CN113925833A

CN113925833A - 包含酪氨酸蛋白激酶抑制剂的剂型组合物

Info

Publication number: CN113925833A
Application number: CN202111189630.4A
Authority: CN
Inventors: 茆晨; 寇达文; 蒋伯昌
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2016-02-29
Filing date: 2017-02-27
Publication date: 2022-01-14
Also published as: JP2021073284A; CN108367005A; BR112018069530B1; AR107751A1; IL261249B2; KR20200118507A; CA2997859A1; KR102451106B1; MX2022000826A; US20190177331A1; AU2017227929A1; KR102246124B1; US20180251462A2; JP2018531974A; JP7258924B2; KR20200118508A; US20200299301A1; IL261249B1; AU2022241561A1; US20170247381A1

Abstract

本发明一般涉及药物片剂组合物，其包含富马酸和化合物(S)‑2‑(3′‑(羟甲基)‑1‑甲基‑5‑((5‑(2‑甲基‑4‑(氧杂环丁烷‑3‑基)哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)‑6‑氧代‑1，6‑二氢‑[3，4′‑联吡啶]‑2′‑基)‑7，7‑二甲基‑2，3，4，6，7，8‑六氢‑1H‑环戊并[4，5]吡咯并[1，2‑a]吡嗪‑1‑酮游离碱，其为酪氨酸蛋白激酶抑制剂。本发明还涉及包含至少一种聚合物和酪氨酸蛋白激酶抑制剂游离碱化合物的无定形固体分散体。本发明还涉及酪氨酸蛋白激酶抑制剂游离碱化合物的晶体甲磺酸盐、晶体氯化物盐和晶体硫酸盐。在一些方面，所述晶体盐是单一多晶型物。

Description

包含酪氨酸蛋白激酶抑制剂的剂型组合物

本申请是中国专利申请201780003571.2的分案申请，原申请的申请日是2017年2月27日，名称是“包含酪氨酸蛋白激酶抑制剂的剂型组合物”。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2016年2月29日提交的美国临时申请顺序号62/301,373的优先权权益，其全部内容并入本文。

发明领域

本发明的领域一般涉及包含抑制酪氨酸蛋白激酶(Btk)活性的化合物的药物剂型组合物，其可用于治疗由Btk介导的障碍，包括炎症、免疫疾病和癌症。

背景

蛋白激酶是人类最大的酶类家族，包括500多种蛋白质。酪氨酸蛋白激酶(Btk)是酪氨酸激酶的Tec家族的成员，并且是早期B-细胞发育以及成熟B-细胞活化、信号传导和存活的调节剂。

通过B-细胞受体(BCR)的B-细胞信号传导可导致广泛的生物学输出，其依次取决于B-细胞的发育阶段。BCR信号的幅度和持续时间必须精确调节。异常的BCR-介导的信号传导可导致B-细胞活化失调和/或致病性自身抗体的形成，从而导致多种自身免疫和/或炎性疾病。Btk在人类中的突变导致X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)。这种疾病与B-细胞成熟受损、免疫球蛋白产生减少、T-细胞-非依赖性免疫应答受损和BCR刺激时持续钙信号明显减弱有关。在Btk缺陷型小鼠模型中已经建立了Btk在过敏性疾病和/或自身免疫性疾病和/或炎性疾病中的作用的证据。例如，在系统性红斑狼疮(SLE)的标准小鼠临床前期模型中，Btk缺陷已显示导致疾病进展的显著改善。此外，Btk缺陷型小鼠还可能对发展中的胶原诱导的关节炎具有抵抗性，并且可能不易感葡萄球菌诱导的关节炎。大量证据支持B-细胞和体液免疫系统在自身免疫性和/或炎性疾病的发病机制中的作用。开发用于消耗B-细胞的基于蛋白质的治疗剂(例如Rituxan)代表了治疗许多自身免疫性和/或炎性疾病的方法。由于Btk在B-细胞活化中的作用，Btk抑制剂可用作B-细胞介导的致病活性(例如自身抗体产生)的抑制剂。Btk也在破骨细胞、肥大细胞和单核细胞中表达，并已显示对这些细胞的功能是重要的。例如，小鼠中的Btk缺陷与IgE-介导的肥大细胞活化受损(TNF-α和其它炎性细胞因子释放的显著减少)相关联，并且人类中的Btk缺陷与激活的单核细胞的TNF-α产生显著减少相关。

因此，抑制Btk活性可用于治疗过敏性疾病和/或自身免疫性和/或炎症性疾病、例如：SLE、类风湿性关节炎、多发性血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、过敏性鼻炎和哮喘(Di Paolo等人(2011)Nature Chem.Biol.7(1)：41-50；Liu等人(2011)Jour.of Pharm.and Exper.Ther.338(1)：154-163)。另外，据报道Btk在细胞凋亡中起作用；因此，抑制Btk活性可用于癌症以及治疗B-细胞淋巴瘤、白血病和其它血液恶性肿瘤。此外，考虑到Btk在破骨细胞功能中的作用，Btk活性的抑制可用于治疗骨疾病如骨质疏松症。已经报道了具体的Btk抑制剂(Liu(2011)Drug Metab.and Disposition 39(10)：1840-1849；美国专利US7,884,108，WO 2010/056875；美国专利US7,405,295；美国专利US7,393,848；WO 2006/053121；美国专利US7,947,835；US 2008/0139557；美国专利US7,838,523；US2008/0125417；US 2011/0118233；PCT/US2011/050034“PYRIDINONES/PYRAZINONES，METHODOF MAKING AND METHOD OF USE THEREOF”，2011年8月31日提交；PCT/US2011/050013“PYRIDAZINONES，METHOD OF MAKING AND METHOD OF USE THEREOF”，2011年8月31日提交；美国顺序号US13/102,720“PYRIDONE AND AZA-PYRIDONE COMPOUNDS AND METHODS OFUSE”，2011年5月6日提交)。

美国专利US8,716,274(通过引用整体并入本文作为参考)公开了可用于抑制Btk的杂芳基吡啶和氮杂-吡啶酮化合物的类别。下面描述的化合物(A)是一种特定的Btk抑制剂化合物，其中星号是指手性中心：

化合物(A)的S对映体是：(S)-2-(3′-(羟甲基)-1-甲基-5-((5-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6-氧代-1，6-二氢-[3，4′-联吡啶]-2′-基)-7，7-二甲基-2，3，4，6，7，8-六氢-1H-环戊并[4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮。化合物(A)的R对映体是：(R)-2-(3′-(羟甲基)-1-甲基-5-((5-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6-氧代-1，6-二氢-[3，4′-联吡啶]-2′-基)-7，7--二甲基-2，3，4，6，7，8-六氢-1H-环戊并[4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮。

化合物(A)是呈现pH-依赖性溶解度特性的弱碱，其在pH 2.6下的水溶解度约为6.5mg/mL，在pH 5.0下其溶解度约为0.001mg/mL。许多可从Btk抑制剂治疗中获益的患者采用胃酸减少剂(“ARA”)，如质子泵抑制剂(“PPI”)治疗胃反流病。问题在于，这样的患者可能是胃酸缺乏的(achlorhydric)并且表现出约4至约6的胃pH，从而降低弱碱性Bkt抑制剂例如化合物(A)的溶解度和伴随的生物利用度。因此服用ARAs的患者的药物暴露可能会减少。

因此，需要对于减轻与化合物(A)相关的pH依赖性溶解度风险并且为显示出胃酸缺乏的患者提供改善的生物利用度的组合物存在需求。

概述

在一些方面，提供了片剂组合物。该片剂包含约25mg至约300mg的结构(I)的游离碱，

和约5wt.％至约50wt.％的富马酸。

在一些方面，提供了盐组合物。盐组合物包含由上述结构(I)的游离碱形成的阳离子和阴离子，例如选自甲磺酸盐、氯化物和硫酸盐的阴离子。

在一些方面，提供了无定形固体分散体组合物。该组合物包含聚合物成分和约20wt.％至约60wt.％的上述结构式(I)的游离碱。

在一些其它方面，提供了药物组合物，其包含：(i)约25mg至约300mg的结构(I)的游离碱和约5wt.％至约50wt.％的富马酸的组合，(ii)包含由结构(I)的游离碱和选自甲磺酸盐、氯化物和硫酸盐的阴离子形成的阳离子的盐组合物，或(iii)包含聚合物成分和约20wt.％至约60wt.％的结构(I)的游离碱的无定形固体分散体。

在其它方面，给胃酸缺乏的患者提供了治疗选自免疫障碍、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经性障碍的病症的方法。该方法包含将如前所述的药物组合物施用于有这类治疗需要的患者。

在其它方面，在胃酸缺乏患者中提供了用于治疗选自免疫障碍、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍的神经性障碍的病症的药盒。该药盒包含：(1)如前所述的药物组合物；和(2)使用说明书。

附图简述

图1提供了本文实施例的一些中使用的化合物(I)游离碱A型晶体和化合物(I)游离碱A型晶体标准品的粉末X-射线衍射图(XRPD)的覆盖。

图2提供了化合物(I)游离碱A型晶体的热重分析(TGA)示意图和差示扫描量热(DSC)示意图。

图3A提供了根据本公开的一个方面制备的化合物(I)甲磺酸盐A型晶体与标准化合物(I)甲磺酸盐A型晶体相比的XRPD图覆盖。图3B提供了根据本公开的一个方面制备的化合物(I)甲磺酸盐A型晶体的XRPD图。

图4提供了化合物(I)甲磺酸盐A型的动态水蒸气吸附(DVS)示意图。

图5提供了DVS前后化合物(I)甲磺酸盐A型盐的XPRD示意图。

图6提供了根据本公开的一个方面制备的化合物(I)甲磺酸盐A型晶体与标准化合物(I)甲磺酸盐A型晶体相比的XRPD图的覆盖。

图7提供了化合物(I)甲磺酸盐A型晶体的TGA示意图和DSC示意图。

图8提供了化合物(I)甲磺酸盐A型晶体的1H NMR示意图。

图9提供了当与富马酸、琥珀酸和柠檬酸组合时在模拟胃酸缺乏介质(pH 4.5，0-30min)和模拟肠介质(pH 6.5，30-240min)中体外化合物(I)游离碱溶出速率的示意图。

图10提供了在富马酸不存在下和与不同浓度的富马酸组合时在模拟胃酸缺乏介质(pH 4.5，0-30min)和模拟肠介质(pH 6.5，30-240min)中体外化合物(I)游离碱溶出速率的示意图。

图11提供了包含化合物(I)游离碱、不含富马酸的片剂和包含化合物(I)游离碱与不同量的富马酸组合的片剂在模拟胃酸缺乏介质(pH 4.5，0-30min)和模拟肠介质(pH6.5，30-240min)中的体外溶出速率的示意图。

图12提供了由化合物(I)游离碱和聚合物制备的无定形固体分散体在模拟正常胃介质(pH为1)和模拟肠介质中的体外溶出示意图。

图13提供了图12的由化合物(I)游离碱和聚合物制备的无定形固体分散体在模拟胃酸缺乏介质(pH为4)和模拟肠介质中的体外溶出示意图。

图14提供了图12的由化合物(I)游离碱和聚合物制备的无定形固体分散体在模拟胃酸缺乏介质(pH为5)和模拟肠介质中的体外溶出示意图。

图15A提供了由化合物(I)游离碱和聚合物制备的无定形固体分散体在模拟正常胃介质(pH为1)和模拟肠介质中的体外溶出示意图。图15B放大了本实验的模拟肠阶段的浓度范围。

图16A提供了由化合物(I)游离碱和聚合物制备的无定形固体分散体在模拟胃酸缺乏介质(pH为4.5)和模拟肠介质中的体外溶出示意图。图16B放大了本实验的模拟肠阶段的浓度范围。

图17提供了包含化合物(I)游离碱和富马酸的片剂在犬药代动力学研究中的血浆浓度与时间关系的第一个示意图。

图18提供了包含化合物(I)游离碱和富马酸的片剂在犬药代动力学研究中的血浆浓度与时间关系的第二个示意图。

图19A提供了化合物(I)游离碱与富马酸按照1∶1 wt.％之比组合的200mg压片剂量在禁食条件下、在进食条件下、和给受试者施用20mg雷贝拉唑(PPI)每日2次(BID)的进食条件下人体内血浆Cmax(ng/mL)的示意图。图19B提供了化合物(I)游离碱与富马酸按照1∶1wt.％之比组合的200mg压片剂量在禁食条件下、在进食条件下、和给受试者施用20mg雷贝拉唑(PPI)每日2次(BID)的进食条件下人体内血浆AUCinf(hr＊ng/mL)的示意图。

图20A提供了如下的人体内血浆Cmax(ng/mL)的示意图：(i)在没有赋形剂和富马酸存在下200mg化合物(I)游离碱的胶囊装粉末剂量；(ii)包含1∶1重量比的化合物(I)游离碱和富马酸的200mg压片剂量；和(iii)和包含1∶1重量比的化合物(I)游离碱和富马酸的200mg压片剂量，其中给受试者施用20mg雷贝拉唑(PPI)，每日2次(BID)。图20B提供了如下的人体内血浆AUCinf(hr＊ng/mL)的示意图：(i)在没有赋形剂和富马酸存在下200mg化合物(I)游离碱的胶囊装粉末剂量；(ii)包含1∶1重量比的化合物(I)游离碱和富马酸的200mg压片剂量；和(iii)和包含1∶1重量比的化合物(I)游离碱和富马酸的200mg压片剂量，其中给受试者施用20mg雷贝拉唑(PPI)，每日2次(BID)。

图21A提供了在如下条件下包含100mg化合物(I)游离碱的在没有赋形剂和没有富马酸存在下的胶囊装粉末剂量的人体内血浆浓度(ng/mL)与时间关系的示意图：(i)禁食条件；(ii)进食条件；(iii)禁食条件，其中在化合物(I)给药之前和当天，给受试者施用20mg雷贝拉唑(PPI)，每日2次(BID)，持续3天。图21B提供了在如下条件下包含100mg化合物(I)游离碱的在没有赋形剂和没有富马酸存在下的胶囊装粉末剂量的人体内血浆浓度(ng/mL，对数标度)与时间关系的示意图：(i)禁食条件；(ii)进食条件；(iii)禁食条件，其中在化合物(I)给药之前和当天，给受试者施用20mg雷贝拉唑(PPI)，每日2次(BID)，持续3天；和(iv)进食条件，其中在化合物(I)给药之前和当天，给受试者施用20mg雷贝拉唑(PPI)，每日2次(BID)，持续3天。

图22A提供了在禁食条件条件下包含100mg化合物(I)游离碱的在没有赋形剂和没有富马酸存在下的胶囊装粉末剂量的人体内血浆浓度(ng/mL)与时间关系的示意图。图22B提供了在禁食条件条件下包含100mg化合物(I)游离碱的在没有赋形剂和没有富马酸存在下的胶囊装粉末剂量的人体内血浆浓度(ng/mL，对数标度)与时间关系的示意图。

图23A提供了提供了在进食条件条件下包含100mg化合物(I)游离碱的在没有赋形剂和没有富马酸存在下的胶囊装粉末剂量的人体内血浆浓度(ng/mL)与时间关系的示意图。图23B提供了在进食条件条件下包含100mg化合物(I)游离碱的在没有赋形剂和没有富马酸存在下的胶囊装粉末剂量的人体内血浆浓度(ng/mL，对数标度)与时间关系的示意图。

图24A提供了在禁食条件条件下包含100mg化合物(I)游离碱的在没有赋形剂和没有富马酸存在下的胶囊装粉末剂量的人体内血浆浓度(ng/mL)与时间关系的示意图，其中在化合物(I)给药之前和当天，给受试者施用20mg雷贝拉唑(PPI)，每日2次(BID)，持续3天。图24B提供了在禁食条件条件下包含100mg化合物(I)游离碱的在没有赋形剂和没有富马酸存在下的胶囊装粉末剂量的人体内血浆浓度(ng/mL，对数标度)与时间关系的示意图，其中在化合物(I)给药之前和当天，给受试者施用20mg雷贝拉唑(PPI)，每日2次(BID)，持续3天。

