EA019983B1 - Ингибиторы mek и способы их применения - Google Patents

Ингибиторы mek и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
EA019983B1
EA019983B1 EA200801041A EA200801041A EA019983B1 EA 019983 B1 EA019983 B1 EA 019983B1 EA 200801041 A EA200801041 A EA 200801041A EA 200801041 A EA200801041 A EA 200801041A EA 019983 B1 EA019983 B1 EA 019983B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
fluoro
phenyl
carbonyl
iodophenyl
Prior art date
Application number
EA200801041A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200801041A1 (ru
Inventor
Наинг Аай
Нил Кумар Ананд
Оуэн Джозеф Баулес
Йорг Буссениус
Симона Костанцо
Джеффри Кимо Кертис
Лариса Дубенко
Анагха Абхиджит Джоши
Эбигейл Р. Кеннеди
Энджи Инянг Ким
Елена Колтун
Жан-Клэр Лимун Манало
Ксаба Дж. Пето
Кеннет Д. Райс
Тзе Х. Тсан
Стивен Чарльз Дефина
Чарльз М. Блейзи
Original Assignee
Экселиксис, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37728416&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA019983(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Экселиксис, Инк. filed Critical Экселиксис, Инк.
Publication of EA200801041A1 publication Critical patent/EA200801041A1/ru
Publication of EA019983B1 publication Critical patent/EA019983B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Раскрываются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты. Такие соединения являются ингибиторами MEK и являются полезными для лечения пролиферативных заболеваний, таких как рак. Также раскрываются фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, а также способы применения соединений и композиций по настоящему изобретению для лечения рака.

Description

Настоящее изобретение относится к определенным ингибиторам МЕК, которые являются полезными для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак, у млекопитающих. Настоящее изобретение также относится к способу применения таких соединений для лечения гиперпролиферативных заболеваний у млекопитающих, в частности у человека, и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.
Перекрестная ссылка на родственные заявки
Авторы настоящего изобретения испрашивают приоритет в соответствии с 35 И.8.С. 119(е), согласно находящимся на одновременном рассмотрении предварительным заявкам № 60/724578, поданной 7 октября 2005 г., и № 60/802840, поданной 23 мая 2006 г., раскрытие которых включено в настоящее изобретение посредством ссылки во всей полноте.
Уровень техники
Улучшение специфичности средств, используемых для лечения рака, представляет значительный интерес в связи с терапевтическим преимуществом, которое может быть реализовано, если побочные эффекты, связанные с введением таких средств, будут снижены. Традиционно значительные улучшения в лечении рака связывают с идентификацией терапевтических средств, действующих через новые механизмы.
Протеинкиназы представляют собой ферменты, которые катализируют фосфорилирование белков, в частности, гидроксигрупп в тирозиновых, сериновых и треониновых остатках белков. Следствием такой, казалось бы, простой активности является нарушение клеточного цикла; клеточная дифференциация и пролиферация; т.е., по существу, все аспекты жизни клеток так или иначе зависят от активности протеинкиназ. Более того, аномальную активность протеинкиназ связывали с различными расстройствами у хозяина, от относительно не угрожающих жизни заболеваний, таких как псориаз, до чрезвычайно вирулентных заболеваний, таких как глиобластома (рак мозга).
Протеинкиназы можно отнести к разным категориям, рецепторного типа или нерецепторного типа. Тирозинкиназы рецепторного типа включают внеклеточный, трансмембранный и внутриклеточный участок, тогда как тирозинкиназы нерецепторного типа являются целиком внутриклеточными. Они состоят из большого количества трансмембранных рецепторов с разной биологической активностью. Фактически, идентифицировано около 20 различных подсемейств тирозинкиназ рецепторного типа. Одно подсемейство тирозинкиназ, обозначенное как подсемейство НЕК, состоит из ЕСЕК (НЕК1), НЕК2, НЕК3 и НЕК4. Лиганды этого подсемейства рецепторов, идентифицированные на сегодняшний день, включают эпителиальный фактор роста, ТСЕ-альфа, амфирегулин, НВ-ЕСЕ, бетацеллюлин и герегулин. Другое подсемейство таких тирозинкиназ рецепторного типа представляет собой инсулиновое подсемейство, которое включает ΙΝδ-К, 1СЕ-1К и 1К-К. РОСЕ подсемейство включает РЭСЕ-альфа и -бета рецепторы, С8Е1К, с-ΚίΙ и ЕЬК-ΙΙ. Кроме того, существует ЕЬК семейство, которое включает рецептор области вставки киназы (КОК), фетальную печеночную киназу-1 (ЕЬК-1), фетальную печеночную киназу-4 (ЕЬК-4) и 1МС-подобную тирозинкиназу-1 (ТП-1). РОСЕ и ЕЬК семейства обычно рассматривают вместе из-за сходства двух групп. Подробное обсуждение тирозинкиназ рецепторного типа см. в Р1о^шап с1 а1., ΌΝ&Ρ 7(6): 334-339, 1994, который включен в настоящее изобретение посредством ссылки.
Тирозинкиназы нерецепторного типа также включают различные подсемейства, включая 8гс, Егк, В1к. Сзк, АЫ, Ζαρ70, Еез/Ерз, Еак, 1ак, Аск и ЫМК. Каждое из этих подсемейств, кроме того, подразделяется на различные рецепторы. Например, подсемейство 8гс является одним из самых крупных и включает 8гс, Уез, Еуп, Ьуп, Ьск, В1к, Нск, Едг и Угк. Подсемейство ферментов 8гс связывали с онкогенезом. Более подробное обсуждение тирозинкиназ нерецепторного типа см. в Во1еп, Опсодепе, 8:2025-2031 (1993), который включен в настоящее изобретение посредством ссылки.
Поскольку протеинкиназы и их лиганды играют критическую роль в различных видах клеточной активности, дерегуляция ферментативной активности протеинкиназ может привести к изменению клеточных свойств, таким как неконтролируемый клеточный рост, связанный с раком. Помимо онкологических показаний, измененная киназная сигнальная активность связана с другими различными патологическими заболеваниями. Они включают, но не ограничиваются этим, иммунологические расстройства, сердечно-сосудистые заболевания, воспалительные заболевания и дегенеративные заболевания. Поэтому протеинкиназы как рецепторного типа, так и нерецепторного типа являются целями, на которые направлена разработка низкомолекулярных лекарственных средств.
Одна особенно привлекательная цель для терапевтического применения модуляции киназы относится к онкологическим показаниям. Например, модуляция активности протеинкиназ для лечения рака была успешно продемонстрирована тем, что ЕЭА был одобрен препарат С1ееуес® (иматиниб мезилат, производимый фирмой ΝονιιΠίδ Рйагшасеийса1 СогрогаДоп οί Еаз! Напоуег, N1) для лечения хронического миелоидного лейкоза (СМЬ) и раков желудочно-кишечной стромы. С1ееуес представляет собой селективный ингибитор АЫ киназы.
Модуляция (в частности, ингибирование) клеточной пролиферации и ангиогенеза, двух ключевых клеточных процессов, необходимых для роста опухоли и выживания (Майег А. Эгид ЭЬс ТесЕпок 2001,
- 1 019983
6, 1005-1024), является привлекательной целью для разработки низкомолекулярных лекарственных средств. Антиангиогенная терапия представляет собой потенциально важный подход для лечения солидных опухолей и других заболеваний, связанных с нарушением васкуляризации, включая ишемическое заболевание коронарных артерий, диабетическую ретинопатию, псориаз и ревматоидный артрит. Также средства против клеточной пролиферации являются желательными для замедления или остановки роста опухолей.
Одной особенно привлекательной целью для модуляции низкомолекулярными веществами, в том, что касается антиангиогенной и антипролиферативной активности, является МЕК. Ингибирование МЕК1 (МАРК/ЕКК Киназа) представляет собой перспективную стратегию для контроля роста опухолей, которые зависят от аберрантного сигнального пути ЕКК/МАРК (8о1й с1 а1., 2006; \Уе11Ьгоск с1 а1., 2004). Каскад сигнальной трансдукции МЕК-ЕКК представляет собой консервативный путь, который регулирует клеточный рост, пролиферацию, дифференциацию и апоптоз в ответ на факторы роста, цитокины и гормоны. Этот путь работает вниз от Как, который часто является активированным или мутированным в опухолях человека. Было продемонстрировано, что МЕК является критическим эффектором функции Как. ЕКК/МАРК путь активирован в 30% всех опухолей, и онкогенная активация мутаций в К-Как и ВКаГ была идентифицирована в 22% и 18% всех типов раков соответственно (А11еп с1 а1., 2003; ВатГотб 8, 2004; Иау1ек е1 а1., 2002; Ма1итЬтек и ВатЬасИ, 2003). Большая часть злокачественных опухолей человека, включая 66% (В-КаГ) злокачественных меланом, 60% (К-Как) и 4% (В-КаГ) раковых опухолей поджелудочной железы, 50% колоректальных раковых опухолей (толстой кишки, в частности К-Как: 30%, ВКаГ: 15%), 20% (К-Как) рака легких, 27% (В-КаГ) папиллярного и анапластического рака щитовидной железы и 10-20% (В-КаГ) эндометриоидных раковых опухолей яичников имеют активирование Как и КаГмутации. Было показано, что ингибирование пути ЕКК и, в частности, ингибирование активности МЕК киназы дает антиметастатический и антиангиогенный эффект, в основном благодаря снижению контакта между клетками и их подвижности, а также дезактивации экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста (УБОЕ). Кроме того, экспрессия доминантной негативной МЕК или ЕКК уменьшала трансформирующую способность мутантного Как, как это видно в клеточной культуре и в первичном и метастатическом росте опухолевых ксенотрансплантатов человека ίη νίνο. Поэтому путь сигнальной трансдукции МЕК-ЕКК является именно тем путем, на который должно быть нацелено терапевтическое вме шательство.
Следовательно, идентификация низкомолекулярных соединений, которые специфическим образом ингибируют, регулируют и/или модулируют сигнальную трансдукцию киназ, в частности МЕК, является желательным в качестве средства для лечения или профилактики болезненных состояний, связанных с раком, и является целью настоящего изобретения.
Сущность изобретения
Ниже в общем виде представлены некоторые аспекты настоящего изобретения, без какого-либо ограничения его сути. Эти аспекты и другие аспекты и варианты воплощения описаны более подробно ниже. Все ссылки, указанные в настоящем описании, включены в настоящее изобретение посредством ссылки во всей их полноте. В случае расхождений между кратким раскрытием настоящего описания изобретения и ссылочными документами, включенными посредством ссылки, преимущество отдается краткому раскрытию настоящего описания изобретения.
Настоящее изобретение обеспечивает соединения, которые ингибируют, регулируют и/или модулируют сигнальную трансдукцию киназ, в частности МЕК. Соединения по настоящему изобретению представляют собой некоторые производные азетидин-1-ил(2-(2-фторфениламино)цикло)метанона, которые являются полезными для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак, у человека. Настоящее изобретение также обеспечивает способы получения соединений, способы использования таких соединений для лечения гиперпролиферативных заболеваний у человека и для фармацевтических композиций, содержащих такие соединения.
