NUEVAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN FLIBANSERINA POLIMORFO A
CAMPO DE LAINVENCIÓN La invención se refiere a composiciones farmacéuticas orales que contienen flibanserina, métodos para su preparación y su uso como medicamento. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El compuesto 1- [2- ( 4- (3-trifluorometil-fenil) piperazin-1-il) etil] -2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ona (flibanserina) se describe en su forma de hidrocloruro en la solicitud de patente europea EP-A-526434 y tiene la siguiente estructura química :
La flibanserina muestra afinidad por el receptor de 5- HTIA y 5-HT2- Por tanto, es un agente terapéutico prometedor para el tratamiento de diversas enfermedades, por ejemplo, depresión, esquizofrenia, Parkinson, ansiedad, alteraciones del sueño, alteraciones sexuales y mentales y deterioro de la memoria asociado a la edad. El requisito previo básico a cumplir por un principio farmacéuticamente activo antes de que se apruebe como REF: 159352 medicamento en el mercado es, por supuesto, una cierta actividad farmacéutica. Sin embargo, existen diversos requisitos adicionales que tiene que cumplir el principio activo. Estos requisitos se basan en varios parámetros que están relacionados con la naturaleza de la propia sustancia activa. Sin ser restrictivos, ejemplos de estos parámetros son la estabilidad del principio activo en diversas condiciones ambientales, su estabilidad durante la producción de la formulación farmacéutica y la estabilidad del principio activo en las composiciones de medicamento finales. La sustancia farmacéuticamente activa usada para preparar las composiciones farmacéuticas debería ser tan pura como sea posible y su estabilidad al almacenamiento a largo plazo se ha de garantizar en diversas condiciones ambientales. Esto es absolutamente esencial para evitar el uso de composiciones farmacéuticas que contengan, además de la sustancia activa real, sus productos de degradación, por ejemplo. En tales casos, el contenido de sustancia activa en el medicamento podría ser menor que el especificado. La distribución uniforme de la sustancia activa en la formulación es un factor crítico, particularmente cuando el medicamento se tiene que administrar en dosis bajas. Para asegurar la distribución uniforme, el tamaño de partícula de la sustancia activa se puede reducir hasta un nivel adecuado, por ejemplo mediante trituración. Debido a que se tiene que evitar en la medida de lo posible la degradación y/o amorfización de la sustancia farmacéuticamente activa como efecto secundario de la trituración (o micronización) , a pesar de las duras condiciones requeridas durante el proceso, es absolutamente esencial que la sustancia activa sea altamente estable a lo largo del proceso de trituración. Sólo si la sustancia activa es suficientemente estable durante el proceso de trituración es posible producir una formulación farmacéutica homogénea que siempre contenga la cantidad especificada de sustancia activa, de forma reproducible . Finalmente, las propiedades de la composición farmacéutica como tal contribuyen decisivamente a la biodisponibilidad del principio activo y, por tanto, a la eficacia del medicamento en el uso médico pretendido. La finalidad de la invención es, por tanto, proporcionar una nueva formulación para administración oral, que contiene libanserina, que cumpla los estrictos requisitos impuestos para las composiciones farmacéuticas, según se mencionó anteriormente. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se ha descubierto, sorprendentemente, que la base libre de flibanserina en una forma polimórfica específica cumple mejor los requisitos a cumplir en la formulación según la invención. Esta forma polimórfica específica (polimorfo A) se puede obtener mediante condiciones de reacción específicas que se describen con más detalle a continuación. Entre otras características, esta forma polimórfica se caracteriza por un máximo endotérmico a 161°C, que se produce durante el análisis térmico usando DSC (calorimetría de escaneo diferencial) . La composición farmacéutica según la invención es un comprimido para administración oral, que comprende un núcleo, que contiene el polimorfo A de fibanserina, caracterizado por un máximo endotérmico a 161 °C determinado por DSC, mezclado con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y comprende además un recubrimiento de película que envuelve dicho núcleo. Basándose en la masa total del núcleo de los comprimidos recubiertos por película según la invención, el polimorfo A de flibanserina está presente en cantidades de 1 a 50% en peso, preferiblemente de 5 a 45% en peso, con particular preferencia aproximadamente de 10 a 40% en peso. Con particular preferencia, la proporción de polimorfo A de flibanserina está entre 15 y 35% en peso, más preferiblemente entre 17 y 32% en peso, basada en la masa total del núcleo. El ' núcleo de la formulación farmacéutica según la invención contiene, además del polimorfo A de flibanserina, al menos un excipiente como relleno/aglutinante seco. Dentro del alcance de la presente invención, los rellenos típicos son por ejemplo lactosa monohidratada , tanto material triturado fino como lactosa modificada, por ejemplo lactosa secada por pulverización y lactosa aglomerada ( "Tablettose" ) , lactosa anhidra, celulosa microcristalina , fosfato calcico dibásico, almidón de maíz, azúcares alcoholes como, por ejemplo manitol y sorbitol, y sus mezclas. Preferiblemente, el relleno en la formulación según la invención se selecciona del grupo formado por tipos de lactosa, celulosa microcristalina, almidón de maíz, azúcares alcoholes y sus mezclas. Más preferiblemente, el relleno en la formulación según la invención se selecciona del grupo formado por tipos de lactosa, celulosa microcristalina y sus mezclas. Si se usa lactosa como relleno, se aplica preferiblemente en forma de material triturado finamente de lactosa monohidratada (por ejemplo de tipo de malla 2) . El núcleo