KR20040111668A - 플리반세린 다형체 α를 함유하는 신규한 약제학적 조성물 - Google Patents
플리반세린 다형체 α를 함유하는 신규한 약제학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 플리반세린 다형체 A를 함유하는 경구용 약제학적 조성물, 이의 제조방법 및 의약으로서의 이의 용도에 관한 것이다.
Description
화합물 1-[2-(4-(3-트리플루오로메틸-페닐)피페라진-1-일)에틸]-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-2-온(플리반세린)은 유럽 특허원 제EP-A-526434호에 하이드로클로라이드 형태로 개시되어 있으며 하기 화학식의 화합물이다:
플리반세린은 5-HT1A및 5-TH2-수용체에 대한 친화성을 나타낸다. 따라서, 이는 각종 질환, 예를 들어, 우울증, 정신분열증, 파킨슨병, 불안증, 수면 장애, 성 및 정신 장애 및 노화 관련 기억력 감퇴의 치료용으로 유망한 치료제이다.
특정 약제학적 활성은 당연히 시장에서 의약으로서 승인되기 전에 약제학적 활성제에 의해 충족되는 기본적 전제조건이다. 그러나, 약제학적 활성제가 따라야 하는 다양한 추가의 전제조건이 있다. 이러한 전제조건은 활성 물질 자체의 성질과 관련된 다양한 매개변수에 기초한다. 제한됨이 없이, 이러한 매개변수의 예는 다양한 환경 조건하의 활성제의 안정성, 약제학적 제형의 제조 동안 이의 안정성 및 최종 의약 조성물 중에서의 활성제의 안정성이다. 약제학적 조성물의 제조에 사용되는 약제학적 활성 물질은 가능한 순수해야 하며 장기간 저장시의 안정성이 다양한 환경 조건하에서 보증되어야 한다. 이는 예를 들어, 실제 활성 물질 이외에 이의 분해 산물을 함유하는 약제학적 조성물의 사용을 방지하는데 필수 불가결하다. 이러한 경우에, 의약중의 활성 물질의 함량은 명시된 것 미만이 될 수 있다.
제형중 활성 물질의 균일한 분포는, 특히 의약이 소량으로 주어져야만 하는 경우에, 결정적 요소이다. 균일한 분포를 보증하기 위해서, 활성 물질의 입자 크기를 예를 들어, 분쇄시켜 적합한 수준으로 감소시킬 수 있다. 분쇄(또는 미분화)의 부작용으로서 약제학적 활성 물질의 분해 및/또는 무정형화가 가능한 회피되어야 하기 때문에, 과정 동안 요구되는 격렬한 조건에도 불구하고, 활성 물질이 분쇄 과정 전반에 걸쳐 매우 안정해야만 하는 것은 필수 불가결하다. 활성 물질이 분쇄 과정 동안 충분히 안정하다면, 재현가능한 방식으로 활성 성분의 명시된 양을 항상 함유하는 균질한 약제학적 제형을 제조하는 것이 가능하다.
마지막으로, 약제학적 조성물의 특성은 그 자체로 활성제의 생이용율 및 이로 인한 의도된 의학적 용도에서의 의약의 효능에 결정적으로 기여한다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기 언급한 바와 같이 약제학적 활성 물질에 부여된 엄격한 요건에 부합되는 플리반세린을 함유하는 신규한 경구 투여용 제형을 제공하는 것이다.
본 발명은 플리반세린을 함유하는 경구용 약제학적 조성물, 이의 제조방법 및 의약으로서의 이의 용도에 관한 것이다.
놀랍게도, 특정한 다형체 형태인 플리반세린의 유리 염기가 본 발명에 따른 제형내에서 부합되는 요건을 가장 잘 충족시키는 것으로 밝혀졌다. 이러한 특정한 다형체 형태(다형체 A)는 하기에서 보다 상세히 기술되는 특정한 반응 조건에 의해 수득될 수 있다. 특징 중에서도 이러한 다형체 형태는 DSC(시차주사열량측정법)을 사용한 열 분석 동안 발생하는 161℃에서의 흡열 최대점에 의해 특성화된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 DSC로 측정된 161℃에서의 흡열 최대점에 의해 특성화되는 플리반세린 다형체 A와 함께 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 코어를 포함하고 상기 코어를 피복하는 피막을 포함하는 경구 투여용 정제이다.
본 발명에 따른 제피 정제의 코어의 총 질량에 기초하여, 플리반세린 다형체 A는 1 내지 50중량%, 바람직하게는 5 내지 45중량%, 특히 바람직하게는 약 10 내지 40중량%의 양으로 존재한다. 특히 바람직하게는, 플리반세린 다형체 A의 비율은 코어의 총 질량에 기초하여, 15 내지 35중량%, 보다 바람직하게는 17 내지 32중량%이다.
