ES2253294T3 - Material polisacarido para compresion directa. - Google Patents
Material polisacarido para compresion directa.Info
- Publication number
- ES2253294T3 ES2253294T3 ES01110037T ES01110037T ES2253294T3 ES 2253294 T3 ES2253294 T3 ES 2253294T3 ES 01110037 T ES01110037 T ES 01110037T ES 01110037 T ES01110037 T ES 01110037T ES 2253294 T3 ES2253294 T3 ES 2253294T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- starch
- density
- tablet
- tablets
- starches
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B30/00—Preparation of starch, degraded or non-chemically modified starch, amylose, or amylopectin
- C08B30/12—Degraded, destructured or non-chemically modified starch, e.g. mechanically, enzymatically or by irradiation; Bleaching of starch
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L3/00—Compositions of starch, amylose or amylopectin or of their derivatives or degradation products
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Jellies, Jams, And Syrups (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Abstract
Un polisacárido que tiene una densidad de polvo vibrado inferior a 0, 05 g/ml, determinada como se ha descrito en la descripción debajo del título ¿medición de la densidad¿.
Description
Material polisacárido para compresión
directa.
La invención se refiere a un procedimiento para
el uso de polisacáridos compresibles que tienen una densidad de
polvo vibrado inferior a 0,4 g/ml como agente de relleno/aglutinante
para comprimidos preparados por compresión directa, a mezclas de
excipientes que incluyen dichos polisacáridos, a un procedimiento
para la formación de comprimidos con un principio activo en ellos a
partir de las mezclas de excipientes y a los comprimidos producidos
a partir de ellas. Más particularmente, esta invención se refiere al
uso de féculas de baja densidad como agentes aglutinantes para
comprimidos preparados por compresión directa, a mezclas de
excipientes, y a procedimientos para la formación de comprimidos
con un principio activo en ellos a partir de tales féculas. Además,
esta invención describe una composición excipiente basada en fécula
que tiene una densidad de polvo vibrado inferior a 0,4 g/ml, que
tiene una excelente resistencia a la humedad.
La compresión directa es un procedimiento
mediante el cual una mezcla en polvo de un principio activo, tal
como un fármaco, y un excipiente y/o agente de relleno adecuado, que
es capaz de fluir uniformemente en la cavidad del troquel, se
comprime directamente en un comprimido aceptable. Las ventajas de la
compresión directa incluyen la exposición limitada del material
activo a la humedad y/o calor, y una estabilidad física y química
prolongada. La compresión directa requiere solamente dos etapas, la
mezcla de los principios secos y la compresión de la mezcla en un
comprimido, y por lo tanto es el procedimiento de formación de
comprimidos más preferido y eco-
nómico.
nómico.
El procedimiento de compresión directa tiene una
serie de limitaciones dependiendo de la compactabilidad, tamaño de
partícula, cristalinidad, polimorfismo, fluidez y densidad del
excipiente así como del principio activo. En particular, los
comprimidos que contienen una dosis elevada de un principio activo
que tiene una mala compactabilidad generalmente no se pueden
preparar por compresión directa debido a que el agente de
relleno/aglutinante tiene un potencial de dilución limitado. Así,
una de las propiedades más importantes del agente de
relleno/aglutinante es una compactabilidad elevada que asegure que
la masa compactada permanecerá unida después del cese de la presión
de compactación.
Es normal usar una combinación de dos o más
agentes de relleno/aglutinantes para obtener una mezcla con una
compactabilidad, estabilidad, y costes adecuados. Sólo unos pocos
excipientes se pueden comprimir directamente en comprimidos sin
modificación física.
Los excipientes o agentes de relleno/aglutinantes
para compresión directa típicos incluyen celulosa microcristalina,
azúcares compresibles especiales, sales de calcio modificadas,
lactosa, féculas, y dextrosa. De éstas, a menudo la celulosa
microcristalina ("MCC") es el agente aglutinante elegido. No
obstante, la MCC tiene problemas de flujo inherentes y es muy cara.
Otros agentes de relleno/aglutinantes incluyen fosfato cálcico
modificado físicamente (di- o tribásico) y azúcares compresibles
especiales, pero cada agente de relleno/aglutinante tiene sus
limitaciones. Las sales de calcio no permiten la preparación de
comprimidos con un nivel elevado de principio activo, tienden a
alterar su comportamiento de manera no deseable durante
almacenamientos prolongados y generalmente requieren el uso de
desagregantes. El uso de azúcares (normalmente sacarosa) presenta un
problema de oscurecimiento, tiende a cambiar la capacidad
aglutinante con el tiempo, y presenta incompatibilidades químicas
con algunos fármacos. La lactosa tiene propiedades aglutinantes
limitadas y se oscurece de manera no deseable en presencia de
fármacos aminosustituidos. Los compuestos de manitol y sorbitol
especiales presentan propiedades similares a los azúcares, pero
tienen una aplicación limitada, y se usan principalmente para
obtener comprimidos masticables.
Las féculas y sus derivados se han usado como
excipientes en productos farmacológicos funcionando como
desagregantes, diluyentes y aglutinantes. Bolhuis, Gerard K. y
Chowhan, Zak T., "Materials for Direct Compression" en
Pharmaceutical Powder Compactation Technology, Alderborn, 9
& Nystrom Editors, Vol. 71, capítulo 14,
419-500, Marcer Decker, NY. En particular, las
patentes de EE.UU. Nº 3.622.677 y 4.072.535 expedidas a R. W. Short
y col. informan de que las féculas modificadas físicamente,
parcialmente gelatinizadas, y pregelatinizadas son útiles como
agentes aglutinantes-desagregantes para la formación
de comprimidos por compresión directa. La modificación, que se
lleva a cabo pasando la fécula a través de rodillos de acero muy
próximos con o sin el uso de energía térmica suplementaria, altera
y fractura al menos parte de los gránulos y da como resultado una
mezcla de gránulos birrefringentes y no birrefringentes y
fragmentos, así como fécula completamente solubilizada (normalmente
el 10-20% aproximadamente). La masa compactada se
muele y se clasifica en fracciones del tamaño de partícula deseado.
La fécula resultante tiene una capacidad aglutinante por compresión
directa limitada y a menudo es necesario el uso de un aglutinante
auxiliar.
La patente de EE.UU. Nº 4.384.005 expedida el 17
de mayo de 1983 a D. R. McSweeney y col., describe el uso de
ciertas féculas hidrolizadas como "elevadores del punto de
fusión" en un procedimiento híbrido de formación de comprimidos
por compresión directa-granulación húmeda para
preparar comprimidos no friables que se dispersan rápidamente en
agua para comprimidos en bebidas edulcoradas o no edulcoradas. La
inclusión de un elevador del punto de fusión incrementa el punto de
fusión de la mezcla de manera que los comprimidos preparados con
ella no se ablandan, funden o forman un núcleo duro durante el
secado y la compresión.
Las féculas fraccionadas solubilizadas descritas
en la patente de EE.UU. Nº 3.490.742 expedida el 20 de enero de
1970 a G. K. Nichols, tal como amilosa no granular, también se ha
informado de que son útiles como agentes
aglutinantes-desagregantes en los procedimientos de
formación de comprimidos por compresión directa. La fracción
amilosa es no granular debido a que la fécula de la que deriva se
solubilizada totalmente para liberar la amilosa. Este material se
prepara gelatinizando la fécula. A continuación la amilosa de
elevado peso molecular (cadena larga) se fracciona a partir de la
fécula gelatinizada en agua a temperaturas elevadas. Para funcionar
como agente aglutinante, la fécula debe contener al menos el 50% de
la amilosa nativa (por ejemplo, de cadena larga) que estaba
presente en la fécula.
La patente de EE.UU. Nº 4.551.177 expedida el 5
de noviembre de 1985 a Trubiano y col., describe una fécula
comprensible, útil como agente aglutinante para comprimidos
preparados por compresión directa. Esta fécula consta de polvo
suelto comprensible derivado de una fécula granular insoluble en
agua fría. La fécula granular se prepara por tratamiento con un
ácido, álcali, y/o la enzima alfa-amilasa a una
temperatura por debajo de la temperatura de gelatinización que da
como resultado gránulos menguados que tienen interiores menos densos
y superficies alteradas. Asimismo, la patente de EE.UU. Nº
5.468.286 expedida el 21 de noviembre de 1995 a C. W. Chiu y col.,
describe féculas enzimáticamente desramificadas que también son
útiles como agentes aglutinantes para la compresión directa. Ambos
productos son sustancialmente cristalinos, tienen densidades
relativamente elevadas y presentan un bajo potencial de dilución
comparados con otros agentes aglutinantes usados en la
industria.