del comprimido recubierto con película según la invención puede contener también sustancias aglutinantes secas y/o húmedas, como povidona (por ejemplo Kollidon K 25) , copovidona (por ejemplo Kollidon VA 64) , hidroxipropil -metil -celulosa, hidroxipropil-celulosa, almidón de maíz y sus mezclas. Preferiblemente, el agente aglutinante se selecciona "del - grupo de povidona, hidroxipropil -metil -celulosa , hidroxi-propil -etil- celulosa , hidroxipropil-celulosa y sus mezclas. Con la máxima preferencia se selecciona hidroxipropil -metil -celulosa como agente aglutinante. Si se aplica la hidroxipropil -metil -celulosa (HPMC) , son especialmente interesantes los polímeros de HPMC HPMC USP2910 y USP22G8, como por ejemplo Methocel E5, E4M, E15M, (K15M y K100M) , suministrados por ejemplo por la compañía Dow Chemical. En las abreviaturas anteriormente mencionadas, la denominación "E" se refiere a USP2910, mientras que "K" se refiere a USP2208. El número de la denominación se refiere a la viscosidad en una solución acuosa al 2% (por ejemplo 5 designa una viscosidad de 5 cps 15 designa una viscosidad de 15000 cps) . El relleno está presente preferiblemente en cantidades de 50 a 99% en p., preferiblemente de 55 a 95% en p. , en particular preferiblemente, aproximadamente de 60 a 90% en p, basadas en la masa total del núcleo de los comprimidos revestidos con película según la presente invención. En particular, preferiblemente, la proporción de cantidad total de relleno está entre 65 y 85% en p.( más preferiblemente entre 68 y 80% en p., basada en la masa total del núcleo. Preferiblemente, el núcleo de la formulación del comprimido según la invención comprende el polimorfo A de flibanserina mezclado con lactosa monohidratada como excipiente · farmacéuticamente aceptable. Más preferiblemente, el núcleo de la formulación del comprimido según la invención comprende el polimorfo A de flibanserina mezclado con lactosa monohidratada y celulosa microcristalina como excipientes farmacéuticamente aceptables. En formulaciones según la invención que contienen una mezcla de lactosa monohidratada y celulosa microcristalina como componentes de relleno (o excipientes farmacéuticamente aceptables) , la proporción de lactosa monohidratada a celulosa microcristalina está, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 15:1 a aproximadamente 1:5, preferiblemente en un intervalo de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:3, más preferiblemente en un intervalo de aproximadamente 6:1 a aproximadamente 1:1. En otra realización preferida según la invención, la formulación del comprimido comprende el polimorfo A de flibanserina mezclado con lactosa monohidratada, celulosa microcristalina y HPMC, como excipientes farmacéuticamente aceptables. En formulaciones particularmente preferidas según la invención que contienen una mezcla de lactosa monohidratada, celulosa microcristalina y HPMC como componentes de relleno/aglutinantes (o excipientes farmacéuticamente aceptables) , la cantidad de lactosa monohidratada está, por ejemplo, en el intervalo de 50 a 95% en p., preferiblemente de 60 a 90% en p., con mayor preferencia aproximadamente de 65 a 85% en p., basada en la masa total de reí leño/aglutinante usada para la preparación del núcleo. En una realización particularmente preferida, estas formulaciones de comprimido contienen lactosa monohidratada en una cantidad de aproximadamente 70 a 80% en p.( basada en la masa total de relleno/aglutinante usada para la preparación del núcleo. En las formulaciones particularmente preferidas según la invención, que contienen una mezcla de lactosa monohidratada , celulosa microcristalina y HPMC como componentes de relleno/aglutinante (o excipientes farmacéuticamente aceptables) , la cantidad de celulosa microcristalina está, por ejemplo, en el intervalo de 5 a 45% en p., preferiblemente de 15 a 35% en p., con mayor preferencia aproximadamente de 20 a 30% en p., basada en la masa total de relleno/aglutinante usada para la preparación del núcleo. En una realización particularmente preferida, estas formulaciones de comprimidos contienen celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente 22 a 28% en p., basada en la masa total de relleno/aglutinante usada para la preparación del. núcleo. En las formulaciones particularmente preferidas según la invención que contienen una mezcla de lactosa monohidratada, celulosa microcristalina y HPMC como componentes de relleno/aglutinante (o excipientes farmacéuticamente aceptables) , la cantidad de HPMC está, por ejemplo, en el intervalo de 0,5 a 5%, preferiblemente de 1,0 a 4,5% en p., basada en la masa total del relleno/aglutinante usada para la preparación del núcleo. En una realización particularmente preferida, estas formulaciones de comprimidos contienen HPMC, en una cantidad de aproximadamente 1 a 3% en p., basada en la masa total de relleno/aglutinante usada para g
la preparación del núcleo. El núcleo del comprimido recubierto con película según la invención puede contener también desintegrantes, además de los ingredientes mencionados anteriormente. Dentro del alcance de la presente invención, estos desintegrantes pueden conocerse también como agentes de rotura. Éstos se seleccionan preferiblemente según la invención entre glicolato de almidón sódico, crospovidona, croscarmelosa sódica, carboximetil -celulosa sódica, almidón de maíz seco y sus mezclas. En particular, se usan preferiblemente, dentro del alcance de la presente invención, glicolato de almidón sódico, crospovidona, carboximetil -celulosa sódica y croscarmelosa sódica, preferiblemente croscarmelosa sódica. Si se usan los desintegrantes mencionados anteriormente, la cantidad en peso usada, basada en la masa total del núcleo del comprimido recubierto con película según la invención está, por ejemplo, en un intervalo de aproximadamente 0,1-10% en p., preferiblemente aproximadamente de 0,5-5% en p. , más preferiblemente de aproximadamente 1-3% en p. El núcleo del comprimido recubierto con