본 발명에 따른 약제학적 제형의 코어는 플리반세린 다형체 A 이외에, 충전제/무수 결합제로서 하나 이상의 부형제를 함유한다. 본 발명의 범주내에서, 통상의 충전제는 예를 들어, 분무-건조된 락토즈와 같은 미분된 물질이거나 개질된 락토즈 및 응집된 락토즈(Tablettose) 둘다인 락토즈 일수화물, 무수 락토즈, 미정질 셀룰로즈, 이염기성 인산칼슘, 옥수수 전분, 당 알콜(예: 만니톨 및 소르비톨) 및 이들의 혼합물이다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 제형내의 충전제는 락토즈 유형, 미정질 셀룰로즈, 옥수수 전분, 당 알콜 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 본 발명에 따른 제형내의 충전제는 락토즈 유형, 미정질 셀룰로즈 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 락토즈가 충전제로서 사용되는 경우, 미분된 물질(예: 200 메쉬 등급)인 락토즈 일수화물 형태로 적용되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 제피 정제의 코어는 또한 포비돈(예: 콜리돈 K 25), 코포비돈(예: 콜리돈 VA 64), 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 옥수수 전분 및 이들의 혼합물과 같은 무수 및/또는 습윤 결합제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 결합제는 포비돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필 에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈가 결합제로서 선택된다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC)가 적용되는 경우, HPMC 중합체 HPMC USP2910 및 USP2208, 예를 들어, 다우 케미칼 캄파니(Dow Chemical Company)에 의해 공급되는 Methocel E5, E4M, E15M(K15M 및 K100M)가 특히 관심대상이다. 상기한 약어에서, "E"란 명칭은 USP2910을 의미하며, "K"란 명칭은 USP2208을 의미한다. 숫자 명칭은 2% 수용액에서의 점도를 의미한다(예를 들어, 5는 5cps의 점도를 나타내며, 15M은 15000cps의 점도를 나타낸다).
본 발명에 따른 제피 정제의 코어의 총 질량에 기초하여, 충전제는 바람직하게는 50 내지 99중량%, 바람직하게는 55 내지 95중량%, 특히 바람직하게는 약 60 내지 90중량%의 양으로 존재한다. 특히 바람직하게는, 충전제의 총 양의 비율은 코어의 총 질량에 기초하여, 65 내지 85중량%, 보다 바람직하게는 68 내지 80중량%이다.
바람직하게는 본 발명에 따른 정제 제형의 코어는 약제학적으로 허용되는 부형제로서 락토즈 일수화물과 혼합된 플리반세린 다형체 A를 포함한다. 보다 바람직하게는, 본 발명에 따른 정제 제형의 코어는 약제학적으로 허용되는 부형제로서 락토즈 일수화물 및 미정질 셀룰로즈와 혼합된 플리반세린 다형체 A를 포함한다. 충전제 성분(또는 약제학적으로 허용되는 부형제)으로서 락토즈 일수화물과 미정질 셀룰로즈의 혼합물을 함유하는 본 발명에 따른 제형에서, 락토즈 일수화물 대 미정질 셀룰로즈의 비는 예를 들어, 약 15:1 내지 약 1:5의 범위, 바람직하게는 약 10:1 내지 약 1:3의 범위, 보다 바람직하게는 약 6:1 내지 약 1:1의 범위이다.
본 발명에 따른 또 다른 바람직한 양태에서, 정제 제형은 약제학적으로 허용되는 부형제로서 락토즈 일수화물, 미정질 셀룰로즈 및 HPMC와 혼합된 플리반세린 다형체 A를 포함한다. 충전제/결합제 성분(또는 약제학적으로 허용되는 부형제)으로서 락토즈 일수화물, 미정질 셀룰로즈와 HPMC의 혼합물을 함유하는 본 발명에 따른 특히 바람직한 제형에서, 락토즈 일수화물의 양은 코어의 제조를 위해 사용되는 충전제/결합제의 총 질량에 기초하여, 예를 들어, 50 내지 95중량%, 바람직하게는 60 내지 90중량%, 보다 바람직하게는 약 65 내지 85중량%의 범위이다. 특히 바람직한 양태에서, 이러한 정제 제형은 락토즈 일수화물을 코어의 제조를 위해 사용되는 충전제/결합제의 총 질량에 기초하여, 약 70 내지 80중량%의 양으로 함유한다. 충전제/결합제 성분(또는 약제학적으로 허용되는 부형제)로서 락토즈 일수화물, 미정질 셀룰로즈와 HPMC의 혼합물 함유하는 본 발명에 따른 특히 바람직한 제형에서, 미정질 셀룰로즈의 양은 코어의 제조를 위해 사용되는 충전제/결합제의 총 질량에 기초하여, 예를 들어, 5 내지 45중량%, 바람직하게는 15 내지 35중량%, 보다 바람직하게는 약 20 내지 30중량%의 범위이다. 특히 바람직한 양태에서, 이러한 정제 제형은 미정질 셀룰로즈를 코어의 제조를 위해 사용되는 충전제/결합제의 총 질량을 기준으로 하여, 약 22 내지 28중량%의 양으로 함유한다. 충전제/결합제 성분(또는 약제학적으로 허용되는 부형제)으로서 락토즈 일수화물, 미정질 셀룰로즈와 HPMC의 혼합물을 함유하는 본 발명에 따른 특히 바람직한 제형에서, HPMC의 양은 코어의 제조를 위해 사용되는 충전제/결합제의 총 질량에 기초하여, 예를 들어, 0.5 내지 5중량%, 바람직하게는 1.0 내지 4.5중량%의 범위이다. 특히 바람직한 양태에서, 이러한 정제 제형은 HPMC를 코어의 제조를 위해 사용되는 충전제/결합제의 총 질량에 기초하여, 약 1 내지 3중량%의 양으로 함유한다.
