EA007185B1 - Новые фармацевтические композиции, содержащие флибансерин в полиморфной модификации а - Google Patents
Новые фармацевтические композиции, содержащие флибансерин в полиморфной модификации а Download PDFInfo
- Publication number
- EA007185B1 EA007185B1 EA200401515A EA200401515A EA007185B1 EA 007185 B1 EA007185 B1 EA 007185B1 EA 200401515 A EA200401515 A EA 200401515A EA 200401515 A EA200401515 A EA 200401515A EA 007185 B1 EA007185 B1 EA 007185B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- core
- flibanserin
- pharmaceutical composition
- cellulose
- composition according
- Prior art date
Links
- PPRRDFIXUUSXRA-UHFFFAOYSA-N flibanserin Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CCN3C(NC4=CC=CC=C43)=O)CC2)=C1 PPRRDFIXUUSXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 55
- 229960002053 flibanserin Drugs 0.000 title claims abstract description 54
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 66
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 44
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 44
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 28
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 28
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 28
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 24
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 24
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 22
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 20
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 20
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 20
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 20
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 16
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 16
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 15
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 15
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 14
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical class [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 10
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 8
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 7
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 7
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- -1 spray-dried lactose Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 4
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 4
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 4
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 4
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 claims description 2
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 claims description 2
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002597 lactoses Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 55
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 15
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 13
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 13
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 206010011953 Decreased activity Diseases 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021663 Female sexual arousal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010024870 Loss of libido Diseases 0.000 description 2
- 208000006262 Psychological Sexual Dysfunctions Diseases 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 102220487426 Actin-related protein 2/3 complex subunit 3_K15M_mutation Human genes 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 240000002329 Inga feuillei Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 1
- 208000030047 Sexual desire disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
В изобретении описаны фармацевтические композиции для перорального применения, содержащие флибансерин, способы их получения и их применение в качестве лекарственного средства.
Description
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям для перорального применения, содержащим флибансерин, способам их получения и их применению в качестве лекарственного средства.
Предпосылки создания изобретения
Соединение 1-[2-(4-(3-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил)этил]-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (флибансерин) описано в форме его гидрохлорида в заявке ЕР-А 526434 и имеет следующую химическую структуру:
Флибансерин проявляет сродство (аффинность) к 5-ΗΤιΑ- и 5-НТ2-рецепторам. С учетом этого такое соединение является перспективным терапевтическим агентом, который может использоваться для лечения различных заболеваний, например депрессии, шизофрении, болезни Паркинсона, состояний тревоги, нарушений сна, сексуальных и психических расстройств, а также возрастных нарушений памяти.
Очевидно, что основным предварительным условием, соблюдение которого служит необходимой предпосылкой для начала коммерческого производства фармацевтического действующего вещества и его поступления в продажу в качестве апробированного лекарственного средства, является точное определение его фармацевтической активности. Однако к фармацевтическому действующему веществу предъявляется и целый ряд различных иных требований. Подобные требования, которым должно удовлетворять фармацевтическое действующее вещество, основаны на различных параметрах, связанных с природой самого действующего вещества. В качестве примера таких параметров можно назвать, но не ограничиваясь только ими, стабильность действующего вещества в различных окружающих условиях, его стабильность в процессе приготовления лекарственного средства, а также его стабильность в составе конечных лекарственных препаратов. Фармацевтическое действующее вещество, используемое для получения фармацевтических препаратов или композиций, должно обладать максимально возможной степенью чистоты, а также должно оставаться стабильным при его длительном хранении в различных окружающих условиях. Обязательное соблюдение этого требования обусловлено необходимостью исключить применение лекарственных препаратов, в которых наряду с собственно действующим веществом присутствуют, например, продукты его разложения. В этих случаях лекарственный препарат может содержать действующее вещество в количестве, которое меньше указанного производителем.
Важное значение имеет далее равномерное распределение действующего вещества в лекарственной композиции, и в частности при необходимости введения лекарственного средства в низкой дозировке. Обеспечить равномерное распределение действующего вещества в лекарственной композиции можно за счет уменьшения размера его частиц до приемлемого уровня, например, измельчением. Поскольку при приготовлении лекарственного средства следует по возможности практически полностью исключить проявление таких сопутствующих измельчению (или микронизации) фармацевтического действующего вещества эффектов, как его разложение и/или переход в аморфное состояние, обязательным требованием, которому должно удовлетворять действующее вещество, является его высокая стабильность в процессе измельчения, несмотря на наличие жестких условий, необходимых для проведения этого процесса. Получение гомогенной фармацевтической композиции с постоянно воспроизводимым заданным содержанием в ней действующего вещества возможно только при достаточно высокой его стабильности в процессе его измельчения.
Помимо этого от свойств фармацевтической композиции как таковой напрямую зависит биодоступность входящего в ее состав действующего вещества и тем самым эффективность лекарственного средства при его предусмотренном медицинском применении.
Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача предложить новую, содержащую флибансерин композицию для перорального применения, которая удовлетворяла бы указанным выше строгим требованиям, предъявляемым к фармацевтическим композициям.
Подробное описание изобретения
Согласно изобретению неожиданно было установлено, что флибансерин в виде свободного основания в определенной полиморфной модификации в полной мере отвечает тем требованиям, которым он должен удовлетворять в составе предлагаемой в изобретении фармацевтической композиции. Флибансерин в подобной определенной полиморфной модификации (полиморфной модификации А) можно получать за счет выбора особых условий проведения реакции, которые более подробно описаны ниже. Наряду с другими особенностями для флибансерина в такой его полиморфной модификации характерно наличие эндотермического максимума, который по данным термического анализа дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК) приходится на температуру 161 °С.
Предлагаемая в изобретении фармацевтическая композиция представляет собой таблетку для перорального применения, состоящую из сердцевины, содержащей флибансерин в полиморфной модифика
-1007185 ции А, эндотермический максимум которой по данным ДСК-анализа приходится на температуру 161°С, в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, и пленочного покрытия, в которое заключена эта сердцевина.
Содержание полиморфной модификации А флибансерина в сердцевине предлагаемых в изобретении таблеток с пленочным покрытием (филмтаблеток) составляет от 1 до 50 мас.%, предпочтительно от 5 до 45 мас.%, наиболее предпочтительно примерно от 10 до 40 мас.%, в пересчете на общую массу сердцевины. В особенно предпочтительном варианте содержание полиморфной модификации А флибансерина составляет от 15 до 35 мас.%, более предпочтительно от 17 до 32 мас.%, в пересчете на общую массу сердцевины.
Сердцевина таблетки, в виде которой представлена предлагаемая в изобретении фармацевтическая композиция, помимо флибансерина в полиморфной модификации А содержит по меньшей мере одно вспомогательное вещество в качестве наполнителя/сухого связующего.
В качестве примера типичных наполнителей, которые могут использоваться в предлагаемой в изобретении фармацевтической композиции, можно назвать моногидрат лактозы как в виде тонкоизмельченного материала или модифицированной лактозы, такой как лактоза распылительной сушки, так и в виде агломерированной лактозы (таблеттозы), безводную лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, двухосновный фосфат кальция, кукурузный крахмал, сахароспирты, такие как маннит и сорбит, и их смеси. Наполнитель, включаемый в состав предлагаемой в изобретении фармацевтической композиции, предпочтительно выбирать из группы, включающей лактозу различных типов, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, сахароспирты и их смеси. Более предпочтительно выбирать используемый в предлагаемой в изобретении фармацевтической композиции наполнитель из группы, включающей лактозу различных типов, микрокристаллическую целлюлозу и их смеси. При использовании лактозы в качестве наполнителя ее предпочтительно применять в форме ее моногидрата в виде тонкоизмельченного материала (проходящего, например, через сито 200 меш).