В одном аспекте настоящее изобертение обеспечивает соединение формулы I
I или его фармацевтически приемлемую соль либо сольват, где
А, X, К1, К2, К3, К4, К5, К6 и К7 определены в группах А, В, С или И; группа А:
А представляет собой арилен, необязательно замещенный одной, двумя, тремя или четырьмя группами, выбранными из К10, К12, К14 и К16, где К10, К12, К14 и К16 независимо представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, галоген, галогеналкокси, гидрокси, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино,
- 2 019983 галогеналкил, -ЫН8(ОЬВ8, -СЫ, -С(О)В8, -С(О)ОВ8, -С(О)\Н'Н' и -\Н'С(О)Н'
X представляет собой алкил, галоген, галогеналкил или галогеналкокси;
Э 2 /I С /С о οι о
В , В , В , В , В и В независимо представляют собой водород, галоген, нитро, -ЫВ В , -ОВ , -ЫН8(О)2В8, -СЫ, -8(О)тВ8, -8(О)2ЫВ8В8', -С(О)В8, -С(О)ОВ8, -С(О)ЫВ8В8', -ЫВ8С(О)ОВ8',
-ЫВ8С(О)ЫВ8'В8'', -ЫВ8С(О)ОВ8', -ЫВ8С(О)В8', -СН2Ы(В25)(ЫВ25аВ25Ь), -СН2ЫВ25С(=ЫН)(ЫВ25аВ25Ь), -СН2ЫВ25С(=ЫН)(Ы(В25а)(ЫО2)), -СН2ЫВ25С(=ЫН)(Ы(В25а)(СЫ)), -СН2ЫВ25С(=ЫН)(В25),
-СН2ЫВ25С(ЫВ25аВ25Ь)=СН(ЫО2), алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил, где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замеО о ΟΙ о СУ щенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, -ОВ, -ЫВ В , -ЫВ 8(О)2В, -СЫ, -8(О)тВ9, -С(О)В8, -С(О)ОВ8, -С(О)ЫВ8В8', -ЫВ8С(О)ЫВ8'В8'', -ЫВ8С(О)ОВ8' и -ЫВ8С(О)В8'; или один из В1 и В2 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, В3 и В4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, и В5 и В6 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или С(=ЫОН);
т имеет значение 0, 1 или 2;
В7 представляет собой водород, галоген или алкил;
В8, В8 и В8 независимо выбраны из водорода, гидрокси, необязательно замещенного алкокси, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероарила и гетероциклоалкила; где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, необязательно замещенного алкокси, алкоксиалкила, галогеналкила, карбокси, алкоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилоксикарбонила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилокси, необязательно замещенного арилоксикарбонила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного арилалкилокси, необязательно замещенного арилалкилоксикарбонила, нитро, циано, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила, -8(О)ПВ31 (где η имеет значение 0, 1 или 2 и В31 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязательно замещенный гетероарил), -ЫВ348О2В34а (где В34 представляет собой водород или алкил и В34а представляет собой алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), -8О2ЫВ35В35а (где В35 представляет собой водород или алкил и В35а представляет собой алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), -ЫВ32С(О)В32а (где В32 представляет собой водород или алкил и В32а пред30 30' 30 30' ставляет собой алкил, алкенил, алкокси или циклоалкил), -ЫВ В (где В и В независимо представляют собой водород, алкил или гидроксиалкил) и -С(О)ЫВ33В33а (где В33 представляет собой водород или алкил и В33а представляет собой алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил);
В9 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил; где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, выбранными из галогена, гидрокси, алкила, галогеналкила, галогеналкокси, амино, алкиламино и диалкиламино;
В25 и В25Ь независимо представляют собой водород, алкил, алкенил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный арил;
В25а представляет собой водород, алкил или алкенил;
группа В:
А представляет собой гетероарилен, необязательно замещенный одной, двумя, тремя или четырьмя группами, выбранными из В10, В12, В14, В16 и В19, где В10, В12, В14 и В16 независимо представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, галоген, галогеналкокси, гидрокси, алкокси, циано, амино, алкиламино, диалкиламино, галогеналкил, алкилсульфониламино, алкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил или алкилкарбониламино; где В19 представляет собой водород, алкил или алкенил; где каждый алкил и алкенил либо отдельно, либо как часть другой группы в В10, В12, В14, В16 и В19, независимо, необязательно замещен галогеном, гидрокси или алкокси;
X представляет собой алкил, галоген, галогеналкил или галогеналкокси;
В1, В2, В3, В4, В5 и В6 независимо представляют собой водород, галоген, нитро, -ЫВ8В8', -ОВ8, -ЫН8(О)2В8, -СЫ, -8(О)тВ8, -8(О)2ЫВ8В8', -С(О)В8, -С(О)ОВ8, -С(О)ЫВ8В8', -ЫВ8С(О)ОВ8',
-ЫВ8С(О)ЫВ8'В8'', -ЫВ8С(О)ОВ8', -ЫВ8С(О)В8', -СН2Ы(В25)(ЫВ25аВ25Ь), -СН2ЫВ25С(=ЫН)(ЫВ25аВ25Ь), -СН2ЫВ25С(=ЫН)(Ы(В25а)(ЫО2)), -СН2ЫВ25С(=ЫН)(Ы(В25а)(СЫ)), -СН2ЫВ25С(=ЫН)(В25),
-СН2ЫВ25С(ЫВ25аВ25Ь)=СН(ЫО2), алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил, где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно заме- 3 019983
О о οι о Г) щенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, -ОК, -ΝΚ К , -ΝΚ §(О)2К, -0Ν, -8(О)тК9, -С(О)К8, -С(О)ОК8, -0(Ο)ΝΚ8Κ8', -ΝΚ80(Ο)ΝΚ8Κ8, -ΝΚ80(Ο)ΟΚ8' и -ΝΚ80(Ο)Κ8'; или один из К1 и К2 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, К3 и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, и К5 и К6 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или С(=ЫОН);
т имеет значение 1 или 2;
К7 представляет собой водород, галоген или алкил;
К8, К8 и К8 независимо выбраны из водорода, гидрокси, необязательно замещенного алкокси, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероарила и гетероциклоалкила, где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, необязательно замещенного алкокси, алкоксиалкила, галогеналкила, карбокси, карбоксисложного эфира, нитро, циано, -8(О)ПК31 (где η имеет значение 0, 1 или 2 и К31 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязательно замещенный гетероарил), -ЫК368(О)2К36а (где К36 представляет собой водород, алкил или алкенил и К36а представляет собой алкил, алкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязательно замещенный гетероарил), -8(О)2ЫК37К37а (где К37 представляет собой водород, алкил или алкенил и К37а представляет собой алкил, алкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязательно замещенный гетероарил), необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилалкилокси, необязательно замещенный гетероарил, -№НС(О)К32 (где К32 представляет собой алкил, алкенил, ал30 30' 30 30' кокси или циклоалкил) и -ИК К (где К и К независимо представляют собой водород, алкил или гидроксиалкил) и -Ο(Ο)ΝΗΕ33 (где К33 представляет собой алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил); группа С:
А представляет собой
(а) где К10 представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, галоген, галогеналкокси, гидрокси, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, галогеналкил, -ΝΗ8(Ο)2Η8. -ΟΝ, -С(О)К8, -С(О)ОК8, -С(О)ЫК8К8' и -ЯК8С(О)К8';
К10а представляет собой водород, алкил или алкенил;
Υ1 представляет собой =СН- или =Ν-;
X представляет собой алкил, галоген, галогеналкил или галогеналкокси;
'Э о Л С < о О! о
К , К , К , К , К и К независимо представляют собой водород, галоген, нитро, -№К К , -ОК , -КН§(О)2К8, -СМ, -8(О)тК8, -§(О)2ХК8К8', -С(О)К8, -С(О)ОК8, -С(О)ЯК8К8', -ЯК8С(О)ОК8',
-КК8С(О)КК8'К8'', -ЯК8С(О)ОК8', -ЯК8С(О)К8', -СН2Х(К25)(КК25аК25Ь), -СН2КК25С(=КН)(КК25аК25Ь), -СН2КК25С(=КН)(Х(К25а)(ХО2)), -СН2КК25С(=КН)(Х(К25а)(СХ)), -С11;\1К'С( \1Ι)(4ϊ
-СНКК^^КК^К^^СЩХОД, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил, где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, -ОК, -КК К , -ΝΕ §(О)2К, -ΟΝ, -8(О)тК9, -С(О)К8, -С(О)ОК8, -С(О)\К8К8', -КК8С(О)КК8'К8, -\К8С(О)ОК8 и -\К8С(О)К8; или один из К1 и К2 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, К3 и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, и К5 и К6 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или Ο'(=ΝΟΗ);
т имеет значение 1 или 2;
К7 представляет собой водород, галоген или алкил;
К8, К8' и К8'' независимо выбраны из водорода, гидрокси, необязательно замещенного алкокси, алки ла, галогеналкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероарила и гетероциклоалкила, где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, необязательно замещенного алкокси, алкоксиалкила, галогеналкила, карбокси, карбоксисложного эфира, нитро, циано, -8(О)ПК31 (где η имеет значение 0, 1 или 2 и К31 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязательно заме- 4 019983 щенный гетероарил), -ЛК368(О)2К36а (где К36 представляет собой водород, алкил или алкенил и К36а представляет собой алкил, алкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязательно замещенный гетероарил), -8(О)2ЛК37К37а (где К37 представляет собой водород, алкил или алкенил и К37а представляет собой алкил, алкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязательно замещенный гетероарил), необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного арилокси, необязательно замещенного арилалкилокси, необязательно замещенного гетероарила, -ΝΗΟ(Θ)Η32 (где К32 представляет собой алкил, алкенил, алкокси или циклоалкил) и -ΝΚ К (где К и К независимо представляют собой водород, алкил или гидроксиалкил) и -С(Ο)NΗК33 (где К33 представляет собой алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил); или группа Ό:
А представляет собой
(с)
К40 и К40а независимо представляют собой водород или алкил;
X представляет собой алкил, галоген, галогеналкил или галогеналкокси;
-Л о Л С < о О! о
К , К , К , К , К и К независимо представляют собой водород, галоген, нитро, -ΝΗ К , -ОК , -ХН8(О)2К8, -ΟΝ, -8(О)тК8, -8(О)2ИК8К8', -С(О)К8, -С(О)ОК8, -С(О)\К'К'. -\К'С(О)ОК'.
-ХЙ8С(О)ХЙ8'К8, -\К8С(О)ОК8. -\К8С(О)К8. -СН2Ы(К25)(Хк25аК25Ь), -СН^^С^ХНХХК^К2513),
-СНХК^С^ХНХ^К^О^ОЦ), -Ο^Ν^^^ΝΗχΝζβ^Ο^Ν)), -С112\К2'С( \11)(К2').
-СНХК^^ХК^К^^СН^ОЭ, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил, где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замеО о ΟΙ о СУ щенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, -ОК, -ΝΕ. К , -ΝΕ. 8(О)2К, -ΟΝ, -8(О)тК9, -С(О)К8, -С(О)ОК8, -С(О)\К8К8', -\К8С(О)\|К'К8'', -\К8С(О)ОК8 и -\К8С(О)К8; или один из К1 и К2 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, К3 и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, и К5 и К6 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или С(=NОΗ);
т имеет значение 1 или 2;
К7 представляет собой водород, галоген или алкил;
К8, К8' и К8'' независимо выбраны из водорода, гидрокси, необязательно замещенного алкокси, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероарила и гетероциклоалкила, где указанный алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, необязательно замещенного алкокси, алкоксиалкила, галогеналкила, карбокси, карбоксисложного эфира, нитро, циано, -8(О)ПК31 (где η имеет значение 0, 1 или 2 и К31 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязательно замещенный гетероарил), -ЫК368(О)2К36а (где К36 представляет собой водород, алкил или алкенил и К36а представляет собой алкил, алкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязательно замещенный гетероарил), -8(О)2ИК37К37а (где К37 представляет собой водород, алкил или алкенил и К37а представляет собой алкил, алкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязательно замещенный гетероарил), необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного арилокси, необязательно замещенного арилалкилокси, необязательно замещенного гетероарила, -№НС(О)К32 (где К32 представляет собой алкил, 30 30' 30 30' алкенил, алкокси или циклоалкил) и -ЫК К (где К и К независимо представляют собой водород,
- 5 019983 алкил или гидроксиалкил) и -Ο(Θ)ΝΗΚ33 (где Я33 представляет собой алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил).
Второй аспект настоящего изобретения обеспечивает фармацевтическую композицию, которая включает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
В третьем аспекте изобретение направлено на способ ингибирования, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и, необязательно, фармацевтически приемлемого носителя, наполнителя или разбавителя.
В четвертом аспекте изобретение включает способ ингибирования МЕК в клетке, включающий контактирование клетки с соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом либо с фармацевтической композицией, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
Пятый аспект настоящего изобретения обеспечивает способ лечения заболевания, расстройства или синдрома, который включает введение пациенту соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата либо фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
Шестой аспект настоящего изобретения направлен на способ получения соединения формулы I, включающий:
(а) взаимодействие промежуточного соединения формулы 19
где X1 представляет собой ОН или галоген, в частности хлор или фтор, и все другие группы определены в Сущности изобретения для соединения, выбранного из групп А, В, С и Ό;
с промежуточным соединением формулы 17
где Я1, Я2, Я3, Я4, Я5 и Я6 определены в Сущности изобретения для соединения, выбранного из групп А, В, С и Ό;
(b) необязательное разделение индивидуальных изомеров;
(c) необязательную модификацию любой из Я1, Я2, Я3, Я4, Я5 и Я6 групп.
