JP3919788B2 - フリバンセリン多形ａを含む新規医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、フリバンセリンを含む経口医薬組成物、その調製方法及び薬剤としてのその使用に関する。
発明の背景
化合物1-[2-(4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-オン（フリバンセリン）は欧州特許出願EP-A-526434にその塩酸塩の形態で開示され、以下の化学構造を有する。
１×ＨＣｌ
フリバンセリンは５-ＨＴ1A及び５-ＨＴ2-レセプターに対して親和性を示す。したがって、種々の疾病、例えばうつ病、精神分裂病、パーキンソン病、不安症、睡眠障害、性的及び精神障害並びに年齢関連記憶障害の治療用の有望な治療薬である。
化合物1-[2-(4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-オン（フリバンセリン）は欧州特許出願EP-A-526434にその塩酸塩の形態で開示され、以下の化学構造を有する。
フリバンセリンは５-ＨＴ1A及び５-ＨＴ2-レセプターに対して親和性を示す。したがって、種々の疾病、例えばうつ病、精神分裂病、パーキンソン病、不安症、睡眠障害、性的及び精神障害並びに年齢関連記憶障害の治療用の有望な治療薬である。
もちろん、特定の医薬活性は、市場に薬剤として認められる前に、医薬活性剤によって満たされるべき基本的な必須の条件である。しかしながら、医薬活性剤が満たすべき種々の追加の要求も存在する。これらの要求は、活性物質自身の性質と関連した種々のパラメータに基づく。制限されるものではないが、これらパラメータの例は、種々の環境条件の下での活性剤の安定性、医薬製剤の調製時のその安定性及び最終薬剤組成物における活性剤の安定性である。医薬組成物を調製するために使用される医薬活性物質は、可能な限り純粋である必要があり、長期保存におけるその安定性は種々の環境条件下で保証されなければならない。これは、さらに実際の活性物質に加えて、例えばその分解生成物を含む医薬組成物の使用を防止するために絶対不可欠である。そのような場合には、薬剤における活性物質の濃度は特定の濃度よりも少なくてもよい。
製剤における活性物質の一様な分布は、特に薬剤が低用量で与えられる場合、重要な要素である。一様な分布を保証するために、活性物質の粒子サイズは、例えば粉砕によって適したレベルにすることができる。粉砕（すなわち、微粉化）の副作用としての医薬活性物質の分解及び／又はアモルファス化はできる限り避けなければならず、その方法のときに要求される激しい条件にも関わらず、活性物質が粉砕プロセス全体にわたって高い安定性を示さなければならないことは絶対不可欠である。活性物質が粉砕プロセスの際に十分に安定である場合に限り、再現可能な様式で特定量の活性物質を常に含む一様な医薬製剤を生成することができる。
最後に、そういうものとして医薬組成物の性質は活性剤のバイオアベイラビリティーに明らかに寄与し、それ故、意図された医療用途の薬剤の有効性に寄与する。
したがって、本発明の目的は、上述の医薬組成物に課される厳しい要求を満足するフリバンセリンを含む経口投与用の新規製剤を提供することである。
発明の詳細な説明
驚いたことに、特定の多形相のフリバンセリンの遊離塩基が本発明の製剤で満たすべき要求を最もよく満足することが分かった。この特定の多形相（多形Ａ）は、以下により詳細に記載される特定の反応条件によって得ることができる。他の特徴の中で、この多形相はＤＳＣ（示差走査熱量測定）を用いる熱分析の際に生じる161℃の吸熱最大によって特徴付けられる。
本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの製薬的に許容性の賦形剤と混合して、ＤＳＣによって決定される161℃の吸熱最大によって特徴付けられるフリバンセリン多形Ａを含むコアを含む経口投与用錠剤であって、さらに前記コアを包むフィルムコーティングを含む前記錠剤である。
驚いたことに、特定の多形相のフリバンセリンの遊離塩基が本発明の製剤で満たすべき要求を最もよく満足することが分かった。この特定の多形相（多形Ａ）は、以下により詳細に記載される特定の反応条件によって得ることができる。他の特徴の中で、この多形相はＤＳＣ（示差走査熱量測定）を用いる熱分析の際に生じる161℃の吸熱最大によって特徴付けられる。
本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの製薬的に許容性の賦形剤と混合して、ＤＳＣによって決定される161℃の吸熱最大によって特徴付けられるフリバンセリン多形Ａを含むコアを含む経口投与用錠剤であって、さらに前記コアを包むフィルムコーティングを含む前記錠剤である。
本発明のフィルムコート錠剤のコアの全質量を基準として、フリバンセリン多形Ａは１〜50質量％、好ましくは５〜45質量％、特に好ましくは約10〜40質量％の量で存在する。特に好ましくは、フリバンセリン多形Ａの割合は、コアの全質量を基準として、15〜35質量％、より好ましくは17〜32質量％である。
