CN102202691A - 基于乳糖和纤维素的压片助剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于生产基于乳糖和纤维素(衍生物)的颗粒的方法，通过所述方法可获得的颗粒和其作为压片助剂的用途。

Description

基于乳糖和纤维素的压片助剂
发明内容
本发明涉及用于生产基于乳糖和纤维素(衍生物)的颗粒的方法、通过所述方法可获得的颗粒及其作为压片助剂的用途。
从技术的角度，将片剂定义为单一剂量的固体药物形式，其通过将粉末或颗粒压制成各种形式而生产。片剂的组成可以极其不同且必须为各活性成分、各应用目的，以及为各制造技术单独开发。
典型的片剂制剂除含有药学活性组分外，还含有所谓的压片助剂，例如填充剂(乳糖、纤维素粉末、二磷酸钙、微晶纤维素、糖醇(例如甘露醇、山梨醇)和淀粉)，分裂剂(淀粉(衍生物)、交联羧甲纤维素、交联的PVP、羧甲基纤维素)，润滑剂(硬脂酸、硬脂酸镁)，助流剂(二氧化硅(微粉硅胶(Aerosil)))或它们的混合物。压片助剂是添加剂，其使得才可能切实可行地制备片剂并对于片剂制剂的可加工性和完成的片剂的特性有重要影响。压片助剂的选择是取决于剂量形式和所使用的活性组分。
通常，药物活性组分与相应的压片助剂一起在溶剂的帮助下被加工为颗粒，所述颗粒在随后的步骤中被压制为片剂。
然而，最简单和最经济的片剂生产方式是直接压片，即没有之前的对活性组分和压片助剂的制粒而进行压片。适于直接压片的片剂制剂必须具有足够的可塑加工成型性和良好的流动特性，并且不应表现出任何离析趋势。极难掌控这三种条件，这就是为什么至今仅罕有地可进行直接压片(K.Bauer，Pharmazeutische Technologie，1993，出版者Georg Thieme，Stuttgart)。
在可直接压制的片剂制剂的情况下，药物活性组分和直接(压片助剂)的粒度应该在10至1000μm之间，从而使得片剂制剂中组分的离析最小化。当片剂制剂由至少三种组分组成时，药物活性组分、直接压片助剂及任选地另外的助剂的不同粒度分布是特别关键的。
然而，除了费用效益之外，直接压片的另一个优势是无需对药物活性组分的制粒并因此也可容易地加工对溶剂敏感的组分。
因此，对于可与药物活性组分及任选地另外的压片助剂简单混合，并随后被直接压制的压片助剂(直接压片助剂)有很大的需求。
在大多数情况下，通过将商业上可得的片剂制剂的单个组分进行单纯地混合(物理混合)不能达到上述可直接压制的片剂制剂的特性谱。因此，经常使用由不同压片助剂构成的混合颗粒。
此类混合颗粒特别适合用作直接压片助剂，但是其作为压片助剂对于传统的片剂生产也是有利的。
US 6,770,368描述了由淀粉和乳糖构成的颗粒作为用于直接压片的助剂。为此，所述两种组分的溶液或悬浮液在喷雾干燥过程中被干燥。
US 4,693,750描述了用于直接压片的助剂，其主要由乳糖和纤维素组成。为此，将纤维素粉末和乳糖在热水中混合并随后喷雾干燥。所获得的粉末的特征为其流动特性，以及其为压缩形式时的片剂硬度。
EP0948321公开了乳糖/乙基纤维素制备物的生产，其中借助于搅拌器使所述两种组分在水中分散，随后将其喷入实验室喷粉塔中。获得了可良好流动的喷洒聚结物并将其特别用作直接压片助剂。
乳糖(Milchzucker)如今作为压片助剂被大规模用于，特别是药学中、食品领域，但也用在技术工业中。乳糖属于二糖组并且由β-D-半乳糖和α/β-D-葡萄糖这两种分子组成，所述两种分子由β-1，4-糖苷键彼此相连。
乳糖作为压片助剂的优势是其低吸湿性、其有利的价格、其良好的水溶性和其针对大多数药物活性组分的反应惰性。
在市场上，可以两种修饰获得乳糖，即作为无水乳糖和作为乳糖一水合物。优选乳糖一水合物，因为相比于无水乳糖，其较不吸湿并因此更适于在含有对水敏感的药物活性组分的组合物中。
