BRPI0311189B1 - Composições farmacêuticas contendo polimorfo a de flibanserin, bem como seu uso - Google Patents

Composições farmacêuticas contendo polimorfo a de flibanserin, bem como seu uso Download PDF

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Abstract

"composições farmacêuticas contendo polimorfo a de flibanserin". a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas orais contendo polimorfo a de flibanserin, métodos para sua preparação e uso das mesmas como medicamento.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO POLIMORFO A DE FLIBANSERIN, BEM COMO SEU USO.
A invenção refere-se a composições farmacêuticas orais con5 tendo flibanserin, métodos para a preparação das mesmas e seu uso como um medicamento.
Antecedentes da invenção
O composto 1 -[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1 -il)etil]-2,3diidro-1 H-benzimidazol-2-ona (flibanserin) é divulgado em forma de seu clo-
Figure BRPI0311189B1_D0001
ridrato no Pedido de Patente Européia EP-A-526434 e tem a seguinte estrutura química:
Figure BRPI0311189B1_D0002
Flibanserin apresenta afinidade com os receptores 5-HT1A e
5-HT2. É, portanto, um promissor agente terapêutico para o tratamento de várias doenças, por exemplo, depressão, esquizofrenia, Parkinson, ansie15 dade, distúrbios do sono, distúrbios sexuais e mentais e deficiência de me-
Figure BRPI0311189B1_D0003
mória associada com a idade.
Uma certa atividade farmacêutica é naturalmente o pré-requisito básico a ser preenchido por um agente farmaceuticamente ativo antes que o mesmo seja aprovado como um medicamento no mercado. Existem, entre20 tanto, vários requisitos adicionais que um agente farmaceuticamente ativo tem de preencher. Estas exigências são baseadas em vários parâmetros que são relacionados com a natureza da própria substância ativa. Exemplos não-restritivos destes parâmetros são a estabilidade do agente ativo em condições ambientais variadas, sua estabilidade durante a produção da 25 formulação farmacêutica e a estabilidade do agente ativo nas composições do medicamento final. As substâncias farmaceuticamente ativas, usadas para preparar as composições farmacêuticas, devem ser tão puras quanto
Figure BRPI0311189B1_D0004
possível, e sua estabilidade em estocagem de longa duração deve ser garantida em condições ambientais variadas. Isto é absolutamente essencial para impedir o uso de composições farmacêuticas que contêm, além da própria substância ativa, produtos de degradação das mesmas, por exem-
5 pio. Em tais casos o teor de substância ativa no medicamento poderia ser inferior ao especificado. Distribuição uniforme de uma substância ativa na formulação é um fator crítico, particularmente quando o medicamento tem de ser administrado em doses pequenas. Para assegurar distribuição uniforme, o tamanho
• 10 de partícula da substância ativa pode ser reduzido a um nível adequado, por exemplo, por moagem. Como degradação e/ou amortização da substância farmaceuticamente ativa, como efeito colateral da moagem (ou micronização), têm de ser evitadas, na medida do possível, a despeito das duras condições exigidas pelo processamento, é absolutamente essencial que a
15 to substância ativa seja altamente estável durante o processo de moagem. Só se a substância ativa tem estabilidade suficiente durante o processo de mo-
Π agem é possível produzir uma formulação farmacêutica homogênea, que contém sempre o montante especificado de substância ativa de modo reproduzível.
20 Finalmente, as propriedades da composição farmacêutica como
< tal contribuem decisivamente para a biodisponibilidade do agente ativo e
'·/ portanto para a eficácia do medicamento no uso médico pretendido. A finalidade da invenção é assim prover uma nova formulação para administração oral contendo flibanserin que atenda as rigorosas exi-
25 gências impostas às composições farmacêuticas, como mencionado acima. Descrição da invenção Foi, surpreendentemente, descoberto que a base livre de flibanserin em uma forma polimórfica específica é a que melhor preenche os requisitos a serem atendidos na formulação de acordo com a invenção. Esta
30 forma polimórfica específica (polimorfo A) pode ser obtida por condições de reação específicas que são descritas mais detalhadamente abaixo. Entre outras características esta forma polimórfica é caracterizada por um máximo
Figure BRPI0311189B1_D0005
endotérmico a 161°C que ocorre durante análise térmica usando DSC (Differential Scanning Calorimetry- Calorimetria diferencial de varredura).
A composição farmacêutica de acordo com a invenção é um comprimido para administração oral contendo um núcleo, com o polimorfo A 5 de flibanserin, caracterizado por um máximo endotérmico a 161°C determinado por DSC, em mistura com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável e compreendendo, além disso, um revestimento em filme envolvendo o referido núcleo.
Com base no peso total do núcleo dos comprimidos revestidos
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com filme de acordo com a invenção o polimorfo A de flibanserin está presente em montantes de 1 a 50% em peso, preferivelmente 5 a 45% em peso, com particular preferência cerca de 10 a 40% em peso. Com particular preferência, a proporção de polimorfo A de flibanserin fica entre 15 e 35% em peso, mais preferivelmente entre 17 e 32% em peso, com base na mas15 sa total do núcleo.
O núcleo da formulação farmacêutica de acordo com a invenção contém, além do polimorfo A de flibanserin, pelo menos um excipiente como carga / ligante seco.
Dentro do escopo da presente invenção cargas típicas são, por
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exemplo, lactose monoidratada, seja como material finamente moído seja na forma de lactose modificada como lactose seca por pulverização ou lactose aglomerada (Tablettose), lactose anidra, celulose microcristalina, fosfato dibásico de cálcio, amido de milho, alcoóis de açúcar como por exemplo manitol e sorbitol e misturas dos mesmos. Preferivelmente a carga na for25 mulação de acordo com a invenção é selecionada no grupo que consiste em lactose de vários tipos, celulose microcristalina, amido de milho, alcoóis de açúcar e misturas dos mesmos. Mais preferivelmente, a carga na formulação de acordo com a invenção é selecionada no grupo que consiste em lactose de vários tipos, celulose microcristalina e misturas das mesmas.
