微米粒径部分。应用磷酸氢钙(Spectrum，Lot OS0311)制备25％上述物质的混合物，按照方法2压片，评价其抗碎强度。数据列于表3。
表3
*片剂为100％DCP
| 样品# | 样品的质量比 | 平均抗碎强度(N) | 堆密度(g/ml) |
| 样品10 | * | 19.6 | - |
| 样品1 | 25.00％ | 212.8 | 0.030 |
| 样品2 | 25.00％ | 149.1 | 0.045 |
| 样品3 | 25.00％ | 136.3 | 0.106 |
| 样品4 | 25.00％ | 100.0 | 0.155 |
| 样品5 | 25.00％ | 27.5 | 0.440 |
| 样品6 | 25.00％ | 174.6 | 0.103 |
| 样品7 | 25.00％ | 78.5 | 0.20 |
如表3所示，混合物所用淀粉的堆密度越低，相应片剂的抗碎强度越强。堆密度为0.4g/ml的淀粉(样品5)并不如任何一种更低堆密度的淀粉或含有低密度淀粉的赋形剂混合物。另外，用低密度木薯淀粉糊精制备的片剂的抗碎强度类似于那些相近堆密度的蜡状玉米低密度淀粉。因此，用上述物质配制的片剂的抗碎强度不依赖于所用物质的类型。总之，淀粉或淀粉混合物的堆密度是赋予由其制备得到的片剂的抗碎强度的关键因素。实施例4：淀粉密度对安慰剂片剂抗碎强度的作用——同市售赋形剂比较
本实施例确定能够赋予由本发明淀粉制备得到的片剂最佳抗碎强度的淀粉堆密度上限。
本实施例包括作为实施例3片剂粘合剂评价的淀粉。另外，作为常用的基于填充剂/粘合剂淀粉的赋形剂的例子，对Starch 1500(样品8，Colorcon，Lot8090171)也进行了评价。作为常用的直接压片赋形剂，还评价了微晶纤维素，MCC(样品9，AvicelPH-102NF，FMC Lot#2813)。
把上述淀粉和MCC的混合物以25％的质量比同DCP混合，按照方法2进行压片，测量其抗碎强度，其数据列于表4。
表4(质量比为25％的粘合剂与DCP的混合物)
| 粘合齐样品# | 平均抗碎强度(N) | 堆密度(g/ml) |
| 1 | 212.8 | 0.030 |
| 2 | 149.1 | 0.045 |
| 3 | 136.3 | 0.106 |
| 4 | 100.0 | 0.155 |
| 5 | 27.5 | 0.440 |
| 6 | 174.9 | 0.103 |
| 7 | 78.5 | 0.200 |
| 8 | 17.7 | 0.740 |
| 9 | 54.9 | - |
同工业标准(即样品8和9)相比，含有堆密度小于0.4g/ml、优选小于0.2g/ml和更优选小于0.1g/ml的本发明低密度淀粉混合物的片剂显示抗碎强度明显增加。实施例5：用作直接压片赋形剂的低密度淀粉的稀释能力——用抗坏血酸稀释
本实施例表明：当与压缩性差的药物抗坏血酸(Changzhou BenchiPharmaceutical Co，Lot 9909014)一起压片时，与其它具有高稀释能力的常用直接压片粘合剂例如MCC相比，本发明的低密度淀粉的稀释能力强。
把低密度木薯淀粉糊精(样品#6)和低密度蜡状玉米淀粉(样品#5)及其混合物(样品#7)同抗坏血酸一起配制，按照方法2压片。把相应的MCC(9#样品，AvicelpH-102NF，FMC Lot#2813)混合物也同抗坏血酸一起配制，按照方法2压片。测定片剂的抗碎强度，其数据列于表5。
表5
| 样品％：抗坏血酸％ | 样品# | 平均抗碎强度(N) | 堆密度(g/ml) |