纤维素是多糖，其由大量的β-D-葡萄糖分子组成，所述β-D-葡萄糖分子通过1，4-β-糖苷键连在一起。所述多糖中包含的羟基基团可以多种方式被化学转化。如此纤维素的羟基基团可彼此独立地在一定的反应条件下被至少部分地烷基化、羟烷基化、磺化、硝化、羧基烷基化或/和黄原酸化。
如此获得的经修饰的纤维素是纤维素衍生物，其特性谱(例如关于水溶性和活性物质相容性)可针对各应用而被定制。
纤维素和纤维素衍生物，特别是羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素(HPMC))、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素(CMC)、羧乙基纤维素(CEC)、乙基纤维素(EC)以及它们的盐适合作为片剂制剂中的助剂。
为了生产缓释的片剂核，希望将纤维素衍生物的含量增加到至少15％，优选至少20％。然而，在这种浓度下，制剂的流动特性经常是非常受限的并且难以或完全不可能将所述制剂加工(特别是直接压制)为片剂。
鉴于现有技术，因此希望提供片剂助剂、特别是直接压片助剂，由此片剂制剂的关于流动表现和/或可压缩性的特性谱，或由此产生的片剂的关于片剂硬度、磨损抗性、释放特征谱和/或压缩力量-硬度特征谱的特性谱得到了进一步改善。
相应地，本发明提供用于生产颗粒的方法，包括以下步骤：
i)将乳糖和任选地至少一种由纤维素或/和纤维素衍生物组成的组分悬浮或/和至少部分溶解于至少一种液体中；和
ii)使i)中获得的溶液或悬浮液在高于室温的环境中、在纤维素(衍生物)微粒和任选地乳糖微粒的存在下被雾化，其中至少部分地去除所述液体。
已发现根据本发明的颗粒的流动特性和粒度可在步骤ii)中被容易地调节，从而其允许进行简单的直接压片，所述简单的直接压片用相应组分的物理混合物是不可能的。此外，令人惊讶地，可通过使用根据本发明的由乳糖和纤维素(衍生物)构成的颗粒、由直接压片获得这样的片剂：相比于使用了所述颗粒组分的物理混合物的片剂而言，在相同压制压力下，其磨损抗性和片剂硬度显著提高。
可以无水形式或作为乳糖一水合物，将乳糖用于根据本发明的方法。优选使用乳糖一水合物，因为已经提及的、其相比于无水乳糖的更低的吸湿性。
在步骤ii)和任选地步骤i)中所用的纤维素或/和纤维素衍生物可彼此独立地被选择，且为相同的或不同的。
优选地，纤维素获得自天然来源并任选地在随后的步骤中被纯化。
纤维素衍生物是经化学修饰的纤维素，其中羟基基团彼此独立地、至少部分地被烷基化、羟烷基化、磺化、硝化、羧基烷基化或/和黄原酸化。
特别地，其中纤维素的羟基基团彼此独立地、至少部分地被烷基化、羟烷基化、磺化、羧基烷基化或/和黄原酸化的天然纤维素或/和纤维素衍生物或其混合物被用于根据本发明的方法中。其中纤维素的羟基基团彼此独立地、至少部分地被甲基化、乙基化、羟丙基化、羟丙基甲基化、羟乙基化、羧甲基化或/和羧乙基化的纤维素衍生物特别优选地用于根据本发明的方法。
由于其良好的可压缩性，纤维素醚被优选地用于作为纤维素衍生物。其实例为羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素(HPMC))、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素(CMC)、羧乙基纤维素(CEC)、乙基纤维素(EC)以及它们的盐(钠盐或/和钙盐)。
特别优选使用羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)和羟乙基纤维素(HEC)，并且特别是羟丙甲纤维素(HPMC)。
纤维素(衍生物)的分子量可在宽的范围内变化，并优选在1x103和2x106g/mol之间，且更优选地在5x105和1.5x106g/mol(Mn)之间。