Lactose usada como carga é preferivelmente aplicada em forma de monoidrato de lactose finamente moído (por exemplo grau 200 mesh).
O núcleo do comprimido revestido com película de acordo com a
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Figure BRPI0311189B1_D0009
invenção pode também conter ligantes secos e/ou úmidos como povidona (por exemplo Kollidon K 25), copovidona (por exemplo Kollidon VA 64), hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, amido de milho e misturas dos mesmos. Preferivelmente o ligante é selecionado no grupo de povidona, 5 hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropil etilcelulose, hidroxipropilcelulose e misturas dos mesmos. No máximo de preferência hidroxipropili metilcelulose é selecionada como ligante. Se hidroxipropil metilcelulose (HPMC) é aplicada, os polímeros HPMC USP2910 e USP2208 como, por exemplo Methocel E5, E4M, E15M, (K15M, e K100M) supridos por exemplo por Dow Chemical 10 Company, são de interesse especial. Nas abreviações mencionadas a designação E refere-se a USP2910 e K refere-se a USP2208. A designação numérica refere-se à viscosidade em uma solução aquosa a 2% (por exemplo, 5 designa uma viscosidade de 5 cps; 15M designa uma viscosidade de 15000 cps).
Com base no peso total do núcleo dos comprimidos revestidos com filme de acordo com a invenção, a carga está preferivelmente presente em montantes de 50 a 99% em peso, preferivelmente 55 a 95% em peso, com particular preferência cerca de 60 a 90% em peso. Com particular preferência, a proporção de montante total de carga está entre 65 e 85% em 20 peso, mais preferivelmente entre 68 e 80% em peso, com base na massa total do núcleo.
Preferivelmente o núcleo da formulação em comprimido de acordo com a invenção compreende polimorfo A de flibanserin em mistura com monoidrato de lactose como o excipiente farmaceuticàmente aceitável.
Mais preferivelmente, o núcleo da formulação em comprimido de acordo com a invenção contém polimorfo A de flibanserin em mistura com monoidrato de lactose e celulose microcristalina como excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em formulações de acordo com a invenção contendo uma mistura de monoidrato de lactose e celulose microcristalina como 30 componentes de carga (ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis), a relação entre monoidrato de lactose e celulose microcristalina está, por exemplo, em uma faixa de cerca de 15:1 a cerca de 1:5, preferivelmente em * · · · · · · ·· ··· ·· · ··♦·· · · ····· • · · · · · ··· ··· ······ · ··· · ··· ·· ·· ··· ··· ··· ·· ·· uma faixa de cerca de 10:1 a cerca de 1:3, mais preferivelmente em uma faixa de cerca de 6:1 a cerca de 1:1.
Em outra modalidade preferida de acordo com a invenção, a formulação em comprimido compreende polimorfo A de flibanserin em mistura com monoidrato de lactose, celulose microcristalina e HPMC como excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Em formulações de particular preferência de acordo com a invenção, contendo uma mistura de monoidrato de lactose, celulose microcristalina e HPMC como componentes de carga/ligante (ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis), o montante de monoidrato de lactose está por exemplo na faixa de 50 a 95% em peso, preferivelmente 60 a 90% em peso, mais preferivelmente cerca de 65 a 85% em peso, com base na massa total da carga /ligante usada para a preparação do núcleo. Em uma modalidade particularmente preferido estas formulações de comprimido contêm monoidrato de lactose em um montante de cerca de 70 a 80% em peso, com base na massa total da carga /ligante usada para a preparação do núcleo. Nas formulações de particular preferência de acordo com a invenção contendo uma mistura de monoidrato de lactose, celulose microcristalina e HPMC como componentes de carga/ligante (ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis), o montante de celulose microcristalina está, por exemplo, na faixa de 5 a 45% em peso, preferivelmente 15a 35% em peso, mais preferivelmente cerca de 20 a 30% em peso com base na massa total da carga /ligante usada para a preparação do núcleo. Em uma modalidade particularmente preferida estas formulações de comprimido contêm celulose microcristalina em um montante de cerca de 22 a 28% em peso, com base na massa total da carga /ligante usada para a preparação do núcleo. Nas formulações particularmente preferidas de acordo com a invenção contendo uma mistura de monoidrato de lactose, celulose microcristalina e HPMC como componentes de carga/ligante (ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis), o montante de HPMC está, por exemplo, na faixa de 0,5 a 5% em peso, preferivelmente 1,0 a 4,5% em peso, com base na massa total da carga /ligante usada para a preparação do núcleo. Em uma modalidade par• ·
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ticularmente preferido estas formulações de comprimido contêm HPMC em um montante de cerca de 1 a 3% em peso, com base na massa total da carga/ligante usada para a preparação do núcleo.
O núcleo do comprimido revestido com película de acordo com a invenção pode também conter desintegrantes, além dos ingredientes mencionados acima. Dentro do escopo da presente invenção estes desintegrantes podem também opcionalmente ser conhecidos como agentes de ruptura. Eles são preferivelmente selecionados, de acordo com a invenção, entre glicolato de amido sódico, crospovidona, croscarmelose sódica, carbo-
Figure BRPI0311189B1_D0011
ximetilcelulose sódica, amido de milho seco e misturas dos mesmos. Com particular preferência, dentro do escopo da presente invenção, são usados glicolato de amido sódico, crospovidona, carboximetilcelulose sódica e croscarmelose sódica, preferivelmente croscarmelose sódica. Se os desintegrantes mencionados acima são usados, o montante em peso usado, com 15 base na massa total do núcleo do comprimido revestido com película de acordo com a invenção está por exemplo em uma faixa de cerca de 0.1 10% em peso, preferivelmente cerca de 0,5 - 5% em peso, mais preferivelmente cerca de 1 - 3% em peso.