Седьмой аспект настоящего изобретения направлен на способ получения промежуточных соединений формул 3, 4, 5, 6, 10 и 13, включающий:
(а) взаимодействие промежуточного соединения формулы 2(а)
2(а) с Я4М (где Я4М представляет собой реагент Гриньяра или металлоорганическое соединение; Я4 определен в Сущности изобретения для соединения групп А, В, С или Ό); с Я4'СН^О2 (где Я4' представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный, как описано для Я4 в Сущности изобретения для соединения групп А, В, С или Ό); с Я4Я4 С(О) (Я4 представляет собой алкил, необязательно замещенный, как описано для Я4 в Сущности изобретения для соединения групп А, В, С или Ό, и Я4 представляет собой водород или Я4'); с Я'ЯСНР(Рй)3 (где Я' и Я независимо представляют собой водород, алкил, алкенил, арил или гетероарил, указанные алкил, алкенил, арил и гетероарил необязательно замещены, как описано для Я4 в Сущности изобретения для соединения групп А, В, С или Ό); с хиральным оксазолидиноновым вспомогательным соединением и последующую обработку основанием, таким как гидроксид лития, в водном растворе перекиси водорода; или с Ν-защищенной гетероциклоалкильной группой, где Р1 представляет собой Вос и Р2 представляет собой ΟΒζ, или Р1 представляет собой ΟΒζ и Р2 представляет собой Вос; с получением промежуточных соединений формул 3, 4, 5, 6, 12 и 13 соответственно:
- 6 019983
ОН ΝΟ,
А
Р
4;
АЗ Р1 Р2 13;
(b) необязательно, с последующим взаимодействием соединения 6 с т-СРВА с получением эпоксида и с последующим раскрытием эпоксида при помощи амина формулы ΝΗΚ.8Κ.8 с получением промежуточного соединения формулы 8
ОН ΝΚ®Κ®'
А
Р где Р представляет собой Ν-защитную группу и В8 и В8 определены в Сущности изобретения для соединения групп А, В, С или Ό;
(c) затем, необязательно, подвергая соединение 10 перегруппировке Курциуса и последующей обработке с получением промежуточного соединения формулы 12
ОН ΝΗ, м Р где Р представляет собой Ν-защитную группу и В' представляет собой алкильную группу, такую как метил или этил;
(й) необязательное последующее разделение индивидуальных изомеров;
(е) необязательную модификацию любой из В1, В2, В3, В4, В5 и В6 групп.
- 7 019983
Подробное описание изобретения
Аббревиатуры и определения.
Используемые далее аббревиатуры и термины повсеместно в настоящем изобретении имеют следующие значения:
Аббревиатура Значение
Ас ацетил
Ушир. уширенный
’с градусы Цельсия
свг КарбоБензокси = бензилоксикарбонил
Д дублет
дд двойной дублет
ДТ двойной триплет
ОАЗТ трифторид (диэтиламино)серы
С’СМ дихлорметан
ΟΙΡΕΑ Ν,Ν-диизопропилэтиламин
ϋΜΑΡ 4-диметиламинопиридин
ДМФА Ν,Ν-диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
ϋΡΡΑ дифенилфосфорила зил
ΕϋΟΙ 1-(3-диметиламинопропил)-3-
этилкарбодиимид
ΕΙ электронная ионизация
ЕС этил
Г грамм(ы)
ГХ Газовая хроматография
ч иди час час(ы)
нвти гексафторфосфат 2-(Ш-бензотриазол-1-
ил)-1,1,3,3-тетраметилурония
НОАС уксусная кислота
новс гидроксибензотриазол
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
л литр(ы)
ЬРА диизопропиламид лития
ΣΗΜ05 гексаметилдисилазид лития
И молярный или молярность
м мультиплет
МСРВА Мета-хлорпербензойная кислота
Ме метил
МГ миллиграмм(ы)
МГц мегагерц (частота)
- 8 019983
МИН минута(минуты)
мл миллилитр(ы)
мМ миллимол ярный
ммоль миллимоль(миллимоли)
моль моль(моли)
мс масс-спектральный анализ
н нормлаьный или нормальность
нМ наномолярный
ΝΜΜ Ν-метилморфолин
ЯМР спектроскопия ядерного магнитного резонанса
РуВОР гексафторфосфат бензотриазол-1-ил- окси-трис-пирролидинофосфония
кв квартет
кт Комнатная температура
с синглет
втор- вторичный
трет- третичный
т или тр триплет
ТГФ тетрагидрофура н
мкл микролитр(ы)
мкМ микромоль (микромоли) или ми кромсл ярный
Символ означает простую связь, = означает двойную связь, =' означает тройную связь, означает простую связь и, необязательно, двойную связь. Когда указаны или описаны химические структуры, если определенно не указано иное, подразумевается, что все атомы углерода имеют водородный заместитель для соответствия валентности, равной четырем.
Когда указаны или описаны химические структуры, если определенно не указано иное, подразумевается, что все атомы углерода имеют водородный заместитель для соответствия валентности, равной четырем. Например, в структуре с левой стороны, схематически представленной ниже, девять атомов водорода. Эти девять атомов водорода представлены в структуре справа. Иногда конкретный атом в структуре описан в текстовой формуле как содержащий водород или атомы водорода в качестве замещения (явно указанный водород), например -СН2СН2-. Специалистам в данной области должно быть понятно, что указанные выше способы описания являются общепринятыми в химии для краткости и простоты описания других комплексных структур.
Если группа К обозначена как флотирующая в кольцевой системе, как, например, в формуле
тогда, если не указано иное, заместитель К может быть расположен по любому атому кольцевой системы, предполагая замещение обозначенного, предполагаемого или явно указанного водорода как одного из кольцевых атомов, при условии образования стабильной структуры.
Если группа К обозначена как флотирующая в конденсированной кольцевой системе, как, например, в формулах:
тогда, если не указано иное, заместитель К может быть расположен по любому атому конденсированной кольцевой системы, предполагая замещение обозначенного водорода (например, -ΝΗ- в формуле выше), предполагаемого водорода (например, как в формуле выше, где атомы водорода не показа
- 9 019983 ны, но предполагается, что они присутствуют), или явно указанного водорода (например, где в формуле выше X означает =СН-) как одного из кольцевых атомов, при условии образования стабильной структуры. В показанном примере В группа может быть расположена по любому 5- или 6-членному кольцу конденсированной кольцевой системы. В формуле, показанной выше, например, когда у имеет значение 2, тогда две группы В могут быть расположены по любым двум атомам кольцевой системы, также предполагая, что каждая замещает показанный, предполагаемый или явно указанный водород в кольце.
Когда группа В обозначена как существующая в кольцевой системе, содержащей насыщенные атомы углерода, как, например, в формуле
где в этом примере у может быть больше 1, предполагая, что каждая такая группа замещает показанный в данном случае, предполагаемый или явно указанный водород в кольце; тогда, если не указано иное, и если образуемая в результате структура является стабильной, две группы В могут быть расположены по одному и тому же атому углерода. В качестве простого примера, когда В представляет собой метильную группу; возможно присутствие геминального диметила по атому углерода показаного кольца (кольцевой углерод). В другом примере две группы В по одному и тому же углероду, включая тот углерод, могут образовывать кольцо, таким образом, образуя спироциклическую кольцевую (группа спироциклил) структуру с показанным кольцом, как, например, в формуле
Ацил означает радикал -С(О)В, где В представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил, определенные в настоящем описании, например ацетил, бензоил, трифторметилкарбонил или 2-метоксиэтилкарбонил и т.п.
Ациламино означает -ΝΒΒ' группу, где В представляет собой ацил, определенный в настоящем описании, и В' представляет собой водород или алкил.
Введение и его варианты (например, введение соединения) со ссылкой на соединение по настоящему изобретению означает введение соединения или пролекарства соединения в систему животного, нуждающегося в лечении. Когда соединение по настоящему изобретению или его пролекарство обеспечивают в сочетании с одним или несколькими другими активными средствами (например, хирургия, облучение, химиотерапия и т.д.), введение и его варианты, каждый, следует понимать как включающие одновременное и последовательное введение соединения или его пролекарства и других средств.
Алкенил означает линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, где такой радикал содержит по меньшей мере одну двойную связь, например этенил, пропенил, 1-бут-3-енил, 1-пент-3-енил, 1-гекс-5-енил и т.п.
Алкенилкарбонил означает -С(О)В группу, где В представляет собой алкенил, определенный в настоящем описании.
Алкенилоксикарбонил означает -С(О)ОВ группу, где В представляет собой алкенил, определенный в настоящем описании.
Алкокси означает -ОВ группу, где В представляет собой алкильную группу, определенную в настоящем описании. Примеры включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси и т.п. Низший алкокси относится к группам, содержащим от одного до шести атомов углерода.
Алкоксиалкил означает алкильную группу, определенную в настоящем описании, замещенную по меньшей мере одной, предпочтительно одной, двумя или тремя, алкоксигруппами, определенными в настоящем описании. Репрезентативные примеры включают метоксиметил и т.п.
Алкоксикарбонил означает -С(О)ОВ группу, где В представляет собой алкил, определенный в настоящем описании.
Алкоксикарбониламино означает -NВ'В группу, где В' представляет собой водород, алкил, гидрокси или алкокси и В'' представляет собой алкоксикарбонил, определенные в настоящем описании.
Алкил означает линейный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до восьми атомов углерода, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до восьми атомов углерода, например метил, этил, пропил, 2-пропил, бутил (включая все изомерные формы) или пентил (включая все изомерные формы) и т.п.
Алкиламино означает -NΗВ радикал, где В представляет собой алкил, определенный в настоящем описании, или его Ν-оксидное производное или защищенное производное, например метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, изобутиламино, трет-бутиламино или метиламино-№оксид и т.п.
Алкиламиноалкил означает алкильную группу, замещенную одной или двумя алкиламиногруппами, определенными в настоящем описании.
Алкиламинокарбонил означает -С(О)В группу, где В представляет собой алкиламино, определен
- 10 019983 ный в настоящем описании.
Алкилкарбонил означает -С(О)Я группу, где Я представляет собой алкил, определенный в настоящем описании.
Алкилкарбониламино означает -ΝΚΚ' группу, где Я представляет собой водород или алкил, определенный в настоящем описании, и Я' представляет собой алкилкарбонил, определенный в настоящем описании.
Алкилкарбонилокси означает -ОС(О)Я группу, где Я представляет собой алкил, определенный в настоящем описании.
Алкилсульфониламино означает -ΝΕ8(0)2Ε' группу, где Я представляет собой водород или алкил, определенный в настоящем описании, и Я' представляет собой алкил, определенный в настоящем описании.
Алкинил означает линейный или разветвленный углеводородный радикал, содержащий от 2 до 8 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь, и включает этинил, пропинил, бутинил, пентин2-ил и т.п.
Аминоалкил означает алкильную группу, замещенную по меньшей мере одной, в частности одной, двумя или тремя, аминогруппами.
Аминокарбонил означает -ί’(0)ΝΗ2 группу.
Арил означает одновалентное 6-14-членное, моно- или бикарбоциклическое кольцо, где моноциклическое кольцо является ароматическим и по меньшей мере одно из колец в бициклическом кольце является ароматическим. Если не указано иное, расположение валентности группы может быть по любому атому любого кольца в указанном радикале в соответствии с правилами валентности. Репрезентативные примеры включают фенил, нафтил и инданил и т.п.
Арилен означает двухвалентное 6-14-членное, моно- или бикарбоциклическое кольцо, где моноциклическое кольцо является ароматическим и по меньшей мере одно из колец в бициклическом кольце является ароматическим. Репрезентативные примеры включают фенилен, нафтилен и инданилен и т.п.
Арилалкил означает алкильную группу, определенную в настоящем описании, замещенную одной или двумя арильными группами, определенными в настоящем описании. Примеры включают бензил, фенетил и т.п.
Карбоксисложный эфир означает -С(О)ОЯ группу, где Я представляет собой низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, циклоалкил, арил или арилалкил, каждый из которых определен в настоящем изобретении. Репрезентативные примеры включают метоксикарбонил, этоксикарбонил и бензилоксикарбонил и т.п.
Циклоалкил означает моноциклический или конденсированный бициклический, насыщенный или частично ненасыщенный (но не ароматический), одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до десяти углеродных кольцевых атомов. Конденсированный бициклический углеводородный радикал включает связанные мостиковой связью кольцевые системы. Если не указано иное, расположение валентности группы может быть по любому атому любого кольца в указанном радикале в соответствии с правилами валентности. Один или два кольцевых атома углерода могут быть замещены группой С(О)-, -С(8)- или -Ο=ΝΗ)-. Более конкретно, термин циклоалкил включает, но не ограничивается этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексил или циклогекс-3-енил и т.п.
Диалкиламино означает -NЯЯ' радикал, где Я и Я' представляют собой алкил, определенный в настоящем описании, или его Ν-оксидное производное или защищенное производное, например диметиламино, диэтиламино, Ν,Ν-метилпропиламино или Ν,Ν-метилэтиламино и т.п.
Диалкиламиноалкил означает алкильную группу, замещенную одной или двумя диалкиламиногруппами, определенными в настоящем описании.
Диалкиламинокарбонил означает -С(О)Я группу, где Я представляет собой диалкиламино, определенный в настоящем описании.