película según la invención puede contener también reguladores de flujo como ingredientes adicionales. Los reguladores de flujo dentro del alcance de la presente invención incluyen, por ejemplo, dióxido de silicio, talco, estearato de magnesio y sus mezclas. Según la invención, se usa preferiblemente dióxido de silicio, en particular preferiblemente en forma coloidal, altamente dispersa. Si se usan los reguladores de flujo mencionados anteriormente, su cantidad en peso, basada en la masa total del núcleo del comprimido recubierto con película según la invención, está preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,1-5% en p., con preferencia aproximadamente 0,3-2% en p. , en particular preferiblemente entre 0,4 y 1,5% en p . El núcleo del comprimido recubierto con película según la invención puede contener también reguladores de flujo, lubricantes y antiadhesivos o sustancias para eliminación del molde, como ingredientes adicionales. Estos incluyen, por ejemplo, dentro del alcance de la presente invención, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato cálcico, estearil - fumarato sódico, tribehenato de glicerol, talco y sus mezclas. Según la invención, se usan preferiblemente ácido esteárico y estearato de magnesio, si se usan uno o varios de los ingredientes anteriormente mencionados, su cantidad en peso está preferiblemente en un intervalo de aproximadamente 0,01-5% en p., preferiblemente aproximadamente 0,05-3% en p., en particular preferiblemente aproximadamente 0,1-2% en p., basado en la masa total del núcleo del comprimido recubierto con película. Preferiblemente, especialmente en el caso del estearato de magnesio, su cantidad está en el intervalo de aproximadamente 0,2-1,5% en p., basada en la masa total del núcleo del comprimido recubierto con película. El recubrimiento ' de" película que envuelve el núcleo de los comprimidos recubiertos con película según la invención, contiene al menos uno o más agentes filmógenos, seleccionados entre hidroxipropil-metil-celulosa, hidroxipropil -celulosa, metil -celulosa , hidroximetil -celulosa, hidroxietil-celulosa y poli (etilacrilato) -metil -metacrilato, el último en forma de Eudragit NE 30 D, por ejemplo. Alternativamente, se pueden usar Eudragit RL 30 D o Eudragit E 12,5, por ejemplo. Los ingredientes anteriores se pueden usar también opcionalmente en forma de sus mezclas. Preferentemente, los agentes filmógenos son hidroxipropil-metil-celulosa, hidroxipropil -celulosa, hidroximetil-celulosa e hidroxietil-celulosa, de los cuales se prefieren particularmente la hidroxipropilmetil -celulosa e hidroxipropil -celulosa, como agentes filmógenos según la invención. Los agentes filmógenos mencionados anteriormente, se pueden usar por sí solos o en forma de sus mezclas . Si sólo se usa uno de los agentes filmógenos mencionados anteriormente, la hidroxipropil-metil-celulosa es de' especial importancia en este contexto, dentro, del alcance de la presente invención. La cantidad en peso de agentes filmógenos basada en la masa total de recubrimiento de película del comprimido recubierto con película según la invención, está preferiblemente en un intervalo desde aproximadamente 20-95% en p, preferiblemente 30-90% en p. El recubrimiento de película que recubre el núcleo puede contener emulsionantes y/o plastificantes , como, por ejemplo, polietilenglicol , glicerol y propilenglicol , opcionalmente en forma de sus mezclas. Preferiblemente, se usan polietilenglicoles como plastif icantes . Sin restringir el objeto de la invención a los mismos, el polietilenglicol 400 y el polietilenglicol 6000 son ejemplos particularmente preferidos. En la descripción de la presente invención, las referencias al término Macrogol se tienen que entender como referencias al término polietilenglicol. Los valores 400 y 6000 mencionados anteriormente indican el peso molecular promedio del polietilenglicol aplicado. La cantidad de plastificante en peso, basada en la masa total de recubrimiento de película del comprimido recubierto con película según la invención, está preferiblemente en un intervalo desde aproximadamente 1-50% en p., preferiblemente 5-40% en p., en particular preferiblemente 10-30% en p. Preferiblemente, la cantidad de plastificante está en un intervalo de aproximadamente 10-25% en p., más preferiblemente en un intervalo de aproximadamente 12-18%· en p, basada en la masa total de recubrimiento de película del comprimido recubierto con película. El recubrimiento de película del comprimido recubierto con película según la invención puede contener también pigmentos coloreados y excipientes pigmentantes . Se pueden mencionar a modo de ejemplo el óxido de hierro, dióxido de titanio, talco y sus mezclas. En caso de que se use talco, la cantidad del mismo estará por ejemplo en un intervalo desde aproximadamente 5-50% en p., preferiblemente 10-40% en p., en particular preferiblemente 15-30% en p. , basada en la masa total de recubrimiento de película del comprimido recubierto con película. Preferiblemente, la cantidad de talco está en un intervalo de aproximadamente 15-20% en p., basada en la masa total de recubrimiento de película del comprimido recubierto con película. En caso de que se use dióxido de titanio, la cantidad del mismo estará, por ejemplo, en un intervalo de aproximadamente 5-55% en p., preferiblemente 10-40% en p., en particular preferiblemente de 15-35% en p., basada en la masa total de recubrimiento de película del comprimido recubierto con película. Preferiblemente, la cantidad de dióxido de- titanio está en un intervalo de aproximadamente 20-30% en p., basada en la masa total de recubrimiento de película del comprimido recubierto con película. En caso de que se use óxido de hierro, la cantidad del mismo estará, por ejemplo, en un intervalo de aproximadamente 0,1-5% en p., preferiblemente aproximadamente 0,25-3% en p., más preferiblemente aproximadamente 0,5-1,5% en p., basada en la masa total de recubrimiento de película del comprimido recubierto con película.