图25A提供了在进食条件条件下包含100mg化合物(I)游离碱的在没.有赋形剂和没有富马酸存在下的胶囊装粉末剂量的人体内血浆浓度(ng/mL)与时间关系的示意图，其中在化合物(I)给药之前和当天，给受试者施用20mg雷贝拉唑(PPI)，每日2次(BID)，持续3天。图25B提供了在进食条件条件下包含100mg化合物(I)游离碱的在没有赋形剂和没有富马酸存在下的胶囊装粉末剂量的人体内血浆浓度(ng/mL，对数标度)与时间关系的示意图，其中在化合物(I)给药之前和当天，给受试者施用20mg雷贝拉唑(PPI)，每日2次(BID)，持续3天。

图26A提供了在如下条件下包含100mg化合物(I)游离碱的在没有赋形剂和没有富马酸存在下的胶囊装粉末剂量的人体内血浆Cmax(ng/mL)的示意图：(i)禁食条件；(ii)进食条件；(iii)禁食条件，其中在化合物(I)给药之前和当天，给受试者施用20mg雷贝拉唑(PPI)，每日2次(BID)，持续3天。图26B提供了在如下条件下包含100mg化合物(I)游离碱的在没有赋形剂和没有富马酸存在下的胶囊装粉末剂量的人体内血浆AUCinf(hr＊ng/mL)的示意图：(i)禁食条件；(ii)进食条件；(iii)禁食条件，其中在化合物(I)给药之前和当天，给受试者施用20mg雷贝拉唑(PPI)，每日2次(BID)，持续3天；和(iv)进食条件，其中在化合物(I)给药之前和当天，给受试者施用20mg雷贝拉唑(PPI)，每日2次(BID)，持续3天。

图27提供了化合物(I)氯化物A型晶体和化合物(I)无定形氯化物盐的XRPD图覆盖。

图28提供了(i)根据本公开第一个方面以100mg等级制备的和(ii)根据本公开第二个方面以500mg等级制备的化合物(I)氯化物A型晶体与化合物(I)氯化物A型晶体标准品对比的粉末XRPD图覆盖。

图29提供了根据本公开第三个方面制备的化合物(I)氯化物盐A型晶体与化合物(I)氯化物盐A型晶体标准品对比的粉末XRPD图覆盖。

图30提供了根据本公开的一个方面制备的化合物(I)硫酸盐A型晶体的XRPD图。

图31提供了由化合物(I)游离碱和硫酸以游离碱与酸的摩尔比为0.49∶1和0.81∶1制备的化合物(I)硫酸盐A型晶体与化合物(I)游离碱对比的粉末XRPD图覆盖。

发明详述

现在将详细涉及本公开的某些方面，其示例在所附结构和通式中。尽管将结合所列举的方面来描述本公开，但将要理解的是，它们并不意图将本发明限制于那些方面。相反，本发明旨在覆盖可以包括在由权利要求所定义的本发明的范围内的所有替代、修改和等同方案。本领域技术人员将认识到许多与本文所述相似或等同的方法和材料，其可用于实施本发明。本发明决不限于所描述的方法和材料。如果所引用的文献、专利和类似材料中的一个或多个与本申请不同或矛盾，包括但不限于定义的术语、术语使用、所描述的技术等，则本申请加以控制。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管与本文所述相似或等同的方法和材料可用于本发明的实践或测试，但下文描述了适合的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献的全部内容通过引用并入本文作为参考。除非另指示，否则本申请中使用的命名法基于IUPAC系统命名法。

本公开涉及药物组合物，其包含化合物(A)的S-对映体：如下化合物(I)所示的(S)-2-(3′-(羟甲基)-1-甲基-5-((5-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6-氧代-1，6-二氢-[3，4′-联吡啶]-2′-基)-7，7-二甲基-2，3，4，6，7，8-六氢-1H-环戊[4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮，为游离碱或盐的形式。

本公开的一些方面涉及包含化合物(I)游离碱与富马酸组合的片剂组合物。本公开的一些其它方面涉及包含由化合物(I)游离碱形成的阳离子的盐组合物。本公开的一些其它方面涉及包含化合物(I)游离碱和聚合物成分的无定形固体分散体。与单独的化合物(I)游离碱相比，本公开的各种组合物中的每一种提供了在约4至约6的pH下改善的化合物(I)的溶出度。

定义

如本文所用，“胃酸缺乏(achlorohydria)”和“胃酸缺乏的(achlorohydric)”是指在胃和其它消化器官的胃分泌物中盐酸产生较低或不存在的状态。与胃酸缺乏相关的典型胃pH值约为4至约6。在本公开的一些方面，胃酸缺乏可能由于使用降低胃酸产生(如H2-受体拮抗剂)或转运(例如质子泵抑制剂(“PPI”))的抗酸药或药物而导致。

如本文所用，术语“无定形”或“无定形形式”旨在表示所述物质、成分或产物基本上不是晶体的，如例如通过XRPD所确定的，或者其中所述物质、成分或产物例如在显微镜下观察时不是双折射的。在某些方面，包含物质的无定形形式的样品可以基本上不含其它无定形形式和/或晶型。

如本文所用，术语“无定形固体分散体”(“ASD”)是指具有基本上分散在聚合物或聚合物混合物中的无定形活性成分的组合物。

如本文所用，“基本上”是指以指定的为基础至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％。

如本文所用，术语“结晶”和“晶体”是指化学化合物的晶体固体形式，包括但不限于单-成分或多-成分晶型，例如化合物的多晶型物；或化合物的溶剂合物、水合物、笼形化物、共晶、盐；或其多晶型物。本文中涉及的术语“晶型”和相关术语是指给定物质的各种晶体变体，包括但不限于多晶型物、溶剂合物、水合物、共晶和其它分子复合物，以及盐、盐的溶剂合物、盐的水合物、盐的其它分子配合物，以及它们的多晶形物。如本领域已知的，物质的晶型可以通过许多方法获得。这类方法包括但不限于熔融重结晶、熔融冷却、溶剂重结晶、在有限空间例如纳米孔或毛细管中重结晶、在表面或模板上重结晶，例如在聚合物上重结晶，在添加剂例如共晶相对分子(counter-molecules)存在下重结晶、去溶剂化、脱水、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸气扩散、升华、研磨和溶剂滴落研磨。

表征晶型和无定形形式的技术是本领域已知的，且包括但不限于热重分析(“TGA”)、差示扫描量热法(“DSC”)、X射线粉末衍射(“XRPD”)、单晶X-射线衍射、振动光谱法例如IR和拉曼光谱法、固态核磁共振(”NMR“)、光学显微镜、热台光学显微镜检查(hotstage optical microscopy)、扫描电子显微镜检查(”SEM“)、电子晶体学和定量分析、粒度分析(“PSA”)、表面积分析、溶解度研究和溶出度研究。

如本文所用，术语“多晶型物”和“多晶型”是指包含相同分子、多分子或离子的两种或更多种晶型中的一种。由于晶格中分子或离子的排列或构象的结果，不同的多晶型物可具有不同的物理性质，例如熔化温度、熔化热、溶解度、溶出速率和/或振动光谱。多晶型物所表现的物理性质的差异可能影响药物参数，例如储存稳定性、可压缩性、密度(制剂和产品制造中重要的)和溶出速率(生物利用度中的重要因素)。化学反应性的变化可能导致稳定性差异(例如，差别氧化，使得当由一种多晶型物组成的剂型比由另一种多晶型物组成的剂型时更快地变色)、机械变化(例如，片剂在存储时易于破碎，因为动力学上有利的多晶型物转化为热力学更稳定的多晶型物)或两者(例如，一种多晶型物的片剂在高湿度下更容易分解)。作为溶解度/溶出度的差异的结果，在极端情况下，一些多晶型转变可能导致效能缺乏，或者在另一极端条件下导致毒性。另外，晶型的物理性质在加工中可能是重要的；例如，一种多晶型物可能更可能形成溶剂合物或者可能难以过滤和清除杂质(例如，多晶型物之间的粒子形状和大小分布可能不同)。

如本文所用，术语“立体异构纯的”是指包含化合物的一种立体异构体且基本上不合该化合物的其它立体异构体的组合物。在某些方面，本文提供了立体异构纯的化合物(I)或其盐或溶剂合物，其基本上不含其它立体异构体，包括例如(R)-2-(3′-(羟甲基)-1-甲基-5-((5-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6-氧代-1，6-二氢-[3，4′联吡啶]-2′-基)-7，7-二甲基-2，3，4，6，7，8-六氢-1H-环戊并[4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮。在某些方面，立体异构纯化合物包含大于约80重量百分比的该化合物的一种立体异构体和小于约20重量百分比的该化合物的其它立体异构体，大于约90重量百分比的该化合物的一种立体异构体和小于约10重量百分比的化合物的其它立体异构体，大于约95重量％的该化合物的一种立体异构体和小于约5重量百分比的该化合物的其它立体异构体，大于约97重量百分比的该化合物的一种立体异构体和小于约3重量百分比的其它立体异构体，或大于约99重量百分比的该化合物的一种立体异构体和小于约1重量百分比的该化合物的其它立体异构体。在某些方面，术语“立体异构纯的”化合物(I)是指该化合物由约100％的该特定立体异构体构成。上述百分比基于该化合物的合并的立体异构体的总量。

在本文的说明书中，如果在所描述的结构和给予该结构的名称之间存在差异，则所描绘的结构进行控制。另外，如果结构或结构的一部分的立体化学没有用例如粗体楔形或虚线表示，则该结构或结构的一部分应被解释为包括其所有立体异构体。然而，在一些情况下，当存在多于一个手性中心时，结构和名称可以表示为单一对映体以辅助描述相对立体化学。

如本文所用，“基本上纯”的晶体或无定形形式包含小于约10重量百分比的一种或多种其它晶体或无定形形式，小于约5重量百分比的一种或多种其它晶体或无定形形式，小于约3重量百分比的一种或多种其它晶体或无定形形式，小于约1重量％的一种或多种其它晶体或无定形形式，或小于约0.5重量百分比的一种或多种其它晶体或无定形形式。在某些情况下，如本文所用，“基本上纯的”化合物(I)或其盐或溶剂合物可意指不含其它化学化合物，例如可能存在于制备过程中的未反应的前体和副产物。在其它上下文中，如本文所用，化合物(I)或其盐或溶剂合物的“基本上纯的”固体形式(例如晶体形式或无定形形式)可意指不含化合物(I)的其它固体形式或其盐或溶剂合物。照此，在某些方面，“基本上纯的”化合物(I)可以包含小于约10％、5％、3％、2％、1％、0.75％、0.5％、0.25％或0.1％重量的化合物和/或其它化合物的一种或多种其它晶体形式和无定形形式。在某些方面，基本纯的固体形式基本上不含一种或多种其它特定晶型、无定形形式和/或其它化学化合物。

术语“治疗”是指治疗性治疗，其中目标是减缓(减轻)不期望的生理变化或障碍，例如关节炎或癌症的发展或扩散。为了本公开的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于症状的缓解、疾病程度的减小、疾病状态的稳定(即不恶化)、疾病进展的延迟或减缓、疾病状态的改善或减轻和缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测到的还是不可检测到的。与如果不接受治疗的预期存活期相比，“治疗”也意味着延长生存期。需要治疗的患者包括患有该病症或障碍的那些患者。

短语“治疗有效量”是指本公开化合物的量，其(i)治疗特定疾病、病症或障碍；(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状；或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作。在癌症的情况下，药物的治疗有效量可以减少癌细胞的数量；减小肿瘤的大小；抑制(即，一定程度上减慢并且优选停止)癌细胞浸润到外周器官中；抑制(即，一定程度减慢并且优选停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上减轻与癌症相关的一种或多种症状。就药物可防止现有癌细胞生长和/或杀伤它们而言，它可能是细胞抑制性和/或细胞毒性的。对于癌症疗法，可通过例如评价疾病进展时间(TTP)和/或确定应答率(RR)来确定效能。

如本文所用，“炎性障碍”可以指其中过度或不受调节的炎症反应导致过度炎症症状、宿主组织损伤或组织功能丧失的任何疾病、障碍或综合征。“炎性障碍”还指由白细胞和/或嗜中性粒细胞趋化性流入介导的病理状态。

如本文所用的“炎症”是指由组织损伤或破坏引起的局部保护性反应，其用于破坏、稀释或分离(隔离)有害物质和受伤组织。炎症明显与白细胞和/或嗜中性粒细胞趋化性流入有关。炎症可由感染致病生物体和病毒以及非感染性手段引起，例如创伤或心肌梗塞或中风后的再灌注、对外源抗原的免疫应答和自身免疫应答。因此，适合用式I化合物治疗的炎性疾病包括与特异性防御系统的反应相关的障碍以及与非特异性防御系统的反应相关的障碍。

术语“癌症”是指或描述哺乳动物的生理病症，其典型特征在于不受调节的细胞生长。“肿瘤”包含一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴恶性肿瘤。此类癌症的更具体实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)，肺癌包括小细胞肺癌的肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”)，肺的腺癌和肺的鳞状癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃(gastric)癌或胃(stomach)癌包括胃肠癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌或肾癌症、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌以及头颈癌。

“化疗剂”是用于治疗癌症的化学化合物，不管其作用机制如何。化疗剂的种类包括但不限于：烷化剂、抗代谢物、纺锤体毒素植物生物碱、细胞毒性/抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、抗体、光敏剂和激酶抑制剂。化疗剂包括用于“靶向疗法”和常规化疗的化合物。化疗剂的实例包括：厄洛替尼(

Genentech/OSI Pharm.)、多西他赛(

Sanofi-Aventis)、5-FU(氟尿嘧啶，5-氟尿嘧啶，CAS号51-21-8)、吉西他滨(

Lilly)，PD-0325901(CAS No.391210-10-9，Pfizer)、顺铂(顺式-二胺，二氯铂(II)，CAS号15663-27-1)、卡铂(CAS号41575-94-4)、紫杉醇(

Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)、曲妥珠单抗(

Genentech)、替莫唑胺(4-甲基-5-氧代-2，3，4，6，8-五氮杂双环[(4.3.0]壬-2，7，9-三烯-9-甲酰胺，CAS号85622-93-1，

Schering Plough)、他莫昔芬((Z)-2-[4-(1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]-N，N-二甲基乙胺、

)和多柔比星(ADRIAMYCINO)，Akti-1/2、HPPD和雷帕霉素。

化疗剂的更多实例包括：奥沙利铂(

Sanofi)、硼替佐米(

Millennium Pharm.)、索坦(

SU11248，Pfizer)、来曲唑(

Novartis)、甲磺酸伊马替尼(

诺华)、XL-518(Mek抑制剂，Exelixis，WO 2007/044515)、ARRY-886(Mek抑制剂，AZD6244，Array BioPharma，Astra Zeneca)、SF-1126(PI3K抑制剂，Semafore Pharmaceuticals)、BEZ-235(PI3K抑制剂，Novartis)、XL-147(PI3K抑制剂，Exelixis)、PTK787/ZK222584(Novartis)、氟维司群(

AstraZeneca)、甲酰四氢叶酸(亚叶酸)、雷帕霉素(西罗莫司，

Wyeth)、拉帕替尼(

GSK572016，GlaxoSmith Kline)、氯那法尼(SARASAR^TM，SCH 66336，Schering Plough)、索拉非尼(

BAY43-9006，Bayer Labs)、吉非替尼(

AstraZeneca)、伊立替康(

CPT-11，Pfizer)、替匹法尼(ZARNESTRA^TM，Johnson＆J0hnson)、ABRAXANE^TM(不含克列莫佛)、紫杉醇的白蛋白改造的纳米粒制剂(AmericanPharmaceutical Partners，Schaumberg，II)、凡他尼布(rINN，ZD6474，