Сердцевина предлагаемой в изобретении таблетки с пленочным покрытием может также содержать обеспечивающие связывание ингредиентов в сухом состоянии связующие и/или обеспечивающие связывание ингредиентов во влажном состоянии связующие, такие как повидон (например, коллидон К 25), коповидон (например, коллидон УА 64), гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, кукурузный крахмал и их смеси. В предпочтительном варианте связующее выбирают из группы, включающей повидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и их смеси. Более предпочтительно использовать в качестве связующего гидроксипропилметилцеллюлозу. При использовании гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) особый интерес представляет применение ГПМЦ-полимеров И8Р2910 и И8Р2208, таких, например, как метоцел Е5, Е4М, Е15М (К15М и К100М), выпускаемых, в частности, компанией Ωο\ν Сйетюа1 Сотрапу. В приведенных выше аббревиатурах обозначение Е соответствует И8Р2910, а обозначение К соответствует И8Р2208. Числа в обозначении соответствующего материала указывают на его вязкость в 2%-ном водном растворе (например, 5 соответствует вязкости, равной 5 сП, а 15М соответствует вязкости, равной 15000 сП).
Содержание наполнителя в сердцевине предлагаемых в изобретении таблеток с пленочным покрытием предпочтительно составляет от 50 до 99 мас.%, более предпочтительно от 55 до 95 мас.%, наиболее предпочтительно от 60 до 90 мас.%, в пересчете на общую массу сердцевины. В особенно предпочтительном варианте суммарное содержание наполнителя составляет от 65 до 85 мас.%, более предпочтительно от 68 до 80 мас.%, в пересчете на общую массу сердцевины.
В предпочтительном варианте сердцевина таблетки предлагаемого в изобретении состава содержит флибансерин в полиморфной модификации А в смеси с моногидратом лактозы в качестве фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества.
В более предпочтительном варианте сердцевина таблетки предлагаемого в изобретении состава содержит флибансерин в полиморфной модификации А в смеси с моногидратом лактозы и микрокристаллической целлюлозой в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В таблетках предлагаемого в изобретении состава, содержащих смесь моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы в качестве наполнителей (или фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ), соотношение между моногидратом лактозы и микрокристаллической целлюлозой составляет, например, от примерно 15:1 до примерно 1:5, предпочтительно от примерно 10:1 до примерно 1:3, более предпочтительно от примерно 6:1 до примерно 1:1.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения таблетка предлагаемого в нем состава содержит флибансерин в полиморфной модификации А в смеси с моногидратом лактозы, микрокристаллической целлюлозой и ГПМЦ в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В наиболее предпочтительных предлагаемых в изобретении композициях, содержащих смесь моногидрата лактозы, микрокристаллической целлюлозы и ГПМЦ в качестве наполнителей/связующих (или фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ), количество моногидрата лактозы составляет, например, от 50 до 95 мас.%, предпочтительно от 60 до 90 мас.%, более предпочтительно примерно от 65 до 85 мас.%, в пересчете на общую массу наполнителя/связующего, используемых для получения сердцевины. В особенно предпочтительном варианте таблетки подобного состава содержат моногидрат
- 2 007185 лактозы в количестве примерно от 70 до 80 мас.% в пересчете на общую массу наполнителя/связующего, используемых для получения сердцевины. В наиболее предпочтительных предлагаемых в изобретении композициях, содержащих смесь моногидрата лактозы, микрокристаллической целлюлозы и ГПМЦ в качестве наполнителей/связующих (или фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ), количество микрокристаллической целлюлозы составляет, например, от 5 до 45 мас.%, предпочтительно от 15 до 35 мас.%, более предпочтительно примерно от 20 до 30 мас.%, в пересчете на общую массу наполнителя/связующего, используемых для получения сердцевины. В особенно предпочтительном варианте таблетки подобного состава содержат микрокристаллическую целлюлозу в количестве примерно от 22 до 28 мас.% в пересчете на общую массу наполнителя/связующего, используемых для получения сердцевины. В наиболее предпочтительных предлагаемых в изобретении композициях, содержащих смесь моногидрата лактозы, микрокристаллической целлюлозы и ГПМЦ в качестве наполнителей/связующих (или фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ), количество ГПМЦ составляет, например, от 0,5 до 5 мас.%, предпочтительно от 1,0 до 4,5 мас.%, в пересчете на общую массу наполнителя/связующего, используемых для получения сердцевины. В особенно предпочтительном варианте таблетки подобного состава содержат ГПМЦ в количестве примерно от 1 до 3 мас.% в пересчете на общую массу наполнителя/связующего, используемых для получения сердцевины.
Сердцевина предлагаемой в изобретении таблетки с пленочным покрытием в дополнение к упомянутым выше ингредиентам может содержать также разрыхлители. В контексте настоящего изобретения подобные разрыхлители при определенных условиях могут быть также известны как способствующие распаду таблеток агенты. Такие вещества согласно изобретению предпочтительно выбирают из группы, включающей натрийкрахмалгликолят, кросповидон, натриевую соль кроскармеллозы, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, высушенный кукурузный крахмал и их смеси. Наиболее предпочтительно согласно изобретению использовать натрийкрахмалгликолят, кросповидон, натрийкарбоксиметилцеллюлозу и натриевую соль кроскармеллозы, предпочтительно натриевую соль кроскармеллозы. При использовании вышеуказанных разрыхлителей их массовое количество в пересчете на общую массу сердцевины предлагаемой в изобретении таблетки с пленочным покрытием составляет, например, примерно от 0,1 до 10 мас.%, предпочтительно примерно от 0,5 до 5 мас.%, более предпочтительно примерно от 1 до 3 мас.%.
Сердцевина предлагаемой в изобретении таблетки с пленочным покрытием может также содержать в качестве дополнительных ингредиентов регуляторы текучести. В качестве примера таких регуляторов текучести, которые могут использоваться в соответствии с изобретением, можно назвать диоксид кремния, тальк, стеарат магния и их смеси. Согласно изобретению предпочтительно использовать диоксид кремния, наиболее предпочтительно в коллоидной, высокодисперсной форме. При использовании вышеуказанных регуляторов текучести их массовое количество в пересчете на общую массу сердцевины предлагаемой в изобретении таблетки с пленочным покрытием предпочтительно составляет примерно от 0,1 до 5 мас.%, более предпочтительно примерно от 0,3 до 2 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,4 до 1,5 мас.%.
Сердцевина предлагаемой в изобретении таблетки с пленочным покрытием может также содержать в качестве дополнительных ингредиентов повышающие текучесть добавки, смазывающие вещества и смазку для отделения от формы или антиадгезивы. В качестве примера таких материалов, которые могут использоваться в соответствии с изобретением, можно назвать стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия, трибегенат глицерина, тальк и их смеси. Согласно изобретению предпочтительно использовать стеариновую кислоту и стеарат магния. При использовании одного или нескольких вышеуказанных ингредиентов его(их) массовое количество предпочтительно составляет примерно от 0,01 до 5 мас.%, более предпочтительно примерно от 0,05 до 3 мас.%, наиболее предпочтительно примерно от 0,1 до 2 мас.%, в пересчете на общую массу сердцевины предлагаемой в изобретении таблетки с пленочным покрытием. При использовании, прежде всего, стеарата магния его количество предпочтительно составляет примерно от 0,2 до 1,5 мас.% в пересчете на общую массу сердцевины таблетки с пленочным покрытием.