En una realización particular preferida, el recubrimiento de película que envuelve el núcleo del comprimido según la invención comprende hidroxipropil -metil -celulosa, polietilenglicol y dióxido de titanio. En otra realización según la invención, el recubrimiento de película que envuelve el núcleo del comprimido según la invención comprende hidroxipropil-metil-celulosa, polietilenglicol, dióxido de titanio y talco. En otra realización según la invención, el recubrimiento de película que envuelve el núcleo del comprimido según la invención comprende hidroxipropil-metil-celulosa, polietilenglicol, dióxido de titanio, talco y óxidos de hierro, preferiblemente rojo de óxido de hierro. La composición farmacéutica según la invención se puede preparar según el procedimiento esquematizado en detalle en la sección experimental de esta solicitud de patente . A la luz de la eficacia farmacéutica de la flibanserina, la presente invención se refiere además al uso de formulaciones que contienen el polimorfo A de flibanserina según la invención, como medicamento. Un aspecto adicional de la presente invención se refiere al uso de las formulaciones que contienen el polimorfo A de flibanserina para tratar enfermedades en las que el uso de compuestos que presentan afinidad para el receptor de 5-???? y 5-HT2, puede tener una ventaja terapéutica . Un aspecto adicional de la presente invención se refiere al uso de las formulaciones que contienen el polimorfo A de flibanserina según la invención, para tratar una enfermedad seleccionada de depresión, esquizofrenia, Parkinson, ansiedad, alteraciones del sueño, alteraciones sexuales y mentales y deterioro de la memoria asociado a la edad. En particular, la presente invención se refiere al uso de las formulaciones que contienen el polimorfo A de flibanserina según la invención, para el tratamiento de alteraciones del deseo sexual . En una realización preferida, la invención se refiere al uso de las formulaciones que contienen el polimorfo A de flibanserina según la invención, para el tratamiento de alteraciones seleccionadas del grupo formado por alteración del deseo sexual hipoactivo, pérdida del deseo sexual, carencia de deseo sexual, deseo sexual reducido, deseo sexual inhibido, pérdida de libido, alteración de libido y frigidez.
El uso de formulaciones que contienen el polimorfo A de flibanserina según la invención para el tratamiento de alteraciones seleccionadas del grupo formado por alteración del deseo sexual hipoactivo, pérdida del deseo sexual, carencia de deseo sexual, deseo sexual reducido y deseo sexual inhibido, es particularmente preferido según la invención. En una realización particularmente preferida, la invención se refiere al uso de las formulaciones que contienen el polimorfo A de flibanserina, para el tratamiento de alteraciones seleccionadas del grupo formado por alteración del deseo sexual hipoactivo y pérdida del deseo sexual . Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para tratar enfermedades en las que el uso de compuestos que presentan afinidad por el receptor de 5-HTiA y 5-HT2, puede tener una ventaja terapéutica, que comprende la administración de formulaciones que contienen, el polimorfo A de flibanserina según la invención. Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un método para tratar una enfermedad seleccionada de depresión, esquizofrenia, Parkinson, ansiedad, alteraciones del sueño, alteraciones sexuales y mentales y deterioro de la memoria asociado a la edad, que comprende la administración de formulaciones que contienen el polimorfo A de flibanserina según la invención. n particular, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de alteraciones del deseo sexual, que comprende la administración de formulaciones que contienen el polimorfo A de flibanserina según la invención.