本発明の医薬組成物のコアは、フリバンセリン多形Ａに加えて、賦形剤／乾燥結合剤として少なくとも１つの賦形剤を含む。本発明の範囲内において、典型的な賦形剤としては、例えばラクトース一水和物（微粉砕材料又はスプレードライラクトースのような変性ラクトース及び造粒ラクトース（タブレットース（Tablettose））の両方）、無水ラクトース、微結晶性セルロース、燐酸水素二カルシウム、コーンスターチ、例えばマンニトール及びソルビトールのような糖アルコール並びにそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、本発明の組成物中の賦形剤は、ラクトースタイプ、微結晶性セルロース、コーンスターチ、糖アルコール及びその混合物からなる群より選ばれる。より好ましくは、本発明の組成物中の賦形剤は、ラクトースタイプ、微結晶性セルロース及びその混合物からなる群より選ばれる。ラクトースが賦形剤として使用される場合、好ましくはラクトース一水和物微粉砕材料の形態で適用される（例えば、200メッシュグレード）。
本発明の医薬組成物のコアは、フリバンセリン多形Ａに加えて、賦形剤／乾燥結合剤として少なくとも１つの賦形剤を含む。本発明の範囲内において、典型的な賦形剤としては、例えばラクトース一水和物（微粉砕材料又はスプレードライラクトースのような変性ラクトース及び造粒ラクトース（タブレットース（Tablettose））の両方）、無水ラクトース、微結晶性セルロース、燐酸水素二カルシウム、コーンスターチ、例えばマンニトール及びソルビトールのような糖アルコール並びにそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、本発明の組成物中の賦形剤は、ラクトースタイプ、微結晶性セルロース、コーンスターチ、糖アルコール及びその混合物からなる群より選ばれる。より好ましくは、本発明の組成物中の賦形剤は、ラクトースタイプ、微結晶性セルロース及びその混合物からなる群より選ばれる。ラクトースが賦形剤として使用される場合、好ましくはラクトース一水和物微粉砕材料の形態で適用される（例えば、200メッシュグレード）。
また、本発明のフィルムコート錠剤のコアは、ポビドン（例えば、Kollidon K 25）、コポビドン（例えば、Kollidon VA 64）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチ及びその混合物のような乾燥及び／湿結合剤を含んでもよい。好ましくは、結合剤は、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びその混合物からなる群より選ばれる。最も好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが結合剤として選ばれる。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）が適用される場合、例えばダウケミカルカンパニーから提供されるMethocel E5、E4M、E15M（K15M及びK100M）のようなＨＰＭＣポリマー、HPMC USP2910及びUSP2208は、特別興味がある。上述の略語において、表示「E」はUSP2910を参照し、「K」はUSP2208を参照する。数表示は２％水溶液における粘度を参照する（例えば、５は５cpsの粘度を表し、15Mは15000cpsの粘度を表す）。
本発明のフィルムコート錠剤のコアの全質量を基準として、賦形剤は50〜99質量％で存在するのが好ましく、好ましくは55〜95質量％であり、特に好ましくは約60〜90質量％である。特に好ましくは、賦形剤の合計量の割合は、コアの全質量を基準として、65〜85質量％、より好ましくは68〜80質量％である。
本発明のフィルムコート錠剤のコアの全質量を基準として、賦形剤は50〜99質量％で存在するのが好ましく、好ましくは55〜95質量％であり、特に好ましくは約60〜90質量％である。特に好ましくは、賦形剤の合計量の割合は、コアの全質量を基準として、65〜85質量％、より好ましくは68〜80質量％である。
好ましくは、本発明の錠剤組成物のコアは、製薬的に許容性の賦形剤としてラクトース一水和物と混合して、フリバンセリン多形Ａを含む。
より好ましくは、本発明の錠剤組成物のコアは、製薬的に許容性の賦形剤としてラクトース一水和物及び微結晶性セルロースと混合して、フリバンセリン多形Ａを含む。賦形剤成分（又は製薬的に許容性の賦形剤）としてラクトース一水和物及び微結晶性セルロースの混合物を含む本発明の組成物において、ラクトース一水和物と微結晶性セルロースの比は、例えば約15：１〜約１：５の範囲であり、好ましくは約10：１〜約１：３の範囲であり、より好ましくは約６：１〜約１：１の範囲である。
より好ましくは、本発明の錠剤組成物のコアは、製薬的に許容性の賦形剤としてラクトース一水和物及び微結晶性セルロースと混合して、フリバンセリン多形Ａを含む。賦形剤成分（又は製薬的に許容性の賦形剤）としてラクトース一水和物及び微結晶性セルロースの混合物を含む本発明の組成物において、ラクトース一水和物と微結晶性セルロースの比は、例えば約15：１〜約１：５の範囲であり、好ましくは約10：１〜約１：３の範囲であり、より好ましくは約６：１〜約１：１の範囲である。