将乳糖和任选地至少一种由纤维素或/和纤维素衍生物组成的组分悬浮或/和至少部分溶解在至少一种液体中。任何在一定的压力和温度条件下以液体聚集体状态存在、并且对于所使用的起始材料(乳糖和任选地纤维素(衍生物))为惰性的介质可用作所述液体。
例如，水或有机溶剂可被用作所述液体。合适的有机溶剂为，例如甲醇、乙醇或丙酮。在另一个实施方式中，也可使用液体混合物。
优选使用水、乙醇和其混合物作为步骤i)中的液体。水是特别优选的液体。
为了生产所述溶液或/和悬浮液，将所述起始材料(乳糖和任选地纤维素(衍生物))加入至少一种液体中，例如在机械搅拌下加入。通常的搅拌设备被用于所述加入。
为了加速起始材料的溶解，可在加入步骤中将所述液体加热至30℃-90℃，优选加热至40℃-70℃。
步骤i)中乳糖与纤维素(衍生物)间的重量比是例如100/0-5/95，优选为100/0-10/90，特别优选为100/0-30/70，更优选为100/0-60/40。
在特别优选的实施方式中，步骤i)中乳糖和纤维素(衍生物)间的比例为100/0，即只有乳糖被至少部分溶解或/和悬浮于至少一种液体中。
所述液体中乳糖和任选地纤维素(衍生物)的重量比例在约2-80％(按重量)的范围内、优选在5-70％(按重量)的范围内和特别优选在10-60％(按重量)的范围内。
在步骤i)中还优选，基于乳糖的总含量，至少5％(按重量)、优选至少20％(按重量)、更优选至少80％(按重量)和最优选100％(按重量)的乳糖以溶解的形式存在于所述液体中。
在i)中获得的悬浮液的平均粒度应该在0.1μm-约1000μm的范围内，优选在1μm-500μm的范围内，特别优选在2μm-200μm的范围内。
在步骤i)中获得的、可具有20-90℃，优选20-70℃，更优选40-70℃的温度的溶液或/和悬浮液随后在步骤ii)中，在具有约30-250℃、优选约40-170℃的温度的环境中被雾化(例如通过喷嘴)为具有15μm-1250μm、优选20μm-1000μm、特别优选40μm-750μm的平均直径的微滴。
在引入微滴的环境中，压力在约0-1.0巴的范围内，优选为0.003-0.7巴的范围，特别优选为0.005-0.5巴的范围。
合适的雾化喷嘴为例如，单材料、双材料或多材料压力喷嘴，例如涡流压力喷嘴、扁平射流压力喷嘴、回弹压力喷嘴(Pralldruckdüsen)或空心锥形压力喷嘴、气动喷嘴、以及超声波喷嘴。在优选的实施方式中，在20-250巴、优选30-200巴的喷嘴压力下操作所述单材料喷嘴，且在0.1-10巴、优选0.3-5巴的喷嘴压力下操作双材料喷嘴或多材料喷嘴。
在具有升高的温度和任选地减少的压力的环境中雾化液体或/和悬浮液，引起下述结果：所述液体被至少部分地从微滴中去除。这一过程在技术上已知为喷雾干燥。
在步骤i)中获得的溶液或/和悬浮液在纤维素(衍生物)微粒和任选地乳糖微粒的存在下被雾化，优选地被雾化到纤维素(衍生物)微粒和任选地乳糖微粒上。所述纤维素(衍生物)微粒和乳糖微粒具有约1μm-约500μm、优选2μm-300μm、特别优选5μm-200μm的平均直径。
步骤ii)中纤维素(衍生物)微粒与乳糖微粒间优选的重量比在100/0-5/95的范围内，特别优选在约100/0-约50/50的范围内。在优选的实施方式中，步骤i)中获得的悬浮液或/和溶液仅被雾化到纤维素(衍生物)微粒上(纤维素(衍生物)微粒/乳糖微粒为100/0)。
在一个实施方式中，当步骤i)中获得的溶液或/和悬浮液被雾化到纤维素(衍生物)微粒或/和乳糖微粒上时，所述纤维素(衍生物)微粒或/和乳糖微粒可以在合适的混合器中。在上述湿法制粒的条件下，通过合适的干燥过程将所述液体至少部分地从微滴中去除。