En una realización preferida, la invención se refiere a un método para el tratamiento de alteraciones seleccionadas del grupo formado por alteración del deseo sexual hipoactivo, pérdida del deseo sexual, carencia de deseo sexual, deseo sexual reducido, deseo sexual inhibido, pérdida de libido, alteración de libido y frigidez, que comprende la administración de formulaciones que contienen el polimorfo A de flibanserina según la invención. Un método para el tratamiento de alteraciones seleccionadas del grupo formado por alteración del deseo sexual hipoactivo, pérdida del deseo sexual, carencia de deseo sexual, deseo sexual reducido y deseo sexual inhibido, que comprende la administración de formulaciones que contienen el polimorfo A de flibanserina según la invención, es particularmente preferido según la invención. En una realización particularmente preferida, la invención se refiere a un método para el tratamiento de alteraciones seleccionadas del grupo formado por alteración del deseo sexual hipoactivo y pérdida del deseo sexual, que comprende la administración de formulaciones que contienen el polimorfo A de flibanserina según la invención. • Los efectos terapéuticos anteriormente mencionados de las formulaciones que contienen el polimorfo A de flibanserina según la invención, se pueden lograr en hombres y mujeres. Sin embargo, según un aspecto adicional de la invención, se prefiere el uso de formulaciones que contienen el polimorfo A de flibanserina según la invención para el tratamiento de la disfunción sexual femenina. Los efectos beneficiosos de las formulaciones que contienen el polimorfo A de flibanserina según la invención se pueden cumplir, independientemente de si . la alteración. -, ... existió a lo largo de toda la vida o fue adquirida, e independientemente del origen etiológico (orgánico- inducido tanto físicamente como por fármacos, psicógeno, una combinación de orgánico- inducido tanto físicamente como por fármacos-, y psicógeno, o desconocido) . La invención se describirá adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. Estos ejemplos describen ciertas realizaciones preferidas de la invención. Consecuentemente, se entiende que la invención no se limitará a los siguientes ejemplos descritos explícitamente. Síntesis del polimorfo A de flibanserina; Se cargan 375 kg de 1- [ (3-trifluorometil) fenil] -4- (2-cloroetil ) piperazina en un reactor con 2500 kg de agua y 200 kg de hidróxido sódico acuoso al 45%. Se añaden 169,2 kg de 1- (2-propenil) -1, 3 -dihidro-benzimidazol -2H-ona , 780 kg de isopropanol, 2000 kg de agua y 220 kg de hidróxido sódico acuoso al 45%, con agitación. La mezcla de reacción se calienta hasta 75-85°C, y se añaden 160 kg de ácido clorhídrico concentrado y 200 kg de agua. La mezcla de reacción se agita a temperatura constante durante aproximadamente 45 minutos. Tras destilación de una mezcla de agua e isopropanol (aproximadamente 3000 kg) , el residuo restante se enfría hasta aproximadamente 65-75°C, y el pH se ajusta hasta 6,5-7,5, mediante adición de 125 kg de hidróxido sódico acuoso al 45%. Tras enfriar hasta una temperatura .de 45-50 °C, el valor de pH se ajusta hasta 8-9 mediante adición de aproximadamente 4 kg de hidróxido sódico acuoso al 45%. Posteriormente, la mezcla se enfría hasta 30-35°C y se centrifuga. El residuo así obtenido se lava con 340 1 de agua y 126 1 de isopropanol y luego con agua hasta la eliminación de los cloruros. El producto húmedo se seca al vacío a una temperatura de aproximadamente 45-55 °C, que conduce a 358 kg de polimorfo A de flibanserina bruto. El producto bruto así obtenido se carga en un reactor con 1750 kg de acetona, y la mezcla resultante se calienta con agitación hasta el reflujo. La solución obtenida se filtra y el filtrado se concentra mediante destilación. La temperatura se mantiene durante aproximadamente 1 hora a 0-5°C, luego el precipitado sólido se aisla mediante filtración y se seca a 55 CC durante al menos 12 horas. El rendimiento final es 280 kg de polimorfo A de.- flibanserina puro. Caracterización del polimorfo A de flibanserina: Se caracterizó el polimorfo A de flibanserina mediante DSC (Calorimetría de escaneo diferencial) . La temperatura máxima determinada para el polimorfo A es aproximadamente 161 °C. Para la caracterización a través de DSC se aplicó un sistema Mettler TA 3000 equipado con un procesador TC 10-A y una célula DSC 20. La velocidad de calentamiento fue de 10 K/min . El polimorfo A de flibanserina se _ caracterizó adicionalmente mediante difractometría de rayos X de polvo. El patrón de difracción de polvo de rayos X para el polimorfo A se obtuvo según las siguientes condiciones: Equipamiento : Difractómetro de Philips PW 1800/10 equipado con un microvax 2000 Asignaciones de parámetros: Rayos-X Tipo de tubo: Cu(foco fino largo) Longitudes de onda (?): : 1,54060 Á Relación de intensidad (a2/a1): 0,500 Ángulo de inicio [°2T]: 2,000 Ángulo de finalización [°2T]: 60,000 Tamaño del intervalo [°2T]: 0,020 Intensidad máxima [s]: 7310,250 Tipo de escaneo: continuo Anchura mínima de la punta del pico: 0,00 Anchura máxima de la punta del pico: 1,00 Anchura de la base del pico: 2,00 Significancia mínima: 0,75 Número de picos: 69 Generador : Alto voltaje: 50 KV Corriente del tubo: 30 mA
El patrón de difracción de rayos X obtenido para el polimorfo A se ilustra en la figura 1. Los valores apropiados se recogen en la Tabla 1.