本発明の別の好ましい実施態様において、錠剤組成物は、製薬的に許容性の賦形剤としてラクトース一水和物、微結晶性セルロース及びＨＰＭＣと混合して、フリバンセリン多形Ａを含む。賦形剤／結合成分（又は製薬的に許容性の賦形剤）としてラクトース一水和物、微結晶性セルロース及びＨＰＭＣの混合物を含む本発明の特に好ましい組成物において、ラクトース一水和物の量は、コアの調製で使用される賦形剤／結合剤の全質量を基準として、例えば50〜95質量％、好ましくは60〜90質量％、より好ましくは約65〜85質量％の範囲である。特に好ましい実施態様において、これらの錠剤組成物は、コアの調製で使用される賦形剤／結合剤の全質量を基準として約70〜80質量％の量でラクトース一水和物を含む。賦形剤／結合成分（又は製薬的に許容性の賦形剤）としてラクトース一水和物、微結晶性セルロース及びＨＰＭＣの混合物を含む本発明の特に好ましい組成物において、微結晶性セルロースの量は、コアの調製で使用される賦形剤／結合剤の全質量を基準として、例えば５〜45質量％、好ましくは15〜35質量％、より好ましくは約20〜30質量％の範囲である。特に好ましい実施態様において、これらの錠剤組成物は、コアの調製で使用される賦形剤／結合剤の全質量を基準として約22〜28質量％の量で微結晶性セルロースを含む。賦形剤／結合成分（又は製薬的に許容性の賦形剤）としてラクトース一水和物、微結晶性セルロース及びＨＰＭＣの混合物を含む本発明の特に好ましい組成物において、ＭＰＭＣの量は、コアの調製で使用される賦形剤／結合剤の全質量を基準として、例えば0.5〜５質量％、好ましくは1.0〜4.5質量％の範囲である。特に好ましい実施態様において、これらの錠剤組成物は、コアの調製で使用される賦形剤／結合剤の全質量を基準として約１〜３質量％の量でＭＰＭＣを含む。
また、本発明のフィルムコート錠剤のコアは、上述の成分に加えて崩壊剤（disintegrant）を含んでもよい。本発明の範囲内において、また、これら崩壊剤は、崩壊剤（breakdown agent）として知られるものであってもよい。ナトリウムスターチグリコラート、クロスポビドン（crospovidone）、クロスカルメローゼナトリウム（croscarmellose sodium）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ドライコーンスターチ及びその混合物から本発明に従って好ましく選ばれる。特に好ましくは、本発明の範囲内において、ナトリウムスターチグリコラート、クロスポビドン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びクロスカルメローゼナトリウム、好ましくはクロスカルメローゼナトリウムが使用される。上述の崩壊剤が使用される場合、本発明のフィルムコート錠剤のコアの全質量を基準として使用される質量は、例えば約0.1〜10質量％、好ましくは約0.5〜５質量％、より好ましくは約１〜３質量％の範囲である。
また、本発明のフィルムコート錠剤のコアは、追加の成分として流動調節剤（flow regulator）を含んでもよい。本発明の範囲内において、流動調節剤には、例えば二酸化珪素、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びその混合物が含まれる。本発明によれば、二酸化珪素が好ましく使用され、特に好ましくはコロイド状の高分散性形態で使用される。上述の流動調節剤が使用される場合、本発明のフィルムコート錠剤のコアの全質量を基準としてその質量は、好ましくは約0.1〜５質量％、好ましくは約0.3〜２質量％、特に好ましくは0.4〜1.5質量％の範囲である。
また、本発明のフィルムコート錠剤のコアは、追加の成分として流動調節剤（flow regulator）を含んでもよい。本発明の範囲内において、流動調節剤には、例えば二酸化珪素、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びその混合物が含まれる。本発明によれば、二酸化珪素が好ましく使用され、特に好ましくはコロイド状の高分散性形態で使用される。上述の流動調節剤が使用される場合、本発明のフィルムコート錠剤のコアの全質量を基準としてその質量は、好ましくは約0.1〜５質量％、好ましくは約0.3〜２質量％、特に好ましくは0.4〜1.5質量％の範囲である。
また、本発明のフィルムコート錠剤のコアは、別の成分として流動剤、潤滑剤及びモールド離形剤又は接着防止剤を含んでもよい。本発明の範囲内において、これらには、例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、グリセロールトリベヘナート、タルク及びその混合物が含まれる。本発明によれば、ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウムが好ましく使用される。上述の成分の１つ又は複数が使用される場合、その質量は、フィルムコート錠剤のコアの全質量を基準として、好ましくは約0.01〜５質量％、好ましくは約0.05〜３質量％、特に好ましくは約0.1〜２質量％の範囲である。好ましくは、特にステアリン酸マグネシウムの場合、その量は、フィルムコート錠剤のコアの全質量を基準として約0.2〜1.5質量％の範囲である。