在另一个实施方式中，当全部纤维素(衍生物)微粒和任选地乳糖微粒存在于流化床或涡流床中时，步骤i)中获得的所述悬浮液或/和溶液被雾化到纤维素(衍生物)微粒和任选地乳糖微粒上。
涡流床是用纤维素(衍生物)微粒和任选地乳糖微粒构成的填充床，通过定向的气流使其成为流化状态。
当将步骤i)中获得的悬浮液或/和溶液喷洒到涡流床上时(涡流床制粒过程)，单个纤维素(衍生物)微粒或/和乳糖微粒基本上彼此分离地存在，从而步骤i)中获得的溶液或/和悬浮液可被均质地和完全地分布在流化的纤维素(衍生物)微粒和任选地乳糖微粒的表面上。所述液体在涡流床制粒过程中被至少部分地去除。
在另一个实施方式中，步骤i)中获得的悬浮液或/和溶液被雾化到纤维素(衍生物)微粒和任选地乳糖微粒上，所述纤维素(衍生物)微粒和任选地乳糖微粒在气流中。在这一过程中，可使所述微粒的细粒部分返回，从而达到所述微粒的进一步聚结。在这一过程中至少部分地去除液体。
在本发明中优选涡流床制粒过程。
在另一个实施方式中优选湿法制粒过程。
通常情况下调节环境中的压力和温度，从而在微滴碰到纤维素(衍生物)微粒和任选地乳糖微粒上之前，所述微滴没有已经完全干燥。由此达到步骤i)中所用的溶液或/和悬浮液在纤维素(衍生物)微粒和任选地乳糖微粒上的均匀分布。
将步骤i)中获得的溶液或/和悬浮液雾化到纤维素(衍生物)微粒或/和乳糖微粒上后，可在环境条件下继续将液体从获得的产品中去除，直至基于颗粒的总质量，颗粒中游离液体的含量＜8％(按重量)，优选＜6％(按重量)，特别优选＜4％(按重量)。
所获得的颗粒具有的乳糖与纤维素(衍生物)的比例在约95/5至1/99，优选90/10至5/95和更优选地在60/40和40/60之间。
所获得的颗粒微粒优选为球形或椭球形的。此种形态对于所述颗粒的流动特性是有利的。所述颗粒微粒具有25-750μm、优选30-500μm、更优选40-350μm的d50粒度分布。本领域技术人员了解可通过过程参数(环境条件，喷洒速率、悬浮液中的粒度、纤维素(衍生物)微粒或乳糖微粒的粒度等)在宽范围内调节所述颗粒的粒度。
用根据本发明的方法可制备具有高的纤维素(衍生物)部分的由纤维素(衍生物)和乳糖构成的颗粒。
已发现，相比于物理混合物的流动性，根据本发明的颗粒的流动性得到了清楚地改善。
本发明的另一个主题是通过上述方法可获得的颗粒。
此外，本发明的主题为包含根据本发明的颗粒、至少一种药学活性组分和任选地另外的助剂的组合物。
颗粒与药学活性组分的重量比可在任何范围内变化，且优选在99.9-5之间，更优选在99-30之间(重量比商)。在另一个实施方式中，颗粒与药学活性组分的重量比在99.9/0.1和20/80之间。
颗粒与助剂的重量比可在任何范围内变化，且例如在100-0.5之间，优选在100-5之间(重量比商)。在另一个实施方式中，颗粒与助剂的重量比在100/0和21/79之间。
合适的助剂可以是，例如润滑剂或助流剂例如硬脂酸、硬脂酸镁或滑石；填充剂例如乳糖、纤维素粉末、微晶纤维素、其他纤维素(衍生物)化合物(优选羟丙基纤维素)或二磷酸钙；流动调节剂，例如二氧化硅
Figure BDA0000057100740000081
抗静电剂，例如氧化铝、PEG；增溶剂，例如皂苷类；和保湿剂，例如甘油或PEG。
根据本发明的颗粒可用作压片助剂。由此根据本发明的颗粒一方面可以与药学活性组分和任选地其他压片助剂一起被制粒，另一方面可在制剂被压制前将根据本发明的颗粒与含有药学活性组分的颗粒混合。
特别地，根据本发明的颗粒可被用作直接压片助剂。为此，将药学活性组分及任选地另外的压片助剂简单地与根据本发明的颗粒混合并直接压制。
显示出通过根据本发明的方法获得了颗粒，通过所述颗粒可提高片剂制剂中纤维素(衍生物)的含量，而不显著影响片剂制剂的流动性。