Tabla 1:
Angulo Valor d Valor d Anchura Intensidad Intensidad Intensidad Significancia
[°2T] al [Á] 2 [Á] de pico del pico de fondo relativa [°2T] [recuentos] [recuentos] 5,195 16,9967 17,0390 0,960 8 69 0,1 1,05
9,045 9,7689 9,7931 0,100 92 96 1,3 I 0,97
9,335 9,4660 9,4896 0,080 114 98 1,6 ' 0,88
10,025 8,8160 8,8379 0,140 400 100 5,5 7,18
10,595 8,3430 8,3637 0,140 204 102 2,8 3,46
11,290 7,8309 7,8503 0,140 467 104 6,4 6,91
13,225 6,6891 6,7058 0, 180 548 112 7,5 13,10
14,595 6,0642 6,0793 0, 180 404 121 5,5 9,17
15,460 5,7268 5,7410 0,140 4186 125 57,3 23,20
16,655 5,3185 5,3317 0,200 515 130 7,0 12,38
17,085 5,1856 5,1985 0,100 1347 132 18,4 - 2,78
17,285 5,1260 5,1388 0,060 1399 135 19,1 2,26
17,420 5,0866 5,0992 0,100 1204 135 16,5 4,71
Angulo Valor d Valor d Anchura Intensidad Intensidad Intensidad; Significancia
[°2T] al [A] 2 [Á] de pico del pico de fondo relativa [°2T] [recuentos] [recuentos] 18,140 4,8863 4,8984 0,180 1043 139 14,3 13,14
18,650 4,7538 4,7656 0,120 1063 142 14,5 ' 0,91
19,140 4,6332 4,6447 0,140 7310 144 100,0 4 32,77
19,820 4,4757 4,4869 0,160 3624 146 49,6 ' 9,02
20,080 4,4184 4,4294 0,140 5402 149 73,9 21,06
20,385 4,3530 4,3638 0,160 2652 149 36,3 23,25
21,215 4,1845 4,1949 0,160 369 154 5,0 5,78
21,890 4,0570 4,0670 0,200 773 156 10,6 3,09
22,630 3,9259 3,9357 0,280 4277 161 58,5 ; 74,66
23,210 3,8291 3,8386 0,120 484 164 6,6 3,33
24,355 3,6516 3,6607 0,060 2725 169 37,3 1,16
24,610 3,6144 3,6234 0,140 3540 172 48,4 . 17,08
24,995 3,5596- 3,5684 0,100 529 174 7,2 1,01
25,260 3,5228 3,5316 0,120 557 174 7,6 3,02
26,575 3,3514 3,3597 0,240 2421 182 33,1 42,58
27,155 3,2811 3,2893 0,140 676 185 9,2 1,32
Angulo Valor d Valor d Anchura Intensidad Intensidad Intensidad" Significancia
[°2T] Ql [Á] c-2 [Á] de pico del pico de fondo relativa , [°2T] [recuentos] [recuentos] 27,310 3,2629 3,2710 0,100 767 185 10,5 2,75
27,865 3,1991 3,2071 0,120 420 188 5,7 ; 1,08
28,210 3,1608 3,1686 0,100 1467 190 20,1 0,79
28,325 3,1482 3,1560 0,140 1789 190 24,5 4,41
28,650 3,1132 3,1210 0,180 1204 190 16,5 ' 11,65
29,520 3,0234 3,0309 0,220 1011 196 13,8 t 15,74
30,250 2,9521 2,9594 0,120 159 199 2,2 1,22
31,105 2,8729 2,8800 0,360 282 204 3,9 8,14
31,905 2,8026 2,8096 0,100 339 207 4,6 0,96 1 32,350 2,7651 2,7720 0,120 237 210 3,2 : 3,01
33,300 2,6884 2,6950 0,180 1347 ' 216 18,4 14,06
33,640 2,6620 2,6686 0,100 404 216 5,5 * 1,45
34,880 2,5701 2,5765 0,200 202 222 2,8 1,04
35,275 2,5422 2,5486 0,240 299 225 4,84
36,055 2,4890 2,4952 0,280 202 228 2,8 ¦ 3,78
36,910 2,4333 2,4393 0,320 169 234 2,3 \ 0,90
Ángulo Valor d Valor d Anchura Intensidad Intensidad Intensidad1 Significancia
[°2T] cl [Á] a2 [Á] de pico del pico de fondo relativa [°2T] - [recuentos] [recuentos] 37,160 2,4175 2,4235 0,120 216 234 3,0 2,14
37,680 2,3853 2,3912 0,240 240 237 3,3 1,58
39,435 2,2831 2,2888 0,280 449 246 6,1 2,67
39,675 2,2698 2,2755 0,080 396 246 5,4 ; 0,82
40,325 2,2347 2,2403 0,160 520 250 7,1 0,95
40,930 2,2031 2,2086 0,120 480 253 6,6 2,66
41,445 2,1769 2,1823 0,240 372 256 5,1 2,65
41,990 2,1499 2,1552 0,120 538 259 7,4 1,31
42,670 2,1172 2,1225 0,160 428 262 5,9 1,45
43,145 2,0950 2,10002 0,120 433 266 5,9 1,50
44,190 2,0478 2,0529 0,160 376 269 5,1 0,89
46,095 1,9675 1,9724 0,160 279 27 3,8 0,86
46,510 1,9509 1,9558 0,240 310 282 4,2 0,87
48,305 1,8826 1,8872 0,200 506 292 6,9 2,06
48,900 1,8610 1,8657 0,240 615 296 8,4 i 1,67
50,330 1,8115 1,8160 0,160 437 303 6,0 1,73
Angulo Valor d Valor d Anchura Intensidad Intensidad Intensidad- Significancia
[°2T] al [Á] 02 [Á] de pico del pico de fondo relativa * [°2T] - [recuentos] [recuentos] 51,035 1,7881 . 1,7925 0,080 416 306 5,7 0,93 "
53,550 1,7099 1,7141 0,480 177 317 2,4 j 2,84 54,500 1,6823 1,6865 0,400 130 324 i,8 : 1,37 * 55,420 1,6565 1,6606 0,320 130 328 1,8 1,72 56,220 1,6348 1,6389 0,320 121 331 1,7 0,87 56,770 1,6203 1,6243 0,240 142 335 1,9 1,59 57,405 1,6039 1,6079 0,240 112 339 1,5 1,19 58,500 1,5764 1,5804 0,240 67 342 0,9 1,57
10