本発明のフィルムコート錠剤のコアを包むフィルムコーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びポリ（エチルアクリレート）メチルメタクリレートの中から選ばれる少なくとも１つ以上のフィルム形成剤、例えばEudragit NE 30 Dの形態の後者を含む。あるいは、例えばEudragit RL 30 D又はEudragit E 12.5を使用してもよい。また、上記成分はその混合物の形態で使用してもよい。好ましいフィルム形成剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース及びヒドロキシエチルセルロースであり、中でもヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースは本発明のフィルム形成剤として特に好ましい。上述のフィルム形成剤は、それ自体で、又はその混合物の形態で使用してもよい。上記フィルム形成剤の１つのみを使用する場合、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、本発明の範囲内において、特に重要である。本発明のフィルムコート錠剤のフィルムコーティングの全質量を基準としてフィルム形成剤の質量は、好ましくは約20〜95質量％、好ましくは30〜90質量％の範囲である。
コアを包むフィルムコーティングは、例えばポリエチレングリコール、グリセロール及びプロピレングリコールのような乳化剤及び／又は可塑剤を含んでもよく、必要に応じてその混合物の形態で含んでもよい。好ましくは、ポリエチレングリコールが可塑剤として使用される。本発明の主題をそれに限定することなしに、ポリエチレングリコール400及びポリエチレングリコール6000は特に好ましいポリエチレングリコールの例である。本発明の記載において、用語「マクロゴール」を参照するものは用語「ポリエチレングリコール」を参照するものとして理解されるべきである。上述の値400及び6000は、適用されるポリエチレングリコールの平均分子量を示す。本発明のフィルムコート錠剤のフィルムコーティングの全質量を基準とする可塑剤の質量は、約１〜50質量％、好ましくは５〜40質量％、特に好ましくは10〜30質量％の範囲である。好ましくは、可塑剤の量は、フィルムコート錠剤のフィルムコーティングの全質量を基準として約10〜25質量％、より好ましくは約12〜18質量％の範囲内である。
また、本発明のフィルムコート錠剤のフィルムコーティングは、有色顔料及び着色賦形剤を含んでもよい。酸化鉄、二酸化チタン、タルク及びその混合物は、実施例の方法によって記載される。タルクを使用する場合、その量は、例えばフィルムコート錠剤のフィルムコーティングの全質量を基準として約５〜50質量％、好ましくは10〜40質量％、特に好ましくは15〜30質量％の範囲である。好ましくは、タルクの量は、フィルムコート錠剤のフィルムコーティングの全質量を基準として約15〜20質量％の範囲である。二酸化チタンが使用される場合、その量は、例えばフィルムコート錠剤のフィルムコーティングの全質量を基準として約５〜55質量％、好ましくは10〜40質量％、特に好ましくは15〜35質量％の範囲である。好ましくは、二酸化チタンの量は、フィルムコート錠剤のフィルムコーティングの全質量を基準として約20〜30質量％の範囲である。酸化鉄が使用される場合、その量は、例えばフィルムコート錠剤のフィルムコーティングの全質量を基準として約0.1〜５質量％、好ましくは約0.25〜３質量％、より好ましくは約0.5〜1.5質量％の範囲である。
特に好ましい実施態様において、本発明の錠剤のコアを包むフィルムコートは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール及び二酸化チタンを含む。本発明の別の実施態様において、本発明の錠剤のコアを包むフィルムコートは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、二酸化チタン及びタルクを含む。本発明のさらに別の実施態様において、本発明の錠剤のコアを包むフィルムコートは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、タルク及び酸化鉄、好ましくは酸化鉄レッドを含む。
本発明の医薬組成物は、本件特許出願の実験セクションで詳細に概説される方法に従って調製することができる。
フリバンセリンの医薬効果の観点から、本発明は、さらに薬剤としての本発明のフリバンセリン多形Ａ含有組成物の使用に関する。
本発明のさらなる局面は、５-ＨＴ1A及び５-ＨＴ2-レセプターに対して親和性を示す化合物の使用が治療上の利益を有する疾病を治療するための本発明のフリバンセリン多形Ａ含有組成物の使用に関する。
本発明のさらなる局面は、うつ病、精神分裂病、パーキンソン病、不安症、睡眠障害、性的及び精神障害並びに年齢関連記憶障害から選ばれる疾病を治療するための本発明のフリバンセリン多形Ａ含有組成物の使用に関する。
特に、本発明は、性障害の治療のための本発明のフリバンセリン多形Ａ含有組成物の使用に関する。
好ましい実施態様において、本発明は、機能低下性障害、性欲の喪失、性欲の欠如、性欲の減退、性的関心欠損症、リビドの喪失、リビド障害及び冷感症からなる群より選ばれる障害の治療のための本発明のフリバンセリン多形Ａ含有組成物の使用に関する。
本発明の特に好ましい態様は、機能低下性障害、性欲の喪失、性欲の欠如、性欲の減退、性的関心欠損症からなる群より選ばれる障害の治療のための本発明のフリバンセリン多形Ａ含有組成物の使用である。特に好ましい実施態様において、本発明は、機能低下性障害及び性欲の喪失からなる群より選ばれる障害の治療のための本発明のフリバンセリン多形Ａ含有組成物の使用に関する。
フリバンセリンの医薬効果の観点から、本発明は、さらに薬剤としての本発明のフリバンセリン多形Ａ含有組成物の使用に関する。