La patente de EE.UU. Nº 5.135.757 describe un
excipiente farmacéutico suelto directamente compresible que
comprende una mezcla de un heteropolisacárido y un material tal como
galactomananos capaz de entrecruzar dicho heteropolisacárido en
presencia de agua. La patente de EE.UU. Nº 4.383.111 describe una
fécula procesada que se puede usar como agente de relleno en
comprimidos. La fécula tiene una densidad aparente de al menos 0,25
g/ml.
Los polímeros de baja densidad, incluyendo los
polisacáridos, son conocidos por ser útiles en la preparación de
composiciones cosméticas o farmacéuticas. Tales composiciones se
describen en la solicitud de patente europea Nº 659.403 en la que
un polisacárido de baja densidad aparente se usa como vehículo para
un aceite adsorbido o una sustancia soluble en aceite. Además, la
patente de EE.UU. Nº 4.232.052 expedida el 4 de noviembre de 1980 a
B. H. Nappen describe una combinación de una fécula de baja densidad
aparente y un abrasivo de desbaste que forma un vehículo adecuado
para adsorber productos alimenticios con un alto contenido en
grasas. Estos vehículos se pueden incorporar como adyuvantes en
productos alimenticios procesados, comprimidos, o polvos.
La publicación de patente WO 00/19982 describe un
procedimiento de preparación de composiciones farmacéuticas
pulverizadas. Especialmente se describe un procedimiento para la
formación de partículas densas sustancialmente sólidas a partir de
composiciones farmacéuticas. Las composiciones en polvo se
seleccionan del grupo constituido por lactosa, manitol, trehalosa,
polisacáridos, féculas, y polímeros biodegradables. La patente de
EE.UU. Nº 5.939.091 describe un procedimiento que proporciona un
material pulverizado con una densidad entre 0,2 y 0,55 gramos
aproximadamente que se puede usar para la preparación de comprimidos
de fusión rápida.
A diferencia de otras féculas usadas en la
aglutinación por compresión directa, se ha descubierto que los
polisacáridos de baja densidad de la presente invención presentan
unas propiedades de compactación inesperadamente excelentes, dando
como resultado unas resistencias a la compresión del comprimido
comparables a o mejores que las de los agentes aglutinantes
preferidos actualmente en la industria farmacéutica. Así, los
polisacáridos de baja densidad de la presente invención
proporcionan de manera ventajosa agentes aglutinantes/de relleno
útiles como excipientes de comprimidos en aplicaciones por
compresión directa.
La Figura 1 ilustra que la resistencia al
aplastamiento de los comprimidos compuestos por el 25% de fécula de
baja densidad y el 75% de fosfato cálcico dibásico ("DCP")
aumenta a medida que disminuye la densidad de la fécula usada para
preparar los comprimidos.
La Figura 2 ilustra que los comprimidos
preparados a partir de las féculas de baja densidad de esta
invención como agente aglutinante al 20% para un principio activo
poco compresible (ácido ascórbico) superan o tienen la misma
resistencia al aplastamiento de un comprimido que usa un 20% de MCC
como agente aglutinante.
Esta invención se refiere a un procedimiento para
el uso de féculas compresibles que tienen una densidad de polvo
vibrado inferior a 0,4 g/ml o polisacáridos compresibles que tienen
una densidad de polvo vibrado inferior a 0,2 g/ml como agente de
relleno/aglutinante para comprimidos preparados por compresión
directa, mezclas de excipientes que incluyen dichos polisacáridos,
a un procedimiento para la formación de comprimidos con un
principio activo en ellos a partir de las mezclas de excipientes y a
los comprimidos producidos a partir de ellas. Más particularmente,
esta invención se refiere al uso de féculas de baja densidad como
agentes aglutinantes para comprimidos preparados por compresión
directa, a mezclas de excipientes, y a procedimientos para la
formación de comprimidos con un principio activo en ellos a partir
de tales féculas. Además, esta invención describe una composición
excipiente basada en fécula que tiene una densidad de polvo vibrado
inferior a 0,4 g/ml, que tiene una excelente resistencia a la
humedad.
El material base para los polisacáridos de esta
invención puede derivar de féculas, incluyendo los productos de la
degradación enzimática, química, o térmica de féculas, tales como
dextrinas. Como materiales base también están incluidas las gomas,
tales como goma arábiga, alginatos, pectinato, carragenanos y
celulósicos. Como se usa en el presente documento, el término
"polisacárido" puede incluir más de un material base.
Todas las féculas y harinas (en lo sucesivo
"fécula") pueden ser adecuadas para su uso como materiales base
en el presente documento y pueden derivar de cualquier fuente
nativa. Una fécula nativa como se usa en el presente documento, es
aquella que se encuentra en la naturaleza. También son adecuadas
féculas derivadas de una planta obtenida mediante técnicas de
mejora genética habituales, incluyendo cruzamiento, translocación,
inversión, transformación o cualquier otro procedimiento de
ingeniería genética de genes o cromosomas que incluya sus
variaciones. Además, también son adecuadas féculas derivadas de una
planta cultivada con mutaciones y variaciones artificiales de la
composición genérica anterior, que se puede producir mediante
procedimientos habituales conocidos de mejora genética por
mutación. Las fuentes típicas para las féculas son los cereales,
tubérculos, raíces, legumbres y frutas. La fuente natural puede ser
maíz, guisante, patata, patata dulce, banana, cebada, trigo, arroz,
sagú, amaranto, tapioca, arrurruz, caña, sorgo, y sus variedades con
concentraciones elevadas de amilosa o cerosas. Como se usa en el
presente documento, el término "cerosa" está previsto que
incluya una fécula que contiene al menos el 95% en peso de
amilopectina y el término "concentraciones elevadas de
amilosa" está previsto que incluya una fécula que contiene al
menos el 40% en peso de amilosa. La fécula preferida es fécula de
maíz, de maíz cerosa, de maíz con concentraciones elevadas de
amilosa, de patata, de tapioca, de arroz, de trigo, de sagú, o de
sorgo cerosa. La fécula más particularmente preferida es maíz ceroso
y la dextrina de tapioca y sus mezclas.
Los productos de conversión derivados de
cualquiera de las féculas, incluyendo féculas fluidas o modificadas
preparadas por oxidación, conversión enzimática, hidrólisis ácida,
calentamiento y/o dextrinización ácida, térmica y/o productos
cizallados también pueden ser útiles en el presente documento. Una
dextrina de fécula particularmente preferida es la dextrina de
tapioca.
Los polisacáridos modificados químicamente,
particularmente las féculas, también está previsto que se incluyan
como material base e incluyen, sin limitación, aquellos que han sido
entrecruzados, acetilados y esterificados orgánicamente,
hidroxietilados e hidroxipropilados, fosforilados y esterificados
inorgánicamente, catiónicos, aniónicos, no iónicos, y bipolares, y
succinato y sus derivados succinato sustituidos. Tales
modificaciones son conocidas en la técnica (véase Modified
Starches; Properties and Uses, Ed. Wurzburg, CRC Press, Inc.,
Florida (1986)). Los materiales cargados son particularmente útiles;
esto es, aquellos que son catiónicos, aniónicos, o bipolares.
Los polisacáridos modificados físicamente, tales
como las féculas inhibidas térmicamente descritas en la familia de
patentes representadas por el documento WO 95/04082, también pueden
ser adecuados para su uso en el presente documento. También son
adecuados como materiales base las féculas pregelatinizadas
conocidas en la técnica y descritas en las patentes de EE.UU. Nº
4.465.702, 5.037.929, 5.131.953, y 5.149.799. Los procedimientos
convencionales para la pregelatinización de féculas también son
conocidos por aquellos expertos en la materia y se describen, por
ejemplo, en el capítulo XXII - "Production and Use of
Pregelatinized Starch", Starch: Chemistry and Technology,
Vol. III - Industrial Aspects, R. L. Whistler y E. F. Paschall,
Editors, Academic Press, Nueva York, 1967.