Fabricació de comprimidos que contienen flibanserina recubiertos con película; A) Equipamiento usado: En el método de preparación de la composición farmacéutica según la invención, se. usó el siguiente equipamiento : Recipiente mezclador con agitador Ekato y Ultra Turrax para líquido de granulación y suspensión de recubrimiento de película ; mezclador/granulador de elevado cizallamiento (por ejemplo Diosna P 400) ; máquina tamizadora en húmedo (por ejemplo Alexanderwerk) ; secadora de lecho fluido (por ejemplo Glatt SG 15) ; máquina tamizadora en seco (por ejemplo Quadro Cornil AS 197) ; removedora de caída libre (por ejemplo Servolift de 120 1 o mezcladora de contenedor) : prensa de comprimidos rotativa (por ejemplo Fette P 1200) ; recubridora de película (por ejemplo Glatt GC 1250) : B) Descripción del proceso: Como primera etapa, se prepara el líquido de granulación para el proceso de granulación en húmedo. Se vierte agua purificada en un recipiente de mezcladura adecuado y se calienta hasta aproximadamente 80 °C. Luego, se agitan Hypromellose ( ethocel E5 Prem) y/o componentes aglutinantes húmedos adicionales, y la dispersión se enfría hasta temperatura ambiente. Si es necesario, el líquido se deja reposar durante la noche (completitud de la solución/reducción de espumación) y se agita antes de usarlo. Si es necesario, cualquier pérdida de peso se compensa con agua purificada. La materia seca (contenido de ^sólidos) ? de este, -líquido de granulación, está preferiblemente en el intervalo de 4-6%. Para el proceso de granulación se vierten en este orden lactosa monohidratada, finamente triturada y tamizada, la cantidad requerida del polimorfo A de flibanserina (dependiendo de la intensidad de la dosis) , de calidad micronizada y celulosa microcristalina (Avicel PH 101) , se mezclan homogéneamente durante aproximadamente 4 minutos, usando un impulsor y cuchillas cortadoras. A continuación, se añade el líquido de granulación, bien manualmente o mediante toberas de pulverización, y la masa húmeda se granula durante aproximadamente 2-3 minutos, usando nuevamente impulsor y cuchillas cortadoras. Tras descargar el mezclador/granulador de elevado cizallamiento, los gránulos húmedos se tamizan en húmedo a través de un tamiz de 3,0 mm de malla para destruir los aglomerados grandes. El material tamizado en húmedo se transfiere a una secadora de lecho fluido convencional (o alternativamente a una secadora de bandeja) y se seca a una temperatura del aire de entrada de aproximadamente 100 °C, hasta alcanzar una temperatura del aire de escape (o alternativamente temperatura de producto), de aproximadamente 50°C (45-55°C) . La humedad residual del granulado en términos de pérdida por secado debería estar en el intervalo de 0,5-1,5%. A continuación, los gránulos secos se tamizan en seco, con la ayuda de una máquina de tamizado Cornil, usando un tamiz de 2 mm de estría. Finalmente, el granulado tamizado se vierte en una removedora de caída libre adecuada, por ejemplo una mezcladora de contenedor, se añaden la carboximetil -celulosa sódica reticulada (croscarmelosa sódica, denominación comercial: Ac-Di-Sol) y estearato de magnesio, y los componentes se mezclan durante 10-20 minutos, preferiblemente 15 minutos, a una velocidad de mezcladura de 10 rpm, hasta que sean homogéneos. La mezcla final para fabricar comprimidos se comprime en una prensa de comprimidos adecuada (por ejemplo una prensa rotativa) , hasta el peso objetivo respectivo de la intensidad de dosis requerida de los comprimidos de flibanserina, usando las herramientas adecuadas (por ejemplo en el caso de comprimidos de 50 mg: 9mm redonda biconvexa con extremos biselados; o en caso de comprimidos de 100 mg: 14x6,8 de forma oblonga) . Se tienen que observar las especificaciones de dureza predeterminadas para las diferentes dimensiones de herramienta, á fin- de lograr el perfil de disolución de fármaco y las características del producto previstos. Debido a que la sustancia del fármaco de flibanserina tiene sabor amargo y es ligeramente sensible a la luz, se tiene que aplicar un recubrimiento de película protectora a los núcleos del comprimido, a fin de lograr un producto estable y agradable para el consumidor. A este fin, se prepara una suspensión de recubrimiento vertiendo agua purificada en un recipiente de mezcladura adecuado, y disolviendo polietilenglicol 6000 y luego hidroxipropilmetilcelulosa, - con ayuda de un agitador de elevada intensidad. En una etapa posterior, se vierte una suspensión acuosa de dióxido de titanio, talco y rojo de óxido de hierro (en caso de comprimidos con película coloreada) , y se agita en la solución de