Пленочное покрытие, в которое заключена сердцевина предлагаемых в изобретении таблеток, содержит по меньшей мере один пленкообразователь, выбранный из группы веществ, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и сополимер этилакрилата и метилметакрилата, в качестве которого может использоваться, например, эудрагит ΝΕ 30 Ό. В другом варианте можно использовать, например, эудрагит КБ 30 Ό или эудрагит Е 12.5. Указанные выше ингредиенты в некоторых случаях можно также использовать в виде их смесей. К предпочтительным пленкообразователям относятся гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза и гидроксиэтилцеллюлоза, среди которых в предлагаемых в изобретении таблетках наиболее предпочтительно использовать в качестве пленкообразователей гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу. Вышеуказанные пленкообразователи можно использовать по отдельности либо в виде их смесей. При использовании только одного из перечисленных выше пленкообразователей в качестве такового особенно предпочтительно согласно изобретению применять гидроксипропилметилцеллюлозу. Массовое количество пленкообразо
- 3 007185 вателей в пересчете на общую массу пленочного покрытия предлагаемой в изобретении таблетки предпочтительно составляет примерно от 20 до 95 мас.%, более предпочтительно от 30 до 90 мас.%.
Пленочное покрытие, в которое заключена сердцевина таблетки, может также содержать эмульгаторы и/или пластификаторы, такие, например, как полиэтиленгликоль, глицерин и пропиленгликоль, необязательно в виде их смесей. В качестве пластификаторов предпочтительно использовать полиэтиленгликоли. Не ограничивающими объем изобретения примерами наиболее предпочтительных полиэтиленгликолей служат полиэтиленгликоль 400 и полиэтиленгликоль 6000. В контексте настоящего изобретения термин макрогол должен рассматриваться как эквивалентный термину полиэтиленгликоль. Указанные выше числа 400 и 6000 соответствуют средней молекулярной массе используемого полиэтиленгликоля. Массовое количество пластификатора в пересчете на общую массу пленочного покрытия предлагаемой в изобретении таблетки предпочтительно составляет примерно от 1 до 50 мас.%, более предпочтительно от 5 до 40 мас.%, наиболее предпочтительно от 10 до 30 мас.%. В предпочтительном варианте количество пластификатора составляет примерно от 10 до 25 мас.%, более предпочтительно примерно от 12 до 18 мас.%, в пересчете на общую массу пленочного покрытия таблетки.
Пленочное покрытие предлагаемой в изобретении таблетки может также содержать красители и окрашивающие вспомогательные вещества. В качестве примера при этом можно назвать оксид железа, диоксид титана, тальк и их смеси. При использовании талька его количество составляет, в частности, примерно от 5 до 50 мас.%, предпочтительно от 10 до 40 мас.%, наиболее предпочтительно от 15 до 30 мас.%, в пересчете на общую массу пленочного покрытия таблетки. В предпочтительном варианте количество талька составляет примерно от 15 до 20 мас.% в пересчете на общую массу пленочного покрытия таблетки. При использовании диоксида титана его количество составляет, в частности, примерно от 5 до 55 мас.%, предпочтительно от 10 до 40 мас.%, наиболее предпочтительно от 15 до 35 мас.%, в пересчете на общую массу пленочного покрытия таблетки. В предпочтительном варианте количество диоксида титана составляет примерно от 20 до 30 мас.% в пересчете на общую массу пленочного покрытия таблетки. При использовании оксида железа его количество составляет, в частности, примерно от 0,1 до 5 мас.%, предпочтительно примерно от 0,25 до 3 мас.%, более предпочтительно примерно от 0,5 до 1,5 мас.%, в пересчете на общую массу пленочного покрытия таблетки.
В особенно предпочтительном варианте пленочное покрытие, в которое заключена сердцевина предлагаемой в изобретении таблетки, содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль и диоксид титана. В другом варианте осуществления изобретения пленочное покрытие, в которое заключена сердцевина предлагаемой в изобретении таблетки, содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, диоксид титана и тальк. В следующем варианте осуществления изобретения пленочное покрытие, в которое заключена сердцевина предлагаемой в изобретении таблетки, содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, диоксид титана, тальк и оксиды железа, предпочтительно красный оксид железа.
Предлагаемую в изобретении фармацевтическую композицию можно получать способом, который подробно рассмотрен в последующем описании в разделе, посвященном экспериментальной части.
С учетом фармацевтической эффективности флибансерина еще одним объектом настоящего изобретения является применение предлагаемых в нем композиций, содержащих флибансерин в полиморфной модификации А, в качестве лекарственного средства.
Следующим объектом настоящего изобретения является применение предлагаемых в нем композиций, содержащих флибансерин в полиморфной модификации А, для лечения заболеваний, при которых применение соединений, обладающих сродством к 5-НТ1А- и 5-НТ2-рецепторам, может оказывать эффективное терапевтическое действие.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение предлагаемых в нем композиций, содержащих флибансерин в полиморфной модификации А, для лечения заболевания, выбранного из группы, включающей депрессию, шизофрению, болезнь Паркинсона, состояния тревоги, нарушения сна, сексуальные и психические расстройства и возрастные нарушения памяти.
Настоящее изобретение относится, в частности, к применению предлагаемых в нем композиций, содержащих флибансерин в полиморфной модификации А, для лечения расстройств полового влечения.
В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к применению предлагаемых в нем композиций, содержащих флибансерин в полиморфной модификации А, для лечения нарушений и расстройств, выбранных из группы, включающей гипоактивное половое влечение, потерю полового влечения, отсутствие полового влечения, снижение полового влечения, подавление полового влечения, потерю либидо, нарушение либидо и фригидность.
Наиболее предпочтительным является согласно изобретению применение предлагаемых в нем композиций, содержащих флибансерин в полиморфной модификации А, для лечения нарушений и расстройств, выбранных из группы, включающей гипоактивное половое влечение, потерю полового влечения, отсутствие полового влечения, снижение полового влечения и подавление полового влечения. В особо предпочтительном варианте изобретение относится к применению предлагаемых в нем композиций, содержащих флибансерин в полиморфной модификации А, для лечения нарушений и расстройств, выбранных из группы, включающей гипоактивное половое влечение и потерю полового влечения.
- 4 007185
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения заболеваний, при которых применение соединений, обладающих сродством к 5-НТ1А- и 5-НТ2-рецепторам, может оказывать эффективное терапевтическое действие, заключающийся во введении в организм предлагаемых в изобретении композиций, содержащих флибансерин в полиморфной модификации А.
Следующим объектом настоящего изобретения является способ лечения заболевания, выбранного из группы, включающей депрессию, шизофрению, болезнь Паркинсона, состояния тревоги, нарушения сна, сексуальные и психические расстройства и возрастные нарушения памяти, заключающийся во введении в организм предлагаемых в изобретении композиций, содержащих флибансерин в полиморфной модификации А.
В настоящем изобретении предлагается, в частности, способ лечения расстройств полового влечения, заключающийся во введении в организм предлагаемых в изобретении композиций, содержащих флибансерин в полиморфной модификации А.