본 발명에 따른 제피 정제의 코어는 상기 언급한 성분들 이외에도 붕해제를 또한 함유할 수 있다. 본 발명의 범주내에서, 이러한 붕해제는 임의로 붕괴제로서또한 공지되어 있을 수 있다. 붕해제는 바람직하게는 본 발명에 따라서 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 크로스카멜로즈 나트륨, 나트륨-카복시메틸셀룰로즈, 건조된 옥수수 전분 및 이들의 혼합물 중에서 선택된다. 특히 바람직하게는, 본 발명의 범주내에서, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 나트륨-카복시메틸셀룰로즈 및 크로스카멜로즈 나트륨, 바람직하게는 크로스카멜로즈 나트륨이 사용된다. 상기 언급한 붕해제가 사용되는 경우, 본 발명에 따른 제피 정제의 코어의 총 질량에 기초하여, 사용되는 중량을 기준으로 하는 양은 예를 들어, 약 0.1 내지 10중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 5중량%, 보다 바람직하게는 약 1 내지 3중량%의 범위이다.
본 발명에 따른 제피 정제의 코어는 추가 성분으로서 유동 조절제를 또한 함유할 수 있다. 본 발명의 범주내에서 유동 조절제에는 예를 들어, 이산화규소, 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 이들의 혼합물이 포함된다. 본 발명에 따라서 바람직하게는 이산화규소, 특히 바람직하게는 이의 콜로이드성 고분산 형태를 사용한다. 상기 언급한 유동 조절제가 사용되는 경우, 본 발명에 따른 제피 정제의 코어의 총 질량에 기초하여, 중량을 기준으로 하는 이의 양은 바람직하게는 약 0.1 내지 5중량%, 바람직하게는 약 0.3 내지 2중량%, 특히 바람직하게는 0.4 내지 1.5중량%의 범위이다.
본 발명에 따른 제피 정제의 코어는 추가 성분으로서 유동촉진제(flow agent), 윤활제 및 이형제 또는 접착방지제를 또한 함유할 수 있다. 이들은 예를 들어, 본 발명의 범주내에서 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세롤 트리베헤네이트, 활석 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명에 따라서, 바람직하게는 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트를 사용한다. 상기 언급한 성분 중 하나 또는 수가지를 사용하는 경우, 중량을 기준으로 하는 이의 양은 제피 정제의 코어의 총 질량에 기초하여 바람직하게는 약 0.01 내지 5중량%, 바람직하게는 약 0.05 내지 3중량%, 특히 바람직하게는 약 0.1 내지 2중량%의 범위이다. 바람직하게는, 특히 마그네슘 스테레이트의 경우 이의 양은 제피 정제의 총 질량에 기초하여 약 0.2 내지 1.5중량%의 범위이다.
본 발명에 따른 제피 정제의 코어를 피복하는 피막은 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸셀룰로즈 및 폴리(에틸아크릴레이트) 메틸메타크릴레이트 중에서 선택되는 하나 이상의 막-형성제를 함유하며, 여기서 폴리(에틸아크릴레이트) 메틸메타크릴레이트는 예를 들어, Eudragit NE 30 D의 형태이다. 대안으로, 예를 들어, Eudragit RL 30 D 또는 Eudragit E 12.5가 사용될 수 있다. 상기 성분들은 임의로 이들의 혼합물 형태로 사용될 수도 있다. 바람직한 막-형성제는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시메틸셀룰로즈 및 하이드록시에틸셀룰로즈이며, 이중에서 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 및 하이드록시프로필셀룰로즈가 본 발명에 따른 막-형성제로서 특히 바람직하다. 상기 언급한 막-형성제는 단독으로 또는 이의 혼합물 형태로 사용될 수 있다. 상기 언급한 막 형성제 중 하나만이 사용되는 경우, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈가 본 발명의 범주내의 이러한 맥락에서 특히 중요하다. 본 발명에 따른 제피 정제의 피막의 총 질량에 기초하는 중량을 기준으로 하는 막-형성제의 양은 바람직하게는 약 20 내지 95중량%, 바람직하게는 30 내지 90중량%의 범위이다.