polímero formador de película. La materia seca de esta suspensión de recubrimiento está en el intervalo de 10-15%, preferiblemente aproximadamente 12-13%. Los núcleos de comprimido preparados anteriormente se vierten en una recubridora de película adecuada (por ejemplo una Accela Cota con una cuba de 91,4 era, o una recubridora Glatt GC 1250 con cuba perforada y sistema de pulverización superior) , y se precalientan hasta una temperatura de aproximadamente 50 °C. Una vez alcanzada esta temperatura de producto, la suspensión de recubrimiento se pulveriza sobre los núcleos con la ayuda de una o más toberas de pulverización, a una presión de pulverización de aproximadamente 2 bares, una velocidad de pulverización de aproximadamente 4 kg/h (en el caso de Accela Cota) y una temperatura del aire de entrada de aproximadamente S0-85°C. Es importante controlar y mantener la temperatura del producto durante la pulverización a un nivel de entre 48-52°C, para conseguir un recubrimiento de película de alta calidad. Una vez finalizada la pulverización, los comprimidos recubiertos con película se enfrían hasta aproximadamente 30°C, antes de descargar el equipo. El tiempo total de proceso para el recubrimiento de película está en el intervalo de 2-3 horas. Una vez realizados todos los controles internos del proceso y de calidad, los comprimidos recubiertos con película a granel están ya listos para un embalado primario en las presentaciones comercializadas respectivas (por ejemplo en envases blister de PVC/PVDC o en botellas de HDPE) . Se obtuvieron los siguientes comprimidos recubiertos con película de forma análoga al método de preparación descrito anteriormente.
Ejemplo n° 1- Composición Núcleo
Constituyentes mg/comprimido Polimorfo A de flibanserina 25,000 Lactosa monohidratada 71,720 Celulosa microcristalina 23,905 HPMC (Methocel E5) 1,250 Carboximetil-celulosa sódica 2,500 Estearato de magnesio 0,625 Recubrimiento
Núcleo
Recubrimiento Constituyentes mg/comprimido
HPMC (por ejemplo Pharmacoat 606) 2, 400 Polietilenglicol 6000 0,700 Dióxido de titanio 1, 000 Talco 0, 857 Rojo de óxido de hierro 0,043 Comprimido recubierto con película total 255,000 Ejemplo n° 3 - Composición Núcleo
Ejemplo n° 4 - Composición Núcleo
Constituyentes mg/comprimido
Polimorfo A de flibanserina 2,000 Fosfato cálcico dibásico, anhidro 61,010 Celulosa microcristalina 61,010 HPMC (Methocel E5) 1,950 Carboximetil-celulosa sódica 2,600 Dióxido de silicio coloidal 0,650 Estearato de magnesio 0,780 Recubrimiento
Ejemplo n° 5 - Composición Núcleo
Constituyentes mg/comprimido
Polimorfo A de flibanserina 100,000 Fosfato cálcico dibásico, anhidro 69,750 Celulosa microcristalina 69,750 HPMC (por ejemplo Methocel E5) 2,750 Carboximetil-celulosa sódica 5,000 Dióxido de silicio coloidal 1,250 Estearato de magnesio 1,500
ecubrimiento
Constituyentes mg/comprimido
HPMC (por ejemplo Methocel E5) 2,400 Polietilenglicol 6000 0,700 Dióxido de titanio 1,043 / Talco 0,857 Comprimido recubierto con película total 255,000 Ejemplo n° 6 - Composición Núcleo
Recubrimiento
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
reivindicación 1, 2 o 3, caracterizada porque el núcleo contiene relleno en cantidades de 50 a 99% en p. , basadas en la masa total del núcleo. 5. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3 o 4, caracterizada. orque el núcleo contiene adicionalmente un aglutinante seleccionado del grupo formado por povidona, copovidona, hidroxipropil -metil -celulosa, hidroxipropil-celulosa, almidón de maíz y sus mezclas . 6. Composición farmacéutica de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el núcleo contiene adicionalmente un desintegrante seleccionado entre glicolato de almidón sódico, crospovidona, croscarmelosa sódica, carboximetil -celulosa sódica, almidón de maíz seco y sus mezclas. 7. Composición farmacéutica de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el núcleo contiene adicionalmente reguladores de flujo, lubricantes y agentes eliminadores del molde o antiadhesivos, seleccionados del grupo formado por dióxido de silicio, talco, estearato de magnesio y sus mezclas. 8. Composición farmacéutica de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el recubrimiento de película que recubre el núcleo contiene al menos un agente peliculante, seleccionado entre