Los procedimientos para la producción de féculas
de baja densidad son conocidos en la técnica. Los procedimientos
descritos en el presente documento solamente son ejemplos, y no se
pretende que sean medios de preparación exclusivos de féculas de
baja densidad de la presente invención. Un primer procedimiento para
la preparación de un polisacárido de baja densidad se describe en
la patente de EE.UU. 4.232.052, que se incorpora en el presente
documento por referencia. Los polisacáridos de esta invención se
pueden preparar solubilizando el material base en un disolvente,
añadiendo un agente espumante y secando la disolución.
La solubilización del material base se puede
llevar a cabo cociendo térmicamente una suspensión del material
base en un disolvente, preferentemente agua, y enfriando la
dispersión resultante a temperatura ambiente. La cocción térmica se
puede llevar a cabo por cualquiera de las dos, calentando la
suspensión a temperaturas elevadas durante 30 minutos
aproximadamente con agitación, o sometiendo a la suspensión a un
aparato de cocción por inyección de vapor directa y continua.
El agente espumante se puede añadir a la
dispersión antes del secado para disminuir la densidad de polvo
vibrado (y aparente) de los polvos resultantes. La densidad de
polvo vibrado y aparente se definen en el presente documento, a
continuación. El descenso en la densidad se puede llevar a cabo
mediante la expansión del agente espumante dentro de la partícula
secada por pulverización. Se puede usar cualquier agente espumante
que sea compatible con los componentes de la dispersión (es decir,
polisacárido y agua) y capaz de expandir la partícula resultante
secada por pulverización. Agentes espumantes particularmente
adecuados incluyen, sin limitación, dióxido de carbono, sales de
amonio, y sales inorgánicas tales como carbonatos y bicarbonatos,
más particularmente carbonatos y bicarbonatos tales como carbonato
amónico, bicarbonato amónico, carbonato sódico y bicarbonato
sódico.
El agente espumante se puede añadir en cualquier
cantidad deseada, dependiendo del agente espumante, el polisacárido
usado y la densidad de polvo vibrado deseada de la partícula. En
general, el agente espumante se usará en una cantidad entre el 1 y
el 100%, particularmente entre el 2 y el 70%, más particularmente
entre el 2 y el 50%, en peso de la fécula.
Otros parámetros del secado pueden incluir, pero
no están limitados a la alteración del tamaño del inyector y la
configuración del aparato de secado por pulverización, la variación
de la presión de aire, de vapor o del fluido, la variación de la
velocidad de alimentación, la cantidad de fécula sólida, la
temperatura de entrada y la presión de vacío.
El material secado resultante estará en forma de
partículas que contienen una cavidad hueca abierta como se ha
descrito mediante magnificación por haz de electrones. La densidad y
el tamaño de partícula dependerán del polisacárido usado, el
contenido en sólidos de la disolución de partida, la concentración
de agente espumante y el procedimiento de secado particular usado.
Se pueden obtener densidades de polvo vibrado en el intervalo entre
0,05 y 0,4 g/ml dependiendo de la concentración de sólidos de la
base solubilizada, el agente espumante y los parámetros de secado.
Se pueden obtener densidades de polvo vibrado inferiores a 0,05 g/ml
usando una disolución base solubilizada de bajo contenido en
sólidos y una elevada concentración de agente espumante.
Un segundo procedimiento de preparación de
féculas de baja densidad de esta invención supone dejar precipitar
una fécula dispersa en un medio deshidratante. Esto se puede llevar
a cabo cociendo térmicamente una suspensión de la fécula base que
tiene un contenido en sólidos entre el 10% y el 35% y enfriando la
dispersión a temperatura ambiente. La cocción térmica se puede
llevar a cabo por cualquiera de los dos, calentando la suspensión a
temperaturas por encima de la temperatura de gelatinización de la
fécula durante 30 minutos aproximadamente con agitación, o
sometiendo a la suspensión a un aparato de cocción por inyección de
vapor directa y continua.
La fécula dispersa resultante a continuación se
introduce en un medio deshidratante con agitación mecánica. La
fécula precipita, se filtra de la disolución, se lava con medio
deshidratante adicional y se seca. El medio deshidratante preferido
es un alcohol, particularmente metanol. La filtración se puede
llevar a cabo sobre vacío, y el secado se puede llevar a cabo
mediante una variedad de técnicas conocidas en la materia,
incluyendo secado por aire, secado por pulverización o secado en un
desecador. Opcionalmente, la fécula sólida resultante se puede
secar adicionalmente en una corriente forzada de aire. Además, la
fécula sólida opcionalmente se puede tamizar, o moler
adicionalmente para conseguir el tamaño de partícula deseado. Las
féculas producidas mediante esta técnica tienen una densidad de
polvo vibrado inferior a 0,4 g/ml.
Un tercer procedimiento de preparación de las
féculas de baja densidad de esta invención se puede llevar a cabo
introduciendo la fécula dispersa producida mediante el segundo
procedimiento con cizalladura en una disolución acuosa saturada de
una sal, tal como sulfato de magnesio. La velocidad de adición de la
fécula dispersa se ajusta de manera que la temperatura de la camisa
de la mezcla de adición se mantiene entre -5°C y 85°C y
particularmente entre -5°C y 40°C. La fécula precipitada resultante
a continuación se filtra de la disolución, se seca y se prepara
como se ha descrito para el segundo procedimiento descrito
anteriormente. Una etapa de secado particularmente preferida para
el tercer procedimiento es la criodesecación. El tercer
procedimiento de preparación de féculas de baja densidad es
especialmente adecuado para féculas que contienen amilosa,
particularmente aquellas féculas con un contenido en amilosa por
encima de 15%, más particularmente por encima del 50% y lo más
particularmente por encima del
65%.
65%.
Una densidad de polvo vibrado de 0,4 g/ml se
correlaciona a una porosidad de 0,70 para las féculas de baja
densidad de esta invención. La densidad de polvo vibrado se puede
correlacionar con la porosidad para un material base dado con el
propósito de estimar la viabilidad de tal excipiente para la
aglutinación. No obstante, cuando se compara la porosidad de
diferentes bases mediante su densidad de polvo vibrado, se debe
tener en cuenta la densidad neta de los materiales. La densidad de
tal lecho en polvo procesado, \varepsilon, está relacionada con
la densidad de polvo vibrado, \rho_{tap}, del agente aglutinante y
la densidad neta del material base, \rho_{neta}, según la
ecuación (1) a continuación,
\varepsilon=\left[1-\left(\frac{\rho_{tap}}{\rho_{neta}}\right)\right]
Las densidades de polvo vibrado y neta, como se
usa en el presente documento, se definen en el presente documento,
a continuación. Las féculas de baja densidad usadas como
ilustraciones de esta invención tienen todas unas densidades netas
de 1,1 a 1,3 g/ml aproximadamente. Así, una densidad de polvo
vibrado de 0,4 g/ml aproximadamente es equivalente a una porosidad
de 0,70 aproximadamente. Aunque las densidades de los polisacáridos
de esta invención se describen principalmente como densidades de
polvo vibrado, alguien con conocimientos ordinarios en la materia
entiende que también están incluidos en la descripción de esta
invención los polisacáridos que tienen una porosidad superior a
0,70.
Aunque cualquier fécula con una densidad de polvo
vibrado inferior a 0,4 g/ml es adecuada en la invención, los
polisacáridos con unas densidades de polvo vibrado inferiores a 0,2
g/ml son particularmente adecuados, e inferiores a 0,05 g/ml son
más particularmente adecuados. La correlación de las féculas de baja
densidad con el incremento de la resistencia al aplastamiento de
los comprimidos preparados a partir de estas féculas mediante
compresión directa se ilustra en la Figura 1. Por ejemplo, una
fécula que tiene una densidad de polvo vibrado de 0,030 g/ml
presentó una resistencia al aplastamiento de 213 Newtons ("N")
aproximadamente en un comprimido que contiene el 25% de vehículo
aglutinante y el 75% de fosfato cálcico dibásico (DCP), mientras
que una fécula que tiene una densidad de polvo vibrado de 0,440 g/ml
mostró una resistencia al aplastamiento de sólo 27,5 N. Un
comprimido hecho del 100% de DCP tiene una resistencia al
aplastamiento de 19,6 N.