O núcleo do comprimido revestido com película de acordo com a invenção pode também conter reguladores de escoamento como ingredien-
Figure BRPI0311189B1_D0012
tes adicionais. Reguladores de escoamento dentro do escopo da presente invenção incluem, por exemplo, dióxido de silício, talco, estearato de magnésio e misturas dos mesmos. De acordo com a invenção dióxido de silício é preferivelmente usado, com particular preferência em forma coloidal, alta25 mente dispersa. Se os reguladores de escoamento mencionados acima são usados, o montante em peso dos mesmos com base na massa total do núcleo do comprimido revestido com película de acordo com a invenção fica preferivelmente em uma faixa de cerca de 0,1 - 5% em peso, preferivelmente cerca de 0,3 - 2% em peso, com particular preferência entre 0,4 e 30 1,5% em peso.
O núcleo do comprimido revestido com película de acordo com a invenção pode também conter agentes de escoamento, lubrificantes e
Figure BRPI0311189B1_D0013
agentes de liberação de molde ou antiadesivos como outros ingredientes. Eles incluem, por exemplo, dentro do escopo da presente invenção, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, fumarato estearil de sódio, tribeenato de glicerol, talco e misturas dos mesmos. De acordo com a 5 invenção, ácido esteárico e estearato de magnésio são preferivelmente usados. Se um ou vários dos ingredientes mencionados acima é usado o seu montante em peso fica preferivelmente em uma faixa de cerca de 0,01 - 5% em peso, preferivelmente cerca de 0,05 - 3% em peso, com particular preferência cerca de 0.1 - 2% em peso com base na massa total do núcleo do
Figure BRPI0311189B1_D0014
comprimido revestido com filme. Preferivelmente, especialmente no caso de estearato de magnésio, o montante do mesmo fica na faixa de cerca de 0,2 1,5% em peso com base na massa total do núcleo do comprimido revestido com filme.
O revestimento em filme envolvendo o núcleo dos comprimidos 15 revestidos com filme de acordo com a invenção contém pelo menos um ou mais agentes formadores de filme selecionados entre hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose e poli(etilacrilato) metilmetacrilato, o último na forma de Eudragit NE 30 D, por exemplo. Alternativamente, Eudragit RL 30 D ou Eudragit E 12.5 pode ser usado, por exemplo. Os ingredientes acima podem opcionalmente
Figure BRPI0311189B1_D0015
também ser usados na forma de misturas dos mesmos. Agentes formadores de filmes preferidos são hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroximetilcelulose e hidroxietilcelulose, dos quais hidroxipropilmetilcelulose e hidroxipropilcelulose são particularmente preferidos como agentes formado25 res de filmes de acordo com a invenção. Os agentes formadores de filmes mencionados acima podem ser usados sozinhos ou em forma de misturas dos mesmos. Se apenas um dos agentes formadores de filmes mencionados acima for usado, hidroxipropilmetilcelulose é de particular importância neste contexto dentro do escopo da presente invenção. O montante em 30 peso do agente formador de filmes com base na massa total do revestimento em filme do comprimido revestido com filme de acordo com a invenção fica preferivelmente em uma faixa de cerca de 20 - 95% em peso, prefe• · · · · ·· • ··· · • · · • ·· • · ·· • · · · ♦· · · • · • ··· • · rivelmente 30 - 90% em peso .
O revestimento em filme envolvendo o núcleo pode conter emulsificantes e/ou plastificantes como, por exemplo, polietilenoglicol, glicerol e propilenoglicol, opcionalmente na forma das misturas dos mesmos. Preferivelmente, polietilenoglicóis são usados como plastificantes. Sem restringir o escopo da invenção, polietilenoglicol 400 e polietilenoglicol 6000 são exemplos de polietilenoglicóis particularmente preferidos. Na descrição da presente invenção referências ao termo Macrogol devem ser entendidas como referências ao termo polietilenoglicol. Os valores 400 e 6000 mencionados anteriormente indicam o peso molecular médio do polietilenoglicol aplicado. O montante de plastificantes em peso com base na massa total do revestimento em filme do comprimido revestido com filme de acordo com a invenção fica preferivelmente em uma faixa de cerca de 1 - 50% em peso, preferivelmente 5 - 40% em peso, com particular preferência 10 - 30% em peso. Preferivelmente o montante de plastificantes está em uma faixa de cerca de 10 - 25% em peso, mais preferivelmente em uma faixa de cerca de 12 -18% em peso com base na massa total do filme de revestimento do comprimido revestido com filme.
Ο revestimento em filme do comprimido revestido com filme de acordo com a invenção pode também conter pigmentos coloridos e excipientes pigmentantes. Óxido de ferro,dióxido de titânio, talco e misturas dos mesmos podem ser mencionados como exemplo. No caso de uso de talco o montante do mesmo fica por exemplo em uma faixa de cerca de 5 - 50% em peso, preferivelmente 10 - 40% em peso, com particular preferência 15 30% em peso com base na massa total do revestimento em filme do comprimido revestido com filme. Preferivelmente o montante de talco está em uma faixa de cerca de 15 - 20% em peso com base na massa total do revestimento em filme do comprimido revestido com filme. Em caso de uso de dióxido de titânio o montante do mesmo fica, por exemplo, em uma faixa de cerca de 5 - 55% em peso, preferivelmente 10 - 40% em peso, com particular preferência 15 - 35% em peso com base na massa total do revestimento em filme do comprimido revestido com filme. Preferivelmente o montante de
Figure BRPI0311189B1_D0016
dióxido de titânio fica em uma faixa de cerca de 20 - 30% em peso com base na massa total do revestimento em filme do comprimido revestido com filme. Em caso de uso de óxido de ferro o montante do mesmo fica, por exemplo em uma faixa de cerca de 0,1 - 5% em peso, preferivelmente cerca 5 de 0,25 - 3% em peso, mais preferivelmente cerca de 0,5 - 1,5% em peso com base na massa total do revestimento em filme do comprimido revestido com filme.