Конденсированный-полициклический или конденсированная кольцевая система означает полициклическую кольцевую систему, которая содержит конденсированные кольца, и, если не указано иное, может содержать связанные мостиковой связью кольца; например, когда два кольца имеют более одного общего атома в их кольцевых структурах. В настоящем изобретении конденсированные полициклические структуры и конденсированные кольцевые системы необязательно являются все ароматическими кольцевыми системами. Типично, но не обязательно, конденсированные полициклические структуры содержат ряд расположенных по соседству атомов, являющихся общими в их кольцевых структурах, например нафталин или 1,2,3,4-тетрагидронафталин. Спирокольцевая система не является конденсированной полициклической согласно данному определению, но конденсированные полициклические кольцевые системы по настоящему изобретению сами могут содержать спирокольца, присоединенные к ним через один кольцевой атом конденсированной полициклической структуры. В некоторых примерах, как должно быть понятно специалистам в данной области, две смежные группы в ароматической системе могут быть сконденсированы вместе с получением кольцевой структуры. Конденсированная кольцевая структура может содержать гетероатомы и, необязательно, может быть замещена одной или несколькими группами. Следует также указать, что насыщенные атомы углерода в таких конденсированных группах
- 11 019983 (т.е. насыщенных кольцевых структурах) могут содержать две группы заместителей.
Галогеналкокси означает -ΘΚ' группу, где Я' представляет собой галогеналкил, определенный в настоящем описании, например трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси и т.п.
Гало или галоген означает фтор, хлор, бром и йод.
Галогеналкил означает алкильную группу, определенную в настоящем описании, которая замещена одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно от одного до пяти атомами галогена. Репрезентативные примеры включают трифторметил, дифторметил, 1-хлор-2-фторэтил и т.п.
Гетероарил означает моноциклический, конденсированный бициклический или конденсированный трициклический, одновалентный радикал, содержащий от 5 до 14 кольцевых атомов и содержащий один или несколько, предпочтительно один, два, три или четыре кольцевых гетероатома, независимо выбранных из -Ο-, -8(Ο)η- (п имеет значение 0, 1 или 2), -Ν-, -Ы(Ях)-, и остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода, где кольцо, составляющее моноциклический радикал, является ароматическим и где по меньшей мере одно из конденсированных колец, составляющих бициклический или трициклический радикал, является ароматическим. Один или два кольцевых атома углерода в любом из неароматических колец, составляющих бициклический или трициклический радикал, могут быть замещены группой -С(О)-, -С(8)- или -0(=ΝΗ)-. Ях представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси, ацил или алкилсульфонил. Если не указано иное, валентности могут располагаться по любому атому любого кольца гетероарильной группы в соответствии с правилами валентности. В частности, когда точка валентности расположена по азоту, Ях отсутствует. Более конкретно, термин гетероарил включает, но не ограничивается этим, 1,2,4-триазолил, 1,3,5-триазолил, фталимидил, пиридинил, пирролил, имидазолил, тиенил, фуранил, индолил, 2,3-дигидро-1Н-индолил (включая, например, 2,3-дигидро-1Н-индол-2ил или 2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил и т.п.), изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, бензимидазолил, бензодиоксол-4-ил, бензофуранил, циннолинил, индолизинил, нафтиридин-3-ил, фталазин-3-ил, фталазин-4ил, птеридинил, пуринил, хиназолинил, хиноксалинил, тетразоил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, изооксазолил, оксадиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил (включая, например, тетрагидроизохинолин-4-ил или тетрагидроизохинолин-6-ил и т.п.), пирроло[3,2-с]пиридинил (включая, например, пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил или пирроло[3,2с]пиридин-7-ил и т.п.), бензопиранил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, бензотиазолил, бензотиенил и их производные или Ν-оксиды или их защищенные производные.
Гетероарилен означает моноциклический, конденсированный бициклический или конденсированный трициклический, двухвалентный радикал, содержащий от 5 до 14 кольцевых атомов и содержащий один или несколько, предпочтительно один, два, три или четыре кольцевых гетероатома, независимо выбранных из -Ο-, -8(Ο)η- (η имеет значение 0, 1 или 2), -Ν-, -Ы(Я19)-, и остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода, где кольцо, составляющее моноциклический радикал, является ароматическим и где по меньшей мере одно из конденсированных колец, составляющих бициклический или трициклический радикал, является ароматическим. Один или два кольцевых атомов углерода в любом из неароматических колец, составляющих бициклический или трициклический радикал, могут быть замещены группой -С(О)-, -С(8)- или -С(=ЫН)-. Я19 представляет собой водород, алкил или алкенил. Если не указано иное, валентности могут располагаться по любому атому любого кольца в гетероарильной группе в соответствии с правилами валентности. В частности, когда точка валентности расположена по азоту, Ях отсутствует. Более конкретно, термин гетероарил включает, но не ограничивается этим, тиендиил, бензо[4]изоксазолдиил, бензо[4]изотиазолдиил, 1Н-индазолдиил (необязательно замещенный в положении Ν1 группой Я19), бензо[4]оксазолдиил, бензо[4]тиазолдиил, 1Н-бензо[4]имидазолдиил (необязательно замещенный в положении Ν1 группой Я19), 1Н-бензо[4][1,2,3]триазолдиил (необязательно замещенный в положении Ν1 группой Я19), имидазо[1,2-а]пиридиндиил, циннолиндиил, хинолиндиил, пиридиндиил, 1-оксидопиридиндиил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридиндиил и 2,3-дигидроимидазо[1,2а]пиридиндиил и т.п.
Гетероциклоалкил означает насыщенную или частично ненасыщенную (но не ароматическую) одновалентную моноциклическую группу, содержащую от 3 до 8 кольцевых атомов, или насыщенную или частично ненасыщенную (но не ароматическую) одновалентную конденсированную бициклическую группу, содержащую от 5 до 12 кольцевых атомов, где один или несколько, в частности, один, два, три или четыре кольцевых гетероатома независимо выбраны из О, 8(Ο)η (η имеет значение 0, 1 или 2), Ν, (где Яу представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси, ацил или алкилсульфонил), и остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода. Один или два кольцевых атома углерода могут быть замещены группой -С(О)-, -С(8)- или -С(=КН)-. Конденсированный бициклический радикал включает связанные мостиковой связью кольцевые системы. Если не указано иное, расположение валентности группы может быть по любому атому любого кольца в указанном радикале в соответствии с правилами валентности. Когда точка валентности расположена по атому азота, Яу отсутствует. Более конкретно, термин гетероциклоалкил включает, но не ограничивается этим, азетидинил, пирролидинил, 2-оксопирролидинил, 2,5-дигидро-1Н-пирролил, пиперидинил, 4-пиперидонил, морфолинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, тетрагидропиранил, 2-оксопиперидинил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, пергидроазепинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, дигидропиридинил, тетрагидропи
- 12 019983 ридинил, оксазолинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, хинуклидинил, изотиазолидинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, декагидроизохинолил, тетрагидрофурил и тетрагидропиранил и их производные и Ν-оксиды или их защищенные производные.
Гидроксиалкил означает алкил, определенный в настоящем описании, замещенный по меньшей мере одной, предпочтительно одной, двумя или тремя, гидроксигруппой(группами), при условии, что, если присутствуют две гидроксигруппы, обе они не могут присутствовать по одному и тому же атому углерода. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются этим, гидроксиметил, 2гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2гидроксиэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил, предпочтительно 2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил и 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил и т.п.
Гидроксиамино означает -ΝΗ(ΟΗ) группу.
Необязательный или необязательно означает, что описывемое далее событие или обстоятельство может иметь место, но может и не иметь места, и что описание включает случаи, когда указанное событие или обстоятельство имеет место, и случаи, когда оно не имеет места. Специалистам в данной области должно быть понятно, что в отношении любой молекулы, которая описана как содержащая один или несколько необязательных заместителей, предполагается включение только практически возможных с пространственной точки зрения и/или с точки зрения их синтеза соединений. Необязательно замещенный относится ко всем последующим модификаторам в термине. Так, например, в термине необязательно замещенный арилС1-8алкил как часть С1-8алкил, так и часть арил в молекуле могут быть замещенными, но могут и не быть замещенными. Перечень приведенных в качестве примера необязательных замещений представлен ниже в определении замещенный.
Необязательно замещенный алкокси означает -ΟΚ. радикал, где Я представляет собой необязательно замещенный алкил, определенный в настоящем описании. Репрезентативные примеры включают -ОСН2СН2ОСН3, -ОСН2СН2ОН, -Ο№^Η(ΝΗ2)ΟΗ3 и т.п.
Необязательно замещенный алкил означает алкильный радикал, определенный в настоящем описании, необязательно замещенный одной или несколькими группой(группами), в частности, одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбранными из алкилкарбонила, алкенилкарбонила, циклоалкилкарбонила, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, циано, цианоалкиламинокарбонила, алкокси, алкенилокси, галогена, гидрокси, гидроксиалкокси, карбокси, алкилкарбониламино, алкилкарбонилокси, -8(О)0-2-алкила, -8(О)0-2-алкенила, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, ^Яс8(О)2-алкила (где Яс представляет собой водород, алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гидрокси, алкокси, алкенилокси или цианоалкил), алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкиламиноалкилокси, диалкиламиноалкилокси, алкоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, алкоксикарбониламино, алкиламинокарбониламино, диалкиламинокарбониламино, алкоксиалкилокси и -0(Ο)ΝΡ''ΡΙ:ι (где Яа и Я1’ независимо представляют собой водород, алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гидрокси, алкокси, алкенилокси или цианоалкил).
Необязательно замещенный арил означает арильную группу, определенную в настоящем описании, которая необязательно замещена одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, выбранными из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, гидрокси, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, карбокси, карбоксисложного эфира, амино, алкиламино, диалкиламино, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила, -Ο(Ο)ΝΚ'Κ (где Я' представляет собой водород или алкил и Я представляет собой водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), -NЯ'С(Ο)Я (где Я' представляет собой водород или алкил и Я представляет собой алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил) и -ΝΗ8(Ο)2Ρ' (где Я' представляет собой алкил, арил или гетероарил).
Необязательно замещенный арилалкил означает алкильную группу, замещенную одной или двумя необязательно замещенными арильными группами, определенными в настоящем описании.
Необязательно замещенный арилалкилокси означает -ΟΡ группу, где Я представляет собой необязательно замещенный арилалкил, определенный в настоящем описании.
Необязательно замещенный арилалкилоксикарбонил означает -Ο(Ο)Ρ группу, где Я представляет собой необязательно замещенный арилалкилокси, определенный в настоящем описании.
Необязательно замещенный арилокси означает -ΟΡ группу, где Я представляет собой необязательно замещенный арил, определенный в настоящем описании.
Необязательно замещенный арилоксикарбонил означает -Ο(Ο)Ρ группу, где Я представляет собой необязательно замещенный арилокси, определенный в настоящем описании.
Необязательно замещенный циклоалкил означает циклоалкильный радикал, определенный в настоящем описании, который необязательно замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами, независимо выбранными из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси, оксо, гидрокси, циано, нитро, амино, моно(С1-С6)алкиламино, диалкиламино, галогеналкила, галогенал
- 13 019983 кокси, аминоалкила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, карбокси, карбоксисложного эфира, циклоалкила, гидроксиалкила, -Ο(Θ)ΝΚ'Κ (где К' представляет собой водород, алкил, гидрокси или алкокси и К представляет собой водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила, -ΝΚ'Ο(Θ)Ρ (где К' представляет собой водород или алкил и К представляет собой алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил) и ΝΗ8(Θ)2Κ' (где К' представляет собой алкил, арил или гетерциклил).
Необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонил означает -С(О)ОК группу, где К представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, определенный в настоящем описании.
Необязательно замещенный гетероарил означает гетероарильную группу, определенную в настоящем описании, необязательно замещенную одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, выбранными из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, гидрокси, оксо (правила валентности допускают), карбокси, карбоксисложного эфира, амино, алкиламино, диалкиламино, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, гетероарила, необязательно замещенного арила, -С(О^К'К (где К' представляет собой водород или алкил и К представляет собой водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), -№'С(О)К (где К' представляет собой водород или алкил и К представляет собой алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил) и -ΝΗ8(0)2Η' (где К' представляет собой алкил, арил или гетероарил).
Необязательно замещенный гетероциклоалкил означает гетероциклоалкильное кольцо, определенное в настоящем описании, необязательно замещенное одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, выбранными из галогена, галогеналкил, галогеналкокси, гидрокси, оксо, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, необязательно замещенного циклоалкила, гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, карбокси, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, арилалкилоксикарбонила, циклоалкилоксикарбонила, циклоалкилалкилоксикарбонила, -0(0)ΝΒ'Β (где К' представляет собой водород или алкил и К представляет собой водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), -ΝΒ'0(0)Β (где К' представляет собой водород или алкил и К представляет собой алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), амино, алкиламино, диалкиламино и -ΝΗ8(0)2Ρ' (где К' представляет собой алкил, арил или гетероарил).