这尤其可通过下述被解释：乳糖微粒或/和纤维素微粒的表面通过根据本发明的方法被修饰，由此微粒聚结的趋势大大减少且相应地，所述颗粒或片剂制剂的流动表现得到了改善。
显示出使用根据本发明的颗粒作为标准片剂制剂中的(直接)压片助剂，与其中根据本发明的颗粒的组分作为单独的组分在片剂生产中被使用的片剂相比，引起片剂硬度和磨损抗性的显著改善。
由此，在相当的压制力下，相比于其中的颗粒组分作为物理混合物存在的片剂而言，在含有颗粒的片剂中片剂的硬度通常提高至少20％、优选至少50％。
在相当的压制力下，相比于其中的颗粒组分作为物理混合物存在的片剂而言，含有颗粒的片剂的磨损通常减少至少20％、优选至少50％。
通过使用根据本发明的颗粒作为压片助剂、特别是作为直接压片助剂，可根据各个应用调节压制力-硬度特征谱及压制力-磨损抗性特征谱。
此外，显示出通过使用根据本发明的颗粒作为(直接)压片助剂可控制药物活性组分的释放特征谱。
制剂中纤维素(衍生物)的比例特别负责药物活性组分的延迟释放(见上文)。由于在颗粒中及相应地在片剂制剂中纤维素(衍生物)的含量可在宽的范围内被调节，可调节药物活性组分的释放而不会让流动差的片剂制剂使得直接压片方法成为不可能的。根据本发明的颗粒特别适于用在缓释制剂中。
附图说明
图1显示在实施例A和B中，压制力对片剂硬度的影响。
图2显示在实施例A和B中，压制力对磨损的影响。
图3显示在实施例C和D中，压制力对片剂硬度的影响。
图4显示在实施例C和D中，压制力对磨损的影响。
图5显示在实施例W1-W3中，压制力对片剂硬度的影响。
图6显示茶碱从片剂W1-W3中相关于时间的释放。
图7a显示物理混合物B0的扫描电子显微(REM)照相图。
图7b显示颗粒B1的REM照相图。
图8显示颗粒B1的粒度分布。
图9显示颗粒B1的流动表现(Ericksen漏斗模型321，6mm漏斗开口)。
图10显示盐酸二甲双胍在0.1M HCl中从片剂M1-M3中相关于时间的释放。
图11显示盐酸二甲双胍在乙酸盐缓冲液(pH 4.5)USP中从片剂M1-M3中相关于时间的释放。
图12显示盐酸二甲双胍在0.05M磷酸盐缓冲液(pH 6.8)USP中从片剂M1-M3中相关于时间的释放。
实施例
1、测量方法
所述的粒度是根据欧洲药典使用振荡筛确定的。
Carr指数是根据C＝100[(VB-VT)/VB]计算的，其中VB为散堆体积，VT为压实体积，且所述Carr指数为可压缩性的量度。
如果没有其他的说明，制剂的流动性、片剂的磨损抗性、片剂硬度、散堆体积和压实体积是根据欧洲药典(PH Eur)确定的。
使用仪器II(Erweka，德国DT 808 LH)确定释放。所述测试以50U/min的转速发生在1000ml 0.01M HCl，0.05M磷酸盐缓冲液(pH6.8(根据美国药典条约(USP)生产的))或乙酸盐缓冲液(pH 4.5(USP))中。通过UV光谱进行释放的活性物质的定量测量。
用Sympatec Helios(H1511)、在R50.5/4.5...875μm的测量范围内、使用Sympatec Rhodos分散系统测量粒度(分布)。分散压力为0.5巴。使用振动部件VIBRI(漏斗高度2.5mm，功率60％)用于给料。
2、颗粒的制备
实施例A(Granulac 70∶HPMC＝50∶50)
在Hüttlin Mycrolab的流体床制粒机中，将62.5g 40％的乳糖水溶液(25g乳糖；Granulac 70，Meggle，Wasserbug)雾化到50g HPMC微粒(Benecel K 4M Pharm CR，Hercules)和25g乳糖(Granulac70，Meggle，Wasserburg)上。制粒条件显示在表1中。其中相应的颗粒组分作为物理混合物存在的参照样品被称为样品No.A0。制粒条件总结在表1中。