Em uma modalidade de particular preferência o revestimento em
Figure BRPI0311189B1_D0017
filme envolvendo o núcleo do comprimido de acordo com a invenção com10 preende hidroxipropil metilcelulose, polietilenoglicol e dióxido de titânio. Em outra modalidade de acordo com a invenção, o revestimento em filme envolvendo o núcleo do comprimido de acordo com a invenção compreende hidroxipropil metilcelulose, polietilenoglicol, dióxido de titânio e talco. Em ainda outra modalidade de acordo com a invenção o revestimento em filme envol15 vendo o núcleo do comprimido de acordo com a invenção compreende hidroxipropil metilcelulose, polietilenoglicol,dióxido de titânio, talco e óxidos de ferro, preferivelmente óxido de ferro vermelho.
A composição farmacêutica de acordo com a invenção pode ser preparada de acordo com o procedimento descrito em detalhe na seção ex-
Figure BRPI0311189B1_D0018
perimental deste pedido de patente.
Em vista da eficácia farmacêutica de flibanserin, a presente invenção refere-se também ao uso das formulações contendo o polimorfo A de flibanserin de acordo com a invenção como um medicamento.
Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso das for25 mulações contendo o polimorfo A de flibanserin de acordo com a invenção para tratar doenças em que o uso de compostos apresentando afinidade para os receptores 5-HT1A e 5-HT2-receptor pode ter um benefício terapêutico.
Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso das for30 mulações contendo o polimorfo A de flibanserin de acordo com a invenção para tratar uma doença selecionada entre depressão, esquizofrenia, Parkinson, ansiedade, distúrbios do sono, distúrbios sexuais e mentais e deficiên10
Figure BRPI0311189B1_D0019
Figure BRPI0311189B1_D0020
cia de memória associada com a idade.
Em particular, a presente invenção refere-se ao uso das formulações contendo o polimorfo A de flibanserin de acordo com a invenção para o tratamento de distúrbios de desejo sexual.
Em uma modalidade preferida a invenção refere-se ao uso das formulações contendo o polimorfo A de flibanserin de acordo com a invenção para o tratamento de distúrbios selecionados no grupo que consiste em distúrbio de desejo sexual hipoativo, perda de desejo sexual, falta de desejo sexual, desejo sexual diminuído, desejo sexual inibido, perda de libido, dis-
Figure BRPI0311189B1_D0021
túrbio de libido e frigidez.
É particularmente preferido de acordo com a invenção o uso das formulações contendo o polimorfo A de flibanserin de acordo com a invenção para o tratamento de distúrbios selecionados no grupo que consiste em distúrbio de desejo sexual hipoativo, perda de desejo sexual, falta de desejo sexual, desejo sexual diminuído, desejo sexual inibido.
Em uma modalidade particularmente preferida a invenção refere-se ao uso das formulações contendo o polimorfo A de flibanserin de acordo com a invenção para o tratamento de distúrbios selecionados no grupo que consiste em distúrbio de desejo sexual hipoativo e perda de de20 sejo sexual.
Figure BRPI0311189B1_D0022
Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método para tratar doenças em que o uso de compostos apresentando afinidade para os receptores 5-HT1A e 5-HT2 pode ter um benefício terapêutico, compreendendo a administração de formulações contendo um polimorfo A de flibanserin 25 de acordo com a invenção.
Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método para tratar uma doença selecionada entre depressão, esquizofrenia, Parkinson, ansiedade, distúrbios do sono, distúrbios sexuais e mentais e deficiência de memória associada com a idade compreendendo a administração de for30 mulações contendo um polimorfo A de flibanserin de acordo com a invenção.
Em particular, a presente invenção refere-se a um método para • · «··
3Ύ o tratamento de distúrbios de desejo sexual compreendendo a administração de formulações contendo um polimorfo A de flibanserin de acordo com a invenção.
Em uma modalidade preferida, a invenção refere-se a um método para o tratamento de distúrbios selecionados no grupo que consiste em distúrbio de desejo sexual hipoativo, perda de desejo sexual, falta de desejo sexual, desejo sexual diminuído, desejo sexual inibido, perda de libido, distúrbio de libido e frigidez, compreendendo a administração de formulações contendo um polimorfo A de flibanserin de acordo com a invenção.
É particularmente preferido, de acordo com a invenção, um método para o tratamento de distúrbios selecionados no grupo que consiste em distúrbio de desejo sexual hipoativo, perda de desejo sexual, falta de desejo sexual, desejo sexual diminuído, desejo sexual inibido compreendendo a administração de formulações contendo um polimorfo A de flibanserin de acordo com a invenção.
Em uma modalidade particularmente preferida a invenção refere-se a método para o tratamento de distúrbios selecionados no grupo que consiste em distúrbio de desejo sexual hipoativo e perda de desejo sexual, compreendendo a administração de formulações contendo um polimorfo A de flibanserin de acordo com a invenção.
Os efeitos terapêuticos mencionados acima das formulações contendo polimorfo A de flibanserin de acordo com a invenção podem ser obtidos em homens e mulheres. Entretanto, de acordo com outro aspecto da invenção, o uso das formulações contendo o polimorfo A de flibanserin de acordo com a invenção para o tratamento de disfunção sexual feminina é preferido.
Os efeitos benéficos das formulações contendo o polimorfo A de flibanserin de acordo com a invenção podem ser observados independentemente de ter o distúrbio existido durante toda a vida ou ter sido adquirido e independentemente de sua origem etiológica (orgânica - induzida fisicamente ou por drogas-, psicogênica, combinação de orgânica - induzida fisicamente ou por drogas-, e psicogênica ou desconhecida).
• * ·
Figure BRPI0311189B1_D0023
Figure BRPI0311189B1_D0024
A invenção será adicionalmente descrita nos exemplos seguintes. Estes exemplos mostram certas modalidades preferidas da invenção. Desta maneira a intenção é que a invenção não está limitada aos exemplos explicitamente divulgados a seguir.