Насыщенная, связанная мостиковой связью кольцевая система относится к бициклической или полициклической кольцевой системе, которая не является ароматической. Такая система может содержать изолированную или конъюгированную ненасыщенность, но не ароматические или гетероароматические кольца в структуре ее ядра (но может иметь ароматическое замещение на нем). Например, гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран, 2,3,3а,4,7,7а-гексагидро-1Н-инден, 7-азабицикло[2,2,1]гептан и 1,2,3,4,4а,5,8,8аоктагидронафталин - все включены в класс насыщенная, связанная мостиковой связью кольцевая система.
Спиро, спироциклил или спирокольцо относится к кольцу, образованному от определенного кольцевого углерода другого кольца. Например, как показано ниже, кольцевой атом насыщенной связанной мостиковой связью кольцевой системы (кольца В и В'), но не головной мостиковый атом, может быть общим атомом между насыщенной, связанной мостиковой связью кольцевой системой и спироциклилом (кольцо А), присоединенным к ней.
Выход для каждой из реакций, описанных в настоящем изобретении, выражают в виде процента от теоретического выхода.
Пациент для целей настоящего изобретения включает человека и других животных, в частности млекопитающих, и другие организмы. Таким образом, способы применимы как для лечения человека, так и для применения в ветеринарии. В конкретном варианте воплощения пациентом является млекопитающее, а в более конкретном варианте воплощения пациентом является человек.
Киназазависимые заболевания или состояния относятся к патологическим состояниям, которые зависят от активности одной или нескольких протеинкиназ. Киназы либо непосредственно, либо опосредованно принимают участие в путях сигнальной трансдукции различных клеточных активностей, включая пролиферацию, адгезию, миграцию, дифференциацию и инвазию. Заболевания, связанные с активностью киназ, включают рост опухоли, патологическую неоваскуляризацию, которая поддерживает рост солидных опухолей и связана с другими заболеваниями, где имеет место чрезмерная локальная васкуляризация, такими как глазные заболевания (диабетическая ретинопатия, возрастная дегенерация желтого пятна и т.п.) и воспаление (псориаз, ревматоидный артрит и т.п.).
Не желая привязывать это к какой-либо теории, фосфатазы также могут играть определенную роль в киназазависимых заболеваниях или состояниях как родственники киназ; так, например, киназы фосфорилируют, а фосфатазы дефосфорилируют, например, белковые субстраты. Поэтому соединения по настоящему изобретению, притом что они модулируют активность киназ, как описано в настоящем изо
- 14 019983 бретении, могут также модулировать как непосредственно, так и опосредованно активность фосфатаз. Такое дополнительное модулирование, если оно имеет место, может быть синергичным (или нет) активности соединений по настоящему изобретению, направленной на связанные с этим или находящиеся в какой-либо другой взаимосвязи киназы или семейство киназ. В любом случае, как указано выше, соединения по настоящему изобретению являются полезными для лечения заболеваний, характеризующихся частично аномальными уровнями клеточной пролиферации (т.е. рост опухоли), программированной гибелью клеток (апоптоз), клеточной миграцией и инвазией и ангиогенезом, связанным с ростом опухоли.
Терапевтически эффективное количество представляет собой количество соединения по настоящему изобретению, которое при введении пациенту снижает тяжесть симптома заболевания. Количество соединения по настоящему изобретению, которое составляет терапевтически эффективное количество, варьирует в зависимости от соединения, болезненного состояния и его тяжести, возраста пациента, которого лечат и т.п. Терапевтически эффективное количество может рутинным способом определить специалист на основании своих знаний и настоящего раскрытия.
Рак относится к клеточно-пролиферативным болезненным состояниям, включающим, но не ограничивающихся этим, сердечные: саркома (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома; легочные: бронхогенная карцинома (сквамозноклеточная, недифференцированная мелкоклеточная, недифференцированная крупноклеточная, аденокарцинома), альвеолярная (бронхиолярная) карцинома, бронхиальная аденома, саркома, лимфома, хондроматозная ганлартома, инезотелиома; желудочно-кишечные: пищевод (сквамозно-клеточная карцинома, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), желудок (карцинома, лимфома, лейомиосаркома), поджелудочная железа (дуктальная аденокарцинома, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноидные опухоли, випома), тонкий кишечник (аденокарцинома, лимфома, карциноидные опухоли, саркома Капоши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), толстый кишечник (аденокарцинома, тубулярная аденома, ворсинчатая аденома, гемартома, лейомиома); мочеполовые пути: почка (аденокарцинома, опухоль Айт [нефробластома], лимфома, лейкоз), мочевой пузырь и уретра (сквамозноклеточная карцинома, переходно-клеточная карцинома, аденокарцинома), простата (аденокарцинома, саркома), яички (семиома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, интерстициально-клеточная карцинома, фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома); печень: гепатома (гепатоклеточная карцинома), холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, гепатоклеточная аденома, гемангиома; кость: остеогенная саркома (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома ЕМид, злокачественная лимфома (ретикуло-клеточная саркома), множественная миелома, злокачественная гиганто-клеточная опухолевая хордома, остеохронфрома (костно-хрящевые экзостозы), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоидная остеома и гиганто-клеточные опухоли; нервная система: череп (остеома, гемангиома, гранулема, ксантома, О51еШ5 йеГогтаик), мозговые оболочки (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), мозг (астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендимома, герминома [пинеалома], мультиформная глиобластома, олигодендроглиома, шваннома, ретинобластома, конгенитальные опухоли), нейрофиброма спинного мозга, менингиома, глиома, саркома); гинекологические: матка (эндометриальная карцинома), шейка матки (цервикальная карцинома, предопухолевая цервикальная дисплазия), яичники (карцинома яичника [серозная цистаденокарцинома, муцинозная цистаденокарцинома, неклассифицированная карцинома], гранулезно-текально-клеточные опухоли, 8ег1о11-Ееуй1д-клеточные опухоли, дисгерминома, злокачественная тератома), вульва (сквамозно-клеточная карцинома, интраэпителиальная карцинома, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), вагина (светло-клеточная карцинома, сквамозно-клеточная карцинома, ботриоидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома), фаллопиевы трубы (карцинома); гематологические: кровь (миелоидный лейкоз [острый и хронический], острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитный лейкоз, миелопролиферативные заболевания, множественная миелома, миелодиспластический синдром), болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома [злокачественная лимфома]; кожа: злокачественная меланома, базально-клеточная карцинома, сквамозноклеточная карцинома, саркома Капоши, родимые пятна, диспластический невус, липома, ангиома, дерматофиброма, келоиды, псориаз; надпочечники: нейробластома. Таким образом, термин раковая клетка, используемый в настоящем изобретении, включает клетку, пораженную любым из указанных выше состояний.
Фармацевтически приемлемая соль соединения означает соль, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает желаемой фармакологической активностью исходного соединения. Должно быть понятно, что фармацевтически приемлемые соли являются нетоксичными. Дополнительную информацию о подходящих фармацевтически приемлемых солях можно найти в ВетшдФи'к РЬагтасеийса1 8с1еисе5, 174Ь ей., Маск РиЬНкЫид Сотрапу, Еайои, РА, 1985, который включен в настоящее изобретение посредством ссылки, или в 8.М. Вегде, е1 а1., РЬагшасеийса1 8а115, ί. РЬагт. 8ск, 1977; 66:119, оба включены в настоящее изобретение посредством ссылки.
Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей включают соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная, бромисто-водородная, серная, азотная, фосфорная кислоты и т.п.; а также с органическими кислотами, такими как уксусная, трифторуксусная,
- 15 019983 пропионовая, гексановая, циклопентанпропионовая, гликолевая, пирувиновая, молочная, щавелевая, малеиновая, малоновая, янтарная, фумаровая, винная, лимонная, бензойная, коричная, 3-(4гидроксибензоил)бензойная, миндальная, метансульфоновая, этансульфоновая, 1,2-этандисульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-хлорбензолсульфоновая, 2-нафталинсульфоновая, 4толуолсульфоновая, камфорсульфоновая, глюкогептоновая, 4,4'-метилен-бис-(3-гидрокси-2-ен-1карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая, триметилуксусная, трет-бутилуксусная, лаурилсерная, глюконовая, глутаминовая, гидроксинафтойная, салициловая, стеариновая, муконовая, п-толуолсульфоновая и салициловая кислоты и т.п.
Примеры фармацевтически приемлемых основно-аддитивных солей включают соли, образованные путем замещения присутствующего в исходном соединении кислотного протона ионом металла, например соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п. Предпочтительные соли представляют собой соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают, но не ограничиваются этим, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы. Примеры органических оснований включают изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, Ν-этилпиперидин, трометамин, Ν-метилглюкамин, полиаминные смолы и т.п. Органические основания, которые можно привести в качестве примера, включают изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин, холин и кофеин.
Пролекарства относится к соединениям, которые преобразуются (типично, быстро) ίη νίνο, с получением исходного соединения представленных выше формул, например, путем гидролиза в крови. Типичные примеры включают, но не ограничиваются этим, формы сложных эфиров и амидов соединения, которое в активной форме содержит группу карбоновой кислоты. Примеры фармацевтически приемлемых сложных эфиров соединений по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются этим, алкиловые эфиры (например, содержащие от около одного до около шести атомов углерода), где алкильная группа является линейной или разветвленной. Приемлемые сложные эфиры также включают циклоалкиловые эфиры и арилалкиловые эфиры, такие как, но не ограничивающиеся этим, бензиловый. Примеры фармацевтически приемлемых амидов соединений по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются этим, первичные амиды и вторичные и третичные алкиламиды (например, содержащие от около одного до около шести атомов углерода). Амиды и сложные эфиры соединений по настоящему изобретению можно получить в соответствии с традиционными способами. Подробное обсуждение пролекарств представлено в Т. ШдисЫ апб V. 81е11а, Рто-бтидк ак Νονοί ОеНуегу 8ук1етк, νοί. 14, Л.С.8. 8утрокшт 8епек, а также в ВюгсуегаЫе Сатегк ίη Эгид Оек1дп, еб. Еб\\агб В. Яосйе, Лшепсап Рйагшасеи!1са1 ЛккоааИоп апб Регдатоп Ргекк, 1987, оба эти документа включены в настоящее изобретение посредством ссылки для любых целей.
Метаболит относится к расщепленному или конечному продукту соединения или его соли, полученному путем метаболизма или биотрансформации в организме животного или человека; например, биотрансформации в более полярную молекулу, например, путем окисления, восстановления или гидролиза, или в конъюгат (обсуждение биотрансформации см. в Сообтап апб СПтап, ТНе Рйагтасо1од1са1 Вак1к о£ Тйегареийск, 8.кирЛ Еб., Регдатоп Ргекк, СПтап е1 а1. (ебк), 1990). Как это используется в настоящем изобретении, метаболит соединения по настоящему изобретению или его соли может представлять собой биологически активную форму соединения в организме. В одном примере пролекарство можно использовать таким образом, чтобы биологически активная форма, метаболит, высвобождалась ш νί\Ό. В другом примере биологически активный метаболит обнаружен в чистом виде, таким образом, не было необходимости в создании пролекарства как такового. Анализ активности метаболита соединения по настоящему изобретению известен специалистам в данной области в свете настоящего раскрытия.
Лечить или лечение заболевания, расстройства или синдрома, как это использовано в настоящем изобретении, включает (ί) предотвращения возникновения заболевания, расстройства или синдрома у человека, т.е. не дать развиться клиническим симптомам заболевания, расстройства или синдрома у животного, которое может быть подвержено или предрасположено к такому заболеванию, расстройству или синдрому, но еще не имеет симптомов такого заболевания, расстройства или синдрома, или они у него не проявляются; (ίί) ингибирование заболевания, расстройства или синдрома, т.е. остановку его развития; (ίίί) облегчение заболевания, расстройства или синдрома, т.е. вызывая регрессию заболевания, расстройства или синдрома. Как это известно из уровня техники, могут потребоваться некоторые корректировки для разных способов доставки - системной или местной, с учетом возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, режима питания, время введения, взаимодействия лекарственных средств и тяжести состояния, достигаемые путем рутинного экспериментирования, которое может выполнить специалист в данной области.
- 16 019983
Варианты воплощения изобретения.