表1制粒参数
Figure BDA0000057100740000111
实施例B(Granulac 140∶HPMC＝50∶50)
在Hüttlin Mycrolab的流体床制粒机中，将62.5g 40％的乳糖水溶液(25g乳糖；Granulac 140，Meggle，Wasserburg)雾化到50g HPMC微粒(Benecel K 4M Pharm CR，Hercules)和25g乳糖(Granulac140，Meggle，Wasserburg)上。制粒条件显示在表1中。其中相应的颗粒组分作为物理混合物存在的参照样品被称为样品No.B0。制粒条件总结在表1中。
实施例C(Granulac 70∶HPMC＝40∶60)
在Hüttlin Mycrolab的流体床制粒机中，将62.5g 40％的乳糖水溶液(25g乳糖；Granulac 70，Meggle，Wasserburg)雾化到60g HPMC微粒(Benecel K 4M Pharm CR，Hercules)和15g乳糖(Granulac70，Meggle，Wasserburg)上。制粒条件显示在表1中。其中相应的颗粒组分作为物理混合物存在的参照样品被称为样品No.C0。制粒条件总结在表1中。
实施例D(Granulac 140∶HPMC＝40∶60)
在Hüttlin Mycrolab的流体床制粒机中，将62.5g 40％的乳糖水溶液(25g乳糖；Granulac 140，Meggle，Wasserburg)雾化到60g HPMC微粒(Benecel K 4M Pharm CR，Hercules)和15g乳糖(Granulac140，Meggle，Wasserburg)上。制粒条件显示在表1中。其中相应的颗粒组分作为物理混合物存在的参照样品被称为样品No.D0。制粒条件总结在表1中。
所获得的颗粒及起始材料的特性列在表2中。
Figure BDA0000057100740000131
实施例E(Granulac 200∶HPMC＝60∶40)
在装料容器中将90升水加热至80℃+/-10℃并随后将60kg乳糖(例如Granulac 200)溶于其中。在制粒机(例如Fielder Aeromatic)中通过吹入空气将100kg Benecel(K 4M Pharm CR，Hercules)和90kg乳糖(Granulac 200)混合5min。然后在120+/-10℃的进入气体温度下，以90l/h的平均值(雾化气体的压力为3巴)喷洒乳糖溶液。完成制粒步骤后，在130+/-10℃的进入气体温度下对颗粒进行干燥。将其干燥直至排出气体的温度达到至少85℃。
3、片剂的制备
3.1无活性物质的片剂
3.1.1带有颗粒的制剂
在Turbula混合器(公司Bachofen WAB T2F)中将所获得的颗粒(实施例A-E)混合5分钟。随后以99.5∶0.05的重量比加入硬脂酸镁并再混合一分钟。然后对所获得的混合物进行压片。
3.1.2具有物理混合物的制剂
在Turbula混合器(公司Bachofen WAB T2F)中，以各自的重量比，将表3中列出的组分(除了硬脂酸镁)彼此混合5分钟。随后加入硬脂酸镁并再混合1分钟。随后将所获得的制剂进行压片。
表3：无活性物质的片剂的组成(物理混合物)
Figure BDA0000057100740000141
3.2含有活性物质茶碱的片剂
在Turbula混合器(公司Bachofen WAB T2F)中，以各自的重量比，将表4中列出的组分(除了硬脂酸镁)混合5分钟。随后加入硬脂酸镁并再混合1分钟。随后将所获得的制剂进行压片。
表4：含有活性物质茶碱的片剂制剂
Figure BDA0000057100740000151
*直接压制
表5中总结了含有活性物质茶碱的制剂的流动特性。