本発明のさらなる局面は、５-ＨＴ1A及び５-ＨＴ2-レセプターに対して親和性を示す化合物の使用が治療上の利益を有する疾病を治療するための本発明のフリバンセリン多形Ａ含有組成物の使用に関する。
本発明のさらなる局面は、うつ病、精神分裂病、パーキンソン病、不安症、睡眠障害、性的及び精神障害並びに年齢関連記憶障害から選ばれる疾病を治療するための本発明のフリバンセリン多形Ａ含有組成物の使用に関する。
特に、本発明は、性障害の治療のための本発明のフリバンセリン多形Ａ含有組成物の使用に関する。
好ましい実施態様において、本発明は、機能低下性障害、性欲の喪失、性欲の欠如、性欲の減退、性的関心欠損症、リビドの喪失、リビド障害及び冷感症からなる群より選ばれる障害の治療のための本発明のフリバンセリン多形Ａ含有組成物の使用に関する。
本発明の特に好ましい態様は、機能低下性障害、性欲の喪失、性欲の欠如、性欲の減退、性的関心欠損症からなる群より選ばれる障害の治療のための本発明のフリバンセリン多形Ａ含有組成物の使用である。特に好ましい実施態様において、本発明は、機能低下性障害及び性欲の喪失からなる群より選ばれる障害の治療のための本発明のフリバンセリン多形Ａ含有組成物の使用に関する。
本発明の別の局面は、本発明のフリバンセリン多形Ａ含有組成物の投与を含む、５-ＨＴ1A及び５-ＨＴ2-レセプターに対して親和性を示す化合物の使用が治療上の利益を有する疾病を治療するための方法に関する。
本発明のさらなる局面は、本発明のフリバンセリン多形Ａ含有組成物の投与を含む、うつ病、精神分裂病、パーキンソン病、不安症、睡眠障害、性的及び精神障害並びに年齢関連記憶障害から選ばれる疾病を治療するための方法に関する。
特に、本発明は、本発明のフリバンセリン多形Ａ含有組成物の投与を含む、性欲障害の治療方法に関する。
好ましい実施態様において、本発明は、本発明のフリバンセリン多形Ａ含有組成物の投与を含む、機能低下性障害、性欲の喪失、性欲の欠如、性欲の減退、性的関心欠損症、リビドの喪失、リビド障害及び冷感症からなる群より選ばれる障害の治療方法に関する。
本発明の特に好ましい態様は、本発明のフリバンセリン多形Ａ含有組成物の投与を含む、機能低下性障害、性欲の喪失、性欲の欠如、性欲の減退、性的関心欠損症からなる群より選ばれる障害の治療方法である。
特に好ましい実施態様において、本発明は、本発明のフリバンセリン多形Ａ含有組成物の投与を含む、機能低下性障害呼び性欲の喪失からなる群より選ばれる障害の治療方法に関する。
本発明のさらなる局面は、本発明のフリバンセリン多形Ａ含有組成物の投与を含む、うつ病、精神分裂病、パーキンソン病、不安症、睡眠障害、性的及び精神障害並びに年齢関連記憶障害から選ばれる疾病を治療するための方法に関する。
特に、本発明は、本発明のフリバンセリン多形Ａ含有組成物の投与を含む、性欲障害の治療方法に関する。
好ましい実施態様において、本発明は、本発明のフリバンセリン多形Ａ含有組成物の投与を含む、機能低下性障害、性欲の喪失、性欲の欠如、性欲の減退、性的関心欠損症、リビドの喪失、リビド障害及び冷感症からなる群より選ばれる障害の治療方法に関する。
本発明の特に好ましい態様は、本発明のフリバンセリン多形Ａ含有組成物の投与を含む、機能低下性障害、性欲の喪失、性欲の欠如、性欲の減退、性的関心欠損症からなる群より選ばれる障害の治療方法である。
特に好ましい実施態様において、本発明は、本発明のフリバンセリン多形Ａ含有組成物の投与を含む、機能低下性障害呼び性欲の喪失からなる群より選ばれる障害の治療方法に関する。
発明のフリバンセリン多形Ａ含有組成物の上述の治療上の効果は、男性及び女性において達成できる。しかしながら、本発明のさらなる局面によれば、女性の性的機能不全の治療のための本発明のフリバンセリン多形Ａ含有組成物の使用は好ましい。
発明のフリバンセリン多形Ａ含有組成物の薬効は、障害が先天性であるか後天性であるかに関わらず、観察することができ、病因学起源（身体的及び薬物誘発性器質性精神病、その組み合わせ、又は未知）に依存する。
本発明は以下の実施例によってさらに詳細に説明される。これらの実施例は本発明の特定の好ましい実施態様を開示する。したがって、本発明を以下の明示的に開示された実施例に限定すべきことを意図するものではない。
発明のフリバンセリン多形Ａ含有組成物の薬効は、障害が先天性であるか後天性であるかに関わらず、観察することができ、病因学起源（身体的及び薬物誘発性器質性精神病、その組み合わせ、又は未知）に依存する。
本発明は以下の実施例によってさらに詳細に説明される。これらの実施例は本発明の特定の好ましい実施態様を開示する。したがって、本発明を以下の明示的に開示された実施例に限定すべきことを意図するものではない。
フリバンセリン多形Ａの合成
375kgの1-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-4-(2-クロロエチル)ピペラジンを2500kgの水及び200kgの45％水酸化ナトリウム水溶液と共に反応器に入れた。撹拌下で、169.2kgの1-(2-プロペニル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2H-オン、780kgのイソプロパノール、2000kgの水及び220kgの45％水酸化ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を75〜85℃に加熱し、160kgの濃塩酸及び200kgの水を加えた。反応混合物を一定温度で約45分間撹拌した。