В предпочтительном варианте в изобретении предлагается способ лечения нарушений и расстройств, выбранных из группы, включающей гипоактивное половое влечение, потерю полового влечения, отсутствие полового влечения, снижение полового влечения, подавление полового влечения, потерю либидо, нарушение либидо и фригидность, заключающийся во введении в организм предлагаемых в изобретении композиций, содержащих флибансерин в полиморфной модификации А.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения в нем предлагается способ лечения нарушений и расстройств, выбранных из группы, включающей гипоактивное половое влечение, потерю полового влечения, отсутствие полового влечения, снижение полового влечения и подавление полового влечения, заключающийся во введении в организм предлагаемых в изобретении композиций, содержащих флибансерин в полиморфной модификации А.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения в нем предлагается способ лечения нарушений и расстройств, выбранных из группы, включающей гипоактивное половое влечение и потерю полового влечения, заключающийся во введении в организм предлагаемых в изобретении композиций, содержащих флибансерин в полиморфной модификации А.
Упомянутый выше терапевтический эффект от применения предлагаемых в изобретении композиций, содержащих флибансерин в полиморфной модификации А, может в одинаковой степени проявляться и при лечении мужчин, и при лечении женщин. Однако в соответствии еще с одним объектом настоящего изобретения предпочтительным является применение предлагаемых в нем композиций, содержащих флибансерин в полиморфной модификации А, для лечения сексуальной дисфункции у женщин.
Положительный эффект от применения предлагаемых в изобретении композиций, содержащих флибансерин в полиморфной модификации А, можно наблюдать вне зависимости от того, является ли то или иное расстройство или нарушение врожденным или же приобретенным, а также вне зависимости от его этиологии (обусловлено ли оно органическими факторами, к которым относятся и физические, и индуцированные лекарствами факторы, психогенными факторами, сочетанием органических факторов, к которым относятся и физические, и индуцированные лекарствами факторы, и психогенных факторов или же неустановленными факторами).
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах. В этих примерах рассмотрены некоторые предпочтительные варианты осуществления изобретения. Очевидно, однако, что объем настоящего изобретения не ограничен рассмотренными в приведенных ниже примерах конкретными вариантами его осуществления.
Синтез флибансерина в полиморфной модификации А
В реактор, содержащий 2500 кг воды и 200 кг 45%-ного водного гидроксида натрия, загружают 375 кг 1-[(3-трифторметил)фенил]-4-(2-хлорэтил)пиперазина. Затем при перемешивании добавляют 169,2 кг 1(2-пропенил)-1,3-дигидробензимидазол-2Н-она, 780 кг изопропанола, 2000 кг воды и 220 кг 45%-ного водного гидроксида натрия. Реакционную смесь нагревают до 75-85°С и добавляют 160 кг концентрированной соляной кислоты и 200 кг воды. Реакционную смесь перемешивают при постоянной температуре в течение примерно 45 мин. Осадок, полученный после отгонки смеси воды и изопропанола (около 3000 кг), охлаждают до температуры приблизительно 65-75°С и его значение рН устанавливают на 6,5-7,5 добавлением 125 кг 45%-ного водного гидроксида натрия. После охлаждения остатка до температуры примерно 45-50°С его значение рН устанавливают на 8-9 добавлением примерно 4 кг 45%-ного водного гидроксида натрия. Затем реакционную смесь охлаждают до 30-35°С и центрифугируют. Полученный в результате остаток промывают 340 л воды и 126 л изопропанола, а затем водой до полного удаления хлоридов. Влажный продукт сушат в вакууме при температуре порядка 45-55°С, получая 358 кг сырого флибансерина в виде его полиморфной модификации А. Полученный таким путем сырой продукт загружают в реактор, содержащий 1750 кг ацетона, и полученную смесь при перемешивании нагревают с обратным холодильником. Затем полученный раствор фильтруют и фильтрат концентрируют перегонкой. Далее в течение примерно 1 ч температуру поддерживают на уровне 0-5°С, после чего выпавшее в осадок твердое вещество отделяют фильтрацией и сушат при 55°С в течение по меньшей мере 12 ч. Окончательный выход чистого флибансерина в полиморфной модификации А составляет 280 кг.
- 5 007185
Определение характеристик флибансерина в полиморфной модификации А
Характеристики полиморфной модификации А флибансерина определяли с помощью ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия). По данным ДСК-анализа, эндотермический максимум для флибансерина в полиморфной модификации А приходится на температуру примерно 161°С. Для определения характеристик полиморфной модификации А флибансерина с помощью ДСК использовали систему Мей1ег ТА 3000, оснащенную процессором ТС 10-А и ячейкой О8С 20. Данные получали при скорости нагрева 10 К/мин.
Характеристики полиморфной модификации А флибансерина определяли также рентгеновской порошковой дифрактометрией. Порошковую рентгенограмму полиморфной модификации А получали с использованием следующих условий.
Оборудование: дифрактометр РЫНрз Р\У 1800/10, оснащенный цифровым компьютером М1сго Уах 2000.
Установочные параметры при рентгеноструктурном анализе:
| Тип трубки: | Си (длинная острая фокусировка) |
| Длины волн (λ): | Ка1=1,54060 А Ка2= 1,54439 А |
| Соотношение интенсивностей (α2/α1): | 0,500 |
| Начальный угол [°20]: | 2,000 |
| Конечный угол [°20]: | 60,000 |
| Шаг сканирования [°20]: | 0,020 |
| Максимальная интенсивность [с]: | 7310,250 |
| Режим сканирования: | непрерывный |
| Минимальная ширина пика у вершины: | 0,00 |
| Максимальная ширина пика у вершины: | 1,00 |
| Базовая ширина пика: | 2,00 |
| Минимальная значимость: | 0,75 |
| Количество пиков: | 69 |
Генератор:
| Высокое напряжение: | 50 кВ |
| Сила тока на трубке: | 30 мА |
Значения параметров, соответствующие рентгенограмме, полученной для полиморфной модификации А, приведены ниже в табл. 1.