코어를 피복하는 피막은 유화제 및/또는 가소제, 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 및 프로필렌글리콜을 임의로 이들의 혼합물 형태로 함유할 수 있다. 바람직하게는, 폴리에틸렌글리콜을 가소제로서 사용한다. 본 발명의 주제를 이에 한정하지 않으면서, 폴리에틸렌글리콜 400 및 폴리에틸렌글리콜 6000이 특히 바람직한 폴리에틸렌글리콜의 예이다. 본 발명의 설명에서, 마크로골(Macrogol)이란 용어에 대한 언급은 폴리에틸렌글리콜이란 용어에 대한 언급으로서 이해될 것이다. 상기 언급된 값 400 및 6000은 적용된 폴리에틸렌글리콜의 평균 분자량을 나타낸다. 본 발명에 따른 제피 정제의 피막의 총 질량에 기초하는 중량을 기준으로 하는 가소제의 양은 바람직하게는 약 1 내지 50중량%, 바람직하게는 5 내지 40중량%, 특히 바람직하게는 10 내지 30중량%의 범위이다. 바람직하게는 가소제의 양은 제피 정제의 피막의 총 질량에 기초하여 약 10 내지 25중량%, 보다 바람직하게는 12 내지 18중량%의 범위이다.
본 발명에 따른 제피 정제의 피막은 색소 및 착색 부형제를 또한 함유할 수 있다. 산화철, 이산화티탄, 활석 및 이들의 혼합물이 예로서 언급될 수 있다. 활석이 사용되는 경우 이의 양은 제피 정제의 피막의 총 질량에 기초하여, 예를 들어, 약 5 내지 50중량%, 바람직하게는 10 내지 40중량%, 특히 바람직하게는 15 내지 30중량%의 범위이다. 바람직하게는, 활석의 양은 제피 정제의 피막의 총 질량에 기초하여 약 15 내지 20중량%의 범위이다. 이산화티탄이 사용되는 경우, 이의양은 제피 정제의 피막의 총 질량에 기초하여, 예를 들어, 약 5 내지 55중량%, 바람직하게는 10 내지 40중량%, 특히 바람직하게는 15 내지 35중량%의 범위이다. 바람직하게는, 이산화티탄의 양은 제피 정제의 피막의 총 질량에 기초하여 약 20 내지 30중량%의 범위이다. 산화철이 사용되는 경우, 이의 양은, 제피 정제의 피막의 총 질량에 기초하여, 예를 들어, 약 0.1 내지 5중량%, 바람직하게는 약 0.25 내지 3중량%, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 1.5중량%이다.
특히 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 정제의 코어를 피복하는 피막은 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌글리콜 및 이산화티탄을 포함한다. 본 발명에 따른 다른 양태에서, 본 발명에 따른 정제의 코어를 피복하는 피막은 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌글리콜, 이산화티탄 및 활석을 포함한다. 본 발명에 따른 또 다른 양태에서, 본 발명에 따른 정제의 코어를 피복하는 피막은 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌글리콜, 이산화티탄, 활석 및 산화철, 바람직하게는 적색 산화철을 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 본 특허원의 실험 단락에서 상세히 예시한 방법에 따라서 제조할 수 있다.