水とイソプロパノール（約3000kg）の混合物の蒸留後、残渣を約65〜75℃に冷却し、ｐＨを6.5〜7.5に125kgの45％水酸化ナトリウム水溶液を加えることによって調整した。45〜50℃の温度に冷却した後、ｐＨ値を８〜９に約４kgの45％水酸化ナトリウム水溶液を加えることによって調整した。続いて、混合物を30〜35℃に冷却し、遠心分離した。こうして得られた残渣を340リットルの水及び126リットルのイソプロパノールで洗浄し、次いで塩素が除去されるまで水で洗浄した。湿生成物を減圧下で約45〜55℃の温度で乾燥し、358kgの粗フリバンセリン多形Ａを得た。こうして得られた粗生成物を1750kgのアセトンと共に反応器に入れ、得られた混合物を撹拌下で還流するまで加熱した。得られた溶液を濾過し、濾液を蒸留によって濃縮した。温度を約１時間０〜５℃に維持し、次いで沈殿固体を濾過によって分離し、55℃で少なくとも12時間乾燥した。最終収量は280kgの純粋なフリバンセリン多形Ａであった。
375kgの1-[(3-トリフルオロメチル)フェニル]-4-(2-クロロエチル)ピペラジンを2500kgの水及び200kgの45％水酸化ナトリウム水溶液と共に反応器に入れた。撹拌下で、169.2kgの1-(2-プロペニル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2H-オン、780kgのイソプロパノール、2000kgの水及び220kgの45％水酸化ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を75〜85℃に加熱し、160kgの濃塩酸及び200kgの水を加えた。反応混合物を一定温度で約45分間撹拌した。水とイソプロパノール（約3000kg）の混合物の蒸留後、残渣を約65〜75℃に冷却し、ｐＨを6.5〜7.5に125kgの45％水酸化ナトリウム水溶液を加えることによって調整した。45〜50℃の温度に冷却した後、ｐＨ値を８〜９に約４kgの45％水酸化ナトリウム水溶液を加えることによって調整した。続いて、混合物を30〜35℃に冷却し、遠心分離した。こうして得られた残渣を340リットルの水及び126リットルのイソプロパノールで洗浄し、次いで塩素が除去されるまで水で洗浄した。湿生成物を減圧下で約45〜55℃の温度で乾燥し、358kgの粗フリバンセリン多形Ａを得た。こうして得られた粗生成物を1750kgのアセトンと共に反応器に入れ、得られた混合物を撹拌下で還流するまで加熱した。得られた溶液を濾過し、濾液を蒸留によって濃縮した。温度を約１時間０〜５℃に維持し、次いで沈殿固体を濾過によって分離し、55℃で少なくとも12時間乾燥した。最終収量は280kgの純粋なフリバンセリン多形Ａであった。
フリバンセリン多形Ａの特徴：
フリバンセリン多形ＡはＤＳＣ（示差走査熱量測定）によって特徴付けられた。多形Ａについて決定されたピーク温度は約161℃である。ＤＳＣによる特徴付けには、ＴＣ 10-Ａプロセッサー及びＤＳＣ 20セルを備えたＴＡ 3000システムを適用した。加熱速度は10Ｋ／分であった。
フリバンセリン多形Ａは、さらに粉末Ｘ線回折法によって特徴付けられた。多形ＡのＸ線粉末回折パターンは、以下の条件に従って得られた。
フリバンセリン多形ＡはＤＳＣ（示差走査熱量測定）によって特徴付けられた。多形Ａについて決定されたピーク温度は約161℃である。ＤＳＣによる特徴付けには、ＴＣ 10-Ａプロセッサー及びＤＳＣ 20セルを備えたＴＡ 3000システムを適用した。加熱速度は10Ｋ／分であった。
フリバンセリン多形Ａは、さらに粉末Ｘ線回折法によって特徴付けられた。多形ＡのＸ線粉末回折パターンは、以下の条件に従って得られた。
多形Ａで得られた粉末Ｘ線回折パターンを図１に示す。特有の値を表１にまとめる。
フリバンセリン含有フィルムコート錠剤の製造：
Ａ）使用した装置：
以下の装置を本発明の医薬組成物の調製方法で使用した。
Ekatoスターラー及び造粒液体及びフィルムコーティング懸濁液用Ultra Turraxを有する混合容器；
高せん断ミキサー／造粒機（例えば、Diosna P 400）；
湿式スクリーンマシーン（例えば、Alexanderwerk）；
流動層乾燥器（例えば、Glatt WSG 15）；
乾式スクリーンマシーン（例えば、Quadro Comil AS 197）；
フリーフォール混合器（例えば、Servolift 120 l又はコンテナーミキサー）；
ロータリー式錠剤圧縮機（例えば、Fette P 1200）；
フィルムコーター（例えば、Glatt GC 1250）；
Ａ）使用した装置：
以下の装置を本発明の医薬組成物の調製方法で使用した。
Ekatoスターラー及び造粒液体及びフィルムコーティング懸濁液用Ultra Turraxを有する混合容器；
高せん断ミキサー／造粒機（例えば、Diosna P 400）；
湿式スクリーンマシーン（例えば、Alexanderwerk）；
流動層乾燥器（例えば、Glatt WSG 15）；
乾式スクリーンマシーン（例えば、Quadro Comil AS 197）；
フリーフォール混合器（例えば、Servolift 120 l又はコンテナーミキサー）；
ロータリー式錠剤圧縮機（例えば、Fette P 1200）；
フィルムコーター（例えば、Glatt GC 1250）；
Ｂ）方法の詳細：