Таблица 1
| Угол [°2Θ] | Значение ά «1 [А] | Значение ά α2 [А] | Ширина пика [°2θ] | Интенс-ть пика [кол-во импульсов] | Интенс-ть фона [кол-во импульсов] | Относит, интенс-ть [%] | Значимость |
| 5,195 | 16,9967 | 17,0390 | 0,960 | 8 | 69 | 0,1 | 1,05 |
| 9,045 | 9,7689 | 9,7931 | 0,100 | 92 | 96 | 1,3 | 0,97 |
| 9,335 | 9,4660 | 9,4896 | 0,080 | 114 | 98 | 1,6 | 0,88 |
| 10,025 | 8,8160 | 8,8379 | 0,140 | 400 | 100 | 5,5 | 7,18 |
| 10,595 | 8,3430 | 8,3637 | 0,140 | 204 | 102 | 2,8 | 3,46 |
-6007185
| 11,290 | 7,8309 | 7,8503 | 0,140 | 467 | 104 | 6,4 | 6,91 |
| 13,225 | 6,6891 | 6,7058 | 0,180 | 548 | 112 | 7,5 | 13,10 |
| 14,595 | 6,0642 | 6,0793 | 0,180 | 404 | 121 | 5,5 | 9,17 |
| 15,460 | 5,7268 | 5,7410 | 0,140 | 4186 | 125 | 57,3 | 23,20 |
| 16,655 | 5,3185 | 5,3317 | 0,200 | 515 | 130 | 7,0 | 12,38 |
| 17,085 | 5,1856 | 5,1985 | 0,100 | 1347 | 132 | 18,4 | 2,78 |
| 17,285 | 5,1260 | 5,1388 | 0,060 | 1399 | 135 | 19,1 | 2,26 |
| 17,420 | 5,0866 | 5,0992 | 0,100 | 1204 | 135 | 16,5 | 4,71 |
| 18,140 | 4,8863 | 4,8984 | 0,180 | 1043 | 139 | 14,3 | 13,14 |
| 18,650 | 4,7538 | 4,7656 | 0,120 | 1063 | 142 | 14,5 | 0,91 |
| 19,140 | 4,6332 | 4,6447 | 0,140 | 7310 | 144 | 100,0 | 32,77 |
| 19,820 | 4,4757 | 4,4869 | 0,160 | 3624 | 146 | 49,6 | 9,02 |
| 20,080 | 4,4184 | 4,4294 | 0,140 | 5402 | 149 | 73,9 | 21,06 |
| 20,385 | 4,3530 | 4,3638 | 0,160 | 2652 | 149 | 36,3 | 23,25 |
| 21,215 | 4,1845 | 4,1949 | 0,160 | 369 | 154 | 5,0 | 5,78 |
| 21,890 | 4,0570 | 4,0670 | 0,200 | 773 | 156 | 10,6 | 3,09 |
| 22,630 | 3,9259 | 3,9357 | 0,280 | 4277 | 161 | 58,5 | 74,66 |
| 23,210 | 3,8291 | 3,8386 | 0,120 | 484 | 164 | 6,6 | 3,33 |
| 24,355 | 3,6516 | 3,6607 | 0,060 | 2725 | 169 | 37,3 | 1,16 |
| 24,610 | 3,6144 | 3,6234 | 0,140 | 3540 | 172 | 48,4 | 17,08 |
| 24,995 | 3,5596 | 3,5684 | 0,100 | 529 | 174 | 7,2 | 1,01 |
| 25,260 | 3,5228 | 3,5316 | 0,120 | 557 | 174 | 7,6 | 3,02 |
| 26,575 | 3,3514 | 3,3597 | 0,240 | 2421 | 182 | 33,1 | 42,58 |
| 27,155 | 3,2811 | 3,2893 | 0,140 | 676 | 185 | 9,2 | 1,32 |
| 27,310 | 3,2629 | 3,2710 | 0,100 | 767 | 185 | 10,5 | 2,75 |
| 27,865 | 3,1991 | 3,2071 | 0,120 | 420 | 188 | 5,7 | 1,08 |
| 28,210 | 3,1608 | 3,1686 | 0,100 | 1467 | 190 | 20,1 | 0,79 |
| 28,325 | 3,1482 | 3,1560 | 0,140 | 1789 | 190 | 24,5 | 4,41 |
| 28,650 | 3,1132 | 3,1210 | 0,180 | 1204 | 190 | 16,5 | 11,65 |
| 29,520 | 3,0234 | 3,0309 | 0,220 | 1011 | 196 | 13,8 | 15,74 |
| 30,250 | 2,9521 | 2,9594 | 0,120 | 159 | 199 | 2,2 | 1,22 |
| 31,105 | 2,8729 | 2,8800 | 0,360 | 282 | 204 | 3,9 | 8,14 |
| 31,905 | 2,8026 | 2,8096 | 0,100 | 339 | 207 | 4,6 | 0,96 |
| 32,350 | 2,7651 | 2,7720 | 0,120 | 237 | 210 | 3,2 | 3,01 |
| 33,300 | 2,6884 | 2,6950 | 0,180 | 1347 | 216 | 18,4 | 14,06 |
| 33,640 | 2,6620 | 2,6686 | 0,100 | 404 | 216 | 5,5 | 1,45 |
| 34,880 | 2,5701 | 2,5765 | 0,200 | 202 | 222 | 2,8 | 1,04 |
| 35,275 | 2,5422 | 2,5486 | 0,240 | 299 | 225 | 4,1 | 4,84 |
| 36,055 | 2,4890 | 2,4952 | 0,280 | 202 | 228 | 2,8 | 3,78 |
| 36,910 | 2,4333 | 2,4393 | 0,320 | 169 | 234 | 2,3 | 0,90 |
| 37,160 | 2,4175 | 2,4235 | 0,120 | 216 | 234 | з,о | 2,14 |
| 37,680 | 2,3853 | 2,3912 | 0,240 | 240 | 237 | з,з | 1,58 |
| 39,435 | 2,2831 | 2,2888 | 0,280 | 449 | 246 | 6,1 | 2,67 |
| 39,675 | 2,2698 | 2,2755 | 0,080 | 396 | 246 | 5,4 | 0,82 |
| 40,325 | 2,2347 | 2,2403 | 0,160 | 520 | 250 | 7,1 | 0,95 |
| 40,930 | 2,2031 | 2,2086 | 0,120 | 480 | 253 | 6,6 | 2,66 |
| 41,445 | 2,1769 | 2,1823 | 0,240 | 372 | 256 | 5,1 | 2,65 |
| 41,990 | 2,1499 | 2,1552 | 0,120 | 538 | 259 | 7,4 | 1,31 |
| 42,670 | 2,1172 | 2,1225 | 0,160 | 428 | 262 | 5,9 | 1,45 |
| 43,145 | 2,0950 | 2,1002 | 0,120 | 433 | 266 | 5,9 | 1,50 |
| 44,190 | 2,0478 | 2,0529 | 0,160 | 376 | 269 | 5,1 | 0,89 |
| 46,095 | 1,9675 | 1,9724 | 0,160 | 279 | 279 | 3,8 | 0,86 |
| 46,510 | 1,9509 | 1,9558 | 0,240 | 310 | 282 | 4,2 | 0,87 |
| 48,305 | 1,8826 | 1,8872 | 0,200 | 506 | 292 | 6,9 | 2,06 |
| 48,900 | 1,8610 | 1,8657 | 0,240 | 615 | 296 | 8,4 | 1,67 |
| 50,330 | 1,8115 | 1,8160 | 0,160 | 437 | 303 | 6,0 | 1,73 |
| 51,035 | 1,7881 | 1,7925 | 0,080 | 416 | 306 | 5,7 | 0,93 |
| 53,550 | 1,7099 | 1,7141 | 0,480 | 177 | 317 | 2,4 | 2,84 |
| 54,500 | 1,6823 | 1,6865 | 0,400 | 130 | 324 | 1,8 | 1,37 |
| 55,420 | 1,6565 | 1,6606 | 0,320 | 130 | 328 | 1,8 | 1,72 |
| 56,220 | 1,6348 | 1,6389 | 0,320 | 121 | 331 | 1,7 | 0,87 |
| 56,770 | 1,6203 | 1,6243 | 0,240 | 142 | 335 | 1,9 | 1,59 |
| 57,405 | 1,6039 | 1,6079 | 0,240 | 112 | 339 | 1,5 | 1,19 |
| 58,500 | 1,5764 | 1,5804 | 0,240 | 67 | 342 | 0,9 | 1,57 |
-7 007185
Изготовление содержащих флибансерин таблеток с пленочным покрытием
А) Используемое оборудование.
Для получения предлагаемой в изобретении фармацевтической композиции использовали следующее оборудование:
смесительный резервуар с мешалкой Ека1о и гомогенизатор типа ИНга Тиггах для получения жидкости для гранулирования и суспензии для нанесения пленочного покрытия соответственно, смеситель с высоким сдвиговым усилием/гранулятор (например, Ωίοδηα Р 400), просеивающая машина для мокрого просеивания (например, А1ехапйеггеегк), сушилка с псевдоожиженным слоем (например, С1ай АЗС 15), просеивающая машина для сухого просеивания (например, Онайго Сошй АЗ 197), смеситель со свободным падением перемешиваемого материала (например, Зегтокй 120 1 или контейнерный смеситель), ротационная таблетировочная машина (например, Еейе Р 1200), машина для нанесения покрытий (например, С1ай СС 1250).