플리반세린의 약제학적 효능의 견지에서, 본 발명은 또한 의약으로서 본 발명에 따른 플리반세린 다형체 A 함유 제형의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 5-HT1A및 5-HT2-수용체에 대한 친화성을 나타내는 화합물의 사용이 치료학적 잇점을 가질 수 있는 질환의 치료를 위한 본 발명에 따른 플리반세린 다형체 A 함유 제형의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 우울증, 정신분열증, 파킨슨병, 불안증, 수면 장애, 성 및 정신 장애 및 노화 관련 기억력 감퇴로부터 선택되는 질환의 치료를 위한 본 발명에 따른 플리반세린 다형체 A 함유 제형의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 성욕 장애의 치료를 위한 본 발명에 따른 플리반세린 다형체 A 함유 제형의 용도에 관한 것이다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 성욕감소장애, 성욕상실, 성욕결핍, 성욕감소, 성욕억압, 리비도(libido)상실, 리비도장애 및 불감증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 장애의 치료를 위한 본 발명에 따른 플리반세린 다형체 A 함유 제형의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따라서 성욕감소장애, 성욕상실, 성욕결핍, 성욕감소 및 성욕억압으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 장애의 치료를 위한 본 발명에 따른 플리반세린 다형체 A 함유 제형의 용도가 특히 바람직하다. 특히 바람직한 양태에서, 본 발명은 성욕감소장애 및 성욕상실로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 장애의 치료를 위한 본 발명에 따른 플리반세린 다형체 A 함유 제형의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명에 따른 플리반세린 다형체 A 함유 제형의 투여를 포함하는, 5-HT1A및 5-HT2-수용체에 대한 친화성을 나타내는 화합물의 사용이 치료학적 잇점을 가질 수 있는 질환의 치료방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 본 발명에 따른 플리반세린 다형체 A 함유 제형의투여를 포함하는, 우울증, 정신분열증, 파킨슨병, 불안증, 수면장애, 성 및 정신 장애 및 노화 관련 기억력 감퇴로부터 선택되는 질환의 치료방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 본 발명에 따른 플리반세린 다형체 A 함유 제형의 투여를 포함하는, 성욕 장애의 치료방법에 관한 것이다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 플리반세린 다형체 A 함유 제형의 투여를 포함하는, 성욕감소장애, 성욕상실, 성욕결핍, 성욕감소, 성욕억압, 리비도상실, 리비도장애 및 불감증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 장애의 치료방법에 관한 것이다.
본 발명에 따라서, 본 발명에 따른 플리반세린 다형체 A 함유 제형의 투여를 포함하는, 성욕감소장애, 성욕상실, 성욕결핍, 성욕감소 및 성욕억압으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 장애의 치료방법이 특히 바람직하다.
특히 바람직한 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 플리반세린 다형체 A 함유 제형의 투여를 포함하는, 성욕감소장애 및 성욕상실로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 장애의 치료방법에 관한 것이다.
상기한 바와 같은 본 발명에 따른 플리반세린 다형체 A 함유 제형의 치료학적 효과는 남성 및 여성에서 달성될 수 있다. 그러나, 본 발명의 추가의 측면에 따라서 여성의 성 기능장애의 치료를 위한 본 발명에 따른 플리반세린 다형체 A 함유 제형의 용도가 바람직하다.
본 발명에 따른 플리반세린 다형체 A 함유 제형의 유리한 효과는 기능장애가 평생 지속되거나 후천적인지의 여부와 관계없고 병인학적 기원(기질성-물리적 및약물 유도된- 둘다, 심인성, 기질성-물리적 및 약물 유도된 둘다 및 심인성의 조합 또는 미확인)과 무관하게 관찰될 수 있다.
본 발명은 다음 실시예로 추가로 설명될 것이다. 이들 실시예는 본 발명의 특정한 바람직한 양태를 기술한다. 따라서, 본 발명을 명확히 기술하는 다음의 실시예로 한정시키지 않고자 한다.
플리반세린 다형체 A의 합성
1-[(3-트리플루오로메틸)페닐]-4-(2-클로로에틸)피페라진 375kg을 물 2500kg 및 45% 수성 수산화나트륨 200kg과 함께 반응기에 충전시킨다. 교반하에 1-(2-프로페닐)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2H-온 169.2kg, 이소프로판올 780kg, 물 2000 kg 및 45% 수성 수산화나트륨 220 kg을 첨가한다. 반응 혼합물을 75 내지 85 ℃로 가열하고 진한 염산 160kg 및 물 200kg을 첨가한다. 반응 혼합물을 일정한 온도에서 약 45분 동안 교반한다. 물과 이소프로판올의 혼합물(약 3000kg)을 증류한 후, 잔류하는 잔사를 약 65 내지 75℃로 냉각시키고 45% 수성 수산화나트륨 약 125kg을 첨가하여서 pH를 6.5 내지 7.5로 조정한다. 45 내지 50℃로 냉각한 후, 45% 수성 수산화나트륨 약 4kg을 첨가하여 pH 값을 8 내지 9로 조정한다. 이어서 혼합물을 30 내지 35 ℃로 냉각하고 원심분리한다. 이렇게 수득된 잔사를 물 340ℓ 및 이소프로판올 126ℓ로 세척한 후 클로라이드가 제거될 때까지 물로 세척한다. 습윤한 생성물을 진공하에 약 45 내지 55 ℃의 온도에서 건조시켜 조 플리반세린 다형체 A 358 kg을 수득한다. 이렇게 수득된 조 생성물을 아세톤 1750 kg과 함께 반응기에 부하하고, 생성된 혼합물을 환류할 때까지 교반하에 가열한다. 수득된 용액을 여과하고 여액을 증류시켜 농축시킨다. 온도를 약 1시간 동안 0 내지 5 ℃로 유지한 후, 고체 침전물을 여과로 분리하고 55 ℃에서 12시간 이상 건조시킨다. 최종 수율은 순수한 플리반세린 다형체 A의 280 kg이 된다.