В одном варианте воплощения настоящего изобретения К7 представляет собой галоген и все другие группы определены в Сущности изобретения для групп А, В, С или Ό. В более конкретном варианте воплощения К7 представляет собой йод или бром. В следующем более конкретном варианте воплощения К7 представляет собой йод. Еще более конкретно, соединение представляет собой такое, где К7 представляет собой йод или бром и все другие группы определены в Сущности изобретения для группы А.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения X представляет собой галоген и все другие группы определены в Сущности изобретения для групп А, В, С или Ό. В более конкретном варианте воплощения X представляет собой фтор или хлор. В следующем более конкретном варианте воплощения X представляет собой фтор. Еще более конкретно, соединение представляет собой такое, где X представляет собой фтор или хлор и все другие группы определены в Сущности изобретения для группы А.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения К7 и X представляют собой галоген и все другие группы определены в Сущности изобретения для групп А, В, С или Ό. Более конкретно, К7 представляет собой йод и X представляет собой фтор. Еще более конкретно, соединение представляет собой такое, где К7 представляет собой йод, X представляет собой фтор и все другие группы определены в Сущности изобретения для группы А.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород и все другие группы определены в Сущности изобретения для групп А, В, С или Ό. Более конкретно, К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород и все другие группы определены в Сущности изобретения для группы А.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения соединение формулы I выбрано из группы А, где все группы определены в Сущности изобретения.
В другом варианте воплощения (А1) X и К7 представляют собой галоген и все другие группы определены в Сущности изобретения для соединения группы А.
В другом варианте воплощения (А2) соединение формулы I выбрано из группы А, где К10 и К12 независимо представляют собой водород или галоген. В более конкретном варианте воплощения К10 и К12 независимо представляют собой водород или фтор. Более конкретно, К10 представляет собой 3-фтор и К12 представляет собой водород. В другом более конкретном варианте воплощения К10 и К12 представляют собой фтор, более конкретно, 3-фтор и 4-фтор, 4-фтор и 5-фтор или 4-фтор и 6-фтор.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (А3) соединение представляет собой такое, где К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород и все другие группы определены в Сущности изобретения для группы А.
В другом варианте воплощения (А4) соединение формулы I выбрано из группы А, где
X, К7 и А определены в Сущности изобретения;
один из К1, К2, К3, К4, К5 и К6 представляет собой галоген, нитро, -ΝΚ8Κ8', -ОК8, -ΝΗ8(0)2Κ8, -ΟΝ, -8(О)тК8, -8(0)2ΝΚ8Κ8', -С(О)К8, -С(О)ОК8, -((ΟιΝό8, -МСС(О)ОК8. -ΝΚ80(0)ΝΚ8'Κ8'', -ΝΚ80(0)0Κ8', -ΝΚ80(0)Κ8', -СН2Н(К25)(МК25аК25Ь), -ίΉ2ΝΕ25ί'.'(=ΝΗχΝΚ25''Κ25Ι:ι). -СН2NК25С(=NН)(N(К25а)(NΟ2)), -СН2МК25С(=МН)(Н(К25а)(СХ)), -ΟΗ2ΝΚ25Ο(=ΝΗ)(Κ25), -СН2Ик25С^К25аК25Ь)=СН^О2), алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил; где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -ОК , -ΝΚ К , -ΝΚ 8(О)2К , -ΟΝ, -8(О)тК , -С(О)К8, -С(О)ОК8, -0(0)ΝΚ8Κ8', -ΝΚ80(0)ΝΚ8'Κ8'', -ИК8С(О)ОК8' и -ΝΚ80(0)Κ8'; а остальные из К1, К2, К3, К4, К5 и К6 определены в Сущности изобретения; или один из К1 и К2 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, К3 и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, и К5 и К6 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образует С(О) или 0(=Ν0Η); а остальные из К1, К2, К3, К4, К5 и К6 определены в Сущности изобретения.
В следующем варианте воплощения настоящего изобретения (А5) соединение формулы I выбрано из группы А, где
X, К7 и А определены в Сущности изобретения;
К3 представляет собой галоген, нитро, -ΝΚ8Κ8', -ОК8, -ΝΗ8(0)2Κ8, -ΟΝ, -8(О)тК8, -8(0)2ΝΚ8Κ8', -С(О)К8, -С(О)ОК8, -0(0)ΝΚ8Κ8', -ΝΚ80(0)0Κ8', -ΝΚ80(0)ΝΚ8'Κ8'', -ΝΚ80(0)0Κ8', -ΝΚ80(0)Κ8',
-СН2Н(К25)(МК25аК25Ь), -ΟΗΝΚΆ^ΝΗΚΝΚ^Κ251’), -0Η2ΝΚ250(=ΝΗ)(Ν(Κ25)(Ν02)),
-ΟΗ2ΝΚ25Ο(=ΝΗ)(Ν(Κ25)(ΟΝ)), -ΟΗ2ΝΚ25Ο(=ΝΗ)(Κ25), -СН2Ик25С^К25аК25Ь)=СН^О2), алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил; где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -ОК , -ΝΚ К , -ΝΚ 8(О)2К , -ΟΝ, -8(О)тК ,
- 17 019983
-С(О)К8, -С(О)ОК8, -Ο(Θ)ΝΚ8Κ8', -ΝΚ8Ο(Θ)ΝΚ8'Κ8, -ΝΚ8Ο(Θ)ΘΚ8' и -ΝΚ8Ο(Θ)Κ8'; К4 определен в Сущности изобретения; или
К3 и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или ί’(=ΝΘΗ);
К1, К2, К5 и К6 определены в Сущности изобретения.
Более конкретный вариант воплощения (А5) представляет собой такой, где К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (А6) соединение формулы I выбрано из группы А, где X, К7 и А определены в Сущности изобретения;
К3 и К4 независимо представляют собой галоген, нитро, -ΝΕΑ8'. ЮК8, -ΝΗ5(Θ)2Β8. -СК, -8(Θ^Β.8, -З^ДК^К8', -С^К8, -С^^К8, -С^КАК8', -ΝК8С(Θ)ΘК8', -NК8С(Θ)NК8'К8'', -КК8С(Θ)ΘК8', -КАС^К8', -СН2К(К25)(КК25аК25Ь), -СН2КК25С(=КН)(КК25аК25Ь), ^ΗΝΑΑ^ΝΗχΚ^^χΝΘΧ), -СН2КК25С(=КН)(К(К25а)(СК)), -СН2КК25С(=КН)(К25), -^^^(^^^)=^(^), алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил; где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, ЮК , -ΝΒ К , -ΝΒ 8(Θ)2Β., -СК, -8(Θ^Β., -С^К8, -С^^К8, -С^КАК8', -КАС^КА'К8'', -КАС^^К8' и -КАС^К8'; или
К3 и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или ί’(=ΝΘΗ);
К1, К2, К5 и К6 определены в Сущности изобретения.
Более конкретный вариант воплощения (А6) представляет собой такой, где К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (А7) соединение формулы I выбрано из группы А, где
X и К7 представляют собой галоген;
А представляет собой фенилен, необязательно замещенный К10 и К12, где К10 и К12 независимо представляют собой водород или галоген;
К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород;
К3 представляет собой водород;
К4 представляет собой -КК.8К8 (где К8 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкокси, арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил и К8' представляет собой гидрокси, алкокси, арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил), -КНЗ^ДК8, -СК, -З^щК8, -8(Θ)2КК8К8', -С^К8, -С^^К8, -С^КАК8', -КК8С(Θ)ΘК8', -ККА^кА'К8'', -ΝК8С(Θ)ΘК8', -К^С^К8', алкенил и алкинил; где указанный алкенил и алкинил необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, ЮК8, -КК.8К8', -КК^^^К9, -СК, -8(Θ)^9, -С^К8, -С^^К8, -С^КАК8', -КАС^кА'К8'', -КАС^^К8' и -К^С^К8'; или
К3 и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или ί’(=ΝΘΗ);
т, К8 и К9 определены в Сущности изобретения для соединения группы А; и, если не указано иное в этом варианте воплощения, К8 и К8 определены в Сущности изобретения для соединения группы А.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (А8) соединение формулы I выбрано из группы А, где К3 представляет собой водород, галоген, гидрокси, алкокси или амино. Более конкретно, К3 представляет собой водород, фтор, гидрокси, метокси или амино. Еще более конкретно, К3 представляет собой водород или гидрокси. Еще более конкретно, К3 представляет собой гидрокси.
В более конкретном варианте воплощения (А8) X и К7 представляют собой галоген; А представляют собой фенилен, необязательно замещенный К10 и К12, где К10 и К12 независимо представляют собой водород или галоген; К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород; К4 определен в Сущности изобретения для соединения группы А.
Другой конкретный вариант воплощения настоящего изобретения (А9) представляет собой такой, где соединение формулы I выбрано из группы А, где К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород; К3 представляет собой водород, галоген, гидрокси, алкокси или амино; К4 представляет собой гетероциклоалкил, гетероарил или алкил, замещенный -КК8К8, где К8 и К8 и все другие группы определены в Сущности изобретения для соединения группы А.
Другой конкретный вариант воплощения (А9) представляет собой такой, где К4 представляет собой алкил, замещенный -КК8К8', где К8 и К8' и все другие группы определены в Сущности изобретения для соединения группы А. В частности, соединение представляет собой соединение формулы Да) или
- 18 019983
где В3 определен в (А9);
X, В7, В8, В8', В10, В12, В14 и В16 определены в Сущности изобретения для соединения группы А.
Другой конкретный вариант воплощения (А9) представляет собой такой, где В4 представляет собой гетероциклоалкил.