Es sabido que el contenido en humedad de los
agentes aglutinantes hidrófilos afecta a la eficacia de aglutinación
a niveles bajos de humedad. Las composiciones de la técnica
anterior, cuando se formulan en comprimidos, han mostrado una
pérdida inaceptable en la resistencia al aplastamiento cuando se
exponen a condiciones de humedad elevada. Sorprendentemente, los
comprimidos preparados a partir de las féculas de baja densidad de
la presente invención no presentaron la misma pérdida en la
resistencia al aplastamiento cuando se exponen a las mismas
condiciones de humedad. Esto es particularmente cierto en
polisacáridos de elevado peso molecular. Un comprimido preparado
según esta invención presentará una pérdida en la resistencia al
aplastamiento inferior al 30%, y más particularmente inferior al
20%, cuando se expone a una humedad relativa del 95% ("HR") a
25°C durante 3 horas.
Las féculas de baja densidad de esta invención
también muestran unas propiedades de aglutinación excelentes
comparadas con agentes aglutinantes comerciales usados para
compresión directa, tales como MCC. Por ejemplo, la Figura 2
ilustra que los comprimidos formulados con las féculas de baja
densidad de esta invención como agente aglutinante al 20% superan o
tienen la misma resistencia al aplastamiento que un comprimido
preparado usando un 20% de MCC como agente aglutinante.
Los polisacáridos de baja densidad de esta
invención también se pueden usar junto con al menos otro excipiente
para manipular la formulación y las propiedades del comprimido. A
menudo los excipientes adicionales son féculas en polvo, que tienen
una funcionalidad aglutinante mínima. Las féculas en polvo típicas
usadas como excipientes incluyen féculas pregelatinizadas, tales
como Starch 1500® (Colorcon), NATIONAL 78-1551
(National Starch & Chemical Company), o fécula de maíz NF (por
ejemplo, fécula PURITY® 21 - National Starch & Chemical
Company). Una cantidad eficaz de excipiente adicional se define
como la cantidad de excipiente necesaria para conferir propiedades
óptimas al comprimido. Las propiedades óptimas del comprimido pueden
incluir, pero no están limitadas a, el grado de compresibilidad,
friabilidad, desagregación, disolución y biodisponibilidad del
comprimido deseables.
Cuando sea necesario, se pueden usar agentes
desagregantes. Dichos agentes desagregantes opcionales incluyen,
sin limitación, féculas nativas, féculas modificadas, gomas,
derivados de celulosa, celulosa microcristalina, arcillas, mezclas
efervescentes y enzimas. La cantidad de agente aglutinante (o mezcla
de excipiente), principio activo, y agente lubricante, desagregante
y/o diluyente, si lo hubiese, dependerá no solamente de la potencia
deseada, sino también de la compatibilidad de los componentes y la
compresibilidad, friabilidad, capacidad de desagregación,
disolución, y/o estabilidad del comprimido en el comprimido final.
También se pueden usar agentes anti-adherentes,
deslizantes, aromatizantes, colorantes y similares. Dadas las
características mínimas y preferidas deseadas en el producto final,
el facultativo experto puede determinar fácilmente los límites
tolerables en la relación ponderal de los componentes.
Los principios activos que se pueden emplear en
el presente documento constituyen todos principios activos e
incluyen principios farmacológicamente activos, incluyendo
principios activos poco compresibles tales como, por ejemplo, ácido
ascórbico e ibuprofeno. La naturaleza particular del principio
activo no es crítica, no obstante, y también incluye principios
activos no farmacéuticos tales como detergentes pulverizados,
tintes, pesticidas y principios alimenticios, incluyendo
suplementos nutricionales.
Los siguientes métodos y procedimientos se usaron
para preparar las féculas y sus mezclas, e incluyen la preparación
y evaluación de comprimidos que contienen las féculas compresibles
de esta invención. Los métodos y procedimientos se mencionan a lo
largo de los Ejemplos contenidos en el presente documento.
Densidad aparente: Se introdujo una masa
conocida de una muestra de fécula en una probeta graduada de 50 ml,
y se determinó el volumen de la muestra al milímetro. A continuación
se obtuvo la densidad aparente (o vertida) dividiendo la masa del
sólido por el volumen aparente desplazado.
Densidad de polvo vibrado: A continuación
se obtuvo la densidad de polvo vibrado cogiendo la probeta graduada
que contenía la masa conocida del polvo usado para determinar la
densidad aparente y poniéndola en un Erweka SVM 22 Tap Volumeter, o
en un aparato similar, ajustado a 500 estoquios. Después de que se
hubo completado el proceso de vibración, se registró el volumen del
material. A continuación se determinó la densidad de polvo vibrado
como el peso del material en la probeta graduada dividido por el
volumen después de completar el proceso de vibración.
Densidad neta: La densidad neta se
determinó tomando una masa conocida de una muestra de fécula y
moliéndola para eliminar de la muestra cualquier estructura o
porosidad a gran escala. A continuación la fécula molida se colocó
en un matraz volumétrico de 50 ml y se añadió etanol hasta un
volumen total de 50 ml. El volumen y la densidad de la fécula se
calculan a partir del volumen, peso y densidad del etanol añadido al
matraz.
Las féculas se mezclaron con el excipiente, a
continuación se mezclaron en un mezclador Turbula (WAB, Tipo T2F)
durante 5 minutos. La mezcla se tamizó a través de un tamiz de 420
micrómetros y se usó la fracción que pasa a través del filtro.
Después de la mezcla, los polvos se almacenaron en contenedores
herméticos hasta su uso.
Procedimiento
1
Las mezclas se comprimieron usando una prensa de
comprimidos Piccola de 10 estaciones. Una estación de la prensa de
comprimidos estaba equipada con un punzón de 12,5 milímetros de cara
plana y el troquel correspondiente. El peso del comprimido se
ajustó a 500 mg y los comprimidos de comprimieron a una fuerza de
compresión de 13,9 MegaPascales ("MPa").
Procedimiento
2
La prensa de comprimidos de estación única estaba
equipada con un punzón de 12,5 mm y el troquel correspondiente. Se
pesaron 500 mg del polvo (precisión al 1%), se introdujeron en la
cavidad del troquel y se comprimieron a una fuerza de compresión de
13,9 MPa. El tiempo de compactación fue de 2 a 3 segundos
aproximadamente.
Se determinaron las resistencias a la compresión
para cinco comprimidos, preparados según cualquiera de los dos
Procedimientos 1 ó 2, usando un analizador de comprimidos Pharmaton
(Model 6D).
Los siguientes ejemplos ilustrarán las formas de
realización de esta invención. Se asignan números de muestra a los
materiales usados como agentes de relleno/aglutinantes y representan
los agentes aglutinantes de la presente invención y otros agentes
de relleno/aglutinantes conocidos comercialmente. A los comprimidos
formulados a partir de un cierto agente de relleno/aglutinante se
les asigna un número de Muestra particular correspondiente al
agente de relleno/aglutinante particular comprendido en ellos, pero
no necesariamente corresponde a la misma formulación del
comprimido. Se usa el mismo número de Muestra para describir el
mismo agente de relleno/aglutinante a lo largo de los Ejemplos. Si
no se especifica otra cosa, todos los porcentajes son porcentajes en
peso.
El uso de las féculas de baja densidad de la
presente invención como agentes aglutinantes para compresión
directa se evaluó preparando comprimidos de fécula de baja densidad
al 100% y determinando la resistencia al aplastamiento de los
comprimidos.
Se preparó fécula de maíz cerosa de baja densidad
(Muestra 1) cociendo a chorro una suspensión al 17,86% en peso de
fécula de maíz cerosa a 165°C, enfriando la muestra a 60°C y
ajustando los sólidos al 8% en peso. A esto le siguió la adición
del 50% de carbonato amónico en peso de fécula. A continuación la
disolución resultante se secó por pulverización en un secador por
pulverización Niro con una temperatura de entrada fijada a 320°C
usando un inyector ¼ J convencional con atomización de aire a 620
kPa. La fécula recogida tenía una densidad de polvo vibrado
de
0,030 g/ml (Muestra 1).