플리반세린 다형체 A의 특성화
DSC(시차주사열량측정법)으로 플리반세린 다형체 A를 특성화하였다. 다형체 A에 대해 측정된 피크 온도는 약 161℃이었다. DSC를 통한 특성화를 위해, TC 10-A 프로세서 및 DSC 20 셀이 장착된 매틀러 TA 3000 시스템(Mettler TA 3000 System)을 적용하였다. 가열속도는 10K/분이었다.
플리반세린 다형체 A를 분말 x-선 회절분석법으로 추가로 특성화하였다. 다형체 A에 대한 x-선 분말 회절 패턴은 다음 조건하에 수득되었다:
장치: 디지탈 마이크로벡스 2000이 장착된 필립스 PW 1800/10 회절분석기.
설정 매개변수:x-선
튜브 유형: Cu (미세 장 초점)
파장(λ): Kα1= 1.54060Å Kα2= 1.54439Å
강도 비(α2/α1): 0.500
출발 각[°2Θ]: 2.000
종결 각[°2Θ]: 60.000
단계 크기[°2Θ]: 0.020
최대 강도[s]: 7310.250
스캔 유형: 연속적
최소 피크 정점 폭: 0.00
최대 피크 정점 폭: 1.00
피크 기본 폭: 2.00
최소 유의수준: 0.75
피크의 수: 69
발전기:고전압: 50KV
튜브 전류: 30mA
다형체 A에 대해 수득된 분말 x-선 회절 패턴은 도 1에 예시한다. 적절한 수치는 표 1a 내지 1c에 제시한다.
플리반세린 함유 제피 정제의 제조
(A) 사용되는 장치:
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 제조방법에서 다음의 장치가 사용되었다:
과립화 액체 및 피막 현탁액용 Ekato 교반기 및 Ultra Turrax가 장착된 혼합 용기;
고전단 혼합기/과립화기(예: Diosna P 400);
습식 스크린 기계(예: Alexanderwerk);
유동층 건조기(예: Glatt WSG 15);
건식 스크린 기계(예: Quadro Comil AS 197);
자유낙하 블렌더(예: Servolift 120 l 또는 컨테이너 혼합기);
로타리 타정기(예: Fette P 1200);
피복기(예: Glatt GC 1250);
(B) 공정 설명:
제1 단계로서, 습식 과립과 공정용 과립화 액체를 제조한다. 정제수를 적합한 혼합 용기에 충전시키고 약 80℃로 가열한다. 이어서, 하이프로멜로즈(Methocel E5 Prem) 및/또는 추가의 습윤한 결합 성분을 교반하고, 분산액을 실온으로 냉각시킨다. 필요에 따라, 액체를 밤새 정치시키고(용액의 완결/기포의 감소) 사용 전에 교반한다. 필요에 따라, 임의의 중량 손실을 정제수로 보충한다. 상기 과립화 액체의 건조 물질(고체 함량)은 바람직하게는 4 내지 6%의 범위이다.
과립화 공정 동안, 미분되고 체질된 락토즈 일수화물, 미분화 특성의 필요량의 플리반세린 다형체 A(용량 강도에 의존함) 및 미정질 셀룰로즈(Avicel PH 101)를 이러한 순서로 충전시키고, 임펠러 및 회전 블레이드를 사용하여 약 4분 동안 균질하게 혼합한다. 이어서, 과립화 액을 수동으로 또는 분무 노즐을 사용하여 첨가하고 습윤한 물질을 다시 임펠러 및 회전 블레이드를 사용하여 약 2 내지 3분 동안 과립화한다. 고전단 혼합기/과립화기를 방전시킨 후, 습윤한 과립을 3.0mm 메시 크기의 체를 통해 습식-스크리닝하여 대형 응집물을 파괴시킨다. 습식-스크리닝된 물질을 통상의 유동층 건조기(또는 트레이 건조기)로 옮기고 배기 온도(또는 생성물 온도)가 약 50℃(45 내지 55℃)에 도달할 때까지 약 100℃의 흡기 온도에서 건조시킨다. 건조시 손실량의 측면에서 과립물의 잔류 수분은 0.5 내지 1.5%의 범위여야 한다. 이어서, 건조된 과립을 2mm 조악한 스크린(rasp screen)을 사용한 Comil 스크린 기계를 보조로 하여 건식 스크리닝한다. 마지막으로, 스크리닝된 과립을 적합한 자유낙하 블렌더, 예를 들어, 컨테이너 혼합기에 충전시키고, 가교결합된 카복시메틸셀룰로즈 나트륨(크로스카멜로즈 나트륨, 상표명: Ac-Di-Sol) 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 성분들을 균질해질 때까지 10rpm의 혼합속도에서 10 내지 20분, 바람직하게는 15분 동안 혼합한다.