Síntese de polimorfo A de flibanserin:
375 kg de 1-[(3-trifluorometil)fenil]-4-(2-cloroetil)piperazina são carregados em um reator com 2500 kg de água e 200 kg de hidróxido de sódio aquoso a 45%. Com agitação 169,2 kg de 1-(2-propenil)-1,3-diidrobenzimidazol-2H-ona, 780 kg de isopropanol, 2000 kg de água e 220 kg de
Figure BRPI0311189B1_D0025
hidróxido de sódio aquoso a 45% são adicionados. A mistura de reação é aquecida a 75-85°C e 160 kg de ácido clorídrico concentrado e 200 kg de água são adicionados. A mistura de reação é agitada em temperatura constante durante cerca de 45 minutos. Após destilação de uma mistura de água e Isopropanol (cerca de 3000 kg) o resíduo restante é resfriado a cerca 15 de 65-75°C e o pH é ajustado a 6,5 - 7,5 por adição de 125 kg de hidróxido de sódio aquoso 45%. Após resfriamento a temperatura de 45-50°C, o pH é ajustado a 8-9 por adição de cerca de 4 kg de hidróxido de sódio aquoso a
45%. Subseqüentemente a mistura é resfriada a 30-35°C e centrifugada. O resíduo assim obtido é lavado com 340 I de água e 126 I de isopropanol e
Figure BRPI0311189B1_D0026
então com água até eliminação de cloretos. O produto úmido é seco sob vácuo em uma temperatura de cerca de 45-55°C produzindo 358 kg de polimorfo A de flibanserin bruto. O produto bruto assim obtido é carregado em um reator com 1750 kg de acetona e a mistura resultante é aquecida com agitação até refluxo. A solução obtida é filtrada e o filtrado é concentrado por destilação. A temperatura é mantida durante cerca de 1 hora a 0-5°C, o precipitado sólido é isolado por filtração e seca a 55°C durante pelo menos 12 horas.
O rendimento final é 280 kg de polimorfo A de flibanserin puro.
Caracterização de polimorfo A de flibanserin:
Polimorfo A de flibanserin foi caracterizado por DSC (Differantial
Scanning Calorimetry). A temperatura de pico determinada para o polimorfo
A é cerca de 161°C. Para a caracterização através de DSC um sistema Me13
Figure BRPI0311189B1_D0027
ttler ΤΑ 3000 equipado com processador TC 10-A e célula DSC 20 foi aplicado. A velocidade de aquecimento foi 10 K/min.
O polimorfo A de flibanserin foi adicionalmente caracterizado por difratometria de raios X em pó. O padrão de difração de raios X em pó para o polimorfo A foi obtido de acordo com as seguintes condições: Equipamento: Difratômetro Philips PW 1800/10 equipado com
um Microvax 2000 da [ Digital
Parâmetros de aiuste: Raio X
Tipo de tubo: Cu (foco longo fino)
Comp. de onda (χ): Ka1 = 1,54060 Â Ka2 = 1.54439 Â
Razão de intensidade (α2/α1): 0,500
Ângulo de partida [°2©]: 2,000
Ângulo final [°2©]: 60,000
Tamanho de etapa [°2©J: 0,020
Intensidadefs] máxima(s): 7310,250
Tipo de varredura: contínua
Largura mínima da crista do pico: 0,00
Largura máxima da crista do pico: 1,00
Largura da base do pico: 2,00
Significância mínima: 0,75
Número de picos: 69
Gerador: alta voltagem: 50 KV
corrente de tubo: 30 mA
O padrão de difração de raios X em pó obtido para o polimorfo A está ilustrado na Figura 1. Os valores apropriados estão mostrados na tabela 1.
Tabela 1:
Figure BRPI0311189B1_D0028
HO
Figure BRPI0311189B1_D0029
Figure BRPI0311189B1_D0030
Ângulo Valor d Valor d Largura de Int. de pico Int. de bac. Int. de rei. Signif.
[°2Θ] α1 [A] α 2 [A] pico [°2Θ] [contagem] [contagem] [%]
5,195 16,9967 17,0390 0,960 8 69 0,1 1,05
9,045 9,7689 9,7931 0,100 92 96 1,3 0,97
9,335 9,4660 9,4896 0,080 114 98 1,6 0,88
10,025 8,8160 8,8379 0,140 400 100 5,5 7,18
10,595 8,3430 8,3637 0,140 204 102 2,8 3,46
11,290 7,8309 7,8503 0,140 467 104 6,4 6,91
13,225 6,6891 6,7058 0,180 548 112 7,5 13,10
14,595 6,0642 6,0793 0,180 404 121 5,5 9,17
15,460 5,7268 5,7410 0,140 4186 125 57,3 23,20
16,655 5,3185 5,3317 0,200 515 130 7,0 12,38
17,085 5,1856 5,1985 0,100 1347 132 18,4 2,78
17,285 5,1260 5,1388 0,060 1399 135 19,1 2,26
17,420 5,0866 5,0992 0,100 1204 135 16,5 4,71
18,140 4,8863 4,8984 0,180 1043 139 14,3 13,14
18,650 4,7538 4,7656 0,120 1063 142 14,5 0,91
19,140 4,6332 4,6447 0,140 7310 144 100,0 32,77
19,820 4,4757 4,4869 0,160 3624 146 49,6 9,02
20,080 4,4184 4,4294 0,140 5402 149 73,9 21,06
20,385 4,3530 4,3638 0,160 2652 149 36,3 23,25
21,215 4,1845 4,1949 0,160 369 154 5,0 5,78
21,890 4,0570 4,0670 0,200 773 156 10,6 3,09
22,630 3,9259 3,9357 0,280 4277 161 58,5 74,66
23,210 3,8291 3,8386 0,120 484 164 6,6 3,33
24,355 3,6516 3,6607 0,060 2725 169 37,3 1,16
24,610 3,6144 3,6234 0,140 3540 172 48,4 17,08
24,995 3,5596 3,5684 0,100 529 174 7,2 1,01
25,260 3,5228 3,5316 0,120 557 174 7,6 3,02
26,575 3,3514 3,3597 0,240 2421 182 33,1 42,58
27,155 3,2811 3,2893 0,140 676 185 9,2 1,32
Tabela 1: (continuação)
Figure BRPI0311189B1_D0031
Figure BRPI0311189B1_D0032
Figure BRPI0311189B1_D0033
Ângulo [°2Θ] Valor d a1 [Â] Valor d a2[A] Largura de pico [°2Θ] Int. de pico [contagem] Int. de bac. [contagem] Int. de rei. [%] Signif.