AstraZeneca)、chloranmbucil、AG1478、AG1571(SU 5271；Sugen)、坦罗莫司(

Wyeth)、帕唑帕尼(GlaxoSmithKline)、坎磷酰胺(

Telik)、噻替哌和环磷酰胺

烷基磺酸盐，例如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类，例如benzodopa、卡波醌、meturedopa和uredopa；乙烯亚胺和甲基三聚氰胺(methylamelamines)，包括六甲蜜胺、三乙烯三聚氰胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和trimethylomelamine；番荔枝内酯类(特别是bullatacin和bullatacinone)；喜树碱(包括合成的类似物托泊替康)；苔藓抑素；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新、卡泽来新和比泽来新合成类似物)；缩肽类(特别是cryptophycin 1和cryptophycin 8)；多拉司他汀；多卡米星(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；eleutherobin；水鬼蕉碱；sarcodictyin；spongistatin；氮芥，例如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、氧化氮芥盐酸盐、美法仑、新氮芥、胆甾醇对苯乙酸氮芥、泼尼莫司汀、曲磷胺、乌拉莫司汀；亚硝基脲，例如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和ranimnustine；抗生素，例如烯二炔抗生素(例如加利车霉素、加利车霉素γ1I、加利车霉素ω1I(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33：183-186)；dynemicin、dynemicin A；双膦酸盐，例如氯屈膦酸盐；埃斯波霉素；以及新制癌菌素发色团和相关色蛋白烯二炔抗生素发色团)，aclacinomysins、放线菌素、authramycin、偶氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、carabicin、caminomycin、嗜癌霉素、chromomycinis、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-二重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉(pyrrolino)-多柔比星和脱氧多柔比星(deoxydoxorubicin))、表柔比星、依索比星、伊达比星、奈莫柔比星、麻西罗霉素、丝裂霉素，例如丝裂霉素C，麦考酚酸、诺加霉素、橄榄霉素类、陪培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑霉素、链佐星、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物，例如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，例如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，例如氟达拉滨、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，例如安西他滨、阿扎胞苷、6-阿扎尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素，例如卡芦睾酮、丙酸甲雄烷酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺药，例如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，例如frolinic acid；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基酮戊酸；恩尿嘧啶；安吖啶；bestrabucil；比生群；edatraxate；defofamine；秋水仙胺；地吖醌；elformithine；依利醋铵；埃坡霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；lonidainine；Maytansinoids，例如美坦辛和美登木素；米托胍腙；米托蒽醌；mopidanmol；nitraerine；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；

多糖复合物(JHS NaturalProducts，Eugene，Oreg.)；雷佐生；根霉素；sizofuran；锗螺胺；替奴佐酸；三亚胺醌；2，2′，2″-三氯三乙胺；单端孢霉烯类(特别是T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A和anguidine)；氨甲酸乙酯(urethan)；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；塞替派；6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，例如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨

诺肖林；替尼泊苷；依达曲沙；柔红霉素；氨基蝶呤；卡培他滨(

Roche)；伊班膦酸盐；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类维生素A，例如视黄酸；以及上述任一种的药学上可接受的盐、酸和衍生物。

还包括在“化疗剂”的定义中的是：(i)对调节或抑制激素对肿瘤作用起作用的抗激素剂，例如抗雌激素药和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括，例如，他莫昔芬(包括

他莫昔芬柠檬酸盐)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬、LY117018、奥那司酮和

(托瑞米芬柠檬酸盐)；(ii)抑制芳香酶的芳香酶抑制剂，其调节肾上腺中的雌激素产生，例如4(5)-咪唑、氨鲁米特、

(醋酸甲地孕酮)、

(依西美坦；Pfizer)，formestanie、法倔唑、

(伏罗唑)、

(来曲唑；Novartis)和

(阿那曲唑；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素药，例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及曲沙他滨(一种1，3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂，例如MEK抑制剂(WO 2007/044515)；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是抑制牵涉异常细胞增殖的信号传导途径中基因表达的那些，例如PKC-α、Raf和H-Ras，例如奥利默森(

Genta Inc.)；(vii)核酶，例如VEGF表达抑制剂(例如

)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗，例如基因疗法疫苗，例如

和

rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂，例如

rmRH；(ix)抗血管生成剂，例如贝伐单抗(

Genentech)；以及上述任一种的药学上可接受的盐、酸和衍生物。

也包括在“化疗剂”的定义中的是治疗性抗体，例如阿仑单抗(Campath)、贝伐单抗(bevacizumab)(

Genentech)；西妥昔单抗(

Imclone)；帕木单抗(

Amgen)、利妥昔单抗(

Genentech/BiogenIdec)、培妥珠单抗(OMNITARGT^TM，2C4，Genentech)、曲妥珠单抗(

Genentech)、托西莫单抗(Bexxar，Corixia)和抗体药物缀合物，吉姆单抗奥佐米星(

Wyeth)。

术语“包装说明书”用于指通常包括在治疗产品的商业包装中的说明书，其包含关于使用此类治疗产品的适应症、用法、剂量、施用、禁忌症和/或警告的信息。

术语“药学上可接受的”是指不是生物学上或其它方面不合需要的并且与包含其它成分的制剂和/或用其治疗的哺乳动物在化学和/或毒理学上相容的成分或赋形剂。

片剂

本公开的一些方面涉及包含化合物(I)游离碱和酸的药物片剂组合物。在一些方面，所述酸是有机酸或无机酸。在一些方面，所述酸是选自富马酸、柠檬酸、琥珀酸和酒石酸的有机酸。在一些特定方面，所述酸是富马酸。

片剂组合物中化合物(I)游离碱的含量约为25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg或约300mg及其范围，例如约25mg至约300mg、约25mg至约200mg、约25mg至约100mg、约50mg至约150mg、约100mg至约200mg、约100mg至约300mg或约150mg至约250mg。基于片剂重量，片剂组合物中的游离碱约为5wt.％、约10wt.％、约15wt.％、约20wt.％、约25wt.％、约30wt.％、约35wt.％或约40wt.％及其范围，例如约5wt.％至约40wt.％、约10wt.％至约40wt.％、约15wt.％至约35wt.％、约15wt.％至约30wt.％或约20wt.％至约25wt.％。

片剂组合物中的有机酸(例如富马酸)含量约为5wt.％、约10wt.％、约15wt.％、约20wt.％、约25wt.％、约30wt.％、约35wt.％、约40wt.％、约45wt.％或约50wt.％及其范围，例如约5wt.％至约50wt.％、约5wt.％至约40wt.％、约5wt.％至约30wt.％、约5wt.％至约20wt.％、约10wt.％至约30wt.％、约15wt.％至约25wt.％、约20wt.％至约25wt.％、约5wt.％至约15wt.％或约10wt.％至约15wt.％。在一些另外的方面，富马酸作为片剂中的颗粒外成分存在。在一些另外的方面，富马酸作为片剂中的颗粒内成分存在。在一些另外的方面，富马酸既作为片剂中的颗粒内成分、也作为颗粒外成分存在。

化合物(I)游离碱与有机酸(富马酸)的重量比约为1∶5、约1∶4.5、约1∶4、约1∶3.5、约1∶3、约1∶2.5、约1∶2、约1∶1.5、约1∶1、约1.5∶1、约2∶1、约2.5∶1或约3∶1及其范围，例如约1∶5至约3∶1、约1∶1至约1∶5、约1∶2至约1∶5、约1∶3至约1∶5、约1∶3至约3∶1、约1∶2至约2∶1、约1∶1.5至约1.5∶1或约1.2∶1至约1∶1.2。

片剂重量适当地约为100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg或约1500mg。

在本公开的一些方面，化合物(I)游离碱与富马酸的重量比约为1∶5、约1∶4、约1∶3、约1∶2、约1∶1、约1∶1至约1∶5、约1∶2至约1∶5或约1∶3至约1∶5。在这类方面，化合物(I)游离碱含量约为25mg、约50mg、约75mg或约100mg、约25mg至约100mg或约25mg至约50mg。在这类方面，如本文另外部分更详细描述的，片剂中富马酸含量至多可以达到约50wt.％。在本公开的一些其它方面，化合物(I)游离碱与富马酸的重量比约为2∶1、约1.5∶1、约1.2∶1、约1∶1、约1∶1.2、约1∶1.5或约1∶2及其范围，例如约2∶1至约1∶2、约1.5∶1至约1∶1.5或约1.2∶1至约1∶1.2。在这类方面，化合物(I)游离碱含量约为100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg及其范围，例如约100mg至约300mg或约150mg至约250mg。

与在不存在有机酸的情况下配制的化合物(I)游离碱相比，本公开的片剂在呈现出胃酸缺乏的人中提供了改善的化合物(I)游离碱药代动力学。包含200mg化合物(I)游离碱的片剂剂量的体内人胃酸缺乏药代动力学如下。在一些方面，末端半衰期(t1/2)约为5小时、约10小时、约15小时、约20小时或约25小时和所述值的组合构成的范围，例如约5至约25小时、约5至约20小时或约5至约15小时。在一些方面，达到最大血浆浓度(tmax)的时间约为0.5小时、约1小时、约2小时、约3小时或约4小时和所述值的组合构成的范围，例如约0.5至约4小时、约0.5至约3小时或约1至约3小时。在一些方面，最大血浆浓度(Cmax)约为80ng/mL、约100ng/mL、约150ng/mL、约200ng/mL、约250ng/mL、约300ng/mL、约350ng/mL、约400ng/mL、约450ng/mL、约500ng/mL、约800ng/mL、约1000ng/mL或约1200ng/mL和所述值的组合构成的范围，例如约80至约1200、ng/mL、约200至约1000ng/mL或约400至约800ng/mL。在一些方面，12小时后的血浆浓度(C12)约为20ng/mL、约30ng/mL、约40ng/mL、约50ng/mL、约60ng/mL、约70ng/mL或约80ng/mL和所述值的组合构成的范围，例如约20至约80ng/mL、约20至约60ng/mL或约30至约50ng/mL。在一些方面，施用至12小时的时间期限内浓度曲线下面积(AUC0-12)约为500h＊ng/mL、约1000h＊ng/mL、约1500h＊ng/mL、约2000h＊ng/mL或约2500h＊ng/mL和所述值的组合构成的范围，例如约500至约2500h＊ng/mL或1000至约2000h＊ng/mL。在一些方面，施用至24小时的时间期限内浓度曲线下面积(AUC0-24)约为800h＊ng/mL、约1000h＊ng/mL、约1500h＊ng/mL、约2000h＊ng/mL、约2500h＊ng/mL、约3000h＊ng/mL、约3500h＊ng/mL或约4000h＊ng/mL和所述值的组合构成的范围，例如约800至约4000h＊ng/mL、约1500至约3000h＊ng/mL或约2000至约3000h＊ng/mL。在一些方面，施用至∞(72小时)的时间期限内浓度曲线下面积(AUC0-∞)约为900h＊ng/mL、约1500h＊ng/mL、约2000h＊ng/mL、约2500h＊ng/mL、约3000h＊ng/mL、约3500h＊ng/mL、约4000h＊ng/mL或约4500h＊ng/mL和所述值的组合构成的范围，例如约900至约4500h＊ng/mL、约1500至约4000h＊ng/mL或约2000至约3000h＊ng/mL。

本公开的片剂组合物可进一步适合地包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，其选自、但不限于填充剂(稀释剂)、崩解剂、粘合剂、助流剂和润滑剂。填充剂(或稀释剂)可用于增加构成片剂的粉末药物的总体积。崩解剂可用于促使片剂在摄取时分裂成小碎片，理想的是单个药物颗粒，从而促进药物的快速溶出和吸收。可以使用粘合剂来确保可以形成具有所需机械强度的颗粒和片剂，并且在压制后将片剂保持在一起，防止其在包装、运输和常规处理过程中分裂成其成分粉末。助流剂可用于改善制造期间构成片剂的粉末的流动性。可以使用润滑剂以确保制片粉在制造期间不粘附到用于压制片剂的设备上，以在混合和压制过程中改善粉末的流动性，并且在成品片剂从设备中喷出时使摩擦和破裂最小化。

填充剂和粘合剂可以包括磷酸氢钙、微晶纤维素(Avicel)、乳糖或任何其它适合的填充剂。适合的填充剂的实例包括微晶纤维素，例如Avicel PH 101、Avicel PH102、Avicel PH 200、Avicel PH 105、Avicel DG、Ceolus KG 802、Ceolus KG 1000、SMCCSO和Vivapur 200；一水合乳糖，例如Lactose Fast Flo；与其它赋形剂(例如与乳糖一水合物共处理的微晶纤维素(MicroceLac 100)和与胶体二氧化硅共处理的微晶纤维素(SMCCSO，Prosolv 50和Prosolv HD 90))；异麦芽酮糖衍生物的混合物，例如galenIQ；和其它适合的填充剂及其组合。填充剂可以作为颗粒内成分和/或作为颗粒外成分存在。在一些特定方面，本公开的片剂组合物包含乳糖和微晶纤维素。

所公开的制剂中可包括崩解剂以促进压紧的颗粒彼此分离并维持释放的颗粒彼此分离。崩解剂可以作为颗粒内成分和/或作为颗粒外成分存在。崩解剂可以包括任何适合的崩解剂，例如交联聚合物，例如交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠(cross-linked sodium carboxymethylcellulose)或交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素钠)。在一些特定方面，崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。崩解剂含量适合地约为1wt.％、约1.5wt.％、约2wt.％、约2.5wt.％、约3wt.％、约3.5wt.％、约4wt.％、约4.5wt.％或约5wt.％及其范围，例如约1wt.％至约5wt.％或约2wt.％至约4wt.％。

助流剂可以包括例如胶态二氧化硅，包括高度分散的二氧化硅

或任何其它适合的助流剂，例如动物或植物脂肪或蜡。在一些特定方面，助流剂是烟雾硅胶。助流剂含量适合地约为0.1wt.％、约0.5wt.％、约1wt.％、约1.5wt.％、约2wt.％、约2.5wt.％或约3wt.％及其范围，例如约0.1wt.％至约3wt.％、约0.5wt.％至约2wt.％、约0.5wt.％至约1.5wt.％。

润滑剂可用于压缩药物组合物中的颗粒。润滑剂可以包括例如聚乙二醇(例如具有约1000至约6000的分子量)、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、滑石粉或任何其它适合的润滑剂。在一些特定方面，润滑剂是硬脂酸镁和/或硬脂酰富马酸钠。润滑剂可以作为颗粒内成分和/或作为颗粒外成分存在。润滑剂含量适合地约为0.5wt.％、约1wt.％、约1.5wt.％、约2wt.％、约2.5wt.％、约3wt.％、约3.5wt.％、约4wt.％、约4.5wt.％或约5wt.％及其范围，例如约0.5wt.％至约5wt.％、约1wt.％至约4wt.％、约1wt.％至约3wt.％或约1wt.％至约2wt.％。

可以将包衣例如薄膜包衣层涂布于本公开的片剂上。例如，可以使用薄膜衣来有助于吞咽片剂的容易程度。薄膜衣也可以用来改善味道和外观。如果期望，薄膜衣可以是肠溶衣。薄膜包衣层可包含聚合物成膜材料，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯共聚物和聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物，例如Opadry和Kollicoat IR。除了成膜聚合物之外，薄膜衣可以进一步包含增塑剂，例如聚乙二醇、表面活性剂，例如

类型，和任选的颜料，例如二氧化钛或氧化铁。该薄膜包衣层还可以包含滑石粉作为防粘剂。薄膜包衣层典型地占剂型重量的约5％以下。

在本公开的一些方面，可以通过一种方法制备片剂，该方法包含预配混、直接压片和包衣。在一些另外的方面，可以通过一种方法制备片剂，该方法包含：(i)预配混，(ii)制粒和整粒，例如通过辊筒压制和粉碎或通过干法制粒，(iii)配混/润滑，(iv)压片，和(v)包衣。

设计预配混是为了在辊筒压制前提供基本上均匀的颗粒内成分。提供基本上均匀的配混物的预配混没备和相关参数是本领域公知的。适合的搅拌器是本领域公知的，且典型地用于制药工业的任何设备用于均匀混合两种或多种成分，包括V-形搅拌器、双锥形搅拌器、箱式(容器)搅拌器和转鼓式搅拌器。组合的搅拌器容量、搅拌器填充量、转速和旋转时间可以适当地由本领域技术人员确定，以便获得基本上均匀的成分混合物。搅拌器容量适当地约为2L、约50L、约100L、约200L、约250L、约500L、约650L或约1000L。搅拌器填充物的选择允许对流和三维材料移动，并且适合地约为25％、约30％、约35％、约40％、约50％、约60％或约70％及其范围，例如约30％至约60％、约45％至约65％、32％至53％或32％至40％。配混时间适合地约为5min、10min、15min、20min、30min、40min、50min、60min或更长时间。转速适当地为，例如2rpm、3rpm、4rpm、5rpm、6rpm、7rpm、8rpm、9rpm或10rpm。