只有含有根据本发明的颗粒W2和W3的两种制剂满足了对可直接压制的制剂关于流动特性的要求。
表5：含有活性物质茶碱的制剂的流动特性
-*制剂没有流过漏斗
3.3含有活性物质盐酸二甲双胍的片剂
在Turbula混合器中，以各自的重量比，将样品M1和M3(表6)中所列的组分(无硬脂酸镁)混合5分钟。加入硬脂酸镁并再混合1分钟。
随后在表6中所述的压制压力下直接压制所获得的混合物。
为了比较，在样品M2中，首先使由HPMC(Benecel)、Granulac200(用于湿法制粒的标准物质)和活性物质组成的物理混合物经受湿法制粒，然后将所获得的颗粒与硬脂酸镁混合并压制为片剂。各片剂硬度显示在表6中。
表6
Figure BDA0000057100740000161
如表6中所示，直接压制的片剂M1与物理混合物的片剂M2(其必须经过湿法制粒的中间步骤制备)显示出大致相同的片剂硬度。对物理混合物M2进行直接压片是不可能的。
此外，通过以另外的助剂Klucel EXF(羟丙基纤维素)和微粉硅胶部分替代颗粒B1，可达到相对于M1或M2，片剂硬度(以及因此磨损抗性)的清楚的提高。制剂M3可被直接压制而没有问题。
3.4压片
在Korsch EK 0，德国(片剂模：矩形22x11mm片剂重量1000mg)上进行压片。
3.5结果
在图1和图3中相关于压制力绘制实施例A-D的片剂硬度。相比于在相同条件下、但使用颗粒组分的物理混合物制备的片剂而言，所有其中使用了根据本发明的颗粒在压片过程中作为直接压片助剂的实施例具有更大的片剂硬度。
在图2和图4中相关于压制力绘制片剂A-D的磨损抗性。相比于在相同条件下、但使用颗粒组分的物理混合物制备的片剂而言，所有其中使用了根据本发明的颗粒在压片过程中作为直接压片助剂的实施例显示出较少的磨损。
实施例W1-W3的片剂硬度相关于压制力绘制在图5中。以颗粒E在活性物质制剂中达到了最大的硬度增益。通过加入经喷雾干燥的乳糖(W3)可修饰硬度。
图6中描绘了茶碱相关于时间从片剂W1-W3中的释放。为此，将所述片剂加入具有pH 6.8的0.05摩尔浓度的磷酸盐缓冲溶液中。从图6可得出，相比于物理混合物而言，所述颗粒引起活性物质的延迟释放。通过加入另外的助剂(例如经喷雾干燥的乳糖(W3))可修饰释放特征谱。
图7显示相比于根据本发明的颗粒B1(图7b)，物理混合物B0(图7a)的REM照相图。从图中显示，依照物。混合的细分的起始材料通过根据本发明的方法形成了更大的球形颗粒。
图8中描绘了颗粒B1中的粒度分布。由此得出了约200μm的d50值。
图9描述了颗粒B1的流动表现。其中将从漏斗流出的颗粒量相对于时间绘制。不能测量相应的物理组合物B0，因为所述制剂完全堵塞了漏斗。
二甲双胍从片剂M1-M3中的释放实验结果以图形方式描绘在图10-12中。所述释放实验各在0.1M HCl及在乙酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液中进行。如图所示，片剂M1-M3显示出相当的释放特征谱。未能观察到直接压制(M1、M3)和通过湿法制粒过程制备的样品M2之间释放特征谱上的差异。

Claims (26)

1.生产颗粒的方法，包括下列步骤：
i)将乳糖和任选地至少一种由纤维素或/和纤维素衍生物组成的组分悬浮或/和至少部分溶解于至少一种液体中；和
ii)使i)中获得的溶液或悬浮液在高于室温的环境中、在纤维素(衍生物)微粒和任选地乳糖微粒的存在下雾化，其中至少部分地去除所述液体。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述乳糖选自乳糖一水合物和无水乳糖，特别是乳糖一水合物。