0,030 g/ml (Muestra 1).
La fécula de baja densidad preparada de esta
manera se evaluó como agente aglutinante para compresión directa al
100% de una formulación de comprimido por comparación con otros
agentes de relleno/aglutinantes disponibles comercialmente,
incluyendo Starch 1500® (Colorcon, Lote 8090171), celulosa
microcristalina, (Avicel® PH-102 NF, FMC Lote
#2813) y fosfato cálcico dibásico (Spectrum, Lote OS0311). Los
comprimidos compuestos del 100% de cada agente aglutinante se
prepararon según el Procedimiento 1 y se midió su resistencia al
aplastamiento. Los datos se presentan en la Tabla 1.
| Descripción del agente de relleno/aglutinante | Resistencia al | Densidad de |
| aplastamiento media (N) | polvo vibrado (g/ml) | |
| Muestra 1 | > 453,1* | 0,030 |
| Fécula parcialmente pregelatinizada | 31,4 | 0,740 |
| Celulosa microcristalina (MCC) | 341,3 | - - |
| Fosfato cálcico dibásico al 100% (DCP) | 19,6 | - - |
| * El límite de la máquina es 453 N. |
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos demuestran que la fécula de baja
densidad de la presente invención proporciona comprimidos con una
mayor resistencia al aplastamiento que otros agentes aglutinantes
disponibles comercialmente, cuando se usa al 100%. En particular,
los comprimidos de esta invención tenían una resistencia al
aplastamiento significativamente mayor que los comprimidos
preparados a partir de otros agentes de relleno/aglutinantes basados
en fécula tales como los comprimidos preparados a partir de Starch
1500®. Además, la resistencia al aplastamiento de los comprimidos
de esta invención era superior que aquella de los agentes
aglutinantes convencionales disponibles comercialmente tales como
MCC o DCP.
Las féculas de baja densidad de la presente
invención se mezclaron con tres excipientes comunes usados en la
industria farmacéutica en aplicaciones por compresión directa para
demostrar que su capacidad aglutinante es independiente del
excipiente.
La fécula de maíz cerosa de baja densidad
preparada según el Ejemplo 1 (Muestra 1) se mezcló con lactosa
anhidra (Quest, Lote MRP 833555), fosfato cálcico dibásico,
(Spectrum, Lote OS0311), y Starch 1500® (Colorcon, Lote 8090171)
para dar mezclas de fécula en polvo al 5% en p/p. Los comprimidos se
prepararon para cada mezcla en polvo según el Procedimiento 1. Los
datos de resistencia al aplastamiento para las tres mezclas de
excipiente, así como la resistencia al aplastamiento de los
comprimidos placebo preparados con el excipiente solo se presentan
en la Tabla 2.
| Excipiente | Fracción en masa de la Muestra 1 (p/p) | Resistencia al aplastamiento |
| (densidad de polvo vibrado = 0,030 g/ml) | (N) | |
| Fosfato | 0,00 | - - |
| cálcico dibásico | 5,01 | 42,2 |
| Lactosa | 0,00 | 55,9 |
| anhidra | 5,01 | 82,4 |
| Starch 1500® | 0,00 | 11,8 |
| 5,00 | 28,4 |
\vskip1.000000\baselineskip
Como ilustran los datos de la Tabla 2, la
resistencia a la comprensión de los comprimidos se mejoró
significativamente mediante la inclusión del 5% en p/p de la fécula
de baja densidad (Muestra 1), demostrando el potencial de las
féculas de baja densidad para funcionar como agentes aglutinantes
eficaces en mezclas de excipientes para aplicaciones por compresión
directa.
Este ejemplo ilustra cómo se puede aumentar la
resistencia a la comprensión de un comprimido disminuyendo la
densidad de la fécula de baja densidad usada en una mezcla de
excipientes. Este ejemplo también ilustra que la resistencia al
aplastamiento del comprimido es independiente del tipo de fécula
base usada para producir la fécula de baja densidad.
Se prepararon cuatro féculas de maíz cerosas de
baja densidad usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, con
el 50% de carbonato amónico en peso de fécula (Muestra 1), 37,5%
(Muestra 2), 25% (Muestra 3) y 12,5% (Muestra 4) para proporcionar
féculas de baja densidad con un intervalo de densidades. Con fines
comparativos, también se preparó una fécula de baja densidad a
partir de una fécula de maíz cerosa secada en tambor (Muestra 5)
con una densidad de polvo vibrado superior a 0,4 g/ml y dextrina de
tapioca (Muestra 6, preparación de la fécula basada en lo descrito
en la patente de EE.UU. Nº 4.232.052). Finalmente, se preparó una
mezcla de fécula de baja densidad a partir de una mezcla al 50:50
en p/p de la Muestra 5 y Muestra 6 (Muestra 7).
A continuación estas féculas de baja densidad se
tamizaron en un Tyler Rotap Sieve Shaker durante 10 minutos para
recoger la fracción que tiene un tamaño de partícula de
75-250 micrómetros. Se preparó una mezcla al 25% de
los materiales anteriores con fosfato cálcico dibásico (Spectrum,
Lote OS0311), se formaron comprimidos según el Procedimiento 2 y se
evaluaron para la resistencia al aplastamiento. Los datos se
presentan en la Tabla 3.
| Muestra# | Fracción en masa de | Resistencia al aplastamiento | Densidad de polvo |
| la muestra | media (N) | vibrado (g/ml) | |
| Muestra 10 | * | 19,6 | - - |
| Muestra 1 | 25,00% | 212,8 | 0,030 |
| Muestra 2 | 25,00% | 149,1 | 0,045 |
| Muestra 3 | 25,00% | 136,3 | 0,106 |
| Muestra 4 | 25,00% | 100,0 | 0,155 |
| Muestra 5 | 25,00% | 27,5 | 0,440 |
| Muestra 6 | 25,00% | 174,6 | 0,103 |
| Muestra 7 | 25,00% | 78,5 | 0,20 |
| * El comprimido es DCP al 100% |
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la Tabla 3, cuanto menor es la
densidad de polvo vibrado de la fécula usada en las mezclas, mayor
es la resistencia al aplastamiento del comprimido correspondiente.
La fécula (Muestra 5) con una densidad de polvo vibrado por encima
de 0,4 g/ml no funciona tan bien como cualquiera de las féculas de
menor densidad o las mezclas de excipientes que contienen féculas
de baja densidad. Además, los comprimidos preparados a partir de
dextrina de tapioca de baja densidad tenían una resistencia al
aplastamiento similar a la fécula de maíz cerosa de baja densidad
de una densidad de polvo vibrado similar. Por consiguiente, la
resistencia al aplastamiento de un comprimido formulado a partir de
los materiales anteriores era independiente del tipo de material
usado. En conclusión, la densidad de polvo vibrado de las féculas, o
mezcla de féculas, fue el factor crítico que confirió la
resistencia al aplastamiento a los comprimidos preparados con
ellas.
Este ejemplo define el límite superior de la
densidad de polvo vibrado de la fécula que confiere una resistencia
al aplastamiento óptima a los comprimidos preparados a partir de la
fécula de esta invención.
Las féculas evaluadas como agentes aglutinantes
para comprimidos en el Ejemplo 3 se incluyen en este Ejemplo.
Además, se evaluó la Starch 1500® (Muestra 8, Colorcon, Lote
8090171) como ejemplo de un excipiente basado en fécula usado
habitualmente como agente de relleno/aglutinante. También se evaluó
la celulosa microcristalina, MCC, (Muestra 9, Avicel®
PH-102 NF, FMC Lote #2813) como excipiente usado
habitualmente para compresión
directa.
directa.