최종 타정 혼합물을 적합한 타정기(예: 로터리 타정기)에서 적절한 도구를 사용하여 요구되는 용량 강도의 플리반세린 정제의 각각의 표적 중량으로 압착시킨다(예를 들어, 50mg 정제의 경우; 양면이 볼록하고 가장자리가 경사진 9mm 원형 정제; 또는 100mg 정제의 경우: 타원형의 14x6.8mm 정제). 의도된 약물 용해 프로필 및 생성물 특징을 달성하기 위해서는 상이한 도구 차원(tool dimension)에 대한 예정된 경도 사항이 수반되어야 한다.
약물 성분 플리반세린은 맛이 쓰고 다소 광감성이기 때문에, 안정하고 소비자-친화적 제품을 달성하기 위해서는 보호 피막을 정제 코어에 적용시켜야 한다. 이를 위해, 정제수를 적합한 혼합 용기에 충전시키고, 고강도 교반기를 보조로 하여 폴리에틸렌글리콜 6000 및 이어서 하이드록시프로필메틸셀룰로즈를 용해시켜 피복 현탁액을 제조한다. 다음 단계에서, 이산화티탄, 활석 및 적색 산화철(착색된 제피 정제의 경우)의 수성 슬러리를 막-형성 중합체 용액에 부어서 교반한다. 상기 피복 현탁액의 건조 물질은 10 내지 15%, 바람직하게는 약 12 내지 13%의 범위이다.
상기 제조한 정제 코어를 적합한 피복기(예: 36'' 팬을 갖는 Accela Cota 또는 천공된 팬을 갖는 Glatt GC 1250 피복기 및 상단 분무 시스템)에 충전시키고 약 50℃의 온도로 예열한다. 상기 생성물 온도에 도달한 후, 피복 현탁액을 약 2bar의 분무압, 약 4kg/h(Accela Cota의 경우)의 분무속도, 약 60 내지 85℃의 흡기 온도에서 하나 이상의 분무 노즐을 보조로 하여 코어에 분무한다. 분무 동안 생성물온도를 48 내지 52℃의 수준에서 유지시켜 고품질 피막을 달성하는 것이 중요하다. 분무가 완료된 후, 장치를 방전시키기 전에 제피 정제를 약 30℃로 냉각시킨다. 제피를 위한 총 공정 시간은 2 내지 3시간의 범위이다.
모든 공정내부 제어 및 품질 제어를 수행한 후, 다량의 제피 정제가 각각의 시판 제시형태(예: PVC/PVDC 블리스터 팩 또는 HDPE 병)로 1차 포장될 준비가 되어 있다.
다음 제피 정제들이 상기 기술한 제조방법과 유사하게 수득되었다.
실시예 1-조성
코어
| 성분 | mg/정제 |
| 플리반세린 다형체 A | 25.000 |
| 락토즈 일수화물 | 71.720 |
| 미정질 셀룰로즈 | 23.905 |
| HPMC(Methocel E5) | 1.250 |
| 카복시메틸셀룰로즈 나트륨 | 2.500 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 0.625 |
피복물
| 성분 | mg/정제 |
| HPMC(Methocel E5) | 1.440 |
| 폴리에틸렌 글리콜 6000 | 0.420 |
| 이산화티탄 | 0.600 |
| 활석 | 0.514 |
| 적색 산화철 | 0.026 |
| 전체 제피 정제 | 128.000 |
실시예 2-조성
코어
| 성분 | mg/정제 |
| 플리반세린 다형체 A | 50.000 |
| 락토즈 일수화물 | 143.440 |
| 미정질 셀룰로즈 | 47.810 |
| HPMC(예: Pharmacoat 606) | 2.500 |
| 카복시메틸셀룰로즈 나트륨 | 5.000 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 1.250 |
피복물
| 성분 | mg/정제 |
| HPMC(예: Pharmacoat 606) | 2.400 |
| 폴리에틸렌 글리콜 6000 | 0.700 |
| 이산화티탄 | 1.000 |
| 활석 | 0.857 |
| 적색 산화철 | 0.043 |
| 전체 제피 정제 | 255.000 |
실시예 3-조성
코어
| 성분 | mg/정제 |
| 플리반세린 다형체 A | 100.000 |
| 락토즈 일수화물 | 171.080 |
| 미정질 셀룰로즈 | 57.020 |
| HPMC(예: Methocel E5) | 3.400 |
| 카복시메틸셀룰로즈 나트륨 | 6.800 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 1.700 |
피복물
| 성분 | mg/정제 |
| HPMC(예: Methocel E5) | 3.360 |
| 폴리에틸렌 글리콜 6000 | 0.980 |
| 이산화티탄 | 1.400 |
| 활석 | 1.200 |
| 적색 산화철 | 0.060 |
| 전체 제피 정제 | 347.000 |
실시예 4- 조성
코어
| 성분 | mg/정제 |
| 플리반세린 다형체 A | 2.000 |
| 이염기성 인산칼슘 무수물 | 61.010 |
| 미정질 셀룰로즈 | 61.010 |
| HPMC(Methocel E5) | 1.950 |
| 카복시메틸셀룰로즈 나트륨 | 2.600 |
| 콜로이드성 이산화규소 | 0.650 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 0.780 |
피복물
| 성분 | mg/정제 |
| HPMC(Methocel E5) | 1.440 |
| 폴리에틸렌 글리콜 6000 | 0.420 |