最初の工程として、湿式造粒方法のための造粒液体が調製された。純水を適した混合容器に入れ、約80℃に加熱した。次いで、Hypromellose（Methocel E5 Prem）及び／又は追加の湿結合成分を入れて撹拌し、分散液を室温に冷却した。必要に応じて、液体を一晩放置し（完全な溶液／泡立ちの減少）、使用前に撹拌した。必要に応じて、質量損失を純水で補った。この造粒液体の乾燥物（固形分含量）は、好ましくは４〜６％の範囲である。
ラクトース一水和物（微粉砕及び篩分けされた）の造粒方法について、フリバンセリン多形Ａ（微粉化品質）及びセルロース（微結晶性（Avicel PH 101））の必要な量（用量強度に応じて）をこの順に入れ、約４分間インペラー及びチョッパーブレードを用いて均一に混合した。次ぎに、造粒液体を手動で、又はスプレーノズルによって加え、湿部分を約２〜３分間粒状にし、再度インペラー及びチョッパーブレードを用いた。高せん断ミキサー／造粒機の排出後、湿顆粒を3.0mmメッシュサイズの篩を通して湿式選別して大きな塊を砕いた。湿式選別した材料を従来の流動層乾燥機（又は別のトレー乾燥機）に移し、約50℃（45〜55℃）の排気温度（又は別の生成物温度）が達成されるまで、約100℃の吸気温度で乾燥した。乾燥時のロスの観点から顆粒の残りの水分は0.5〜1.5％の範囲でなければならない。乾燥顆粒は、次いで２mmラスプ篩を用いてComilスクリーンマシーンの助けを借りて乾式選別した。最後に、選別した顆粒を適したフリーフォール混合機（例えば、コンテナーミキサー）に入れ、架橋したナトリウムカルボキシメチルセルロース（クロスカルメローゼナトリウム、商品名：Ａｃ-Ｄｉ-Ｓｏｌ）及びステアリン酸マグネシウムを添加し、成分を10〜20分間、好ましくは15分間、一様になるまで10rpmの混合速度で混合した。
最初の工程として、湿式造粒方法のための造粒液体が調製された。純水を適した混合容器に入れ、約80℃に加熱した。次いで、Hypromellose（Methocel E5 Prem）及び／又は追加の湿結合成分を入れて撹拌し、分散液を室温に冷却した。必要に応じて、液体を一晩放置し（完全な溶液／泡立ちの減少）、使用前に撹拌した。必要に応じて、質量損失を純水で補った。この造粒液体の乾燥物（固形分含量）は、好ましくは４〜６％の範囲である。
ラクトース一水和物（微粉砕及び篩分けされた）の造粒方法について、フリバンセリン多形Ａ（微粉化品質）及びセルロース（微結晶性（Avicel PH 101））の必要な量（用量強度に応じて）をこの順に入れ、約４分間インペラー及びチョッパーブレードを用いて均一に混合した。次ぎに、造粒液体を手動で、又はスプレーノズルによって加え、湿部分を約２〜３分間粒状にし、再度インペラー及びチョッパーブレードを用いた。高せん断ミキサー／造粒機の排出後、湿顆粒を3.0mmメッシュサイズの篩を通して湿式選別して大きな塊を砕いた。湿式選別した材料を従来の流動層乾燥機（又は別のトレー乾燥機）に移し、約50℃（45〜55℃）の排気温度（又は別の生成物温度）が達成されるまで、約100℃の吸気温度で乾燥した。乾燥時のロスの観点から顆粒の残りの水分は0.5〜1.5％の範囲でなければならない。乾燥顆粒は、次いで２mmラスプ篩を用いてComilスクリーンマシーンの助けを借りて乾式選別した。最後に、選別した顆粒を適したフリーフォール混合機（例えば、コンテナーミキサー）に入れ、架橋したナトリウムカルボキシメチルセルロース（クロスカルメローゼナトリウム、商品名：Ａｃ-Ｄｉ-Ｓｏｌ）及びステアリン酸マグネシウムを添加し、成分を10〜20分間、好ましくは15分間、一様になるまで10rpmの混合速度で混合した。
最終錠剤化混合物を適した錠剤圧縮機（例えば、ロータリー式圧縮機）で適したツール（例えば、50mg錠剤の場合、9mm周囲、両凸、はす縁、又は100mg錠剤の場合、14×6.8mm矩形）を用いてフリバンセリン錠剤の必要な用量強度の各目標質量に圧縮した。異なるツールの大きさの所定の硬さの仕様は、目的とする薬剤溶解特性及び生成物特性を達成するために必要である。
薬剤物質フリバンセリンは苦味があり、わずかに光に敏感であるため、保護フィルムコートは、安定で消費者に優しい生成物を達成するために錠剤コアに適用されなければならない。この目的のために、コーティング懸濁液は、適した混合容器に純水を入れ、ポリエチレングリコール6000、次いで高強度撹拌器の助けを借りてヒドロキシプロピルメチルセルロースを溶解することによって調製された。次工程で、二酸化チタン、タルク及び酸化鉄レッド（着色フィルム錠剤の場合）の水性スラリーをフィルム形成ポリマー溶液に注ぎ、撹拌した。このコーティング懸濁液の乾燥物質は10〜15％、好ましくは約12〜13％の範囲である。
上記で調製された錠剤コアを適したフィルムコーター（例えば、36”パンを有するAccela Cota、又は有孔パンを有するGlatt GC 1250 Coater、及び上部スプレーシステム）に入れ、約50℃の温度へ予め加熱した。この生成物温度が達成された後、コーティング懸濁液を、約２バールのスプレー圧力、約４kg/ｈのスプレー速度（Accela Cotaの場合）、約60〜85℃の吸気温度で１つ以上のスプレーノズルを用いてコアにスプレーした。高品質のフィルムコートを達成するために、スプレーする間、48〜52℃のレベルに生成物温度を調整及び維持することが重要である。スプレー終了後、装置から取り出す前に、フィルムコート錠剤を約30℃に冷却した。フィルムコーティングの合計プロセスタイムは２〜３時間の範囲である。