В конкретном варианте воплощения (А9) соединение представляет собой такое, где X и В7 представляют собой галоген; А представляет собой фенилен, необязательно замещенный В10 и В12, где В10 и В12 независимо представляют собой водород или галоген; В3 представляет собой гидрокси; В4 представляет собой алкил, замещенный -ΝΚ.8Κ.8, или В4 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, -ОВ8, -ΝΗΊΓ. А'В%(О);В. -СЫ, -8(О)тВ9, -С(О)В8, -С(О)ОВ8, -С(О)ХВ8В8', -ΝΚΉ^νΥκ8'', А'В8С(О)ОВ8 и А'В8С(О)В8; где т, В3, В8, В8', В8'' и В9 определены в Сущности изобретения для соединения группы А.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (А10) соединение формулы I выбрано из группы А, где В4 представляет собой:
a) водород;
b) -ΟΗΝ^ΥζΝΒ^Κ253);
c) -С11;\В С( Ν11)(\В' :В' '');
ά) -С11;\В С( Ν11)(\(В )(\О;));
е) -СН2ЫВ25С(=\Н)(\(В':)(С\));
ί) -С11;\В С( Ν 1)(В );
д) -СН2ХК25С(ХВ25аВ25Ь> СН(ХО2);
Ь) алкил;
ί) алкил, замещенный одной или двумя группами -ОВ8, где В8 представляет собой водород, арил или алкил, где указанный алкил замещен одной или двумя группами гидрокси;
_)) алкил, замещенный одним, двумя или тремя галогенами;
k) алкил, замещенный нитро;
l) алкил, замещенный -8(О)тВ9 (где т имеет значение 0 и В9 представляет собой арил);
т) алкил, замещенный необязательно замещенным гетероциклоалкилом;
п) алкенил;
о) -ΝΚ.8Κ.8 (где В8 и В8 независимо представляют собой водород; алкил; алкенил; алкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; алкил, замещенный одной или двумя группами -ΝΚ.30Κ.30, где В30 и В30' независимо представляют собой водород, алкил или гидроксиалкил; алкил, замещенный необязательно замещенным гетероарилом; или алкил, замещенный необязательно замещенным циклоалкилом);
р) -С(О)ХК8В8 (где В8 представляет собой водород, алкил или алкенил; В8 представляет собой водород; гидрокси; алкил; алкенил; алкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; алкил, заме30 30' 30 30' щенный необязательно замещенным гетероциклоалкилом; алкил, замещенный -ΝΚ. 0В , где В и В независимо представляют собой водород, алкил или гидроксиалкил; или необязательно замещенный алкокси);
с.|) -ХВ8С(О)ОВ8 (где В8 и В8 независимо представляют собой водород, алкил или алкенил);
г) алкил, замещенный -ЫВ8В8 (где В8 представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил или алкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; В8' представляет собой водород; гидрокси; алкокси; алкил; алкенил; алкинил; необязательно замещенный алкокси; алкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; алкил, замещенный одной или двумя группами алкокси; алкил, замещенный 30 30' 30 30'
-ΝΚ В , где В и В независимо представляют собой водород, алкил или гидроксиалкил; алкил, заме
30' 30 30' щенный одной или двумя группами гидрокси и одной или двумя группами -ΝΚ. 0В , где В и В независимо представляют собой водород, алкил или гидроксиалкил; алкил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью галогенами; алкил, замещенный необязательно замещенным циклоалкилом; алкил, замещенный необязательно замещенным арилом; алкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси и одним необязательно замещенным арилом; алкил, замещенный необязательно замещенным гетероциклоалкилом; алкил, замещенный необязательно замещенным гетероарилом; гетероарил; арил; арил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; арил, замещенный одной или двумя группами алкок- 19 019983 си; арил, замещенный одним или двумя галогенами; арил, замещенный одной или двумя группами -ΝΚ32Ο(Θ)Κ323, где Я32 представляет собой водород или алкил и Я32а представляет собой алкил, алкенил, алкокси или циклоалкил; арил, замещенный -ΝΚ348Θ2Κ343, где Я34 представляет собой водород или алкил и Я34а представляет собой алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил; циклоалкил; циклоалкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; циклоалкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси и одной или двумя группами гидроксиалкила; циклоалкил, замещенный одной или двумя группами алкокси; циклоалкил, замещенный карбокси; циклоалкил, замещенный -ί.'(Θ)ΝΚ33Κ33''. где Я33 представляет собой водород или алкил и Я33а представляет собой алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил; алкил, замещенный -С(Θ)NЯ33Я33а, где Я33 представляет собой водород или алкил и Я33а представляет собой алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил; циклоалкил, замещенный необязательно замещенным циклоалкилом; гетероциклоалкил; гетероциклоалкил, замещенный алкилом; гетероциклоалкил, замещенный алкоксикарбонилом; гетероциклоалкил, замещенный необязательно замещенным арилалкилом; гетероциклоалкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; гетероциклоалкил, замещенный одной или двумя группами алкокси; гетероциклоалкил, замещенный одной или двумя группами гидроксиалкил; гетероциклоалкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси, одной или двумя группами алкокси и одной или двумя группами гидроксиалкил; алкил, замещенный необязательно замещенным арилокси; алкил, замещенный -8(О)ПЯ31, где η имеет значение 0 и Я31 представляет собой алкил; алкил, замещенный карбокси; алкил, замещенный алкоксикарбонилом; или алкил, замещенный -НЯ32С(0)Я32а, где Я32 представляет собой водород или алкил и Я32а представляет собой алкил, алкенил, алкокси или циклоалкил);
8) -NЯ8С(О)Я8 (где Я8 представляет собой водород, алкил или алкенил; Я8 представляет собой водород; алкил; алкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; алкил, замещенный необязатель30 30' 30 30' но замещенным гетероциклоалкилом; алкил, замещенный -NЯ Я , где Я и Я независимо представляют собой водород, алкил, гидроксиалкил или алкенил);
ΐ) циклоалкил;
и) циклоалкил, замещенный -NЯ8Я8, где Я8 и Я8 независимо представляют собой водород, алкил или алкенил;
ν) гетероциклоалкил;
те) гетероциклоалкил, замещенный -NЯ8Я8, где Я8 и Я8 независимо представляют собой водород, алкил или алкенил;
x) гетероциклоалкил, замещенный одной или двумя группами алкила;
y) гетероциклоалкил, замещенный -С(0)ОЯ8, где Я8 представляет собой алкил или алкенил;
ζ) алкил, замещенный -НЯ8С(О)Я8 (где Я8 представляет собой водород, алкил или алкенил и Я8 представляет собой алкил; алкенил; или алкил, замещенный алкокси, арилом и одним, двумя или тремя галогенами);
аа) гетероарил;
ЬЬ) гетероарил, замещенный -НЯ8Я8, где Я8 и Я8 независимо представляют собой водород, алкил или алкенил; алкил, замещенный необязательно замещенным гетероарилом;
сс) алкил, замещенный -NЯ8§(О)2Я9, где Я8 представляет собой водород, алкил или алкенил и Я9 представляет собой алкил или алкенил;
άά) алкил, замещенный -NЯ8С(Θ)ОЯ8, где Я8 и Я8 независимо представляют собой водород, алкил или алкенил;
ее) алкил, замещенный одним арилом и одним -NЯ8Я8, где Я8 и Я8 независимо представляют собой водород, алкил или алкенил; или
й) алкил, замещенный одной или двумя группами -ОЯ8 (где Я8 представляет собой водород) и одной или двумя группами -NЯ8Я8, где Я8 и Я8 независимо представляют собой водород, алкил или алкенил.
Еще более конкретно, Я4 представляет собой водород, -ΟΗ2Ν(Η)(ΝΗΟΗ3), -ΟΗ2ΝΗ^=ΝΗ)(ΝΗ2), -0Η2ΝΗΌ(=ΝΗ)(ΝΗΝΌ2), -СΗ2NΗС(=NΗ)(NΗСN), -СΗ2NΗС(=NΗ)(фенил), -СΗ2NΗС(NΗ2)=СΗ(NО2), метил, этил, гидроксиметил, 2,3-дигидроксипропил, 3-гидрокси-2-метилпроп-2-ил, Ы-(1-метоксипроп-2ил)аминометил, №(этоксипропил)аминометил, №(этоксиэтил)аминометил, №(2,2-диметоксиэтил)аминометил, №(метоксиэтил)аминометил, №(изопропоксиэтил)аминометил, трифторметил, 1нитроэтил, 1-метил-1-нитроэтил, 1-нитропропил, 3-метил-1-нитробутил, фенилтиометил, аллил, этенил,
2- метилтиоэтиламинометил, 3 -метилтиопропиламинометил, №(трет-бутоксикарбониламинопропил)- аминометил, №(1-карбоксиэтил)аминометил, №(1Я-карбоксиэтил)аминометил, Н-(18-карбоксиэтил)аминометил, Ы-(1-метоксикарбонилэтил)аминометил, -ΝΗ2, -ΝΗ^Η2)^Η3, -Ν№Η3, -ΝΗ^Η2ΟΗ3), -Ν№Η2ΟΗ^Η3)2, -ΝΗ^^Η^^ -ΝΗ^^Η^Η^^ -N(СΗ3)СΗ2СΗ2(гетероарил), -МИСЩциклоалкил), -ЦО)]^, -С^МИО^ -С(О)NΗ(ОСΗ2СΗ(ОΗ)СΗ2ОΗ), ^^ΝΗΟΗ^Η^Η^ -С(О)NΗСΗ2СΗ3, -С(О)NΗСΗ2СΗ2ОΗ, -^0)^^^(04)^04,
-^0)44^2^2^(04)^20¾ -С(Θ)NΗСΗ2СΗ2(пиперидин-1 -ил), -С(0)К4(фенил),
-С(О)NΗСΗ2СΗ2N(СΗ2СΗ3)2, -N4С(0)0С(С43)3, -NΗС(О)ОСΗ3, азетидинилметил, пирролидинилметил,
3- гидроксипирролидинилметил, 2-(метоксиметил)пирролидинилметил, 28-(метоксиметил)- 20 019983
N
NN
Ν-гидроксиаминометил,
-(№этиламино)этил,
-(^№диэтиламино)пропил, №(н-бутил)аминометил,
N
N-(2
N-(2 втор
N-(2
N-(2,3 №циклобутиламинометил, N
N-(1 (К,8)-гидроксициклопент-2 №(1К-гидроксициклопент-2 №(18-гидрокси-1 №(1К-гидрокси-1 -метилциклопент-2-ил)аминометил, N-(3,4 №(1-гидроксиметилциклопент-1-ил)аминометил, N-(2,3 №(транс-4 1-[№(транс-4 N-(1(8) N-(2
1-[№(цис-4-гидроксициклогексил)амино]этил,
N-(1 (К)-гидроксициклогекс-2 -ил)аминометил,
N-(1 -гидроксиметилциклогексил)аминометил, №{(2К,38,4К,6К)-2-(гидроксиметил)-3,4-дигидрокси-6-метокси
N-(4
N-(4 №(2-фторфенил)аминометил, N-(3 -фторфенил)аминометил, №(2-хлорфенил)аминометил, №(3-хлорфенил)аминометил, №(3-метилкарбониламинофенил)аминометил, №(4-метилкарбониламино №(2-аминофенил)аминометил, N-(3 -аминофенил)аминометил, №(2-метилсульфониламинофенил)аминометил,
N-(4
N-(4 пирролидинилметил, 2К-(метоксиметил)пирролидинилметил, морфолинилметил, гидроксипипериди нилметил, 4-алкилпиперазинилметил, 4-алкилгомопиперазинилметил, 4-(гетероциклоалкил) пиперидинилметил, 4-(диалкиламиноалкил)пиперазинилметил, метоксиаминометил, №этоксиаминометил, №этиламинометил, диэтиламинометил, ^^диметиламинометил, аминометил, 1-аминоэтил, 1К-аминоэтил, 18-аминоэтил, 1 (метиламино)этил, 1-(^№диметиламино)этил, 1-амино-1-метилэтил, 1-аминопропил, 18-аминопропил 1К-аминопропил, №(н-пропил)аминометил, №(изопропил)аминометил, 2-(№изопропиламино)этил, 3 (№изопропиламино)-2-метилпроп-2-ил, 1-(№этиламино)пропил, аминобутил, 1-аминоизобутил, №(2-аминоэтил)аминометил, изобутиламинометил, трет-бутиламинометил, 1-(трет-бутиламино)этил, втор-бутиламинометил, метилбут-3 -ил)аминометил, N-(3,3 -диметилбутил)аминометил, N-(3 -метилбут-3 -ил)аминометил, метилбутил)аминометил, №(пент-3-ил)аминометил, н-пентиламинометил, изопентиламинометил, пентиламинометил, неопентиламинометил, №(2,2,4-триметил-пент-4-ил)аминометил, этилбутил)аминометил, №аллиламинометил, 3 -метилбут-1 -ин-3 -иламинометил, дигидроксипропилокси)аминометил, №циклопропиламинометил, циклопентиламинометил, №циклопентен-4-иламинометил, ил)аминометил, N-(18-гидроксициклопент-2-ил)аминометил, ил)аминометил, N-(1 (К, 8)-гидрокси-1 -метилциклопент-2-ил)аминометил, метилциклопент-2-ил)аминометил, дигидроксициклопентил)аминометил, дигидрокси-4-гидроксиметилциклопентил)аминометил, N-(1 (К, 8)-метоксициклопент-2-ил)аминометил