Las mezclas de las féculas descritas
anteriormente y la MCC se prepararon al 25% de fracción en masa con
DCP, se formaron los comprimidos según el Procedimiento 2 y se
midió sus resistencias a la compresión y se presentan en la Tabla
4.
| Muestra de agente aglutinante # | Resistencia al aplastamiento media | Densidad de polvo vibrado |
| (N) | (g/ml) | |
| 1 | 212,8 | 0,030 |
| 2 | 149,1 | 0,045 |
| 3 | 136,3 | 0,106 |
| 4 | 100,0 | 0,155 |
| 5 | 27,5 | 0,440 |
| 6 | 174,9 | 0,103 |
| 7 | 78,5 | 0,200 |
| 8 | 17,7 | 0,740 |
| 9 | 54,9 | - - |
\vskip1.000000\baselineskip
Los comprimidos que incorporan las mezclas de
fécula de baja densidad de la presente invención, que tienen
densidades de polvo vibrado inferiores a 0,4 g/ml, preferentemente
inferiores a 0,2 g/ml y más preferentemente por debajo de 0,1 g/ml,
presentaron una mejora importante en la resistencia al aplastamiento
comparados con los patrones de la industria (es decir, Muestras 8 y
9).
Este ejemplo ilustra que las féculas de baja
densidad de esta invención se pueden usar a un potencial de dilución
elevado cuando se forman comprimidos con un fármaco poco
compresible, ácido ascórbico (Changzhou Benchi Pharmaceutical Co,
Lote 9909014), comparadas con otros agentes aglutinantes para
compresión directa usados habitualmente que tienen un potencial de
dilución elevado, tal como MCC.
Una dextrina de tapioca de baja densidad (Muestra
#6) y una fécula de maíz cerosa de baja densidad (Muestra #5), y
sus mezclas (Muestra #7), se formularon con ácido ascórbico y se
formaron comprimidos según el Procedimiento 2. También se
formularon las mezclas de MCC correspondientes (Muestra #9, Avicel®
PH-102 NF, FMC Lote #2813) con ácido ascórbico y se
formaron comprimidos según el Procedimiento 2. Se midió la
resistencia al aplastamiento de los comprimidos y los datos se
presentan en la Tabla 5.
| % Muestra: % Ácido ascórbico | Muestra | Resistencia al aplastamiento | Densidad de polvo vibrado |
| media (N) | (g/ml) | ||
| 6 | 112,8 | 0,103 | |
| 5 | 8,8 | 0,440 | |
| 20%:80% | 7 | 48,1 | 0,200 |
| 9 | 33,3 | - - | |
| 10%:90% | 6 | 34,3 | 0,103 |
| 0%:100% | No se pudo comprimir a 13,9 MPa |
Los comprimidos preparados con el 20% de agente
aglutinante preparados a partir de féculas o dextrinas que tienen
una densidad de polvo vibrado inferior a 0,4 g/ml, y sus mezclas,
tenían una resistencia al aplastamiento superior a los comprimidos
preparados con el 20% de MCC (% en p/p), el agente aglutinante para
compresión directa más usado en la industria farmacéutica. La
fécula de densidad más baja usada en este estudio (Muestra 6, 0,103
g/ml) produjo comprimidos con una resistencia al aplastamiento más
de tres veces superior a los comprimidos preparados con el mismo
porcentaje de agente aglutinante. Un comprimido preparado con sólo
el 10% de agente aglutinante preparado a partir de la Muestra 6
tenía una resistencia al aplastamiento comparable con el comprimido
preparado con el 20% de MCC.
Este ejemplo ilustra el efecto de la densidad de
las féculas de la presente invención, así como la concentración de
la fécula, sobre las resistencias a la compresión de los comprimidos
que contienen un principio activo u otro excipiente comercial.
Se mezcló ibuprofeno (Lote #C699100, H&A
industrial Inc, Ontario, Canadá) y Starch 1500® con las féculas de
baja densidad de la presente invención para dar una composición
final que contenía el 50% de principio activo y el 0, 5 ó 10% de
fécula de baja densidad. Los resultados se presentan en la Gráfica
1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Gráfica pasa a página
siguiente)
\newpage
Gráfica
1
La Gráfica 1 muestra que la resistencia al
aplastamiento de los comprimidos formulados con el 5% de las féculas
de baja densidad forman comprimidos más duros que los comprimidos
formulados sin la fécula de baja densidad. Porcentajes más elevados
de las féculas dan como resultado comprimidos más duros.
Este ejemplo demuestra que las féculas de baja
densidad de elevado peso molecular, tales como féculas nativas,
tienen una resistencia al aplastamiento superior comparadas con
comprimidos preparados a partir de féculas de baja densidad de
menor peso molecular, tales como dextrinas, en entornos de humedad
elevada.
Se formularon comprimidos que contienen el 25% de
agente aglutinante y el 75% de fosfato cálcico dibásico usando la
Muestra 1 y la Muestra 6. Las formulaciones se comprimieron usando
el Procedimiento 2 y se midieron sus resistencias a la compresión.
Tres comprimidos de cada formulación se pusieron en un entorno de
una humedad relativa del 95% aproximadamente a 25°C durante 3 horas
("condiciones de humedad elevada"). Después de la extracción,
se determinó la resistencia al aplastamiento. Los datos se
representan en la Tabla 6.
| Exposición a una HR del 95% | Muestra # | Resistencia al aplastamiento | Peso molecular |
| media (N) | |||
| Antes de la exposición | 1 | 212,8 | Elevado |
| 6 | 174,6 | Bajo | |
| 7 | 112,8 | Elevado + bajo | |
| 3 horas después de la exposición | 1 | 193,2 | Elevado |
| 6 | 94,1 | Bajo | |
| 7 | 106,9 | Elevado + bajo |
Estos resultados indican que un comprimido
preparado a partir de un material de elevado peso molecular (Muestra
1) solamente pierde el 9,2% de su resistencia al aplastamiento. Un
comprimido preparado a partir de una mezcla de un material de
elevado y bajo peso molecular (Muestra 7) pierde incluso menos
resistencia al aplastamiento, pérdida del 5% solamente. En
contraste, un comprimido que solamente incluye materiales de menor
peso molecular (Muestra 6), pierde más del 40% de su resistencia al
aplastamiento.
Así, los polisacáridos de esta invención, que
tienen un peso molecular más elevado que la dextrina de tapioca
(Muestra 6) y una densidad de polvo vibrado inferior a 0,2 g/ml
pierden menos del 25% de su resistencia al aplastamiento en
condiciones de humedad elevada.
Este ejemplo ilustra la funcionalidad de la
fécula de baja densidad como agente aglutinante en formulaciones en
comprimido.
Se evaluó la fécula de baja densidad como agente
aglutinante en mezclas de lactosa y lactosa/MCC al 50:50 en p/p.
Las mezclas en polvo de la Muestra 1 y lactosa y/o MCC se prepararon
con un contenido del 0, 1, 3, 5 ó 10% en p/p de fécula de baja
densidad. Se midió la fuerza necesaria para comprimir los polvos en
comprimidos con una resistencia al aplastamiento de 98 N (usando el
Procedimiento 2) y se registró.
Gráfica
2
Como ilustra la Gráfica 2, un incremento en la
fracción en masa de la fécula de baja densidad en el comprimido
reduce la fuerza de compresión necesaria para producir comprimidos
que tienen una resistencia al aplastamiento de 98 N. Una reducción
de la fuerza de compresión necesaria es indicativa de la
funcionalidad aglutinante de la fécula de baja densidad.
Este ejemplo demuestra que se pueden preparar
féculas de baja densidad adecuadas precipitando en un medio
deshidratante, tal como alcohol, obviando así la necesidad de un gas
o gas latente.
La fécula se preparó suspendiendo el 10% en masa
de una fécula de maíz cerosa en agua, calentando la suspensión en
un baño de agua hirviendo durante 30 minutos, y enfriando la
disolución de fécula resultante a temperatura ambiente. La fécula
se precipitó añadiendo lentamente la disolución de fécula enfriada a
metanol para formar una disolución acuosa al 20% en peso (100
partes de fécula cocida a 450 partes de metanol). La disolución se
decantó del precipitado, se añadió un volumen igual de disolución
fresca, y la muestra se dejó en reposo durante toda la noche. La
fécula se recuperó por filtración, se secó al aire, se molió y se
pasó a través de un tamiz de 240 micrómetros. Se determinó que el
producto de fécula resultante tenía una densidad de polvo vibrado
de 0,300 g/ml.