Б) Описание процесса изготовления таблеток.
На первой стадии приготавливают жидкость для влажного гранулирования. С этой целью в соответствующий смесительный резервуар заливают очищенную воду и нагревают ее примерно до 80°С. После этого примешивают гипромеллозу (метоцел Е5 Ргет) и/или дополнительные связующие компоненты, обеспечивающие связывание ингредиентов во влажном состоянии, и полученную дисперсию охлаждают до комнатной температуры. При необходимости жидкость оставляют стоять на ночь (для завершения растворения/уменьшения пенообразования) и перемешивают перед дальнейшим использованием. Любое уменьшение массы (или объема) жидкости компенсируют добавлением очищенной воды. Содержание сухого вещества (доля твердого вещества) в такой жидкости для гранулирования предпочтительно составляет от 4 до 6%.
Для процесса гранулирования в смеситель последовательно загружают тонкоизмельченный и просеянный моногидрат лактозы, необходимое количество флибансерина в полиморфной модификации А (зависящее от предусмотренной дозировки) в микронизированном виде и микрокристаллическую целлюлозу (авицел РН 101) и перемешивают до гомогенности в течение примерно 4 мин с помощью лопастной мешалки и измельчающих лопастей. После этого либо вручную, либо через разбрызгивающие сопла добавляют жидкость для гранулирования и полученную влажную массу гранулируют в течение примерно 2-3 мин, вновь используя лопастную мешалку и измельчающие лопасти. После выгрузки из смесителя с высоким сдвиговым усилием/гранулятора влажные гранулы для дробления крупных агломератов просеивают во влажном состоянии через сито с размером отверстий 3,0 мм. Просеянный во влажном состоянии материал переносят в обычную сушилку с псевдоожиженным слоем (или в другом варианте в тарельчатую сушилку) и сушат в потоке воздуха с температурой на входе, равной примерно 100°С, до снижения температуры отходящего воздуха (или в другом варианте до повышения температуры продукта) примерно до 50°С (45-55°С). Остаточная влажность гранулята после сушки должна лежать в интервале от 0,5 до 1,5%. Высушенные гранулы затем просеивают в сухом состоянии с помощью просеивающей машины Сотй, используя сито терочного типа с размером отверстий 2 мм. В завершение просеянный гранулят загружают в соответствующий смеситель со свободным падением перемешиваемых компонентов, например в контейнерный смеситель, добавляют поперечно-сшитую натрийкарбоксиметилцеллюлозу (натриевую соль кроскармеллозы, торговое наименование Ае-Э1-Зо1) и стеарат магния и все эти компоненты перемешивают при скорости 10 об/мин в течение 10-20 мин, предпочтительно в течение 15 мин, до образования гомогенной смеси.
Из полученной смеси в соответствующей таблетировочной машине (например, в ротационной таблетировочной машине) прессуют таблетки заданной массы, зависящей от требуемой дозировки флибансерина, используя соответствующие пуансон и матрицу (например, при изготовлении таблеток с содержанием действующего вещества 50 мг используют круглые пуансон и матрицу диаметром 9 мм с вогнутыми рабочими поверхностями с выступающими скошенными краями для образования фасеток у прессуемых таблеток или же при изготовлении таблеток с содержанием действующего вещества 100 мг используют пуансон и матрицу продолговатой формы размером 14х6,8 мм). Для обеспечения необходимого профиля растворения лекарственного средства и получения продукта с требуемыми свойствами твердость материала, из которого изготовлены пуансон и матрица, должна отвечать установленным для их различных типоразмеров техническим условиям.
Поскольку лекарственное вещество флибансерин имеет горький вкус и в некоторой степени чувствительно к воздействию света, на сердцевины таблеток для получения стабильного и не вызывающего неприятных ощущений у конечного потребителя продукта целесообразно наносить защитное пленочное покрытие. С этой целью сначала приготавливают суспензию для нанесения покрытия, для чего в соответствующий смесительный резервуар заливают очищенную воду, в которой путем интенсивного перемешивания с помощью высокоскоростной мешалки растворяют полиэтиленгликоль 6000, а затем гидроксипропилметилцеллюлозу. На следующей стадии к полученному раствору пленкообразующего полимера добавляют водную суспензию диоксида титана, талька и красного оксида железа (который использу
- 8 007185 ют при необходимости придать пленочному покрытию таблеток соответствующий цвет) и всю эту смесь перемешивают. Содержание сухого вещества в такой суспензии для нанесения покрытия составляет от 10 до 15%, предпочтительно примерно от 12 до 13%.
После этого полученные ранее сердцевины таблеток загружают в соответствующую машину для нанесения покрытий (например, в машину типа Ассе1а Со1а с котлом диаметром 36 или в машину типа О1ай ОС 1250 Соа1ег с перфорированным котлом и с верхним расположением системы разбрызгивающих сопел) и предварительно нагревают до температуры порядка 50°С. После повышения температуры продукта до этого уровня на сердцевины с помощью одного или нескольких разбрызгивающих сопел набрызгивают суспензию для нанесения покрытия при давлении распыления примерно 2 бара, расходе разбрызгиваемой суспензии примерно 4 кг/ч (при использовании машины типа Ассе1а Со1а) и при температуре воздуха на входе порядка 60-85°С. Следует отметить, что для получения высококачественного пленочного покрытия в процессе разбрызгивания суспензии для нанесения покрытия важное значение имеет контроль температуры продукта и ее поддержание в пределах от 48 до 52°С. По завершении этого процесса разбрызгивания таблетки с нанесенным на них пленочным покрытием до их выгрузки из машины для нанесения покрытий охлаждают до температуры порядка 30°С. Общая продолжительность процесса нанесения пленочного покрытия на сердцевины таблеток составляет от 2 до 3 ч.
После выполнения всех процедур, связанных с проверкой качества продукции, осуществляемой в том числе и в ходе технологического процесса, таблетки с пленочным покрытием, навалом ссыпаемые после их изготовления в соответствующий приемник, готовы к первичной расфасовке в соответствующие упаковки, в которых они поставляются в продажу (например, в блистерные упаковки из поливинилхлорида/поливинилиденхлорида или в пузырьки из полиэтилена высокой плотности).
Аналогично описанному выше методу изготавливали также таблетки с пленочным покрытием указанного ниже состава.