可以使用本领域技术人员已知的任何适合的方法来进行制粒和整粒。在本公开的一些特定方面中，造粒和整粒包括干法制粒、粉碎和过筛(筛分)。在本公开的一些其它方面中，干法制粒是滚筒压制。制粒和整粒改善了活性药物和赋形剂混合物的流动性和压缩特性。辊筒压制是一种方法，其中使预配混粉末颗粒粘附在一起以产生更大的粒状多颗粒实体的过程。辊筒压制通常包含三个单元操作，包括进料系统、压实单元和粉碎/筛分单元。在压实单元中，通过施加辊压力(以kN/cm表示)，预配混物在相对转辊之间被压实以形成压实材料(例如带或片)的成形块。辊筒之间的距离被定义为间隙宽度。通过粉碎将形成的压实材料带在尺寸减小单元中加工以形成筛选以产生具有期望粒度分布的多个颗粒的颗粒。

辊筒压实和粉碎设备可从包括Gerteis、

和Freund-Vector在内的许多制造商商购获得。这类设备通常提供了对辊筒压力、间隙宽度、辊筒速度和进料速率的控制。辊筒表面可以是平滑的、有凸边的，或者一个辊筒表面可以是平滑的，而另一个辊筒表面可以是有凸边的。在不同方面的任何一个方面，将预配混物装入辊筒碾压机进料斗。辊筒压制在特定的力和间隙尺寸下进行，并且该过程优选在间隙控制下进行。在本公开的不同方面中的任何一个中，间隙尺寸约为2mm、约3mm、约4mm或约5mm或以上及其范围，例如约2mm至约5mm、约2mm至约4mm、约3mm至约5mm或约4mm至约5mm。辊筒压制力约为1kN/cm、约2kN/cm、约3kN/cm、约4kN/cm、约5kN/cm、约6kN/cm、约7kN/cm或约8kN/cm或以上及其范围，例如约1kN/cm至约8kN/cm、约2kN/cm至约5kN/cm或约2kN/cm至约4kN/cm。可以将所形成的带或片粉碎通过筛网以产生颗粒。在本公开的一些方面，筛网与粉碎机是一个整体。在本公开的不同方面的任何一个中，粉碎筛尺寸为0.5mm、0.75mm、1.0mm、1.25mm、1.5mm、1.75mm、2.0mm、2.25mm或2.5mm及其范围，例如约0.5mm至约2.5mm、约0.5mm至约2.0mm、约0.5mm至约1.5mm、约0.5mm至约1.25mm、约0.75mm至约2.5mm、约0.75mm至约2.0mm、约0.75mm至约1.5mm或约0.75mm至约1.25mm。

在最终配混步骤中，将通过辊筒压制和粉碎形成的颗粒装入搅拌器中，并将任何颗粒外成分例如崩解剂(例如交联羧甲基纤维素钠)和润滑剂(例如硬脂酸镁或硬脂酰富马酸钠)和任选的有机酸(例如富马酸)加入到搅拌器中以形成混合物。最终的配混步骤提供了任何外部崩解剂和润滑剂的基本均匀分布，并提供了压片过程中可接受的可加工性。适合的搅拌器和相关的工艺变量如上所述。

填充剂、润滑剂和崩解剂典型地在配混之前通过过筛被破碎。过筛方法是本领域技术人员已知的。在本公开的一个具体预配混方面的实例中，通过过筛将填充剂(例如一水合乳糖物和MCC)和崩解剂(例如交联羧甲基纤维素钠)破碎并且在搅拌器中与化合物(I)合并，并且将搅拌器内容物以固定的转速(例如6rpm)配混和一定的配混时间(例如30分钟)。通过过筛将润滑剂(例如硬脂酸镁)破碎并加入到包含混合的填充剂、崩解剂和化合物(I)的搅拌器中。将搅拌器内容物以固定的转速(例如5rpm至10rpm)配混一定的配混共混时间(例如2分钟至30分钟)以形成预配混物。

在压片步骤中，压片模具用最终配混物材料填充，并且将混合物压制成弹出的片芯。适合的压片机在本领域中是已知的并且可从例如Riva-Piccola、Carver、Fette、BoschPackaging Technology、GEA和Natoli Engineering Company商购获得。通常，每个片剂都是通过在由在硬化钢制成的模具内压制颗粒而制成的。模具典型地是一个圆盘形状，其中心有一个孔切入其中心。粉末在模具的中心被两个硬化的钢冲头压入，冲头装入模具的顶部和底部，从而形成片剂。片剂压制可以分两个阶段进行，其中第一阶段是预压制阶段，包括在施加主压缩力以形成片剂之前捣碎粉末并稍微压实配混物。压缩后压片将从压模中弹出。

主压缩力影响片剂特性，例如硬度和外观。主压缩力进一步影响压缩期间最终配混物对片剂工具的粘附，其中增加的力导致粘着减少，并因此减少具有外观缺陷的片剂。此外，最终配混物的可压缩性可影响所得片芯的质量(例如缺陷的存在或不存在)。压缩处理参数(例如压缩力和运行时间)也会产生影响。在本公开的一些方面，压缩力约为5kN、约6kN、约7kN、约8kN、约9kN、约10kN、约11kN、约12kN、约13kN、约14kN、约15kN、约16kN、约17kN、约18kN、约19kN、约20kN或以上及其范围，例如约5kN至约20kN、约14kN至约19kN、约14kN至约18kN或约8kN至约13kN。

片芯可以被包薄膜衣以确保片剂基本无味且无臭，并且易于吞咽。薄膜包衣层还可防止包装过程中产生粉尘并确保运输过程中的坚固性。薄膜包衣可适当地通过本领域已知的方法进行，例如通过锅包衣。适合的包衣设备包括但不限于Glatt GC1000S。

在本公开的一些方面中，将片芯加入至包衣锅中并温热至目标温度。将包衣混悬液制备成目标固体含量。一旦片剂处于目标温度范围内，则辊筒旋转和喷雾以目标速率运行，所述目标速率设计为实现约3wt.％、约4wt.％或约5wt.％的预定重量增加。将出口气温维持在一定范围内以确保在整个包衣期间获得目标产物温度。一旦喷雾完成，则将包衣的片剂在排出薄膜包衣片剂之前干燥并冷却。包衣混悬液的固体含量适当地约为10wt.％至约20wt.％或约15wt.％至约20wt.％。每kg片芯的包衣喷雾速率适当地约为0.5g/min至约2.5g/min或约1g/min至约2g/min。包衣温度适当地约为30℃至约60℃或约40℃至约50℃。锅转速适当地约为2至约20rpm、约4至约15rpm或约8至约12rpm。入口空气体积随批量大小而变化并且适当地约为300至约1500m3/h、约450至约1200m3/h或约1000至约1250m3/h。

无定形固体分散体

通常，本公开的无定形固体分散体包含聚合物成分和约20wt.％至约60wt.％的化合物(I)游离碱。在一些方面，化合物(I)游离碱的含量约为30wt.％至约50wt.％、约40wt.％至约50wt.％或约50wt.％。在一些方面，无定形固体分散体的玻璃化转变温度为至少115℃、至少125℃或至少150℃，例如100℃、约110℃、约120℃、约130℃、约140℃、约150℃、约160℃或约170℃。

无定形固体分散体的特征可以在于在如下情况下的水中溶出：作为正常胃pH的代表的约pH 1；作为胃酸缺乏胃pH代表的pH约4至约6；和/或作为肠pH代表的pH约6.5至约7。更具体地，包含在无定形固体分散体中的化合物(I)游离碱在水性pH 1缓冲液中在37℃下在20分钟后的溶出度约为1mg/mL至约2mg/mL或1mg/mL至约1.5mg/mL。包含在无定形固体分散体中的游离碱在水性pH 4.5缓冲液中在37℃下在20分钟后的溶出度约为至少0.1mg/mL、至少0.2mg/mL、至少0.3mg/mL或约0.1mg/mL至约0.35mg/mL。包含在无定形固体分散体中的游离碱化合物在pH 6.8禁食-态模拟肠液介质中在37℃下在60分钟和180分钟后的溶出度为至少0.05mg/mL、至少0.075mg/mL或约0.075mg/mL至约0.1mg/mL。

在本公开的一些任选的方面，本公开的无定形固体分散体还可以包含酸。在这类方面，酸与游离碱的摩尔当量比约为1∶1至约10∶1、约2∶1至约10∶1、约2∶1至约5∶1、约2∶1至约4∶1或约3∶1。所述酸适合地可以为有机酸或无机酸。适合的有机酸包括、但不限于富马酸、琥珀酸、柠檬酸和酒石酸。适合的无机酸包括、但不限于盐酸和硫酸。

包含酸的无定形固体分散体的特征可以在于如本文另外部分所述的在约pH 1、pH约4.5和/或pH约6.8下在水中溶出。更具体地，包含在无定形固体分散体中的游离碱化合物在水性pH 1缓冲液中在37℃下在20分钟后的溶出度为至少1.5mg/mL、至少2mg/mL或约2mg/mL至约2.5mg/mL。包含在无定形固体分散体中的游离碱化合物在水性pH 4.5缓冲液中在37℃下在20分钟后的溶出度为至少1mg/mL、至少1.25mg/mL或约1mg/mL至约1.5mg/mL。包含在无定形固体分散体中的游离碱化合物在pH 6.8禁食-态模拟肠液介质中在37℃下在60分钟和180分钟后的溶出度为至少0.05mg/mL或约0.05mg/mL至约0.08mg/mL。

适用于单独或组合使用的聚合物的非限制性实例包括烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、琥珀酸羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钾、醋酸琥珀酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸共聚物、聚(甲基)丙烯酸聚合物、聚(丙烯酸羟基烷基酯)、聚(甲基丙烯酸羟基烷基酯)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、乙烯基吡咯烷酮均聚物、乙烯基吡咯烷酮共聚物、聚维酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(交聚维酮)、醋酸乙烯酯共聚物、丙酸乙烯酯共聚物、醋酸乙烯酯和巴豆酸共聚物、聚乙二醇、聚乙烯醇、部分水解的聚醋酸乙烯酯、明胶、海藻酸钠、可溶性淀粉、阿拉伯胶、糊精、透明质酸、硫酸软骨素钠、海藻酸丙二醇酯、琼脂、黄蓍胶、黄原胶、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯、甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸氨基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚环氧丙烷、环氧乙烷(EO)和环氧丙烷(PO)共聚物、角叉菜胶、半乳糖甘露聚糖和

是可从BASF获得的聚乙二醇、聚醋酸乙烯酯和基于聚乙烯基己内酰胺的接枝共聚物。在一些特定方面，聚合物成分适当地选自聚乙烯吡咯烷酮、交聚维酮、羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素、甲基丙烯酸氨基酯共聚物、

及其组合。

本公开的无定形固体分散体可以通过任何导致化合物(I)基本上处于无定形状态且基本上均匀分散在整个聚合物中的方法来制备。制备无定形固体分散体的方法的实例包括熔融挤出法和溶剂加工法，例如喷雾干燥和用抗溶剂从溶液中沉淀。

在溶剂加工方法中，将包含化合物(I)和一种或多种聚合物的成分溶解在所述成分可溶于其中的溶剂或溶剂系统中。溶解后，通过蒸发快速除去溶剂或通过与抗溶剂混合使无定形固体分散体沉淀。示例性的方法包括喷雾干燥、喷雾包衣(盘式包衣，流化床包衣等)，以及通过快速混合溶液与CO₂或抗溶剂进行沉淀。优选地，该方法包含除去溶剂以提供分散在聚合物中的化合物(I)的固体溶液。

适合的溶剂可以是其中化合物(I)和聚合物可相互溶解的任何有机化合物。优选溶剂是挥发性的，且具有不超过150℃的沸点。溶剂的非排他列表包括：醇类，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和异丁醇；酮类，例如丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮；酯类，例如乙酸乙酯和乙酸丙酯；和其它溶剂，例如乙腈、二氯甲烷、甲苯和1，1，1-三氯乙烷。也可以使用较低挥发性的溶剂，例如二甲基乙酰胺或二甲亚砜。也可以使用溶剂混合物，例如50％甲醇和50％丙酮。在一些方面中，溶剂系统包含水与有机溶剂的组合，其中有机溶剂与水的体积比约为80∶20、约85∶15、约90∶10或约95∶5。这类溶剂体系的非限制性实例包括丙酮和水以及甲醇和水。

在喷雾干燥方法中，在喷雾干燥设备中，将包含化合物(I)和至少一种聚合物的溶液雾化成小液滴，并通过蒸发快速除去溶剂，得到粗制无定形固体分散体。典型地通过将喷雾干燥设备中的溶剂分压保持在远低于干燥液滴温度下的溶剂蒸气压的条件下，通过以下方式来实现快速溶剂蒸发速率：(1)将喷雾干燥设备中的压力维持在部分真空(例如约0.01至约0.50atm)中，(2)将液滴与温热干燥气体混合，或(3)其组合。喷雾干燥方法在本领域中是已知的(参见例如Perry′s Chemical Engineers′Handbook，第8版，McGraw-Hill，2007)，且喷雾干燥设备是可商购的，例如来自Glatt，Freund-Vector和Fitzpatrick。通常，选择干燥气体温度和流速以及雾化液滴尺寸以提供形成的细粉末无定形固体分散体微粒，其在到达喷雾干燥设备室壁时已经充分干燥，从而使得不会明显粘附到壁上。达到这种干燥水平的实际时间期限部分取决于液滴的大小。液滴尺寸直径通常在约1μm至约500μm，约1μm至约100μm，约1μm至约50μm，或约1μm至约25μm的范围内。典型地，大的液滴表面-体积比和大的溶剂蒸发驱动力提供几秒或更短的干燥时间。据认为，与较慢的干燥速率相比，快速干燥速率在聚合物基质内提供了均匀的药物分散，其中一些相分离成富含药物和富含聚合物的相可能发生。通常，无定形固体分散体颗粒形成时间应小于约100秒，小于约10秒乃至小于约1秒。

在本公开的一些方面，无定形固体分散体通过熔融挤出制备，包括以下步骤：制备包含化合物(I)和一种或多种聚合物的均匀熔化物并通过冷却固化熔化物。在一些方面，所述熔化物可以进一步包含一种或多种增溶剂。通常“熔化”是指化合物(I)-聚合物混合物转变成液体或橡胶态，其中化合物(I)均匀分布在聚合物基质内。在熔融挤出中，据信聚合物熔化并且化合物(I)溶解在熔化物中以形成溶液。熔化物成分的混合可以在熔化物形成之前、过程中或之后进行。例如，可以首先混合所述成分，然后熔化或同时混合和熔化。典型地，将熔化物均化以改善化合物(I)分散效率。在一些任选的方面，聚合物可以被熔化并且随后添加化合物(I)，混合并均化。熔化物温度是聚合物和化合物(I)加载量的函数。通常，熔化物温度约为70℃至约250℃、约80℃至约180℃或约100℃至约140℃。

化合物(I)可以是固体、在适合溶剂中的溶液或分散体形式，如本文另外部分所述。当存在溶剂时，在制备熔化物时至少一部分溶剂被蒸发或闪蒸。可以在熔化物中包括各种添加剂，例如流量调节剂(例如胶体二氧化硅)、润滑剂、填充剂(填料)、崩解剂、增塑剂、稳定剂(例如抗氧化剂)、光稳定剂、自由基清除剂、防腐剂(例如，杀生物剂)及其组合。

本领域已知熔化物挤出加工方法和设备。特别适合的是挤出机或捏合机。适合的挤出机包括单螺杆挤出机、啮合螺杆挤出机和多螺杆挤出机。在一些方面，挤出机是同向旋转或反向旋转的双螺杆挤出机，其可以任选地配备用于混合或分散熔化物的捏合盘或其它螺杆元件。典型地通过加热元件和/或通过蒸汽或加热油通过的夹套部分来加热挤出机，以提供熔化、混合和溶解成分所需的至少一部分能量。通过在挤出机中对材料进行摩擦和剪切而产生的热量也可以为混合物提供大量的能量并且有助于形成成分的均匀熔化物。

挤出机挤出物形态可以合适地从糊状到粘稠状。在一些方面，在固化之前，可以使挤出物直接成形为片剂，例如通过包含两个在其表面上具有相互匹配的凹槽的相对旋转辊筒的压光机。通过使用具有不同形式凹槽的辊筒可以获得广泛的片剂形式。在一些方面，可以使用在其表面上不具有凹槽的辊筒来形成薄膜。在一些另外的方面，可以通过注塑成型将挤出物模制成期望的形状。在其它方面，可以将挤出物在固化(热切割)之前或固化(冷切割)之后通过模具进行型材挤出并切割成片。