Este producto de fécula de baja densidad se
mezcló con fosfato cálcico dibásico (DCP) en una relación de la
mezcla de 25:75 en peso (fécula:DCP) y se formaron los comprimidos
según el Procedimiento 2. La resistencia al aplastamiento de la
mezcla hecha comprimidos fue de 87 N, significativamente superior
que un comprimido correspondiente en el que el patrón de la
industria MCC se sustituye por una fécula de baja densidad
(resistencia al aplastamiento de sólo 55 N).
Este ejemplo ilustra un tercer procedimiento para
la preparación de féculas de baja densidad de la presente invención
que comprende la precipitación de la fécula en una disolución salina
acuosa.
La fécula se preparó suspendiendo el 10% de
fécula Hylon® VII (National Starch & Chemical Co.) dispersa en
agua y calentando la suspensión en un baño de agua hirviendo durante
30 minutos. La disolución de fécula dispersa caliente se añadió a
continuación a una disolución acuosa saturada de sulfato de magnesio
con cizalladura mecánica. La velocidad de adición se ajustó para
mantener la temperatura de la camisa de la disolución a 30°C
aproximadamente durante tres horas. La agitación se mantuvo durante
tres horas.
A continuación la fécula se filtró de la
disolución, se lavó con agua, se volvió a suspender en agua y se
criodesecó hasta una humedad de 5,2% en peso. La fécula resultante
tenía una densidad de polvo vibrado de 0,19 g/ml. La resistencia al
aplastamiento del comprimido formulado con el 25% de fécula y el 75%
de DCP que se había hecho comprimidos mediante el Procedimiento 2
tenía una resistencia al aplastamiento de 92 N, similar a las otras
féculas de baja densidad de la presente invención.
Claims (18)
1. Un polisacárido que tiene una densidad de
polvo vibrado inferior a 0,05 g/ml, determinada como se ha descrito
en la descripción debajo del título "medición de la
densidad".
2. El polisacárido de la reivindicación 1, en el
que el polisacárido es al menos una fécula.
3. El polisacárido de la reivindicación 2, en el
que la al menos una fécula se selecciona del grupo constituido por
maíz, maíz ceroso, maíz con concentraciones elevadas de amilosa,
patata, tapioca, arroz, sagú, trigo o fécula de sorgo cerosa.
4. Un comprimido compresible directamente que
comprende un agente aglutinante constituido esencialmente por al
menos una fécula que tiene una densidad de polvo vibrado que se ha
disminuido por debajo de 0,4 g/ml, y un agente activo.
5. Un comprimido compresible directamente que
comprende un agente aglutinante constituido esencialmente por al
menos un polisacárido que tiene una densidad de polvo vibrado que se
ha disminuido por debajo de 0,2 g/ml, y un agente activo.
6. El comprimido de la reivindicación 4 ó 5, en
el que la densidad de polvo vibrado es inferior a 0,05 g/ml.
7. El comprimido de la reivindicación 4, en el
que la al menos una fécula se selecciona del grupo constituido por
maíz, maíz ceroso, maíz con concentraciones elevadas de amilosa,
patata, tapioca, arroz, sagú, trigo o fécula de sorgo cerosa.
8. El comprimido de la reivindicación 4, en el
que la al menos una fécula es una mezcla de dextrina de tapioca y
maíz ceroso pregelatinizado.
9. El comprimido de una cualquiera de las
reivindicaciones 4-8, en el que el comprimido es un
comprimido farmacéutico.
10. El comprimido de una cualquiera de las
reivindicaciones 4-9, en el que el agente activo es
poco compresible directamente.
11. Un comprimido compresible directamente que
comprende una fécula, un excipiente, y un agente activo, en el que
una mezcla de la fécula y el excipiente tiene una densidad de polvo
vibrado inferior a 0,4 g/ml.
12. Un comprimido compresible directamente que
comprende un polisacárido, un excipiente, y un agente activo, en el
que la mezcla del polisacárido y el excipiente tiene una densidad de
polvo vibrado inferior a 0,2 g/ml.
13. El comprimido de la reivindicación 11, en el
que la al menos una fécula es una mezcla de dextrina de tapioca y
fécula de maíz cerosa pregelatinizada.
14. Un procedimiento de preparación de un
comprimido que comprende la compresión directa de un agente
aglutinante constituido esencialmente por al menos un polisacárido
que tiene una densidad de polvo vibrado inferior a 0,4 g/ml y/o una
porosidad superior a 0,7, y un agente activo.
15. El procedimiento de la reivindicación 14, en
el que el polisacárido es una mezcla de dextrina de tapioca y maíz
ceroso pregelatinizado.
16. Un procedimiento de preparación de un
comprimido que comprende la compresión directa de una fécula, un
excipiente y un agente activo, en el que la mezcla de la fécula y el
excipiente tiene una densidad inferior a 0,4 g/ml.
17. Un procedimiento de preparación de un
comprimido que comprende la compresión directa de un polisacárido,
un excipiente, y un agente activo, en el que una mezcla del
polisacárido y el excipiente tiene una densidad de polvo vibrado
inferior a 0,2 g/ml.
18. El procedimiento de la reivindicación 17, en
el que el polisacárido es una mezcla de dextrina de tapioca y
fécula de maíz cerosa pregelatinizada.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20085800P | 2000-05-01 | 2000-05-01 | |
| US200858P | 2000-05-01 | ||
| US23321000P | 2000-09-15 | 2000-09-15 | |
| US233210P | 2000-09-15 | ||
| US09/804,666 US6572887B2 (en) | 2000-05-01 | 2001-03-12 | Polysaccharide material for direct compression |
| US804666 | 2001-03-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2253294T3 true ES2253294T3 (es) | 2006-06-01 |
Family
ID=27394216
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01110037T Expired - Lifetime ES2253294T3 (es) | 2000-05-01 | 2001-04-26 | Material polisacarido para compresion directa. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6572887B2 (es) |
| EP (1) | EP1152026B1 (es) |
| JP (1) | JP2002012559A (es) |
| CN (1) | CN1334285A (es) |
| AT (1) | ATE313591T1 (es) |
| DE (1) | DE60115985T2 (es) |
| DK (1) | DK1152026T3 (es) |
| ES (1) | ES2253294T3 (es) |
| ID (1) | ID30001A (es) |
| PL (1) | PL347300A1 (es) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
| DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
| DE10361596A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
| DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
| US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
| DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
| US8871270B2 (en) * | 2004-07-09 | 2014-10-28 | Corn Products Development, Inc | Tablet excipient |
| JP2006176496A (ja) * | 2004-11-24 | 2006-07-06 | Freunt Ind Co Ltd | 固形剤およびその製造方法 |
| DE102005005449A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
| EP1861427B1 (en) * | 2005-03-23 | 2012-08-08 | BPSI Holdings, LLC. | Agglomerated starch compositions |
| WO2008032767A1 (fr) * | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Astellas Pharma Inc. | Comprimé se désintegrant oralement et procédé de fabrication de celui-ci |
| DE102007011485A1 (de) | 2007-03-07 | 2008-09-11 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch |
| TWI454288B (zh) | 2008-01-25 | 2014-10-01 | Gruenenthal Chemie | 藥物劑型 |
| PT2273983T (pt) | 2008-05-09 | 2016-10-28 | Gruenenthal Gmbh | Processo para a preparação de uma formulação em pó intermediária e uma forma de dosagem sólida final sob utilização de uma etapa de congelamento por atomização |