| 20％：80％ | 6 | 112.8 | 0.103 |
| 5 | 8.8 | 0.440 | |
| 7 | 48.1 | 0.220 | |
| 9 | 33.3 | - | |
| 10％：90％ | 6 | 34.3 | 0.103 |
| 0：100％ | 在13.9MPa压力下不能被压缩 | ||
应用从堆密度小于0.4g/ml的淀粉或糊精及其混合物得到的粘合剂以20％比例制备得到的片剂比那些应用20％MCC(制药工业最常用的直接压片粘合剂)(w/w％)制备得到的片剂抗碎强度要高。
在本研究中，应用最低密度淀粉(样品6，0.103g/ml)制备的片剂的抗碎强度是那些同样百分比粘合剂制备的片剂抗碎强度的3倍以上。仅仅应用10％样品6粘合剂制备得到的片剂的抗碎强度相当于由20％MCC制备的片剂的抗碎强度。实施例6：低密度淀粉的密度和浓度对含有活性成分的片剂抗碎强度的作用
本实施例阐明本发明淀粉的密度以及淀粉浓度对含有活性成分或其它市售赋形剂的片剂抗碎强度的影响。
把布洛芬(Lot #C699100，H&A工业公司，Ontario，加拿大)和淀粉1500同本发明的低密度淀粉混合得到含有50％活性成分和0％、5％或10％低密度淀粉的最终组合物。结果列于图3。
图3显示：用5％低密度淀粉配制的片剂的抗碎强度高于那些没有低密度淀粉配制的片剂抗碎强度。淀粉百分比越高，得到的片剂越硬。实施例7：湿度对那些由低分子量和高分子量低密度淀粉制备的片剂的可压碎性的影响
本实施例表明：在高湿度环境下，同那些由低分子量低密度淀粉例如糊精制备的片剂相比，那些由高分子量低密度淀粉例如天然淀粉制备得到的片剂具有更高的抗碎强度。
应用样品1和样品6配制含有25％粘合剂和75％磷酸氢钙的片剂。所述片剂按照方法2压缩而成，测定其抗碎强度。在25℃和约95％相对湿度的环境下，将每个配方的三个片剂放置3小时(“高湿度环境”)。取出后测定抗碎强度。所述数据列于表6。
表6
| 在95％相对湿度下放置 | 样品# | 平均抗碎强度(N) | 分子量 |
| 放置前 | 1 | 212.8 | 高 |
| 6 | 174.6 | 低 | |
| 7 | 112.8 | 高＋低 | |
| 放置3小时后 | 1 | 193.2 | 高 |
| 6 | 94.1 | 低 | |
| 7 | 106.9 | 高＋低 |
这些结果显示：由高分子量材料制得的片剂(样品1)仅仅丧失9.2％的抗碎强度。由高分子量和低分子量材料的混合物制得的片剂(样品7)所丧失的抗碎强度甚至更低，仅仅损失5％。相反，仅仅含有低分子量材料(样品6)的片剂丧失高于40％的抗碎强度。
因此，本发明多糖的分子量高于木薯淀粉糊精(样品6)，堆密度小于0.2g/ml，在高湿度环境下其抗碎强度丧失小于25％。实施例8：低密度淀粉含量对制片所需压力的影响
本实施例显示在片剂中作为粘合剂的低密度淀粉的作用。
在乳糖和50∶50w/w％乳糖/MCC混合物中评价作为粘合剂的低密度淀粉。将样品1和乳糖和/或MCC混合制备含有0、1、3、5或10％wt/wt％的低密度淀粉的混合物。测定把粉末压缩成98N抗碎强度片剂所需的压力(应用方法2)，并记录。
如图4所示，片剂中低密度淀粉质量比增加能够降低制备抗碎强度为98N的片剂所需的压力。所需压力的降低显示低密度淀粉的粘合功能。实施例9：通过醇沉淀制备低密度淀粉(方法2)
本实施例显示：通过从脱水介质例如醇中沉淀可以制备合适的低密度淀粉，从而不需要气体或助气。