在一些方面，可以如本文另外部分中所述将熔化物挤出物无定形固体分散体材料如本文别处所述研磨或磨碎成颗粒。然后可以将颗粒填充到胶囊中或者可以制成片剂。适合的填充胶囊和片剂赋形剂和制备方法在本文另外部分中描述。

与单独的化合物(I)游离碱相比，本公开的ASD组合物提供了改善的化合物(I)游离碱溶出度。20分钟后，在37℃下配制在ASD组合物中的化合物(I)游离碱在水性pH 1缓冲液中的溶出度约为1mg/mL至约2mg/mL或1mg/mL至约1.5mg/mL。在20分钟后在37℃下，配制在ASR组合物中的化合物(I)游离碱在pH 4.5缓冲液中的溶出度为至少0.1mg/mL、至少0.2mg/mL、至少0.3mg/mL或约0.1mg/mL至约0.35mg/mL。20分钟后在37℃下，配制在ASD组合物中的化合物(I)游离碱在pH 4.5水性缓冲液中的溶出度为至少0.1mg/mL、至少0.2mg/mL、至少0.3mg/mL或约0.1mg/mL至约0.35mg/mL。

与单独的化合物(I)游离碱相比，本公开还包含酸的ASD组合物在pH 4至5下提供改进的化合物(i)游离碱溶出度。20分钟后，在37℃下配制在ASD组合物中的化合物(I)游离碱在水性pH 1缓冲液中的溶出度为至少1.5mg/mL、至少2mg/mL或约2mg/mL至约2.5mg/mL。在20分钟后在37℃下，配制在ASR组合物中的化合物(I)游离碱在pH 4.5缓冲液中的溶出度为至少1mg/mL、至少1.25mg/mL或约1mg/mL至约1.5mg/mL。60分钟和180分钟后在37℃下，配制在ASD组合物中的化合物(I)游离碱在pH 6.8禁食状态的模拟肠液介质中的溶出度为至少0.05mg/mL或约0.05mg/mL至约0.08mg/mL。

与单独的化合物(I)游离碱相比，本公开的ASD组合物进一步提供了在pH4至5下的改善的药代动力学。ASD组合物提供了在pH 4至5下至少200μM、至少300μM、至少400μM、至少500μM、至少600μM、至少700μM、至少800μM或至少900μM的Cmax。ASD组合物提供在pH 4至5下至少5,000hr＊μM、至少10,000hr＊μM、至少15,000hr＊μM、至少20,000hr＊μM、至少25,000hr＊μM或至少25,000hr＊μM的体外AUC。ASD组合物在肠pH下提供至少100μM、至少150μM、至少200μM或至少250μM的体外Cmax。ASD组合物在肠pH下提供至少10,000hr＊μM、至少15,000hr＊μM、至少20,000hr＊μM、至少25,000hr＊μM或至少30,000hr＊μM的体外AUC。

化合物(I)盐

在一些方面，提供了化合物(I)的晶体甲磺酸盐、氯化物和硫酸盐。

通常通过一种方法制备化合物(I)甲磺酸盐形式A，该方法包含：(i)形成化合物(I)游离碱形式A在适合的溶剂中的溶液；(ii)将该溶液与化学计算过量的甲磺酸合并，形成化合物(I)甲磺酸盐形式A溶液；(iii)通过结晶形成化合物(I)甲磺酸盐形式A；(iv)分离晶体的化合物(I)甲磺酸盐形式A；(v)任选地洗涤分离的化合物(I)甲磺酸盐形式A；和(vi)干燥。适合的溶剂包括：极性质子溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇和乙酸；极性非质子溶剂，例如二氯甲烷(“DCM”)、四氢呋喃(“THF”)、乙酸乙酯、乙腈(“ACN”)、二甲基甲酰胺(“DMF“)、二甲亚砜和丙酮，以及它们的组合。在一些方面，溶剂是包含一种或多种极性质子和/或极性非质子溶剂和水的溶剂系统。在一些方面，溶剂是甲醇、乙醇或异丙醇。在一些另外的方面，溶剂是乙醇。溶剂中化合物(I)游离碱的浓度适当地约为0.05mmol/mL、约0.1mmol/mL、约0.15mmol/mL、约0.2mmol/mL、约0.25mmol/mL、约0.3mmol/mL、约0.4mmol/mL、约0.5mmol/mL、约0.6mmol/mL或约0.7mmol/mL。溶出温度适当地约为45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃或约70℃。加入化学计算过量的甲磺酸，且化合物(I)游离碱与甲磺酸的摩尔比适当地约为1∶1.01、约1∶1.05、约1∶1.1、约1∶1.15或约1∶2。在一些方面，在甲磺酸添加后，将该溶液冷却至低于约50℃，例如约45℃、约40℃、约35℃或约30℃，并且保持在该温度下例如约5分钟、约10分钟、约15分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时或更长时间。给冷却的溶液接种化合物(I)甲磺酸盐形式A晶体，形成A浆液，并且保持搅拌约30分钟、约1小时、约2小时、约3小时或更长时间。晶种量适当地占化合物(I)游离碱的量的约0.5wt.％、约1wt.％、约2wt.％、约3wt.％、约4wt.％或约5wt.％。以受控速率将接种的混合物冷却至约5℃、约10℃、约15℃、约20℃或约25℃，其中冷却速率适当地约为0.05℃/min、约0.1℃/min、约0.15℃/min、约0.2℃/min、约0.5℃/min或约1℃/min。通过搅拌将冷却的混合物保持在温度下约1小时、约5小时、约10小时、约15小时或约1天。可以通过本领域已知的固-液分离技术例如过滤和离心分离和采集化合物(I)甲磺酸盐形式A晶体。可以通过本领域公知的技术干燥采集的晶体，例如在低于约50℃的温度下真空干燥。在一些方面，通过向在溶液中包含化合物(I)甲磺酸盐的浆液和化合物(I)甲磺酸盐形式A晶种中添加抗-溶剂诱导或促进结晶，然后进行最终的冷却步骤。适当抗溶剂的选择涉及溶剂系统的鉴定。在一些方面，适合的抗溶剂包括非极性溶剂，例如戊烷、庚烷、己烷和乙醚。抗溶剂与溶剂的量适当地约为0.25∶1 v/v、约0.5∶1 v/v、约0.75∶1 v/v、约1∶1 v/v、约1∶1.5 v/v、约1∶2 v/v或约1∶4。化合物(I)甲磺酸盐游离碱的收率适当地大于90％。

在某些方面，本文提供的化合物(I)甲磺酸盐晶体盐形式基本上是纯的。例如，在不同的方面，晶体甲磺酸盐纯度占单一晶型重量的至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约99.2％、至少约99.5％、至少约99.6％、至少约99.7％或至少约99.8％，总重的其余部分可以为另外的晶体或无定形形式和/或另外的化合物。在一些方面，化合物(I)与甲磺酸盐阴离子的当量比约为1∶1。

在一个方面，晶体甲磺酸盐基本上是单一-成分晶型或单一多晶型物。在方面中，所述晶型基本上不含化合物(I)的无定形形式。在某些方面，提供了化合物(I)的晶体甲磺酸盐，其具有包含一个或多个(例如1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个或大于10个；或者至少3个、至少4个、至少5个、至少6个或至少7个)特征峰的XRPD图，所述特征峰选自具有根据表4的2θ角度的峰。在某些方面，晶体甲磺酸盐具有基本上如图3B中提供的XRPD图。在其它方面，晶体甲磺酸盐具有包含一个或多个峰(例如至少3个、至少4个、至少5个、至少6个或至少7个峰)的XRPD图，所述峰选自具有约3.78、约6.48、约7.91、约9.92、约11.89、约14.26、约15.12、约15.89、约17.24、约18.10、约19.86、约20.55和约21.41的2θ角度±0.22θ角度的峰。在其它方面，晶体甲磺酸盐具有包含一个或多个峰(例如，至少3个、至少4个、至少5个、至少6个或至少7个峰)的XRPD图，所述峰选自以约23.35、约13.63、约11.18、约8.92、约7.44、约6.21、约5.86、约5.58、约5.14、约4.90、约4.47、约4.32和约4.15的d值表示的峰的峰。

在一些方面，晶体甲磺酸盐在室温至约300℃之间的DSC上显示出2个吸热峰，其中第一个吸热峰出现在约110℃至约125℃、约115℃至约120℃或约117℃至约118℃之间，且其中第二个吸热峰出现在约210℃至约225℃、约214℃至约219℃或约216℃至约218℃之间。在某些方面，晶体甲磺酸盐具有基本上如图7中提供的DSC图。

在某些方面，化合物(I)的晶体甲磺酸盐具有基本上相当于图4的DVS等温线图的动态水蒸气吸附(“DVS”)等温线图。在某些方面，如本文提供的化合物(I)的晶体甲磺酸盐在约0％至约95％相对湿度下未显示出显著的重量改变(例如，小于约0.05wt.％、小于约0.1wt.％、小于约0.15wt.％或小于约0.2wt.％)。

在一些方面，提供了化合物(I)氯化物盐。在一些方面，化合物(I)氯化物盐形式A通常通过一种方法制备，该方法包含：(i)形成化合物(I)游离碱形式A在适合的溶剂中的溶液；(ii)合并该溶液与化学计算过量的盐酸，形成化合物(I)氯化物盐溶液；(iii)通过结晶形成化合物(I)氯化物盐形式A；(iv)分离晶体的化合物(I)氯化物盐形式A；(v)任选地洗涤分离的化合物(I)氯化物盐形式A；和(vi)干燥。适合的溶剂包括如本文另外部分所述的极性质子溶剂和极性非质子溶剂。在一些方面，溶剂是包含一种或多种极性质子溶剂和成极性非质子溶剂和水的溶剂系统。在一些方面，溶剂是THF或ACN。在一些特定的方面，溶剂是包含四氢呋喃和水的溶剂系统，其中THF与水的v/v之比约为5∶1、约10∶1、约15∶1、约19∶1或约20∶1及其范围。在一些另外特定的方面，溶剂系统包含THF、水和ACN。溶剂中化合物(I)游离碱的浓度适当地约为0.05mmol/mL、约0.1mmol/mL、约0.15mmol/mL、约0.2mmol/mL、约0.25mmol/mL、约0.3mmol/mL、约0.4mmol/mL、约0.5mmol/mL、约0.6mmol/mL或约0.7mmol/mL。溶出温度适当地约为20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃或约70℃。加入化学计算过量的HCl，且化合物(I)游离碱与HCl的摩尔比适当地约为1∶1.01、约1∶1.05、约1∶1.1、约1∶1.15或约1∶2。HCl适当地约为0.1M、约0.20M、约0.3M或约0.4M。在一些方面，通过使用用于溶解化合物(I)游离碱的溶剂(例如THF)稀释浓HCl制备HCl。在一些另外的方面，通过用乙醇稀释浓HCl制备HCl。在一些方面，添加HCl后，将该溶液冷却至低于约50℃，例如约45℃、约40℃、约35℃或约30℃，并且保持在该温度例如约5分钟、约10分钟、约15分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时或以上。用化合物(I)氯化物盐形式A晶体给该溶液接种以形成浆液。晶种量适当地占化合物(I)游离碱的量的约0.5wt.％、约1wt.％、约2wt.％、约3wt.％、约4wt.％或约5wt.％。在一些方面，给该溶液接种并且在约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃或约25℃的温度下结晶。通过搅拌将冷却的混合物保持在温度下约10小时、约18小时、约1天、约2天或更长时间。可以通过本领域已知的固-液分离技术例如过滤和离心分离和采集化合物(I)氯化物盐形式A晶体。可以通过本领域公知的技术干燥采集的晶体，例如在低于约50℃的温度下真空干燥。在一些方面，通过向在溶液中包含化合物(I)氯化物盐的浆液和化合物(I)氯化物盐形式A晶种中添加抗-溶剂诱导或促进结晶，然后进行最终的冷却步骤。适当抗溶剂的选择涉及溶剂系统的鉴定。在一些方面，适合的抗溶剂包括非极性溶剂，例如戊烷、庚烷、己烷和乙醚。抗溶剂与溶剂的量适当地约为0.25∶1 v/v、约0.5∶1 v/v、约0.75∶1 v/v、约1∶1 v/v、约1∶1.5 v/v、约1∶2v/v或约1∶4。化合物(I)氯化物盐游离碱的收率适当地大于90％。

化合物(I)氯化物A型盐与化合物(I)游离碱相比在pH 4-5下提供了改善的溶出度。至少50重量百分比的甲磺酸盐在37℃下在10分钟内溶于pH 4.5水性介质，且至少80重量百分比的甲磺酸盐在37℃下在30分钟内溶于pH 4.5水性介质。

在某些方面，本文提供的化合物(I)氯化物盐形式基本上是纯的。例如，在不同的方面，晶体氯化物盐纯度占单一晶型重量的至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约99.2％、至少约99.5％、至少约99.6％、至少约99.7％或至少约99.8％，总重的其余部分可以是另外的晶体或无定形形式和/或另外的化合物。在一些方面，化合物(I)与氯阴离子的当量比约为1∶1。在一个方面，晶体氯化物盐基本上是单一-成分晶型或单一多晶型物。在方面中，所述晶型基本上不含化合物(I)的无定形形式。在某些方面，晶体化合物(I)氯化物盐具有如图28和/或图29中提供的XRPD图。在一些方面，晶体氯化物盐具有XRPD图，其包含一个或多个峰(例如，至少3个、至少4个、至少5个、至少6个或至少7个峰)，其选自具有约3.97、约6.83、约7.92、约10.46、约11.87、约14.21、约15.79和约19.76的2θ角度±0.22θ角度的峰。

在一些方面，提供了化合物(I)硫酸盐。在一些方面，通常提供一种方法制备化合物(I)硫酸盐形式A，该方法包含：(i)形成化合物(I)游离碱形式A在适合的溶剂中的溶液；(ii)合并该溶液与化学计算过量的硫酸，形成化合物(I)硫酸盐溶液；(iii)通过结晶形成化合物(I)硫酸盐形式A；(iv)分离晶体的化合物(I)硫酸盐形式A；(v)任选地洗涤分离的化合物(I)硫酸盐形式A；和(vi)干燥。适合的溶剂包括如本文另外部分所述的极性质子溶剂和极性非质子溶剂。在一些方面，用于化合物(I)游离碱溶出的溶剂是DCM，且结晶在包含DCM和ACN的溶剂系统中进行。溶剂中化合物(I)游离碱的浓度适合地约为0.05mmol/mL、约0.1mmol/mL、约0.15mmol/mL、约0.2mmol/mL、约0.25mmol/mL、约0.3mmol/mL、约0.4mmol/mL、约0.5mmol/mL、约0.6mmol/mL或约0.7mmol/mL。溶出温度适合地约为15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃或约70℃。在一些方面，溶出在约15℃至约30℃(室温)下进行。加入化学计算量的H₂SO₄，以便制备一硫酸盐，且化合物(I)游离碱与H₂SO₄的摩尔比适当地约为1∶1.01、约1∶1.05、约1∶1.1、约1∶1.15或约1∶1.2。H₂SO₄适当地约为0.1M、约0.20M、约0.3M或约0.4M。在一些方面，通过使用用于溶解化合物(I)游离碱的溶剂(例如，DCM)稀释浓H2SO4制备H₂SO₄。在一些方面，在添加H₂SO₄后，将包含化合物(I)硫酸盐的溶液加热至高于30℃，例如至约35℃或约40℃，此时，给该溶液接种化合物(I)硫酸盐形式A晶体以形成浆液。晶种量适当地约占化合物(I)游离碱量的1wt.％、约3wt.％、约5wt.％、约10wt.％。在一些方面，在添加晶种前，可以将第一部分抗溶剂加入到化合物(I)硫酸盐溶液中。在一些这类方面，抗溶剂是ACN，且化合物(I)硫酸盐溶液与抗溶剂的量之比约为1∶1 v/v、约1.5∶1 v/v、约2∶1 v/v、约2.5∶1 v/v或约3∶1 v/v。在加入晶种后，将抗溶剂加入到浆液中，历时约1小时、约6小时、约12小时或约18小时时间期限。化合物(I)硫酸盐溶液与抗溶剂的量之比约为1∶2 v/v、约1∶3 v/v、约1∶4 v/v、约1∶5 v/v、约1∶6 v/v、约1∶7 v/v、约1∶8v/v、约1∶9 v/v或约1∶10 v/v。在加入抗溶剂后，将浆液冷却至低于30℃，例如约25℃、约20℃、约15℃、约10℃或约5℃，历时约0.5小时、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时或约6小时或以上的时间期限，并且维持在温度约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时或以上。可以通过本领域已知的固-液分离技术、例如过滤和离心分离和采集化合物(I)硫酸盐形式A晶体。可以通过本领域已知的技术干燥采集的晶体，例如在低于约60℃的温度下真空干燥。化合物(I)硫酸盐游离碱的收率适当地大于90％。