27,310 3,2629 3,2710 0,100 767 185 10,5 2,75
27,865 3,1991 3,2071 0,120 420 188 5,7 1,08
28,210 3,1608 3,1686 0,100 1467 190 20,1 0,79
28,325 3,1482 3,1560 0,140 1789 190 24,5 4,41
28,650 3,1132 3,1210 0,180 1204 190 16,5 11,65
29,520 3,0234 3,0309 0,220 1011 196 13,8 15,74
30,250 2,9521 2,9594 0,120 159 199 2,2 1,22
31,105 2,8729 2,8800 0,360 282 204 3,9 8,14
31,905 2,8026 2,8096 0,100 339 207 4,6 0,96
32,350 2,7651 2,7720 0,120 237 210 3,2 3,01
33,300 2,6884 2,6950 0,180 1347 216 18,4 14,06
33,640 2,6620 2,6686 0,100 404 216 5,5 1,45
34,880 2,5701 2,5765 0,200 202 222 2,8 1,04
35,275 2,5422 2,5486 0,240 299 225 4,1 4,84
36,055 2,4890 2,4952 0,280 202 228 2,8 3,78
36,910 2,4333 2,4393 0,320 169 234 2,3 0,90
37,160 2,4175 2,4235 0,120 216 234 3,0 2,14
37,680 2,3853 2,3912 0,240 240 237 3,3 1,58
39,435 2,2831 2,2888 0,280 449 246 6,1 2,67
39,675 2,2698 2,2755 0,080 396 246 5,4 0,82
40,325 2,2347 2,2403 0,160 520 250 7,1 0,95
40,930 2,2031 2,2086 0,120 480 253 6,6 2,66
41,445 2,1769 2,1823 0,240 372 256 5,1 2,65
41,990 2,1499 2,1552 0,120 538 259 7,4 1,31
42,670 2,1172 2,1225 0,160 428 262 5,9 1,45
43,145 2,0950 2,1002 0,120 433 266 5,9 1,50
44,190 2,0478 2,0529 0,160 376 269 5,1 0,89
46,095 1,9675 1,9724 0,160 279 279 3,8 0,86
46,510 1,9509 1,9558 0,240 310 282 4,2 0,87
Figure BRPI0311189B1_D0034
Tabela 1: (continuação)
Ângulo Valor d Valor d Largura de Int. de pico Int. de bac. Int. de rei. Signif.
[°2Θ] g1 [Â] g 2 [Â] pico [°2Θ] [contagem] [contagem] [%]
Figure BRPI0311189B1_D0035
48,305 1,8826
48,900 1,8610
50,330 1,8115
51,035 1,7881
53,550 1,7099
54,500 1,6823
55,420 1,6565
56,220 1,6348
56,770 1,6203
57,405 1,6039
58,500 1,5764
1,8872 0,200
1,8657 0,240
1,8160 0,160
1,7925 0,080
1,7141 0,480
1,6865 0,400
1,6606 0,320
1,6389 0,320
1,6243 0,240
1,6079 0,240
1,5804 0,240
506 292
615 296
437 303
416 306
177 317
130 324
130 328
121 331
142 335
112 339
67 342
6,9 2,06
8,4 1,67
6,0 1,73
5,7 0,93
2,4 2,84
1,8 1,37
1,8 1,72
1,7 0,87
1,9 1,59
1,5 1,19
0,9 1,57
Fabricação de comprimidos revestidos com filme contendo flibanserin
A) Equipamento usado:
Figure BRPI0311189B1_D0036
O equipamento seguinte foi usado no método de preparação da composição farmacêutica de acordo com a invenção:
Vaso de mistura com agitador Ekato e Ultra Turrax para líquido de granulação e suspensão de revestimento em filme;
misturador/granulador de alto cisalhamento (por exemplo, Diosna P 400);
máquina para peneiramento úmido (por exemplo, Alexanderwerk);
secador de leito fluidizado (por exemplo Glatt WSG 15);
máquina para peneiramento seco (por exemplo, Quadro Comil AS 197);
blender de queda livre (por exemplo Servolift 120 I ou misturador de recipiente);
prensa rotativa para comprimido (por exemplo, Fette P 1200); equipamento para revestimento em filme (por exemplo, Glatt GC
1250);
Figure BRPI0311189B1_D0037
B) Descrição do processo:
Como um primeiro estágio, o líquido de granulação para o processo úmido de granulação é preparado. Água purificada é carregada em um vaso de mistura adequado e aquecida a cerca de 80°C. Então Hyprome5 llose (Methocel E5 Prem) e/ou outros componentes ligantes úmidos são adicionados e agitados e a dispersão é resfriada até temperatura ambiente. Se necessário, o líquido é deixado em repouso de um dia para o outro (completamento de solução / redução de espuma) e agitado antes do uso. Se necessário, qualquer perda de peso é compensada com água purificada. A
Figure BRPI0311189B1_D0038
matéria seca (teor de sólidos) deste líquido de granulação fica preferivelmente na faixa de 4-6%.