所述淀粉制备如下：把蜡状玉米淀粉加入到水中形成10％的浆状液，把该浆状液在沸水浴中加热30分钟，然后冷却得到的淀粉溶液至室温。把冷却的淀粉溶液慢慢加入到甲醇中形成20％重量的甲醇水溶液(100份淀粉液：450份甲醇)沉淀出淀粉。把溶液倾出分离出沉淀，往沉淀中加入等量的新鲜溶液，使其静置过夜。过滤回收淀粉，空气干燥，研碎，过240微米筛。测得淀粉产品的堆密度为0.300g/ml。
把低密度淀粉产品和磷酸氢钙(DCP)以重量比25∶75(淀粉∶DCP)混合，按照方法2压片。片剂混合物的抗碎强度为87N，明显高于以工业标准MCC代替低密度淀粉制备的相应片剂(抗碎强度仅仅55N)。实施例10：从盐水溶液(方法3)中沉淀出淀粉制备低密度淀粉
本实施例阐明包括从盐水溶液中沉淀淀粉的制备本发明低密度淀粉的第三种方法。
所述淀粉制备如下：把10％HylonVII淀粉(国家淀粉和化学公司)分散到水中形成浆状液，在沸水浴中加热淀粉30分钟。然后在机械搅拌下，把热分散的淀粉溶液加入到饱和硫酸镁水溶液中。调节加入的速度使夹套中溶液温度在30℃下维持3小时。持续搅拌3小时。
从溶液中滤出淀粉，用水洗涤，在水中重新浆化，冷冻干燥到含水量5.2％重量。得到的淀粉堆密度为0.19g/ml。将25％淀粉和75％DCP混合，按照方法2压片，制备得到的片剂抗碎强度为92N，类似于本发明其它低密度淀粉。
Claims (20)
1、堆密度小于约0.05g/ml的多糖。
2、权利要求1的多糖，其中多糖为至少一种淀粉。
3、权利要求2的多糖，其中所述至少一种淀粉选自玉米、蜡状玉米、高直链淀粉玉米、马铃薯、木薯、大米、西米、小麦或蜡状高梁淀粉。
4、权利要求1-3的多糖，其中多糖堆密度小于约0.2g/ml，当该多糖在片剂中以粘合有效量存在时，把片剂置于相对湿度95％和25℃下放置3小时后，所述多糖能够防止片剂抗碎强度降低约20％以上，其中抗碎强度是按照此处的方法1或方法2测定。
5、权利要求1-4的多糖，其中堆密度小于约0.1g/ml。
6、可直接压缩的片剂，其中含有堆密度小于约0.4g/ml的多糖和活性成分。
7、权利要求6的片剂，其中多糖的堆密度小于约0.2g/ml。
8、权利要求6-7的片剂，其中多糖的堆密度小于约0.05g/ml。
9、权利要求6-8的片剂，其中多糖为至少一种淀粉。
10、权利要求9的多糖，其中所述至少一种淀粉选自玉米、蜡状玉米、高直链淀粉玉米、马铃薯、木薯、大米、西米、小麦或蜡状高梁淀粉。
11、权利要求9-10的片剂，其中所述至少一种淀粉为木薯淀粉糊精和预胶凝化蜡状玉米的混合物。
12、权利要求6-11的片剂，其中片剂为药用片剂。
13、权利要求6-11的片剂，其中活性试剂是难以直接压片的。
14、含有多糖、赋形剂和活性试剂的可直接压片片剂，其中多糖和赋形剂的混合物的堆密度小于约0.4g/ml。
15、权利要求14的片剂，其中混合物的堆密度小于约0.2g/ml。
16、权利要求14-15的片剂，其中多糖为至少一种淀粉。
17、权利要求16的片剂，其中至少一种淀粉为木薯淀粉糊精和预胶凝化蜡状玉米淀粉的混合物。
18、片剂的制备方法，该方法包括把堆密度小于约0.4g/ml的多糖和活性试剂直接压片。
19、片剂的制备方法，该方法包括把多糖、赋形剂和活性试剂直接压片，其中多糖和赋形剂的混合物的堆密度小于约0.4g/ml。
20、权利要求18-19的方法，其中多糖为木薯淀粉糊精和预胶凝化蜡状玉米淀粉的混合物。
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