在某些方面，本文公开的化合物(I)硫酸盐形式是基本上纯的。例如，在不同的方面，晶体硫酸盐纯度占单一晶型重量的至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约99.2％、至少约99.5％、至少约99.6％、至少约99.7％或至少约99.8％，总重的其余部分可以为另外的晶体或无定形形式和/或另外的化合物。在一些方面，化合物(I)与硫酸盐阴离子的当量比约为1∶1。在一个方面，晶体化合物(I)硫酸盐基本上为单一-成分的晶型或单一多晶型物。在方面中，所述晶型基本上不含化合物(I)的无定形形式。在某些方面，晶体化合物(I)硫酸盐具有基本上如图30中所提供的XRPD图。在一些方面，晶体硫酸盐具有XRPD图，其包含一个或多个峰(例如、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个或至少7个峰)，它们选自具有3.72、5.17、10.34、11.53、13.76、14.71、15.06、16.29、18.28和19.74的2θ角度±0.22θ角度的峰。在一些方面，晶体化合物(I)硫酸盐在室温至约300℃之间的DSC上展现出吸热峰，其中第一个吸热峰出现在约130℃至约145℃、约136℃至约140℃或约137℃至约139℃之间；其中第二个吸热峰出现在约210℃至约225℃、约214℃至约219℃或约216℃至约218℃之间；并且，其中第三个吸热峰出现在约265℃至约280℃、约270℃至约275℃或约271℃至约273℃之间。

治疗方法

本公开的剂型组合物可用于治疗患有由与Btk激酶有关的异常细胞生长、功能或行为引起的疾病或障碍的人或动物患者，所述疾病或障碍例如免疫障碍、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍。患有此类疾病或障碍的患者因此可以通过向其施用包含治疗量的本公开的剂型组合物的方法来治疗。由此可以改进或改善患者的状况。

可以以与良好的医疗实践一致的量、浓度、时间表、疗程、媒介物和施用途径给药和施用本公开的剂型组合物。在这种情况下考虑的因素包括被治疗的具体障碍、被治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床状况、障碍的原因、药物的递送部位、施用方法、施用时间表以及医师已知的其它因素。待施用的化合物的“治疗有效量”将受这些考虑因素支配，并且是改善或治疗所述疾病所需的最小量。通常，作为一般建议，化合物(I)的初始药学有效量约为0.1mg/kg/天至约100mg/kg/天、约0.5mg/kg/天至约20mg/kg/天或约1mg/kg/天至约10mg/kg/天，以患者的体重为基础。

本发明的剂型组合物可用于治疗疾病或病症，如关节炎疾病，例如类风湿性关节炎、单关节关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、脊柱炎；贝赫切特病；败血症、感染性休克，内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症、革兰氏阳性脓毒症和中毒性休克综合症；继发于败血症、外伤或出血的多器官损伤综合征；眼科疾病，例如过敏性结膜炎、春季结膜炎、葡萄膜炎和甲状腺相关性眼病；嗜酸性肉芽肿；肺或呼吸病，例如哮喘、慢性支气管炎、变应性鼻炎、ARDS、慢性肺部炎症性疾病(例如慢性阻塞性肺病)、矽肺、肺结节病、胸膜炎、肺泡炎、血管炎、肺气肿，肺炎、支气管扩张和肺型氧中毒；心肌、脑或四肢的再灌注损伤；纤维化，例如囊性纤维化；瘢痕疙瘩形成或瘢痕组织形成；动脉粥样硬化；自身免疫性疾病，例如系统性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性甲状腺炎、多发性硬化症、某些形式的糖尿病和雷诺综合征；和移植排斥障碍例如GVHD和同种异体移植排斥；慢性肾小球肾炎；炎症性肠病，例如慢性炎性肠病(CIBD)、克罗恩病、溃疡性结肠炎和坏死性小肠结肠炎；炎性皮肤病，例如接触性皮炎、特应性皮炎、银屑病或荨麻疹；感染引起的发热和肌痛；中枢或外周神经系统炎症，例如脑膜炎、脑炎以及轻微创伤引起的脑或脊髓损伤；干燥综合征；涉及白细胞渗出的疾病；酒精性肝炎；细菌性肺炎；抗原-抗体复合物介导的疾病；低血容量性休克；I型糖尿病；急性和迟发型超敏反应；由于白细胞恶病质和转移导致的疾病状态；热伤；粒细胞输注相关综合征；和细胞因子诱导的毒性。

在一些方面，可治疗的疾病或病症是全身性和局部炎症、关节炎、与免疫抑制相关的炎症、器官移植排斥、变态反应、溃疡性结肠炎、克罗恩病、皮炎、哮喘、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、干燥综合征、多发性硬化症、硬皮病/系统性硬化症、特发性血小板减少性紫癜(ITP)，抗嗜中性粒细胞胞质抗体(ANCA)血管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)和银屑病。在一些特定方面，所述疾病或病症选自类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和狼疮肾炎。

本公开的剂型组合物还可用于治疗选自如下的癌症：乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食管癌、喉癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、胰腺癌、骨髓障碍、淋巴瘤、毛细胞癌、口腔癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口腔癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌症、霍金奇病、白血病、支气管癌、甲状腺癌、肝和肝内胆管癌、肝细胞癌、胃癌、神经胶质瘤/胶质母细胞瘤、子宫内膜癌、黑素瘤、肾和肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、子宫颈癌、多发性骨髓瘤、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、淋巴细胞性白血病、慢性淋巴样白血病(CLL)、髓样白血病、口腔和咽癌、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤和绒毛状结肠腺瘤。

在本公开内容的一些方面中，提供了制品或“药盒”，其包含含有用于治疗上述疾病和障碍的本公开的剂型组合物的容器。该药盒可以进一步包含在容器上或与粘贴在容器上的标签或包装插页。术语“包装插页”用于指通常包含在治疗产品的商业包装中的说明书，其包含关于使用这类治疗产品的适应症、用途、剂量、施用、禁忌症和/或警告的信息。适合的容器包括，例如瓶子，泡罩包装等。容器可以由多种材料形成，例如玻璃或塑料。标签或包装插页指出剂型组合物用于治疗所选择的病症，例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮或狼疮性肾炎。标签或包装插页还可表明剂型组合物可用于治疗其它障碍。

药盒可进一步包含用于施用本公开的剂型组合物，和如果存在的话如本文另外部分中所述的第二药物制剂的说明书。例如，该药盒可以进一步包含用于将第一和第二药物组合物对有此需要的患者同时、依次或分开施用的指导说明。

在另一个方面，药盒可以提供许多单位剂量。这类试剂盒可以包括具有按其预期用途顺序定向的剂量的卡片。这类药盒的一个例子是“泡罩包装”。泡罩包装在包装工业中是众所周知的，并广泛用于包装药物单位剂型。如果期望，则可以提供记忆辅助装置，例如以数字、字母或其它标记的形式或带有日历插入物，它们指定可以施用所述剂量的治疗时间表中的日期。

在一个方面，本发明涉及用于治疗选自如下的病症的如本文所述的药物组合物：胃酸缺乏患者中的免疫障碍、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经障碍。

在一个方面，本发明涉及用于治疗选自如下的病症的如本文所述的药物组合物：全身和局部炎症、关节炎、与免疫抑制相关的炎症、器官移植排斥、变态反应、溃疡性结肠炎、克罗恩病、皮炎、哮喘、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、干燥综合征、多发性硬化症、硬皮病/系统性硬化症、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、抗嗜中性粒细胞胞质抗体(ANCA)血管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)和银屑病。

在一个方面，本发明涉及用于治疗选自类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和狼疮肾炎的病症的如本文所述的药物组合物。

在一个方面，本发明涉及如本文所述的用于治疗病症的药物组合物，所述病症选自：乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食管癌、喉癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、胰腺癌、骨髓病症、淋巴瘤、毛细胞癌、口腔癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口腔癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌症、霍金奇病、白血病、支气管癌、甲状腺癌、肝和肝内胆管癌、肝细胞癌、胃癌、神经胶质瘤/胶质母细胞瘤、子宫内膜癌、黑素瘤、肾和肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、子宫颈癌、多发性骨髓瘤、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、淋巴细胞性白血病、慢性淋巴样白血病(CLL)、髓样白血病、口腔和咽癌、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤和绒毛状结肠腺瘤。

在一个方面，本发明涉及本文所述药物组合物在制备用于治疗选自胃酸缺乏患者中的免疫障碍、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经性障碍的药物中的用途。

联合疗法和药盒

本公开的剂型组合物可以单独使用或与另外的治疗剂组合用于治疗本文所述的疾病或障碍，例如炎症或过度增殖性障碍(例如癌症)。另外的治疗剂可以是抗炎剂、免疫调节剂、化疗剂、细胞凋亡增强剂、向神经因子、治疗心血管疾病的药物、治疗肝病的药物、抗病毒剂、治疗血液障碍的药物、治疗糖尿病的药物和治疗免疫缺陷障碍的药物。第二种治疗剂可以是NSAID抗炎剂。第二种治疗剂可以是化疗剂。药物组合制剂或给药方案的第二种化合物优选具有与化合物(I)互补的活性，使得它们不会相互不利地影响。这类化合物适合以对于预期目的有效的量存在于组合中。

联合疗法可以以同时或依次方案施用。当依次施用时，可以以两次或更多次施用来施用所述组合。联合施用包括使用分开的制剂或单一药物制剂共同施用，并以任一顺序连续施用，其中优选存在一段时间，而两种(或所有)活性剂同时发挥其生物学活性。任何上述共同施用的活性剂的适合剂量是目前使用的那些，并且可能由于其它治疗剂的联合作用(协同作用)而降低。

联合疗法可以是协同的，从而当一起使用的活性成分的效果大于单独使用所述化合物产生的效果的总和时，所述效果实现。当活性成分如下情况时可获得协同作用：(1)同时施用或递送；(2)交替或平行施用；或(3)通过其它方案。当以交替疗法递送时，当化合物依次施用或递送时可获得协同作用。通常，在交替治疗期间，依次施用、即连续施用每种活性成分的有效剂量，而在联合疗法中，将两种或更多种活性成分的有效剂量一起施用。

在联合疗法中，药盒可以包含(a)具有本公开的剂型组合物的第一容器，以及任选地，(b)其中包含第二种药物制剂的第二容器，用于与本公开的剂型组合物共同施用。在这些方面中，该药盒可以包含用于容纳分开的组合物的容器，例如分开的瓶子或分开的箔袋，然而，分开的组合物也可以包含在单个未分开的容器内。典型地，药盒包含用于单独成分施用的说明书。当分开的成分优选以不同剂型(例如口服和肠胃外)施用时，以不同剂量间隔施用时，或者当处方医师期望递增组合的单个成分时，药盒形式是特别有利的。

实施例

除非另有注解，否则在两阶段装置中进行胃和小肠溶出的体外分析。在第一阶段，使用第一搅拌容器来模拟胃中的溶出。适当地在37℃下在正常pH值(约pH 1)、胃酸缺乏胃pH(约4至约6)或在中间pH下通过选择500mL具有期望的pH例如1或4.5的介质和5、15和25分钟的典型采样时间测定胃溶出度。在30分钟的溶出时间后，将内容物转移至第二阶段搅拌容器中，该容器用于模拟在37℃下包含1000mL的具有典型pH值为6.5与35、45、60、90、120、180和240分钟的典型采样时间的禁食状态模拟肠液(FaSSIF)缓冲液的小肠。

除非另有注解，否则XRPD图在PANalytical Empyrean衍射仪(Almelo，TheNetherlands)上获得。将样品轻轻压平到零背景硅插入物样品架上。使用连续2θ扫描范围为3°至40°与Cu Kα

辐射源和45kV和40mA的发生器功率。使用0.0167度/步的步长与17.780秒/步的2θ阶梯时间。实验在室温和环境湿度下进行。

除非另有注解，否则使用TA Instruments Q2000/Q200差示扫描量热计(NewCastle，DE，USA)获得DSC热分析图。将样品直接称量到铝DSC盘中。使用封闭的托盘构造。除非另有注解，否则温度以10℃/min的速率从25℃变化至300℃。

除非另有注解，否则使用TA Instruments Q5000/Q500热解重量分析仪(NewCastle，DE，USA)获得TGA热分析图。将样品称量入托盘。除非另有注解，否则温度以10℃/min的速率从室温变化至300℃。

除非另有注解，否则使用标准方法、应用来自Surface Measurement SystemsLtd.(Alperton，Middlesex，UK)的DVS Intrinsic 1型获得DVS。标准等温线运行是以10％间隔在相对湿度(“RH”)0％-RH 95％开始、随后以10％RH间隔(在RH 90％-95％之间5％间隔)通过干燥至RH 0％。

实施例1：化合物(I)甲磺酸盐晶体多晶型物A型

如US 8,716,274B2中所述制备化合物(I)游离碱起始材料。通过XRPD对化合物(I)游离碱A型标准品表征化合物(I)起始原料。XRPD结果显示在图1中，并且显示起始游离碱物质是A型且符合化合物(I)游离碱A型标准品。TGA和DSC数据如图2所示。TGA数据显示至250℃时重量损失达到0.9％，且278.6℃时急剧熔化吸热，起始温度为276.4℃。

在制备化合物(I)甲磺酸盐多晶型物A的第一个实验中，将100mg(约0.15mmol)化合物(I)游离碱A型与15.7mg(约0.16mmol)甲磺酸在5mL小瓶中合并。将1mL乙醇加入到小瓶中，并在50℃下搅拌(磁力750rpm)以获得澄清溶液。将溶液冷却至40℃，在40℃下保持10分钟。加入约3mg化合物(I)甲磺酸盐A型，并将混合物在40℃下保持60分钟。将该混合物以0.1℃/分钟的速率冷却至20℃，并在20℃下保持10小时。然后通过以10,000rpm离心分离固体，然后在室温下真空干燥。收集干燥的固体，得到106.9mg化合物(I)甲磺酸多晶型物A型，收率为93.4％。与化合物(I)甲磺酸盐A类标准品相比的制备的化合物(I)甲磺酸盐A型的XRPD图示于图3中。将化合物(I)游离碱A型的XRPD峰值数据列于表1中。

表1：化合物(I)游离碱A型XRPD数据

在制备化合物(I)甲磺酸盐多晶型物A的第二个实验中，通过将3.037g(约31.6mmol)甲磺酸加入到100mL乙醇中并涡旋，制备甲磺酸在乙醇中的酸储备溶液。将酸储备溶液在室温下储存直至使用。将化合物(I)游离碱A型(20.0g，约30.1mmol)与100mL乙醇在带有2-路(2-flight)高架锚-型搅拌器的500mL三颈夹套结晶器中合并，并在50℃以350rpm搅拌。在20分钟内将酸储备溶液与结晶器的内容物混合，得到棕色溶液。将该溶液冷却至40℃并在40℃保持20分钟。将化合物(I)甲磺酰型A型晶种(0.2g)加入到溶液中。10分钟后晶种溶解。将该溶液进一步冷却至35℃并在35℃保持30分钟。向该溶液中加入化合物(I)甲磺酰型A型晶种(0.8g)，此时溶液变浑浊。将该混合物在35℃下保持1小时。在12小时内，将100mL正庚烷加入结晶器中，然后在35℃下保持2小时。然后将该混合物冷却至20℃并在20℃下保持3小时。通过过滤收集结晶器的内容物，并在40℃下干燥15小时。该方法得到24.0g化合物(I)甲磺酸酯A型固体，收率为92.8％。

干燥后的产物包含5.9％的残留乙醇，可能是由于通道结构性质降低了真空干燥的有效性。考虑到所提出的通道结构的观察特性，设置了在不同潮湿气氛下的储存实验以评价用水代替乙醇的可能性。如下表2所概括的，在环境条件(RT/26％RH)和RT/57％RH(由NaBr饱和水溶液控制)下暴露24小时后，观察到乙醇和正庚烷的显著减少，表明在RT/(约25％RH至约55％RH)下的湿法干燥对于乙醇去除可能是有效的。在表2中，“TGA”是指温度记录分析，“KF”是指Karl Fisher，“EtOH”是指乙醇，结果以ppm报告，“n-Hep”指正庚烷，结果以ppm报道，“潮湿”是指含水量。