Para o processo de granulação, monoidrato de lactose, moído fino e peneirado, a quantidade necessária de polimorfo A de flibanserin (dependendo da intensidade da dose), qualidade micronizada e celulose micro15 cristalina (Avicel PH 101) são carregados nessa ordem e misturados homogeneamente durante cerca de 4 minutos usando rotor com lâminas de corte. Em seguida o líquido de granulação é adicionado manualmente ou por meio de bocais de pulverização e a massa úmida é granulada durante cerca de 23 minutos, novamente usando rotor com lâminas de corte. Após descarga do misturador/granulador de alto cisalhamento os grânulos úmidos são pe-
Figure BRPI0311189B1_D0039
neirados em uma peneira de 3,0 mm mesh para destruir grandes aglomerados. O material peneirado úmido é transferido a um secador de leito fluidizado convencional (ou alternativamente um secador de bandeja) e seco com uma temperatura de ar de entrada de aproximadamente 100°C até que seja 25 alcançada uma temperatura de ar de exaustão (ou alternativamente temperatura de produto) de aproximadamente 50°C (45-55°C). A umidade residual do granulado em termos de perda na secagem deve ficar na faixa de 0,51,5%. Os grânulos secos são então peneirados a seco com o auxílio de um equipamento de peneiramento Comil usando uma rasp screen de 2 mm.
Finalmente, o granulado peneirado é colocado em um blender de queda livre adequado, por exemplo um misturador de recipiente são adicionados carboximetilcelulose sódica reticulada (croscarmelose sódica, nome de mar18 • ·
Figure BRPI0311189B1_D0040
ca: Ac-Di-Sol) e estearato de magnésio e os componentes são misturados durante 10-20 minutos, preferivelmente 15 minutes, em velocidade de mistura de 10 rpm até homogeneização.
A mistura para comprimidos final é prensada em uma prensa de comprimidos adequada (por exemplo, prensa rotativa) com o peso visado correspondente à dosagem requerida nos comprimidos de flibanserin, usando as ferramentas apropriadas (por exemplo no caso de comprimidos de 50 mg : 9 mm redondo, biconvexo, com bordas biseladas ou no caso de comprimidos de 100 mg: 14x6,8 mm forma oblong). Especificações de dure-
Figure BRPI0311189B1_D0041
za predeterminadas para as diferentes dimensões de ferramenta têm de ser seguidas para obtenção do desejado perfil de dissolução de droga e outras características de produto.
Como a droga flibanserin tem gosto amargo e é ligeiramente sensível à luz, um revestimento protetor em filme tem de ser aplicado aos 15 núcleos de comprimido a fim de obter um produto estável e conveniente para o consumidor. Para este fim uma suspensão de revestimento é prepa, rada carregando água purificada em um vaso de mistura adequado e dissolvendo polietilenoglicol 6000 e em seguida hidroxipropilmetilcelulose, com o auxílio de um agitador de alta intensidade. Em um próximo estágio, uma 20 pasta fluida aquosa de dióxido de titânio, talco e óxido de ferro vermelho (no caso de comprimidos com filme colorido) é derramada e agitada na solução ' de polímero formador de filme.
A matéria seca desta suspensão de revestimento fica na faixa de 10-15%, preferivelmente cerca de 12-13%.
Os núcleos de comprimidos preparados acima são colocados em um equipamento de revestimento com filme adequado (por exemplo um Accela Cota com uma panela de 36 ou um Glatt GC 1250 Coater com panela perfurada e sistema de pulverização de topo) e preaquecidos até uma temperatura de aproximadamente 50°C. Após alcançar esta temperatura de produto a suspensão de revestimento é pulverizada sobre os núcleos com o auxílio de um ou mais bocais de pulverização em uma pressão de pulverização de cerca de 2 bar, taxa de pulverização de cerca de 4 kg/h (no caso de
Figure BRPI0311189B1_D0042
Figure BRPI0311189B1_D0043
Figure BRPI0311189B1_D0044
Accela Cota), temperatura de ar de entrada de cerca de 60-85°C. É importante controlar e manter a temperatura do produto durante a pulverização em nível entre 48 e 52° C para obtenção de um revestimento de alta qualidade. Após o término da pulverização os comprimidos revestidos com filme 5 são resfriados até approximadamente 30°C antes da descarga do equipamento. O tempo total de processo para o revestimento de filme fica na faixa de 2-3 horas.
Depois de terem sido executados todos os controles de processo e de qualidade os comprimidos revestidos com filme a granel estão 10 prontos para embalagem primária nas respectivas apresentações comerciais (por exemplo, pacotes blíster PVC/PVDC ou frascos de HDPE).
Os seguintes comprimidos revestidos com filme foram obtidos com métodos de preparação análogos aos descritos acima.