Пример 1. Состав таблетки. Сердцевина.
| Компоненты | Кол-во в мг на одну таблетку |
| Флибансерин в полиморфной модификации А | 25,000 |
| Моногидрат лактозы | 71,720 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 23,905 |
| ГПМЦ (метоцел Е5) | 1,250 |
| Натрийкарбоксиметилцеллюлоза | 2,500 |
| Стеарат магния | 0,625 |
Покрытие.
| Компоненты | Кол-во в мг на одну таблетку |
| ГПМЦ (метоцел Е5) | 1,440 |
| Полиэтиленгликоль 6000 | 0,420 |
| Диоксид титана | 0,600 |
| Тальк | 0,514 |
| Красный оксид железа | 0,026 |
| Общая масса таблетки с пленочным покрытием | 128,000 |
Пример 2. Состав таблетки. Сердцевина.
| Компоненты | Кол-во в мг на одну таблетку |
| Флибансерин в полиморфной модификации А | 50,000 |
| Моногидрат лактозы | 143,440 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 47,810 |
| ГПМЦ (например, фармакоат 606) | 2,500 |
| Натрийкарбоксиметилцеллюлоза | 5,000 |
| Стеарат магния | 1,250 |
Покрытие.
| Компоненты | Кол-во в мг на одну таблетку |
| ГПМЦ (например фармакоат 606) | 2,400 |
| Полиэтиленгликоль 6000 | 0,700 |
| Диоксид титана | 1,000 |
| Тальк | 0,857 |
| Красный оксид железа | 0,043 |
| Общая масса таблетки с пленочным покрытием | 255,000 |
- 9 007185
Пример 3. Состав таблетки. Сердцевина.
| Компоненты | Кол-во в мг на одну таблетку |
| Флибансерин в полиморфной модификации А | 100,000 |
| Моногидрат лактозы | 171,080 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 57,020 |
| ГПМЦ (например, метоцел Е5) | 3,400 |
| Натрийкарбоксиметилцеллюлоза | 6,800 |
| Стеарат магния | 1,700 |
Покрытие.
| Компонент | Кол-во в мг на одну таблетку |
| ГПМЦ (например метоцел Е5) | 3,360 |
| Полиэтиленгликоль 6000 | 0,980 |
| Диоксид титана | 1,400 |
| Тальк | 1,200 |
| Красный оксид железа | 0,060 |
| Общая масса таблетки с пленочным покрытием | 347,000 |
Пример 4. Состав таблетки. Сердцевина.
| Компоненты | Кол-во в мг на одну таблетку |
| Флибансерин в полиморфной модификации А | 2,000 |
| Двухосновный фосфат кальция, безводный | 61,010 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 61,010 |
| ГПМЦ (метоцел Е5) | 1,950 |
| Натрийкарбоксиметилцеллюлоза | 2,600 |
| Коллоидный диоксид кремния | 0,650 |
| Стеарат магния | 0,780 |
Покрытие.
| Компоненты | Кол-во в мг на одну таблетку |
| ГПМЦ (метоцел Е5) | 1,440 |
| Полиэтиленгликоль 6000 | 0,420 |
| Диоксид титана | 0,600 |
| Тальк | 0,514 |
| Красный оксид железа | 0,026 |
| Общая масса таблетки с пленочным покрытием | 133,000 |
Пример 5. Состав таблетки. Сердцевина.
| Компоненты | Кол-во в мг на одну таблетку |
| Флибансерин в полиморфной модификации А | 100,000 |
| Двухосновный фосфат кальция, безводный | 69,750 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 69,750 |
| ГПМЦ (например метоцел Е5) | 2,750 |
| Натрийкарбоксиметилцеллюлоза | 5,000 |
| Коллоидный диоксид кремния | 1,250 |
| Стеарат магния | 1,500 |
Покрытие.
| Компоненты | Кол-во в мг на одну таблетку |
| ГПМЦ (например метоцел Е5) | 2,400 |
| Полиэтиленгликоль 6000 | 0,700 |
| Диоксид титана | 1,043 |
| Тальк | 0,857 |
| Общая масса таблетки с пленочным покрытием | 255,000 |
- 10 007185
Пример 6. Состав таблетки. Сердцевина.
| Компоненты | Кол-во в мг на одну таблетку |
| Флибансерин в полиморфной модификации А | 20,000 |
| Моногидрат лактозы | 130,000 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 43,100 |
| Гидроксипропилцеллюлоза (например клуцел ЬР) | 1,900 |
| Натрийкрахмалгликолят | 4,000 |
| Стеарат магния | 1,000 |
Покрытие.
| Компоненты | Кол-во в мг на одну таблетку |
| ГПМЦ (например метоцел Е5) | 2,400 |
| Полиэтиленгликоль 6000 | 0,700 |
| Диоксид титана | 1,043 |
| Тальк | 0,857 |
| Общая масса таблетки с пленочным покрытием | 205,000 |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (10)
1. Фармацевтическая композиция для перорального применения в виде таблетки, состоящей из сердцевины, содержащей флибансерин в полиморфной модификации А, эндотермический максимум которой по данным анализа дифференциальной сканирующей калориметрией приходится на температуру 161°С, в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, и пленочного покрытия, в которое заключена эта сердцевина.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество представляет собой наполнитель, выбранный из группы, включающей моногидрат лактозы как в виде тонкоизмельченного материала или модифицированной лактозы, такой как лактоза распылительной сушки, так и в виде агломерированной лактозы (таблеттозы), безводную лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, двухосновный фосфат кальция, кукурузный крахмал, сахароспирты и их смеси.
3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что содержание полиморфной модификации А флибансерина составляет от 1 до 50 мас.% в пересчете на общую массу сердцевины.
4. Фармацевтическая композиция по пп.1, 2 или 3, отличающаяся тем, что содержание наполнителя в сердцевине составляет от 50 до 99 мас.% в пересчете на общую ее массу.
5. Фармацевтическая композиция по пп.1, 2, 3 или 4, отличающаяся тем, что сердцевина дополнительно содержит связующее, выбранное из группы, включающей повидон, коповидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, кукурузный крахмал и их смеси.
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что сердцевина дополнительно содержит разрыхлитель, выбранный из группы, включающей натрийкрахмалгликолят, кросповидон, натриевую соль кроскармеллозы, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, высушенный кукурузный крахмал и их смеси.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что сердцевина дополнительно содержит регуляторы текучести, смазывающие вещества и смазку для отделения от формы или антиадгезивы из группы веществ, включающей диоксид кремния, тальк, стеарат магния и их смеси.
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что пленочное покрытие, в которое заключена сердцевина, содержит по меньшей мере один пленкообразователь из группы веществ, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и сополимер этилакрилата и метилметакрилата.
9. Применение содержащей флибансерин в полиморфной модификации А композиции по любому из пп.1-8 для лечения заболеваний, при которых применение соединений, проявляющих сродство к 5НТ1А- и 5-НТ2-рецептору, может оказывать положительное терапевтическое действие.