表2

通过DVS分析化合物(I)甲磺酸化物A型产物，结果在图4中报道。不受任何特定理论的束缚，如图4所示，在25℃/80％RH下观察到的拐点可以是由于用水替换残余有机溶剂而引起的。DVS之前和之后的产物的XRPD结果显示在图5中，其中未观察到显著的固体形式变化。不受任何特定理论的束缚，认为图5的XRPD结果表明化合物(I)甲磺酸酯A型产物可能的通道结构。

分析化合物(I)甲磺酸盐A型产物并将结果报告在表3中，其中“PLM”是指偏振光显微镜检查；“XRPD”是指X射线粉末衍射法；“NMR”是指核磁共振；“HPLC”是指高压液相色谱法；且“GC”是指气相色谱法。另外详细地，根据图6中的XRPD图比较，获得符合甲磺酸盐A型的针状产物。TGA数据显示到140℃时重量减轻9.3％并且在DSC(图7)中观察到在117.4℃和216.9℃(峰值温度)处的两个吸热峰。图8中的¹H NMR结果表明重新制备的化合物(I)甲磺酸盐A型的化学计算量为1.00。化合物(I)甲磺酸盐A型的峰值数据如表4中所示。

表3

测试	结果
		外观	浅褐色粉末
通过PLM测定的形态	微细晶体团聚
		通过XRPD测定的晶型	化合物(I)甲磺酸盐A型
通过TGA(％)测定的重量减轻	9.3(达140℃)
		通过DSC测定的吸热(峰值，℃)	117.4，216.9
通过<sup>1</sup>H NMR测定的化学计量比	1.00
		通过KF(％)测定的含水量	9.6
HPLCUN纯度(面积％)	100.0
		通过GC测定的残留溶剂(ppm)	EtOH：1101.5；正-庚烷：1.4

表4：化合物(I)甲磺酸盐A型XRPD数据

与100mg化合物(I)游离碱在2mL缓冲液中的溶出度相比，评价在37℃下2mL pH4.5的含水介质中100mg化合物(I)甲磺酸盐随着时间推移的溶出读。结果列于下表5中，其中包含溶出的化合物(I)甲磺酸盐的介质的pH值为4.3，并且包含溶出的化合物(I)游离碱的介质的pH值为4.8。

表5

时间(分钟)	化合物(I)甲磺酸盐(％溶出度)	化合物(I)游离碱(％溶出度)
			15	81.4	0
30	94.5	0.5
			45	98.2	2.3
60	98.2	4.1

实施例2：化合物(I)游离碱溶出与pH的关系

评价在包括进食状态模拟肠液(“FeSSIF”)(pH 5)和禁食状态模拟肠液(“FaSSIF”)(pH 6.8)中化合物(I)游离碱的可变pH的缓冲液中的溶解度。将结果报告在下表6中。

表6

pH	溶解度(mg/mL)
		2.54	35.9
2.60	6.48
		3.02	1.66
3.80	0.036
		5.04	0.001
6.06	0
		6.94	0.001
7.76	0.001
		FeSSIF(pH 5)	0.018
FaSSIF(pH 6.8)	0.013

实施例3：酸对化合物(I)游离碱溶出的作用

在第一个实验中，评价了富马酸、琥珀酸、柠檬酸和富马酸与没有酸存在时的游离碱相比在化合物(I)游离碱溶解于具有pH为4.5的0.0000316N HCl缓冲液(代表一种胃酸缺乏的胃)中的能力。在试验中，使用3片，每片含100mg化合物(I)游离碱(20wt.％)与150mg酸(30wt.％)，并在体外用本文其它地方描述的两级装置评价胃和小肠溶出度。结果呈现于图9中，其中所示的胃部pH指示在25分钟采样时间时的pH，并且小肠pH指示在240分钟采样时间时的模拟肠pH。

与如上所述的系统中不存在富马酸的情况下的游离碱相比，评价了10％、20％和30％富马酸含量对溶解化合物(I)游离碱的能力的影响。在试验中，使用各自包含100mg化合物(I)游离碱(20wt.％)合并50mg酸(10wt.％)、100mg酸(20wt.％)和150mg酸(30wt.％)的3种片剂，并且在本文另外部分所述的两级装置中评价体外胃和小肠溶出度。结果如图10中所示，其中所示的胃部pH指示在25分钟采样时间处的pH，而小肠pH指示在240分钟采样时间处的模拟肠pH。

实施例4：包含化合物(I)游离碱和富马酸的片剂溶出度

制备下表7中公开的组合物的片剂，其中“API”是指活性药物成分化合物(I)游离碱，“FA”指富马酸，“MCC”指微晶纤维素，“Cros-Na”是指交联羧甲基纤维素钠，“SiO₂”是指胶体二氧化硅，“Mg硬脂酸”是指硬脂酸镁，并且其中所有量都以wt.％报道。在本文另外部分所述的两级装置中进行胃和小肠溶出度的体外分析，其中模拟pH 4.5的胃pH值。在指定时间对溶液中化合物(I)浓度的样品进行评价。结果如图11中所示。

表7

片剂

API

FA

MCC

乳糖

Cros-Na

SiO<sub>2</sub>

硬脂酸镁

DCT-1

15％

0％

68.06％

11.44％

3％

1％

1.5％

ACT-8

15％

10％

59.5％

10％

3％

1％

1.5％

ACT-9

15％

64.75％

0％

3％

1％

1.25％

ACT-11

15％

5％

54.75％

20％

3％

1％

1.25％

实施例5：包含化合物(I)游离碱和至少一种聚合物的无定形固体分散体

包含化合物(I)游离碱和至少一种聚合物的各种无定形固体分散体通过喷雾干燥10g(基于固体)喷雾溶液来制备，所述喷雾溶液包含在90∶10丙酮与水(w/w)中的10wt.％固体。对于ASD制剂7至14：化合物(I)游离碱含量(“API”)为20wt.％；雾化压力为24psi；干燥气体流速为43kg/hr。对于ASD配方32至35、41和42：雾化压力从24至32psi变化；干燥气体流速为43kg/hr；API含量为20wt.％(ASD＃s 32、33、35和41)、30wt.％(ASD＃42)或50wt.％(ASD＃34)。对于ASD制剂56至63：API含量为50wt.％；雾化压力为30psi；干燥气体流量为43kg/hr。ASD制剂和喷雾干燥参数在下表8中公开。“ASD”是指无定形固体分散体组合物参考编号，“API：聚”是指晶体化合物(I)游离碱与聚合物(1)之比或晶体化合物(I)游离碱与聚合物(1)和聚合物(2)之比。“流速”是指以mL/min为单位的溶液流速。“T_in”是指以℃为单位的入口温度。“T_out”是指以℃为单位的出口温度。“Tg”是指以℃表示的玻璃化转变温度。所用的交聚维酮为Kollidon VA64，且所用的PVP为Kollidon 17PF。

表8

＊ASD制剂41、57、58、62和63还包含在喷雾溶液中3摩尔当量的HCl。

T_g分析通过调制差示扫描量热法进行，使用以下参数：(1)仪器：TAQ-2000，RCS90冷却器；(2)温度范围：0-200℃；(3)加热速率：5℃/min；和(4)调制：±2℃/20秒。ASD制剂7至14、41、42和56至63中的每一种表现出单一Tg，在T_g以下没有晶体峰，这与形成紧密混合的无定形固体分散体一致。ASD制剂32至34具有与在20％载药量下与Eudragit E100一致的63-73℃的相似T_g；然而，与基于PVP的聚合物以及较高载药制剂的这些混合物显示第二个T_g值，不受任何具体理论的约束，这可能表明ASD聚合物是相分离的或分散体形成非均相区域(即在三元分散体的情况下，在API或两种聚合物中的任一种中富含或不富含的区域)。根据一种理论，并且不受任何特定理论的束缚，这可能表明API分离到T_g低的富含Eudragit的结构域。

通过X射线衍射分析化合物(I)游离碱和ASD制剂，使用以下参数：(1)仪器：BrukerD2 Phaser；(2)扫描模式：耦合2θ-θ；(3)扫描时间：1秒；(4)2θ范围：1°至40°；(5)递增量：0.01°；(6)电压：30kV；(7)电流：10mA；(8)转速：15r/min；(9)试样架类型：杯；(10)发散狭缝宽度：1.0mm；和(11)刀口宽度：1.0mm。XRD分析表明化合物(I)游离碱显然是晶体并且每种ASD制剂显然是无定形的，没有晶体峰的证据。

未配制的化合物(I)游离碱和ASD制剂的溶出性能通过两阶段溶出测定评价，其在210分钟内测量体外动力学溶解度。该测定在改进的USP II装置(桨)中进行。该实验测量了在过量固体API(非漏槽条件)存在下溶出的总药物，其包括溶液中的“游离”和胶体或聚合物结合药物的组合。在一些评价中-为了模拟服用质子泵抑制剂的患者中相对高pH的胃环境-使用不同的模拟胃介质开始两阶段实验：pH 1(HCl缓冲液)或pH 4或5(乙酸盐缓冲液)在标称化合物(I)浓度为2.0mg/mL下。在其它一些实验中，乙酸盐缓冲液被类似pH下的稀HCl溶液代替，以更好地模拟预期的体内环境。30分钟后，将测试材料转移至100mM磷酸盐缓冲液中的由生理相关胆汁盐(SIF Powder，Biorelevant Inc.)组成的禁食状态模拟肠液(FaSSIF)介质中，并将化合物(I)浓度稀释至1.0mg/mL。根据需要调节磷酸盐缓冲液的pH，以在溶出实验的第二阶段获得6.8±0.1的模拟肠pH值。将测试材料在整个测试过程中定期取样，将样品以13,000r/min离心。用样品稀释剂将上清液1∶1稀释并通过HPLC测定化合物(I)浓度。溶出试验参数如下：(1)溶出仪器：Distek 2100C，微型容器(100mL)；(2)搅拌速度：100r/min；(3)温度：37℃；(4)胃介质：pH 1 HCl，pH 4乙酸盐或pH 5乙酸盐缓冲液；(5)肠介质：FaSSIF，pH 6.8；(6)胃转移时间：30min；(7)总时间：210min：和(8)样品稀释剂50∶40∶10 H₂O∶ACN∶MeOH。

未配制的化合物(I)在三种胃条件下游离碱溶出的结果表明动力学溶出度在pH 1胃介质中最大，其中它在约2000ug/mL的给药浓度下完全溶出。在转移至肠介质时，尽管所有实验中肠pH值相同，但在更酸性状态下开始的测试仍维持最大的超饱和度，表明更大的胃溶出度导致肠溶出改善。在下表9中给出了ASD制剂7至14的非漏槽条件溶出结果，其中C_max以μM计且AUC以hr＊μM计。在pH 1下肠和胃溶出度增加最大的制剂(即正常患者群体)为包括Eudragit E100、基于甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的阳离子共聚物的那些，其被用作保护性片剂包衣层并设计成在胃pH达5时溶出。在所有pH条件下，Eudragit E100制剂在本实验的模拟肠部分中也使AUC增加最大(当考虑溶液中的总药物时)。在所有情况下，固体分散体制剂产生更大的肠AUC。图12至14显示了随时间变化绘制的每个pH条件的ASD非漏槽条件溶出结果。

表9

将ASD制剂32至35的非漏槽条件溶出结果在下表10中给出。在所有pH条件下，所有ASD制剂的胃AUC是相似的。在所测试的ASD中，20∶80化合物(I)∶Eudragit E100(ASD＃32)在所有pH条件下均显示出最大的肠AUC。

表10

将ASD制剂35、41和42和未配制的API的非漏槽条件溶出结果在下表11中给出，其中“Ace”是指乙酸盐缓冲液。

表11

具有Eudragit E100的HCl盐制剂与未配制的API和20∶80化合物(I)∶EudragitE100、特别是在测试的最高胃pH下相比表现出最大的体外模拟肠AUC，这表明这种方法可以证实在增强溶出方面是有用的。30∶70化合物(I)∶Eudragit E100导致在全部pH条件下肠AUC均低于预先测试的20∶80化合物(I)∶Eudragit E100。

ASD制剂56至63的非漏槽条件溶出结果如图15A、15B、16A和16B中所示。如上所述进行非漏槽条件溶出，除外用中间胃pH 4.5(HCl)替代预先单独测试的pH 4和5胃条件。图15A(pH 1胃pH)和16A(pH 4.5胃pH)描述了测试的完整浓度范围，且图15B和16B对本实验的模拟肠阶段的浓度范围进行了放大(例如350ug/mL)。

全部ASD制剂提供了相对于胃转移后实验变异性内相当方式进行的晶体API和全部4种聚合物在胃转移后溶出度持续3-至4-倍增强。结果表明在50％药物载量下，认为无定形药物自身的溶出、而不是任何与聚合物的特定相互作用决定溶出性能。尽管胃pH中的最初溶出性能显然根据所用聚合物的不同而非常不同，但是在肠pH条件下全部曲线均汇集至约100ug/mL的相似平衡溶出度。将HCl盐添加到ASD中显著增强了在4.5的升高胃pH下的溶出度，但这种增强在为6的模拟肠pH下未显示。

评价ASD制剂60(50∶50 API∶交聚维酮)、59(50∶50 API∶HPMC)和56(50∶50HPMCAS-L)的短期稳定性。使用两种包装结构-开放和封闭-。对于开放包装，将1g ASD制剂置于无帽的75cc白色HDPE瓶中，并且将棉球置于瓶颈中。对于封闭包装，将1g ASD制剂置于4”x6”LDPE袋(4mil)中，置于鹅颈管中，并且用塑料线束封闭。将该袋置于4”x 6”箔材小包中，与LDPE袋与箔之间的一个0.5g二氧化硅干燥剂包热密封。将开放和封闭容器储存在40℃和75％RH下。采样时间点为2周和4周。

测试的ASD制剂是黄白色至亮灰色粉末，其外观在加速条件下储存4周时未改变。观察到存在一定程度的粉末团聚增加，但这些团块易于破碎而得到可流动的粉末。通过HPLC测定效能和相关物质如下：(1)柱：Agilent Poroshell EC-C18 150x3.0mm，2.7μm；(2)流动相A：10mM甲酸铵(水溶液)pH 3.7；(3)流动相B：80∶20 乙腈∶甲醇；(4)梯度：0min(10％流动相B)，2min(45％流动相B)，10min(50％流动相B)，15min(75％流动相B)，18min(95％流动相B)，20min(95％流动相B)，20.1min(10％流动相B)和30min(10％流动相B)；(5)柱温：40℃；(6)流速：0.5mL/min；(7)样品温度：RT；(8)注射体积：10μL；(9)检测方法：UV；(10)检测波长：245nm；(11)检测带宽：4nm；(12)运行时间：30分钟；(13)目标浓度：0.20mg/mL；和(14)稀释剂：70∶30 乙腈∶水。稳定性结果如表12中所示，其中“Total Rel.Sub.”是指总相关物质。

表12

实施例6：化合物(I)游离碱与富马酸组合在犬模型中的药代动力学评价

在犬pH依赖性吸收模型中评价实施例4片剂DCT-1(包含15wt.％化合物(I)游离碱且无富马酸)、ACT-8(包含15wt.％化合物(I)游离碱和10wt.％富马酸)、ACT-9(包含15wt.％化合物(I)游离碱和15wt.％富马酸)和ACT-11(包含15wt.％化合物(I)游离碱和5wt.％富马酸)的药代动力学(“PK”)(参见Zhou，R.等人，“pH-dependent dissolution invitro and absorption in vivo of weakly basic drugs：velopment of a caninemodel”，Pharm.Res.2005年2月；22(2)：188-92)，通过引用完整地并入本文作为参考)。在本研究中，根据下表13中概括的方案给各自由5只雄性比哥犬组成的6个治疗组口服给药，其中“API”是指化合物(I)游离碱，且“FA”是指富马酸。五肽胃泌素刺激胃酸分泌且以6μg/kg通过在片剂给药前30分钟(±2分钟)通过肌肉注射施用。法莫替丁抑制胃酸分泌且以40mg/狗通过在片剂给药前180分钟(±10分钟)通过口服施用来施用。