3.根据权利要求1-2中任一项的方法，其特征在于，所述纤维素(衍生物)选自天然纤维素和其羟基基团彼此独立地被至少部分地烷基化、羟烷基化、磺化、羧基烷基化或/和黄原酸化的纤维素。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中所述纤维素衍生物选自羟丙甲纤维素(HPMC)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素、乙基纤维素(EC)、羧甲基纤维素(CMC)、羧乙基纤维素(CEC)或/和它们的钠盐或/和钙盐。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其特征在于，所述液体选自水或有机溶剂。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其特征在于，步骤i)中乳糖/纤维素(衍生物)的重量比在约100/0-5/95之间。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其特征在于，在步骤i)中，基于乳糖总含量，按重量至少有5％的乳糖以溶解的形式存在。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其特征在于，步骤i)中所获得的悬浮液的平均粒度在0.1μm-约1000μm的范围内。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法，其特征在于，在步骤ii)中，通过喷嘴将所述溶液或悬浮液雾化为具有15-1250μm的平均直径的微滴。
10.根据权利要求1-9中任一项的方法，其特征在于，在具有约30-250℃、优选约40-170℃的温度的环境中雾化所述溶液或悬浮液。
11.根据权利要求10的方法，其特征在于，环境中压力为约0-1.0巴、优选0.003-0.7巴。
12.根据权利要求1-11中任一项的方法，其特征在于，所述溶液或悬浮液被雾化到具有约1μm-约500μm的平均直径的纤维素(衍生物)微粒或/和乳糖微粒上。
13.根据权利要求1-12中任一项的方法，其特征在于，步骤ii)中纤维素(衍生物)微粒与乳糖微粒的比例在约100/0-约5/95的范围内。
14.根据权利要求1-13中任一项的方法，其特征在于，通过喷雾干燥过程至少部分地去除所述液体。
15.根据权利要求1-13中任一项的方法，其特征在于，全部纤维素(衍生物)微粒和任选地乳糖微粒存在于流化床或涡流床中。
16.根据权利要求1-13和15中任一项的方法，其特征在于，在涡流床制粒过程中至少部分地去除所述液体。
17.根据权利要求1-13中任一项的方法，其特征在于，在湿法制粒过程中至少部分地去除所述液体。
18.根据权利要求1-17中任一项的方法，其特征在于，基于颗粒的总质量，颗粒中游离液体的含量按重量＜8％。
19.根据权利要求1-18中任一项的方法，其特征在于，所获得的颗粒具有的乳糖/纤维素(衍生物)的比例在约95/5-1/99之间，优选在90/10-5/95之间。
20.根据权利要求1-19中任一项的方法，其特征在于，所述颗粒具有球形或椭球形的形态。
21.根据权利要求1-20中任一项的方法，其特征在于，所述颗粒微粒具有25-750μm的d50粒度分布。
22.通过根据权利要求1-21中任一项的方法可获得的颗粒。
23.组合物，其包含根据权利要求22的颗粒，至少一种药学活性组分，和任选地另外的助剂。
24.根据权利要求23的组合物，其特征在于，所述助剂选自润滑剂、填充剂、粘合剂、助流剂、流动调节剂、抗静电剂、增溶剂和保湿剂。
25.根据权利要求22的颗粒作为压片助剂的用途。
26.根据权利要求22的颗粒作为直接压片助剂的用途。
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