10. Применение по п.9, отличающееся тем, что заболевание выбрано из группы, включающей депрессию, шизофрению, болезнь Паркинсона, состояние тревоги или страха, нарушения сна, половые и психические расстройства и возрастные нарушения памяти.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02011224 | 2002-05-22 | ||
| PCT/EP2003/005226 WO2003097058A1 (en) | 2002-05-22 | 2003-05-19 | New pharmaceutical compositions containing flibanserin polymorph a |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200401515A1 EA200401515A1 (ru) | 2005-06-30 |
| EA007185B1 true EA007185B1 (ru) | 2006-08-25 |
Family
ID=29433081
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200401515A EA007185B1 (ru) | 2002-05-22 | 2003-05-19 | Новые фармацевтические композиции, содержащие флибансерин в полиморфной модификации а |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1511489B1 (ru) |
| JP (1) | JP3919788B2 (ru) |
| KR (1) | KR101054237B1 (ru) |
| CN (3) | CN101002780A (ru) |
| AT (1) | ATE499939T1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0311189B8 (ru) |
| CA (1) | CA2483597C (ru) |
| CY (1) | CY1111470T1 (ru) |
| DE (1) | DE60336225D1 (ru) |
| DK (1) | DK1511489T3 (ru) |
| EA (1) | EA007185B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP045493A (ru) |
| ES (1) | ES2361994T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20041092B1 (ru) |
| IL (1) | IL164440A0 (ru) |
| ME (1) | MEP55308A (ru) |
| MX (1) | MXPA04011487A (ru) |
| NO (1) | NO329414B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ537253A (ru) |
| PL (1) | PL211062B1 (ru) |
| RS (1) | RS51718B (ru) |
| SI (1) | SI1511489T1 (ru) |
| UA (1) | UA80135C2 (ru) |
| WO (1) | WO2003097058A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200408151B (ru) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10675280B2 (en) | 2001-10-20 | 2020-06-09 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Treating sexual desire disorders with flibanserin |
| UA78974C2 (en) | 2001-10-20 | 2007-05-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire |
| US20050239798A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-10-27 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders |
| WO2006096439A2 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases |
| EP1888070A1 (en) * | 2005-05-19 | 2008-02-20 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Method for the treatment of sexual dysfunctions due to medical conditions |
| WO2006125042A1 (en) * | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for the treatment of drug-induced sexual dysfunction |
| US8227476B2 (en) | 2005-08-03 | 2012-07-24 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Use of flibanserin in the treatment of obesity |
| US7923449B2 (en) | 2005-10-29 | 2011-04-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders |
| US20070105869A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-10 | Stephane Pollentier | Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders |
| ES2336719T3 (es) | 2006-06-30 | 2010-04-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Flibanserina para el tratamiento de la incontinencia urinaria y las enfermedades relacionadas. |
| CA2660476C (en) | 2006-08-14 | 2015-11-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Formulations of flibanserin and method for manufacturing the same |
| CL2007002214A1 (es) | 2006-08-14 | 2008-03-07 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp |
| CA2661613C (en) | 2006-08-25 | 2016-01-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Controlled release system and method for manufacturing the same |
| EP2097389B1 (en) | 2006-12-20 | 2011-09-14 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Sulfated benzimidazolone derivatives having mixed serotonine receptor affinity |
| EP1955699A1 (en) * | 2007-02-08 | 2008-08-13 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Use of flibanserin for the treatment of insomnia |
| UY31335A1 (es) | 2007-09-12 | 2009-04-30 | Tratamiento de sintomas vasomotores | |
| EP2090297A1 (en) * | 2008-02-13 | 2009-08-19 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Formulations of flibanserin |
| DE102008047910A1 (de) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Molkerei Meggle Wasserburg Gmbh & Co. Kg | Tablettierhilfsstoff auf Laktose- und Cellulosebasis |
| US20120010216A1 (en) * | 2010-07-06 | 2012-01-12 | Brown Arthur M | Pharmaceutical compositions containing vanoxerine |
| CN104926734B (zh) * | 2015-07-07 | 2017-04-05 | 苏州立新制药有限公司 | 氟班色林的制备方法 |
| CN108699007A (zh) * | 2016-01-31 | 2018-10-23 | 孟晓明 | 氟班色林的新晶型及其制备方法及其用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1251144B (it) * | 1991-07-30 | 1995-05-04 | Boehringer Ingelheim Italia | Derivati del benzimidazolone |
| MXPA04000913A (es) * | 2001-08-02 | 2004-10-27 | Bidachem Spa | Compuesto polimorfo estable de flibanserina, procedimiento industrial para su preparacion, y uso del mismo para preparar medicamentos. |
| DE10138273A1 (de) * | 2001-08-10 | 2003-02-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Arzneimittel mit neuroprotektiver Wirkung |
-
2003
- 2003-05-19 BR BRPI0311189A patent/BRPI0311189B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-05-19 DE DE60336225T patent/DE60336225D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-19 PL PL372457A patent/PL211062B1/pl unknown
- 2003-05-19 JP JP2004505057A patent/JP3919788B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-19 DK DK03730069.6T patent/DK1511489T3/da active
- 2003-05-19 UA UA20041210555A patent/UA80135C2/uk unknown
- 2003-05-19 NZ NZ537253A patent/NZ537253A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-19 CA CA2483597A patent/CA2483597C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-19 EP EP03730069A patent/EP1511489B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-19 WO PCT/EP2003/005226 patent/WO2003097058A1/en active Application Filing
- 2003-05-19 RS YU98704A patent/RS51718B/en unknown
- 2003-05-19 KR KR1020047018741A patent/KR101054237B1/ko active IP Right Grant
- 2003-05-19 ES ES03730069T patent/ES2361994T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-19 AT AT03730069T patent/ATE499939T1/de active
- 2003-05-19 SI SI200331994T patent/SI1511489T1/sl unknown
- 2003-05-19 EA EA200401515A patent/EA007185B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-05-19 CN CNA2007100014771A patent/CN101002780A/zh active Pending
- 2003-05-19 CN CN201110122058XA patent/CN102240289A/zh active Pending
- 2003-05-19 MX MXPA04011487A patent/MXPA04011487A/es active IP Right Grant
- 2003-05-19 CN CNA038117029A patent/CN1655789A/zh active Pending
- 2003-05-19 ME MEP-553/08A patent/MEP55308A/xx unknown
-
2004
- 2004-10-05 IL IL16444004A patent/IL164440A0/xx unknown
- 2004-10-08 ZA ZA200408151A patent/ZA200408151B/en unknown
- 2004-10-22 NO NO20044547A patent/NO329414B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-11-19 HR HRP20041092AA patent/HRP20041092B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2004-12-13 EC EC2004005493A patent/ECSP045493A/es unknown
-
2011
- 2011-05-17 CY CY20111100475T patent/CY1111470T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA007185B1 (ru) | Новые фармацевтические композиции, содержащие флибансерин в полиморфной модификации а | |
| US20070196473A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing flibanserin | |
| US20070110800A1 (en) | Pharmaceutical composition having uniform drug distribution and potency | |
| RU2329789C2 (ru) | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ N-[(1-nБУТИЛ-4-ПИПЕРИДИНИЛ)МЕТИЛ]-3,4-ДИГИДРО-2Н-[1,3]ОКСАЗИНО [3,2-a]ИНДОЛ-10-КАРБОКСАМИД ИЛИ ЕГО СОЛЬ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ, ВКЛЮЧАЮЩИЙ СУХУЮ ГРАНУЛЯЦИЮ | |
| EP2964200B1 (en) | Formulations of organic compounds | |
| US20030190352A1 (en) | Compositions of venlafaxine base | |
| IL293096A (en) | A pharmaceutical preparation for oral administration containing a carbamate compound and a method for its preparation | |
| JP2012503665A (ja) | アリスキレンを含むガレヌス製剤および溶融押出し造粒によるその調製方法 | |
| JP3547010B1 (ja) | ５−［（１ｚ，２ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の結晶の製造方法およびその製剤 | |
| US20200222395A1 (en) | Pharmaceutical compositions of lurasidone | |
| AU2003240672B2 (en) | New pharmaceutical compositions containing flibanserin polymorph A | |
| US20110165235A1 (en) | Directly pressed aliskiren tablets | |
| WO2024029599A1 (ja) | １－｛２－［（３ｓ，４ｒ）－１－｛［（３ｒ，４ｒ）－１－シクロペンチル－３－フルオロ－４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－イル］カルボニル｝－４－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル｝ピペリジン－４－カルボン酸もしくはその医薬的に許容し得る塩又は共結晶を含有する医薬組成物 | |
| CA2545513C (en) | Solid pharmaceutical preparation form | |
| JP2023536341A (ja) | カルバメート化合物を含む経口用固形製剤及びその製造方法 | |
| JP2004210775A (ja) | ５−［（１ｚ，２ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の結晶の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY RU |