| 이산화티탄 | 0.600 |
| 활석 | 0.514 |
| 적색 산화철 | 0.026 |
| 전체 제피 정제 | 133.000 |
실시예 5-조성
코어
| 성분 | mg/정제 |
| 플리반세린 다형체 A | 100.000 |
| 이염기성 인산칼슘 무수물 | 69.750 |
| 미정질 셀룰로즈 | 69.750 |
| HPMC(예: Methocel E5) | 2.750 |
| 카복시메틸셀룰로즈 나트륨 | 5.000 |
| 콜로이드성 이산화규소 | 1.250 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 1.500 |
피복물
| 성분 | mg/정제 |
| HPMC(Methocel E5) | 2.400 |
| 폴리에틸렌 글리콜 6000 | 0.700 |
| 이산화티탄 | 1.043 |
| 활석 | 0.857 |
| 전체 제피 정제 | 255.000 |
실시예 6-조성
코어
| 성분 | mg/정제 |
| 플리반세린 다형체 A | 20.000 |
| 락토즈 일수화물 | 130.000 |
| 미정질 셀룰로즈 | 43.100 |
| 하이드록시프로필 셀룰로즈(예: Klucel LF) | 1.900 |
| 나트륨 전분 글리콜레이트 | 4.000 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 1.000 |
피복물
| 성분 | mg/정제 |
| HPMC(예: Methocel E5) | 2.400 |
| 폴리에틸렌 글리콜 6000 | 0.700 |
| 이산화티탄 | 1.043 |
| 활석 | 0.857 |
| 전체 제피 정제 | 205.000 |
Claims (10)
- DSC에 의해 측정된 161℃에서의 흡열 최대점으로 특성화되는 플리반세린 다형체 A와 함께 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 정제 코어를 포함하고 상기 정제 코어를 피복하는 피막을 추가로 포함하는 경구 투여용 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 부형제가 분무-건조된 락토즈와 같은 미분된 물질이거나 개질된 락토즈 및 응집된 락토즈(Tablettose) 둘다인 락토즈 일수화물, 무수 락토즈, 미정질 셀룰로즈, 이염기성 인산칼슘, 옥수수 전분, 당 알콜 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 충전제임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 플리반세린 다형체 A가 코어의 총 중량에 기초하여 1 내지 50중량%의 양으로 존재함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 코어가 코어의 총 질량에 기초하여 50 내지 99중량%의 양의 충전제를 함유함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 코어가 포비돈, 코포비돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 옥수수 전분 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 결합제를 추가로 함유함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 코어가 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 크로스카멜로즈 나트륨, 나트륨-카복시메틸셀룰로즈, 건조된 옥수수 전분 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 붕해제를 추가로 함유함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 코어가 이산화규소, 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 유동 조절제, 윤활제 및 이형제 또는 접착방지제를 추가로 함유함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 코어를 피복하는 피막이 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸셀룰로즈 및 폴리(에틸아크릴레이트)메틸메타크릴레이트 중에서 선택되는 하나 이상의 막-형성제를 함유함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 5-HT1A및 5-HT2-수용체에 대한 친화성을 나타내는 화합물의 사용이 치료학적 잇점을 가질 수 있는 질환의 치료를 위한 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따른 플리반세린 다형체 A 함유 제형의 용도.
- 제9항에 있어서, 질환이 우울증, 정신분열증, 파킨슨병, 불안증, 수면장애, 성 및 정신 장애 및 노화 관련 기억력 감퇴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
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