表13

组别	片剂	API∶FA	目标API剂量(mg)	治疗前
					1	DCT-1	无FA	200mg(2片/狗)	五肽胃泌素
2	DCT-1	无FA	200mg(2片/狗)	法莫替丁
					3	ACT-11	3∶1	200mg(2片/狗)	法莫替丁
4	ACT-8	1.5	200mg(2片/狗)	五肽胃泌素
					5	ACT-8	1.5	200mg(2片/狗)	法莫替丁
6	ACT-9	1∶1	200mg(2片/狗)	法莫替丁

结果如下表14和图17和18中所示，其中C_max以μM计，AUC以hr＊μM计，且“FA”是指富马酸。在图17中，“G1”是指第1组，“G2”是指第2组，“G3”是指第3组，“G4”是指第4组，“G5”是指第5组，且“G6”是指第6组。

表14

结果表明，增加富马酸片剂浓度导致用法莫替丁治疗的狗的吸收和暴露以明显的浓度依赖性方式增加。

实施例7：化合物(I)游离碱与富马酸的组合与化合物(I)甲磺酸盐对比在犬模型中的PK评价

如本文另外部分所述在犬模型中评价命名为ACT-19(包含化合物(I)游离碱和富马酸)和MSY-1(包含化合物(I)甲磺酸盐)的片剂的PK。片剂制剂公开在下表15中，其中片剂MSY-1包含基于游离碱的15wt.％化合物(I)；“FA”是指富马酸；“MCC”是脂微晶纤维素；“Cros-Na”是指交联羧甲基纤维素钠；“SiO₂”是指胶体二氧化硅；“Mg硬脂酸”是指硬脂酸镁；“D1001”至“D1005”是指个体狗；且其中将全部用量以wt.％报告。给每只狗施用200mg化合物(I)(基于游离碱)，且其中1期是指给药ACT-19片剂，且其中2期是指给药MSY-1片剂。

表15

片剂

期

API

FA

MCC

乳糖

Cros-Na

SiO<sub>2</sub>

Mg硬脂酸

ACT-19

1

15％

54.5％

10％

3％

1％

1.5％

MSY-1

2

18.87％

0％

65.63％

10％

3％

1％

1.5％

1期(化合物(I)游离碱+富马酸)和2期(化合物(I)甲磺酸盐)中以μM计的时间-浓度血浆浓度结果如下表16-19中所示。

表16：1期(ACT-19片剂)和2期(MSY-1片剂)血浆浓度结果

表17：来自表16的无1期D1003和2期D1005的结果

表18：1期和2期研究的时间-浓度结果

表19：1期无D1003和2期无D1005的1期和2期研究的时间-浓度结果

实施例8：化合物(I)游离碱与富马酸组合在人体中的PK评价

实施例8牵涉人体临床试验以研究包含化合物(I)游离碱和富马酸的片剂的PK特性与包含化合物(I)游离碱的无富马酸和赋形剂存在的胶囊装粉末的PK特性。

在第一个研究中，PK研究设计是单中心、随机化、开放式-标签的两部分研究。部分1和部分2使用双向交叉方法，其中1种是固定顺序，且设计3期以研究制剂、食物和雷贝拉唑对配制在胶囊中的无富马酸的对比化合物(I)游离碱和配制在片剂中的与富马酸组合的胶囊在健康男性和女性(无妊娠可能性)受试者(N＝32)中的PK的作用。雷贝拉唑是口服施用的质子泵抑制剂，其抑制胃酸释放。将部分1和部分2方法概括在下表20中：

表20

研究部分	治疗顺序	期1	期2	期3
					1	1	治疗A	治疗B	治疗C
1	2	治疗B	治疗A	治疗C
					2	3	治疗D	治疗E	治疗F
2	4	治疗E	治疗D	治疗F

将治疗方案概括如下。治疗A：在禁食条件下包含200mg API的对比胶囊装粉末制剂。治疗B：在禁食条件下包含200mg API的片剂制剂。治疗C：在禁食条件下包含200mg API的片剂制剂与20mg雷贝拉唑每日2次的组合。治疗D：在禁食条件下包含200mg API片剂制剂。治疗E：在进食条件下包含200mg API的片剂制剂。治疗F：在进食条件下包含200mg API的片剂制剂与20mg雷贝拉唑每日2次的组合。进食的膳食为包含适度蛋白质、碳水化合物和脂肪的典型膳食。在第1天0小时(剂量前)和剂量后0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、48和72小时采集用于PK分析的样品。

在另外的PK作用中，设计研究，检测到单剂量施用后的治疗之间PK暴露的2-倍差异。进一步设计研究以便根据单次口服剂量后药代动力学参数的进食与禁食比较来确定典型膳食(E治疗)对禁食化合物(I)游离碱片剂(D治疗)PK参数(例如AUC_0-∞、C_max、T_max、表观t_1/2)的作用。还进一步设计研究以确定PPI(雷贝拉唑)对禁食化合物(I)游离碱片剂PK参数(C治疗)(例如AUC_0-∞、C_max、T_max、表观t_1/2)与禁食片剂(B治疗)关系的作用。进一步设计研究以确定PPI(雷贝拉唑)对进食化合物(I)游离碱片剂PK参数(F治疗)(例如AUC_0-∞、C_max、T_max、表观t_1/2)与禁食片剂(D治疗)关系的作用。

对比胶囊为胶囊装粉末制剂，其包含50mg化合物(I)游离碱，无富马酸，并且使用0号淡蓝色不透明胶囊壳。

片剂包含表21中详述的成分。如下制备片剂：配混颗粒内成分。采用Carver压片机压制颗粒内配混物，然后用研钵和研杵研磨成化合物(I)游离碱内颗粒。然后将内颗粒与外颗粒配混，形成片剂配混物。采用Carver压片机将该片剂配混物压制成片剂。

表21：化合物(I)游离碱片剂

研究1 PK结果如表22中所示，且研究2 PK结果如表23中所示，其中T_1/2和T_max以小时报告，C_max和C₁₂以ng/mL报告，AUC以hr＊ng/mL报告，“SD”是指标准偏差，“CV”是指变异系数，“几何平均值”是指几何平均值，“CI 95％下限”是指基于下限几何平均值的置信区间，而“CI 95％上限”是指基于上限几何平均值的置信区间。

表22：研究2 PK结果

表23：研究1 PK结果

片剂(禁食)、片剂(进食)和片剂(进食+PPI)的血浆浓度C_max(ng/mL)线性标度结果如图19A中所示。片剂(禁食)、片剂(进食)和片剂(进食+PPI)的血浆AUC_inf(hr＊mg/mL)线性标度结果如图19B中所示。胶囊(禁食)、片剂(禁食)和片剂(禁食+PPI)的血浆浓度C_max(ng/mL)线性标度结果如图20A中所示。胶囊(禁食)、片剂(禁食)和片剂(禁食+PPI)的血浆AUC_inf(hr＊mg/mL)线性标度结果如图20B中所示。

在第二个-对比-研究中，对仅包含100mg化合物(I)游离碱(即不存在富马酸和赋形剂)的PIC剂型组合物进行单剂量食物和PPI PK评价。该方案详述在下表24中，其中每个组包含10位人类受试者。

表24

血浆C_max(μM)、血浆AUC_Inf(hr＊μM)、血浆AUC_0-24(hr＊μM)、血浆HL-λ-z(hr)、血浆T_max(hr)和血浆AUC_最终(hr＊μM)的结果如下表25中所示。

表25

J至M组的PK参数比如下表26中所示，其中“J”是指J组(禁食)，“K”是指K组(进食)，“L”是指L组(进食+雷贝拉唑PPI)，且“M”是指M组(进食+雷贝拉唑PPI)。

表26

参数	N	J	K	L	M	K/J	L/J	M/J	M/L
										AUC<sub>inf</sub>	10	1.073	1.701	0.274	0.657	1.585	0.256	0.612	2.395
C<sub>max</sub>	10	0.218	0.235	0.012	0.041	1.076	0.053	0.186	3.487

J至M组的平均浓度(μM)与时间(hr)关系的对比结果如图21A(线性标度)和21B(对数标度)中所示。J组中个体的血浆浓度(μM)与时间(hr)关系的对比结果如图22A(线性标度)和22B(对数标度)中所示。K组中个体的血浆浓度(μM)与时间(hr)关系的对比结果如图23A(线性标度)和23B(对数标度)中所示。L组中个体的血浆浓度(μM)与时间(hr)关系的对比结果如图24A(线性标度)和24B(对数标度)中所示。M组中个体的血浆浓度(μM)与时间(hr)关系的对比结果如图25A(线性标度)和25B(对数标度)中所示。J组(禁食)、K组(进食)、L组(禁食+雷贝拉唑PPI)和M组(进食+雷贝拉唑PPI)的血浆浓度对比C_max(μM)线性标度如图26A中所示。J组、K组、L组和M组的血浆对比AUC_inf(hr＊μM)线性标度结果如图26B中所示。

在没有富马酸存在下施用PIC化合物(I)游离碱的第二个(对比)实施例8研究结果表明禁食受试者中的高变异性和当服用PPI时化合物(I)暴露量显著减少。相反，来自第一个实施例8的化合物(I)游离碱与富马酸的组合显示在禁食受试者中的变异性降低和当服用PPI时治疗化合物(I)暴露量维持。

实施例9：包含化合物(I)游离碱和富马酸的片剂的制备

片剂包含表27中详述的成分。如下制备片剂：配混颗粒内成分。采用Carver压片机压制颗粒内配混物，然后用研钵和研杵研磨以形成化合物(I)游离碱内颗粒。然后将内颗粒与外颗粒成分配混，形成片剂配混物。采用Carver压片机将片剂配混物压制成片剂。

表27

实施例10：化合物(I)无定形和晶体氯化物盐的制备

如下制备化合物(I)的无定形氯化物盐。用二氯甲烷(“DCM”)将浓HCl(37％)稀释至0.2M。向20mL玻璃小瓶中加入约200mg化合物(I)游离碱A型，向其中加入1.5mL DCM以生成澄清溶液。滴加足量的HCl/DCM溶液(1.52mL)，得到化合物(I)游离碱与HCl的摩尔比为1∶1.1。向小瓶中加入约2mg化合物(I)氯化物盐A型多晶型物接种晶体作为晶种，此时，加入1mL乙酸乙酯，由此得到具有浑浊外观的混合物。将该混合物在室温搅拌1天，然后通过离心分离固体，在室温干燥。采集固体，通过HPLC和XRPD分析纯度。使用HPLC测定纯度为99.8％，且具有的化学计量量为1。与化合物(I)晶体氯化物A型盐参比物相比的无定形氯化物盐和晶体氯化物A型盐的XRPD结果如图27中所示。

在用于制备化合物(I)氯化物盐A型多晶型物的第一个评价中，用四氢呋喃(“THF”)将浓HCl(37％)稀释至0.2M。将100mg化合物(I)游离碱A型加入到20mL玻璃小瓶中，向其中加入1.5mL THF/H₂O(19∶1，v/v)以生成澄清溶液。向游离碱溶液中以170μL的递增量加入稀HCl直到化合物(I)与HCl的化学计量量之比达到1.1。加入约8mg化合物(I)氯化物盐A型多晶型物晶种，由此得到混合物。将该混合物在室温搅拌1天，然后通过离心分离固体，在室温干燥。采集固体，通过HPLC和XRPD分析纯度。使用HPLC测定纯度为99.41％，且具有的化学计量量为1。在用于制备化合物(I)氯化物盐A型多晶型物的第二个评价中，用THF/H₂O(19∶1，v/v)将浓HCl(37％)稀释至0.2M。将约500mg化合物(I)游离碱加入到20mL玻璃小瓶中，向其中加入7.5mL THF/H₂O(19∶1，v/v)以生成澄清溶液。将总计4.1mL的0.2M HCl滴加到游离碱溶液中，直到化合物(I)与HCl的化学计量量之比达到1.1。加入约8mg化合物(I)氯化物盐A型多晶型物晶种，由此得到混合物。将该混合物在室温搅拌18小时，然后通过离心分离固体，在室温干燥。采集固体，通过HPLC和XRPD分析纯度。使用HPLC测定纯度为99.74％，且具有的化学计量量为1。与化合物(i)晶体氯化物A型盐参比物对比的100mg和500mg标度化合物(I)晶体氯化物A型盐制备物的XRPD结果如图28中所示。

在用于制备化合物(I)氯化物盐A型多晶型物的第三个评价中，将约20mg化合物(I)游离碱A型与0.5mL ACN在玻璃小瓶中合并。按照游离碱与酸1∶1.1的摩尔加料比加入约0.17mL在乙醇中的0.2M HCl。将约2mg化合物(I)氯化物盐A型加入到小瓶中，形成混合物。将该混合物在5℃搅拌约2天。然后通过离心分离固体，并在室温干燥。通过HPLC和XRPD分析纯度。使用HPLC测定纯度为99.04％，且具有的化学计量量为1。在图29中呈现XPRD结果。化合物(I)氯化物盐A型多晶型物的XRPD峰数据如表28中所示。

表28：化合物(I)氯化物盐A型多晶型物XRPD数据

实施例11：化合物(I)晶体硫酸盐的制备

根据如下方法制备化合物(I)硫酸盐A型多晶型物。将约0.9g化合物(I)游离碱A型与4.6mL DCM合并在10mL结晶器中，然后在约20℃搅拌，得到澄清溶液。逐步加入7.44mL0.2M H₂SO₄，历时0.5小时，同时搅拌。将内容物转入第二个100mL结晶器以除去凝胶样物质。将该溶液加热至35℃，然后添加5.5mL ACN。加入100mg化合物(I)硫酸盐A型晶种，形成浑浊混合物。将该混合物在35℃搅拌0.5小时，加入60mL ACN，历时12小时。此后，将该混合物冷却至-20℃，历时2小时，然后在20℃搅拌3小时。通过过滤分离晶体，用2mL ACN洗涤。将湿晶体在45℃真空干燥4小时。采集固体，得到1.1g，收率约为87.9％。用XRPD(图30)、TGA/DSC、¹H NMR和HPLC表征该晶体。TGA结果显示直到100℃重量减轻为9.1％。DSC结果显示在138.0℃、216.8℃和272.0℃(峰值温度)的3次吸热。¹H NMR结果显示化合物(I)硫酸盐A型中5.8％的ACN残留。HPLC结果显示99.48％的纯度。

评价硫酸盐形成的化学计量量，其中如本文另外部分所述制备2批化合物(I)硫酸盐A型，且化合物(I)游离碱与硫酸盐阴离子的摩尔比为0.49∶1和0.81∶1。从以0.49∶1摩尔比制备的批量观察到未反应的游离碱A型，这启示化合物(I)硫酸盐A型更可能为一硫酸盐。XRPD结果如图31中所示。化合物(I)硫酸盐A型多晶型物的XRPD峰数据如表29中所示。

表29：化合物(I)硫酸盐A型多晶型物XRPD数据

当介绍本公开的要素或其优选实施方式时，冠词“一”，“一个”，“该”和“所述”旨在表示存在一个或多个要素。术语“包含”、“包括”和“具有”旨在是包含性的并且意味着除了列出的要素之外还可以有另外的要素。

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Claims

1.无定形固体分散体组合物，其包含：

(1)聚合物成分；和

(2)20wt.％至60wt.％的结构(I)的游离碱：

2.权利要求1的组合物，其中所述聚合物成分选自：聚乙烯吡咯烷酮；交聚维酮；羟丙基甲基纤维素；醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素；甲基丙烯酸氨基酯共聚物；聚乙二醇、聚醋酸乙烯酯和聚乙烯己内酰胺接枝共聚物；及其组合。

3.权利要求1的组合物，其中所述无定形固体分散体组合物的游离碱含量为30wt.％至50wt.％、40wt.％至50wt.％或约50wt.％。

4.权利要求1-3任一项的组合物，其中玻璃转化温度至少为115℃、至少125℃或至少150℃。

5.权利要求1-3任一项的组合物，其还包含酸，其中所述酸与所述游离碱的当量比为1∶1至10∶1、2∶1至10∶1、2∶1至5∶1、2∶1至4∶1或约3∶1。

6.权利要求5的组合物，其中所述酸是有机酸或无机酸。

7.权利要求1-3任一项的组合物，还包含药学上可接受的载体、助流剂、稀释剂、赋形剂或其组合。