Exemplo N°1 - Composição
Núcleo
Figure BRPI0311189B1_D0045
Constituintes mg/comprimido
Polimorfo A de flibanserin 25,000
Monoidrato de lactose 71,720
Celulose microcristalina 23,905
HPMC (Methocel E5) 1,250
Carboximetilcelulose sódica 2,500
Estearato de magnésio 0,625
Revestimento
Constituintes mg/comprimido
HPMC (Methocel E5) 1,440
Polietileno glicol 6000 0,420
Dióxido de titânio 0,600
Talco 0,514
Óxido de ferro vermelho 0,026
Comprimido revestido com filme Total 128,000
Figure BRPI0311189B1_D0046
Figure BRPI0311189B1_D0047
Exemplo N°2 - Composição
Núçleo
Constituintes mg/comprimido
Polimorfo A de flibanserin 50,000
Monoidrato de lactose 143,440
Celulose microcristalina 47,810
HPMC (por exemplo Pharmacoat 606) 2,500
Carboximetilcelulose sódica 5,000
Estearato de magnésio 1,250
Figure BRPI0311189B1_D0048
Revestimento
Constituintes mg/comprimido
HPMC (por exemplo Pharmacoat 606) 2,400
Polietileno glicol 6000 0,700
Dióxido de titânio 1,000
Talco 0,857
Óxido de ferro vermelho 0,043
Comprimido revestido com filme Total 255,000
Exemplo N°3 - Composição
Núcleo
Constituintes mg/comprimido
Polimorfo A de flibanserin 100,000
Monoidrato de lactose 171,080
Celulose microcristalina 57,020
HPMC (por exemplo Methocel E5) 3,400
Carboximetilcelulose sódica 6,800
Estearato de magnésio 1,700
Figure BRPI0311189B1_D0049
Revestimento
Constituintes mg/comprimido
HPMC (por exemplo Methocel E5) 3,360
Polietileno glicol 6000 0,980
Dióxido de titânio 1,400
Talco 1,200
Óxido de ferro vermelho 0,060
Comprimido revestido com filme total 347,000
Figure BRPI0311189B1_D0050
Exemplo N°4 - Composição
Núcleo
Constituintes mg/comprimido
Polimorfo A de flibanserin 2,000
Fosfato dibásico de cálcio, anidro 61,010
Celulose microcristalina 61,010
HPMC (Methocel E5) 1,950
Carboximetilcelulose sódica 2,600
Dióxido de silício coloidal 0,650
Estearato de magnésio 0,780
Figure BRPI0311189B1_D0051
Revestimento
Constituintes mg/comprimido
HPMC (Methocel E5) 1,440
Polietileno glicol 6000 0,420
Dióxido de titânio 0,600
Talco 0,514
Óxido de ferro vermelho 0,026
Comprimido revestido com filme total 133,000
Figure BRPI0311189B1_D0052
Figure BRPI0311189B1_D0053
Exemplo N°5 - Composição
Núcleo
Constituintes mg/comprimido
Polimorfo A de flibanserin 100,000
Fosfato dibásico de cálcio, anidro 69,750
Celulose microcristalina 69,750
HPMC (por exemplo Methocel E5) 2,750
Carboximetilcelulose sódica 5,000
Dióxido de silício coloidal 1,250
Estearato de magnésio 1,500
Revestimento
Constituintes mg/ comprimido
HPMC (por exemplo Methocel E5) 2,400
Polietileno glicol 6000 0,700
Dióxido de titânio 1,043
Talco 0,857
Comprimido revestido com filme total 255,000
Exemplo N°6 - Composição
Núcleo
Constituintes mg/comprimido
Polimorfo A de flibanserin 20,000
Monoidrato de lactose 130,000
Celulose microcristalina 43,100
Hidroxipropil celulose (por exemplo Klucel LF) 1,900
Glicolato de amido sódico 4,000
Estearato de magnésio 1,000
Figure BRPI0311189B1_D0054
• ·
Figure BRPI0311189B1_D0055
Revestimento
Constituintes mg/ comprimido
HPMC (por exemplo, Methocel E5) 2,400
Polietileno glicol 6000 0,700
Dióxido de titânio 1,043
Talco 0,857
Comprimido revestido com filme total 205,000
Figure BRPI0311189B1_D0056

Claims (12)

1. Composição farmacêutica para administração oral, caracterizada pelo fato de que compreende um núcleo de comprimido, contendo Polimorfo A de flibanserin, com um máximo endotérmico a 161°C determinado por DSC, em mistura com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável e compreende adicionalmente um revestimento de filme compreendendo dióxido de titânio e/ou talco, envolvendo o referido núcleo de comprimido.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dióxido de titânio está presente em quantidades de 5 a 55% em peso, com base na massa total do revestimento de filme do filme do comprimido revestido.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o talco está presente em quantidades de 5 a 50% em peso, com base na massa total do revestimento de filme do filme do comprimido revestido.
4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o excipiente farmaceuticamente aceitável é uma carga selecionada do grupo que consiste em monoidrato de lactose, em forma de material moído fino ou lactose modificada como lactose seca por pulverização e lactose aglomerada (Tablettose), lactose anidra, celulose microcristalina, fosfato dibásico de cálcio, amido de milho, alcoóis de açúcar e misturas dos mesmos, e em que a carga está presente em quantidades de 50 a 99% em peso, com base na massa total do núcleo.
5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o polimorfo A de flibanserin está presente em quantidades de 1 a 50% em peso, com base na massa total do núcleo.
6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o núcleo contém carga em quantidades de 50 a 99% em peso, com base na massa total do núcleo.
7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o núcleo contém adicio- nalmente um agente ligante selecionado do grupo que consiste em povidona, copovidona, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, amido de milho e misturas dos mesmos, e em que o agente ligante está presente em quantidades de 50 a 95% em peso, com base na massa total do núcleo.
8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o núcleo contém adicionalmente um desintegrante selecionado dentre glicolato de amido sódico, crospovidona, croscarmelose sódica, carboximetilcelulose sódica, amido de milho seco e misturas dos mesmos, e em que o desintegrante está presente em quantidades de 0,1 a 10% em peso, com base na massa total do núcleo.
9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o núcleo contém adicio-nalmente reguladores de escoamento, lubrificantes e agentes de liberação de molde ou antiadesivos, selecionados do grupo que consiste em dióxido de silício, talco, estearato de magnésio e misturas dos mesmos, e em que os reguladores de escoamento, lubrificantes e agentes de liberação de molde ou antiadesivos estão presentes em quantidades de 0,01 a 5% em peso, com base na massa total do núcleo.
10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o revestimento de filme envolvendo o núcleo contém pelo menos um agente formador de filme selecionado dentre hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose e poli(etilacrilato)metilmetacrilato, e em que o agente formador de filme está presente em quantidades de 20 a 95% em peso, com base na massa total do revestimento de filme.
11. Uso de uma formulação de polimorfo A de flibanserin como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças selecionadas do grupo que consiste em depressão, esquizofrenia, Parkinson, ansiedade, distúrbios do sono, distúrbios sexuais e mentais e deficiência de memória associada com a idade.
12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a doença é o Distúrbio do Desejo Sexual Hipoativo.
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