| ES2560210T3 (es) | 2009-07-22 | 2016-02-17 | Grünenthal GmbH | Forma de dosificación resistente a la manipulación para opiádes sensibles a la oxidación |
| CN102573805A (zh) | 2009-07-22 | 2012-07-11 | 格吕伦塔尔有限公司 | 热熔挤出的控制释放剂型 |
| RU2604676C2 (ru) | 2010-09-02 | 2016-12-10 | Грюненталь Гмбх | Устойчивая к разрушению лекарственная форма, содержащая неорганическую соль |
| TWI516286B (zh) | 2010-09-02 | 2016-01-11 | 歌林達股份有限公司 | 含陰離子聚合物之抗破碎劑型 |
| LT2736495T (lt) | 2011-07-29 | 2017-11-10 | Grünenthal GmbH | Sugadinimui atspari tabletė, pasižyminti greitu vaisto atpalaidavimu |
| CN103857386A (zh) | 2011-07-29 | 2014-06-11 | 格吕伦塔尔有限公司 | 提供药物立即释放的抗破碎片剂 |
| JP6117249B2 (ja) | 2012-02-28 | 2017-04-19 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 薬理学的に活性な化合物および陰イオン性ポリマーを含むタンパーレジスタント剤形 |
| CA2868142A1 (en) | 2012-04-18 | 2013-10-24 | Grunenthal Gmbh | Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form |
| US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
| JP6445537B2 (ja) | 2013-05-29 | 2018-12-26 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | １個または複数の粒子を含有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形 |
| US9737490B2 (en) | 2013-05-29 | 2017-08-22 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant dosage form with bimodal release profile |
| CN105682643B (zh) | 2013-07-12 | 2019-12-13 | 格吕伦塔尔有限公司 | 含有乙烯-醋酸乙烯酯聚合物的防篡改剂型 |
| AU2014356581C1 (en) | 2013-11-26 | 2020-05-28 | Grunenthal Gmbh | Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling |
| EP3142646A1 (en) | 2014-05-12 | 2017-03-22 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol |
| CN107889459A (zh) | 2015-04-24 | 2018-04-06 | 格吕伦塔尔有限公司 | 具有立即释放和对溶剂萃取的抗性的抗篡改剂型 |
| EP3346991A1 (en) | 2015-09-10 | 2018-07-18 | Grünenthal GmbH | Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations |
| JP6650750B2 (ja) * | 2015-12-22 | 2020-02-19 | アサヒグループ食品株式会社 | 錠剤の製造方法、錠剤原料用顆粒の製造方法、及び錠剤原料用顆粒 |
| CN106344928A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-01-25 | 安徽逸能生物科技有限公司 | 一种变性淀粉在医药中的应用 |
| KR102329377B1 (ko) * | 2017-02-03 | 2021-11-19 | 가부시키가이샤 도요 신야쿠 | 고형 제제 |
| CN112702918A (zh) * | 2018-06-04 | 2021-04-23 | 诺维信公司 | 用于在烘焙中使用的固体酶促制品 |
| GB2606585B (en) * | 2021-03-31 | 2024-02-14 | Tate & Lyle Solutions Usa Llc | Pregelatinized inhibited hollow starch products and methods of making and using them |
| US20220354147A1 (en) * | 2021-05-10 | 2022-11-10 | Arkion Life Sciences, Llc | Granulation of egg powder |
| CN117503938B (zh) * | 2023-11-24 | 2024-09-13 | 江苏西典药用辅料有限公司 | 直压型甘露醇的制备方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3490742A (en) | 1966-01-14 | 1970-01-20 | Staley Mfg Co A E | Compressed tablets |
| US3622677A (en) | 1969-07-07 | 1971-11-23 | Staley Mfg Co A E | Compressed tablets containing compacted starch as binder-disintegrant ingredient |
| ZA704463B (en) * | 1969-07-15 | 1972-03-29 | Celanese Corp | Smoking material |
| US4232052A (en) | 1979-03-12 | 1980-11-04 | National Starch And Chemical Corporation | Process for powdering high fat foodstuffs |
| JPS5947600B2 (ja) | 1980-06-12 | 1984-11-20 | 旭化成株式会社 | 加工殿粉 |
| US4384005A (en) | 1980-09-26 | 1983-05-17 | General Foods Corporation | Non-friable, readily-soluble, compressed tablets and process for preparing same |
| US4551177A (en) | 1984-04-23 | 1985-11-05 | National Starch And Chemical Corporation | Compressible starches as binders for tablets or capsules |
| US5135757A (en) | 1988-09-19 | 1992-08-04 | Edward Mendell Co., Inc. | Compressible sustained release solid dosage forms |
| US5468286A (en) | 1989-10-25 | 1995-11-21 | National Starch And Chemical Investment Holding Corporation | Enzymatically debranched starches as tablet excipients |
| SE9301220D0 (sv) * | 1993-04-14 | 1993-04-14 | Kabi Pharmacia Ab | Manufacturing matrices |
| EP0659403B1 (en) | 1993-12-15 | 2001-03-14 | National Starch and Chemical Investment Holding Corporation | Use of oil adsorbent natural polymer for cosmetic and pharmaceutical applications |
| US5939091A (en) | 1997-05-20 | 1999-08-17 | Warner Lambert Company | Method for making fast-melt tablets |
| US6130321A (en) * | 1998-07-10 | 2000-10-10 | Vanson, Inc. | High tap density chitosan, and methods of production |
| US6613360B1 (en) | 1998-10-01 | 2003-09-02 | Powderject Research Limited | Particle formation |
-
2001
- 2001-03-12 US US09/804,666 patent/US6572887B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-26 DE DE60115985T patent/DE60115985T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-26 AT AT01110037T patent/ATE313591T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-26 DK DK01110037T patent/DK1152026T3/da active
- 2001-04-26 EP EP01110037A patent/EP1152026B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-26 ES ES01110037T patent/ES2253294T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-27 JP JP2001132645A patent/JP2002012559A/ja active Pending
- 2001-04-27 PL PL01347300A patent/PL347300A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-04-27 ID IDP20010352D patent/ID30001A/id unknown
- 2001-05-01 CN CN01121680.8A patent/CN1334285A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK1152026T3 (da) | 2006-05-08 |
| EP1152026A1 (en) | 2001-11-07 |
| PL347300A1 (en) | 2001-11-05 |
| CN1334285A (zh) | 2002-02-06 |
| DE60115985T2 (de) | 2006-07-13 |
| US6572887B2 (en) | 2003-06-03 |
| JP2002012559A (ja) | 2002-01-15 |
| DE60115985D1 (de) | 2006-01-26 |
| ID30001A (id) | 2001-11-01 |
| ATE313591T1 (de) | 2006-01-15 |
| US20020054905A1 (en) | 2002-05-09 |
| EP1152026B1 (en) | 2005-12-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2253294T3 (es) | Material polisacarido para compresion directa. | |
| Lemos et al. | Starch chemical modifications applied to drug delivery systems: From fundamentals to FDA-approved raw materials | |
| US6607748B1 (en) | Cross-linked high amylose starch for use in controlled-release pharmaceutical formulations and processes for its manufacture | |
| US5169639A (en) | Controlled release verapamil tablets | |
| AU2001271481A1 (en) | Cross-linked high amylose starch for use in controlled-release pharmaceutical formulations and processes for its manufacture | |
| TWI733650B (zh) | 含微小纖維狀之纖維素之崩解性粒子組成物 | |
| US5164380A (en) | Process for preparing piroxicam/cyclodextrin complexes, the products obtained and their pharmaceutical compositions | |
| CN109996542A (zh) | 包含二胺衍生物的口腔崩解片 | |
| CN103610680A (zh) | 一种头孢呋辛酯组合物及其制备方法 | |
| JP2008534498A (ja) | 凝集デンプン組成物 | |
| TWI717605B (zh) | 含有微小纖維狀纖維素及有效成分之崩解錠劑用組成物 | |
| TWI714536B (zh) | 含有粉碎乳糖或造粒乳糖之崩解性粒子組成物 | |
| Main et al. | Co Processed Excipients for Tabletting | |
| JP4774739B2 (ja) | 漢方エキス含有錠剤組成物およびその製造方法 | |
| JP2011530529A (ja) | ゴムおよび糖アルコールを含む徐放性組成物 | |
| JPH0749378B2 (ja) | タブレット賦形剤としての酵素的に枝切りされたデンプン | |
| US10696751B2 (en) | Solid preparation containing alkyl cellulose and method for producing the same | |
| Szabo-Revesz et al. | Potato starch in pharmaceutical technology-A review | |
| Rahi | Review Article on Superdisintegrants Agents Used in Formulations of Sublingual Tablets. | |
| JP2007153882A (ja) | 活性成分の溶出を徐放性に制御する固形製剤 | |
| TW202014204A (zh) | 含有崩解劑成分及微小纖維狀纖維素之崩解性固形物 | |
| TW202007413A (zh) | 含有微小纖維狀纖維素、未含賦形劑之崩解性粒子組成物 | |
| Rahi | of Sublingual Tablets |