すべての工程及び品質管理を行った後、バルクフィルムコート錠剤を個々の市販品（例えば、ＰＶＣ／ＰＶＤＣブリスターパック又はＨＤＰＥボトル）にパッケージングする主な準備が整った。
以下のフィルムコート錠剤は上述の調製方法と同様にして得られた。
薬剤物質フリバンセリンは苦味があり、わずかに光に敏感であるため、保護フィルムコートは、安定で消費者に優しい生成物を達成するために錠剤コアに適用されなければならない。この目的のために、コーティング懸濁液は、適した混合容器に純水を入れ、ポリエチレングリコール6000、次いで高強度撹拌器の助けを借りてヒドロキシプロピルメチルセルロースを溶解することによって調製された。次工程で、二酸化チタン、タルク及び酸化鉄レッド（着色フィルム錠剤の場合）の水性スラリーをフィルム形成ポリマー溶液に注ぎ、撹拌した。このコーティング懸濁液の乾燥物質は10〜15％、好ましくは約12〜13％の範囲である。
上記で調製された錠剤コアを適したフィルムコーター（例えば、36”パンを有するAccela Cota、又は有孔パンを有するGlatt GC 1250 Coater、及び上部スプレーシステム）に入れ、約50℃の温度へ予め加熱した。この生成物温度が達成された後、コーティング懸濁液を、約２バールのスプレー圧力、約４kg/ｈのスプレー速度（Accela Cotaの場合）、約60〜85℃の吸気温度で１つ以上のスプレーノズルを用いてコアにスプレーした。高品質のフィルムコートを達成するために、スプレーする間、48〜52℃のレベルに生成物温度を調整及び維持することが重要である。スプレー終了後、装置から取り出す前に、フィルムコート錠剤を約30℃に冷却した。フィルムコーティングの合計プロセスタイムは２〜３時間の範囲である。
すべての工程及び品質管理を行った後、バルクフィルムコート錠剤を個々の市販品（例えば、ＰＶＣ／ＰＶＤＣブリスターパック又はＨＤＰＥボトル）にパッケージングする主な準備が整った。
以下のフィルムコート錠剤は上述の調製方法と同様にして得られた。
実施例１ - 組成
コア
コーティング
コア
実施例２ - 組成
コア
コーティング
コア
実施例３ - 組成
コア
コーティング
コア
実施例４ - 組成
コア
コーティング
コア
実施例５ - 組成
コア
コーティング
コア
コーティング
実施例６ - 組成
コア
コーティング
コア
Claims (11)
- 少なくとも１つの製薬的に許容性の賦形剤と混合して、ＤＳＣによって決定される161℃の吸熱最大によって特徴付けられるフリバンセリン多形Ａを含む錠剤コアを含む経口投与用医薬組成物であって、さらに前記錠剤コアを包むフィルムコーティングを含み、前記フィルムコーティングが二酸化チタン及び／又はタルクを含む、前記組成物。
- 二酸化チタンがフィルムコート錠剤のフィルムコーティングの全質量を基準として５〜55質量％の量で存在する、請求項１記載の医薬組成物。
- タルクがフィルムコート錠剤のフィルムコーティングの全質量を基準として５〜50質量％の量で存在する、請求項１又は２記載の医薬組成物。
- 製薬的に許容性の賦形剤がラクトース一水和物、無水ラクトース、微結晶性セルロース、燐酸水素二カルシウム、コーンスターチ、糖アルコール及びその混合物からなる群より選ばれる賦形剤である、請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物。
- フリバンセリン多形Ａがコアの全質量を基準として１〜50質量％の量で存在する、請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬組成物。
- コアがコアの全質量を基準として50〜99質量％の量で賦形剤を含む、請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬組成物。
- コアが、さらにポビドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチ及びその混合物からなる群より選ばれる結合剤を含む、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
- コアが、さらにナトリウムスターチグリコラート、クロスポビドン、クロスカルメローゼナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ドライコーンスターチ及びその混合物の中から選ばれる崩壊剤を含む、請求項１〜７のいずれか１項記載の医薬組成物。
- コアが、さらに二酸化珪素、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びその混合物からなる群より選ばれる流動調節剤、潤滑剤及びモールド離形剤又は接着防止剤を含む、請求項１〜８のいずれか１項記載の医薬組成物。
- コアを包むフィルムコーティングがヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びポリ（エチルアクリレート）メチルメタクリレートの中から選ばれる少なくとも１つのフィルム形成剤を含む、請求項１〜９のいずれか１項記載の医薬組成物。
- うつ病、精神分裂病、パーキンソン病、不安症、睡眠障害、性的及び精神障害並びに年齢関連記憶障害からなる群より選ばれる疾病の治療用医薬組成物を製造するための、請求項１〜１０のいずれか１項記載のフリバンセリン多形Ａ含有組成物の使用。
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