N-(18-метоксициклопент-2-ил)аминометил, №(1К-метоксициклопент-2-ил)аминометил, N-(1 карбоксициклопентил)аминометил, №циклогексиламинометил, №(1(К,8)-гидроксициклогекс-2 ил)аминометил, №(цис-4-гидроксициклогексил)аминометил, гидроксициклогексил)аминометил, гидроксициклогексил)амино]этил, гидроксициклогекс-2-ил)аминометил, циклогексилциклогексил)аминометил, тетрагидро-2Н-пиран-5-ил}аминометил, №(циклогептил)аминометил, №(циклооктил)аминометил, [(1г 3г,5К,7К)-трицикло[3,3,1,13’7]дец-2-иламино]метил, №[1-(циклопропиламинокарбонил)циклопентил] аминометил, -СН^С(СН3)2С(О)1МН(циклогексил), -СН^НС(СН3)2С(О)1МН(СН2СН3), N-(1 бензилоксициклопент-2-ил)аминометил, №(циклопропилметил)аминометил, №(циклогексилметил) аминометил, №(1-циклогексилэтил)аминометил, №(имидазолил)аминометил, N-(1,3,5 триазинил)аминометил, N-(5 -гидроксипиразол-3 -ил)аминометил, N-(5 -метилпиразол-3 -ил)аминометил №(бензимидазолил)аминометил, №(пиримидин-2-ил)аминометил, №(пиридин-2-ил)аминометил, N (пиридин-3-ил)аминометил, №(пиридин-4-ил)аминометил, №инден-1-иламинометил, №индан-2 иламинометил, фениламинометил, №(2-гидроксифенил)аминометил, №(3-гидроксифенил)аминометил №(4-гидроксифенил)аминометил, №(2-метоксифенил)аминометил, №(3-метоксифенил)аминометил, N (4-метоксифенил)аминометил, фторфенил)аминометил, хлорфенил)аминометил, фенил)аминометил, №(2-аминофенил)аминометил, №(3-аминофенил)аминометил, N-(4 аминофенил)аминометил, №(2-метилсульфониламинофенил)аминометил, N-(3 метилсульфониламинофенил)аминометил, №(4-метилсульфониламинофенил)аминометил, №(2-фтор-4 гидроксифенил)аминометил, №(3-фтор-4-гидроксифенил)аминометил, №(бензил)аминометил, N-(2 гидроксифенилметил)аминометил, N-(3 -гидроксифенилметил)аминометил, гидроксифенилметил)аминометил, №(2-(№метилпиперазин-1-ил)фенилметил)аминометил, алкилфенетил)аминометил, N-(1 -гидрокси-3 -фенилпроп-2-ил)аминометил, №(пирролидин-2 илметил)аминометил, №(№алкилпирролидинилметил)аминометил, №(№алкилпирролидинилэтил) аминометил, №(пирролидинилпропил)аминометил, №(1,1-диметил-2-пирролидин-1-ил этил)аминометил, №(тетрагидрофуранилметил)аминометил, №(тетрагидро-2Н-пиран-4 илметил)аминометил, №(тетрагидро-2Н-пиранилэтил)аминометил, №(пиперидин-4 илметил)аминометил, №(№метилпиперидин-4-илметил)аминометил, №(№трет бутоксикарбонилпиперидин-4-илметил)аминометил, №(№метилимидазол-4-илметил)аминометил, метилимидазол-5 -илметил)аминометил, №[2-(имидазол-4 -ил)этил] аминометил, N-[3 (имидазолил)пропил]аминометил, №(пиридин-3-илэтил)аминометил, №(пиридин-4-илэтил)аминометил №(тиен-2-илэтил)аминометил, №(фуран-2-илэтил)аминометил, №(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2 илметил)аминометил, №(2-индолин-3-илэтил)аминометил, 2-(^№диметиламино)этиламинометил, 2 (^№диметиламино)-1 -метилэтиламинометил, 3 -аминопропиламинометил, диметиламино)пропиламинометил, 3 -^Х-диэтиламино)пропиламинометил, диизопропиламиноэтил)аминометил, №(^№диметиламинобутил)аминометил, гидроксипропил)аминометил, №(2-гидроксипропил)аминометил, N-(1,2-дигидроксипропил)аминометил,
3-ЩН
N-(3
- 21 019983
-СН2:Ж(СН2СН2ОН),
-СН2Ж(С(СН3)2СН2ОН),
-1ХНС(О)Н, -1ХНС(О)СН2СН(ОН)СН2ОН,
-ЖС(О)СН2СН^(СН2СН2ОН)2, №(фенилоксиэтил)аминометил,
-СН21МН(СН2СН2СН2СН2ОН), -СН^(СН3)(№
-1ХНС(О)СН(СН3)2, -№НС(О)СН^(СН2СН3)2,
-ЖС(О)СН2Ж2, -К’НС(О) СН2(4 -алкилпиперазинил), циклопентил, 1-аминоциклопентил, транс-2транс-2транс-23Ν-третцис-2-гидроксициклогексил, цис-2-аминоциклогексил, , Ν-алкилпирролидинил, (цис,транс)-2-гидроксициклогексил, (цис,транс)-2-аминоциклогексил, азетидин-3-ил, пирролидинил, пиперидинил, 2-метилпиперидин-6-ил, пиперазинил,
Ν-(1 -амино-2-гидроксипроп-3 -ил)аминометил, №(№этоксикарбонилпиперидин-4-ил)аминометил, Ν-(Νбензилпиперидин-4-ил)аминометил, №(гомопиперидин-3 -ил)аминометил, №(№бензилпирролидин-3 ил)аминометил, №(№этилпиперидин-3-ил)аминометил, 2,2,2-трифторэтиламинометил, 3,3,3трифторпропиламинометил, 2,2,3,3,3-пентафторпропиламинометил, -СН2Ы(СН2СН2ОН)2,
-СН^(СН3)(СН2СН2ОН), метилпирролидин-3-ил), -ЖС(О)СН2:Ж(СН3),
-ЖС^СН^^Н^Н^Н^, -ЖС(О)СН2(пиперидинил), (цис,транс)-2-аминоциклопентил, (цис,транс)-2-аминоциклопентил, цис-2-аминоциклопентил, аминоциклопентил, гидроксициклогексил, аминоциклогексил, (диалкиламино)пирролидинил, бутоксикарбонилпиперидин-2-ил, пиперазинил, -СН2ЖС(О)СН3, -СН(СН3)NНС(О)СН3,
-СН(СН3)NНС(О)С(ОСН3)(СЕ3)фенил, пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, имидазол-1-ил, имидазол2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, №метилимидазол-2-ил, 5-метилимидазол-2-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, тиазол-2-ил, 2-аминопиримидин-3-ил, пиридинил, бензимидазолил, имидазол-1-илметил, имидазол-2илметил, триазолилметил, (5-амино-3-метилпиразол-1-ил)метил, феноксиметил, метилсульфониламинометил, 1-(метоксикарбониламино)этил, 1-амино-1-фенилметил или 1-амино-3-гидроксипропил.
Более конкретный вариант воплощения (А10) представляет собой такой, где X и К7 представляют собой галоген; А представляет собой фенилен, необязательно замещенный К10 и К12, где К10 и К12 независимо представляют собой водород или галоген; К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород; К3 представляет собой водород, галоген, гидрокси, алкокси или амино.
Более конкретный вариант воплощения (А10) представляет собой такой, где К3 представляет собой водород и К4 представляет собой:
a) водород;
b) -ΝΚΉ8 (где К8 и К8 независимо представляют собой водород; алкил; алкенил; алкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; алкил, замещенный одной или двумя группами -№К.30Й.30, где К30 и К30 независимо представляют собой водород, алкил или гидроксиалкил; алкил, замещенный необязательно замещенным гетероарилом; или алкил, замещенный необязательно замещенным циклоалкилом);
c) -С(О)NК8К8 (где К8 представляет собой водород, алкил или алкенил; К8 представляет собой водород; гидрокси; алкил; алкенил; алкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; алкил, заме-
30' 30 30' щенный гетероциклоалкилом; алкил, замещенный ΝΡ. К , где К и К независимо представляют собой водород, алкил или гидроксиалкил; или необязательно замещенный алкокси);
б) -NК8С(О)ОК8 (где К8 и К8 независимо представляют собой водород, алкил или алкенил);
е) -ЫК8С(О)К8 (где К8 представляет собой водород, алкил или алкенил; К8 представляет собой водород; алкил; алкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; алкил, замещенный необязатель30 30' 30 30' но замещенным гетероциклоалкилом; алкил, замещенный -ΝΡ. К , где К и К независимо представляют собой водород, алкил, гидроксиалкил или алкенил);
ί) алкил;
д) алкил, замещенный одной или двумя группами -ОК8 (где К8 представляет собой водород);
11) алкил, замещенный -ЫК8К8 (где К8 представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил или алкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; К8' представляет собой водород; алкил; алкенил; алкинил; алкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; гетероциклоалкил, замещенный алки30 30' 30 30' лом; или алкил, замещенный -ΝΡ. К , где К и К независимо представляют собой водород, алкил или гидроксиалкил);
ί) гетероциклоалкил; или
I) гетероциклоалкил, замещенный -ΝΕ8Ε8 (где К8 и К8 независимо представляют собой водород, алкил или алкенил).
Еще более конкретно, К3 представляет собой водород и К4 представляет собой водород, гидроксиметил, -ΝΉ2, -ЫН(СН2)3СН3, -1ХНСН3, -1ХН(СН2СН3), -1ХНСН2СН(СН3)2, -1ХНСН2СН2ОН,
-ЖСН2СН2СН2Ж2, -Ы(СН3)СН2СН2(пиридин-2-ил), -ЖСН2(циклопропил), -ЖСН2(циклопентил), -ЖСН2(циклогексил), -С(О)NНОН,
-С(О)\11С11;С11 (41. -С(О)\11С11;С1 Е
-С(О)\11С11;С11;С11(О11)С11,01 к -С(О)1ХНСН2СН2ЖСН2СН3)2, аминоэтил)аминометил, -ЖС(О)ОС(СН3)3, ^С(О)СН^(СН2СН3)2, -ЖС^СН^^Н^Н^Н^, -ЖС(О)СН2(пиперидинил),
-С(О)1МН(ОСН2СН(ОН)СН2ОН), -С(О)1МНСН2СН2ОН, -С(О)NНСН2СН2(пиперидин-1 -ил), №(изопропил)аминометил,
-ЖС(О)ОСН3,
-ЖС(О)СН2Ж(СН3), -1ХНС(О)Н,
-ЖС(О)СН2СН^(СН2СН2ОН)2, пирролидинил,
-С(О)1МН(СН2)3СН3, -С(О)№СН2СН(ОН)СН2ОН, -С(О)NН(фенил), Ν,Ν-диметиламинометил, N-(2^С(О)СН(СН3)2, -№НС(О)СН2ЫН2, ^С(О)СН2СН(ОН)СН2ОН,
-К’НС(О) СН2(4 -алкилпиперазинил),
3-(диалкиламино)пирролидинил, пиперидинил, 2- 22 019983 метилпиперидин-6-ил, №метилпиперидин-2-ил или пиперазин-2-ил.
Более конкретный вариант воплощения (А10) представляет собой такой, где Я3 представляет собой 4 8 8' 8 8' алкокси и Я представляет собой алкил, замещенный -ΝΚ Я (где Я и Я независимо представляют собой водород, алкил или алкенил). Более конкретно, Я3 представляет собой метокси и Я4 представляет собой алкил, замещенный -ΝΚ.8Κ.8 (где Я8 и Я8 независимо представляют собой водород, алкил или алкенил).
Более конкретный вариант воплощения (А10) представляет собой такой, где Я3 представляет собой 4 8 8' 8 8' галоген и Я представляет собой алкил, замещенный -ΝΚ Я (где Я и Я независимо представляют собой водород, алкил или алкенил). Более конкретно, Я3 представляет собой фтор и Я4 представляет собой алкил, замещенный -ΝΚ.8Κ.8 (где Я8 и Я8 независимо представляют собой водород, алкил или алкенил).
Более конкретный вариант воплощения (А10) представляет собой такой, где Я3 представляет собой 4 8 8 8 8' амино и Я представляет собой алкил, замещенный -ΝΚ Я (где Я и Я независимо представляют собой водород, алкил или алкенил).
Более конкретный вариант воплощения (А10) представляет собой такой, где Я3 представляет собой гидрокси и Я4 представляет собой:
a) водород;
b) -ΟΗΝΚ^ζΝΚ^Κ253);
c) -СΗ2NЯ25С(=NΗ)(NΚ25аЯ25Ь);
б) -Ο^ΝΚ^Ο^ΝΗχΝ^ΧΝΟ^);
е) -СΗ2NЯ25С(=NΗ)(N(Я25а)(СN));
ί) -ΟΗΝΚ^Ο^ΝΗ)^25);
д) -СН^25С(№25аЯ25Ь)=СН^О2);
11) алкил; ί) алкенил;
_)) алкил, замещенный одной или двумя группами -ОЯ8, где Я8 представляет собой водород, арил или алкил, где указанный алкил замещен одной или двумя группами гидрокси;
k) алкил, замещенный одним, двумя или тремя галогенами;
l) алкил, замещенный нитро;
т) алкил, замещенный -8(О)тЯ9 (где т имеет значение 0 и Я9 представляет собой арил);
п) алкил, замещенный необязательно замещенным гетероциклоалкилом;
о) алкил, замещенный ^Я8Я8 (где Я8 представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил или алкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; Я8 представляет собой водород; гидрокси; алкокси; алкил; алкенил; алкинил; необязательно замещенный алкокси; алкил, замещенный одной или двумя 30 30' 30 30' группами гидрокси; алкил, замещенный ^Я Я , где Я и Я независимо представляют собой водород, алкил или гидроксиалкил; алкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси и одной или двумя 30 30' 30 30' группами -ΝΚ Я , где Я и Я независимо представляют собой водород, алкил или гидроксиалкил; гетероциклоалкил, замещенный алкилом, алкоксикарбонилом или необязательно замещенным арилалкилом; алкил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью галогенами; алкил, замещенный необязательно замещенным циклоалкилом; алкил, замещенный необязательно замещенным арилом; алкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси и одним необязательно замещенным арилом; алкил, замещенный необязательно замещенным гетероциклоалкилом; алкил, замещенный необязательно замещенным гетероарилом; гетероарил; арил; арил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; арил, замещенный одной или двумя группами алкокси; арил, замещенный одним или двумя галогенами; арил, замещенный одной или двумя группами -ΝΚ.32Ο(0)Κ32α, где Я32 представляет собой водород или алкил и Я32а представляет собой алкил, алкенил, алкокси или циклоалкил; арил, замещенный -NΕ34§Ο2Я34а, где Я34 представляет собой водород или алкил и Я34а представляет собой алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил; циклоалкил; циклоалкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; циклоалкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси и одной или двумя группами гидроксиалкила; циклоалкил, замещенный одной или двумя группами алкокси; циклоалкил, замещенный карбокси; циклоалкил, замещенный -С(О)NΚ33Я33а, где Я33 представляет собой водород или алкил и Я33а представляет собой алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил; циклоалкил, замещенный необязательно замещенным циклоалкилом; гетероциклоалкил; гетероциклоалкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси; гетероциклоалкил, замещенный одной или двумя группами алкокси; гетероциклоалкил, замещенный одной или двумя группами гидроксиалкила; гетероциклоалкил, замещенный одной или двумя группами гидрокси, одной или двумя группами алкокси и одной или двумя группами гидроксиалкила; алкил, замещенный -С(О^Я33Я33а, где Я33 представляет собой водород или алкил и Я33а представляет собой алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил; алкил, замещенный необязательно замещенным арилокси; алкил, замещенный -8(О)пЯ31, где п имеет значение 0 и Я31 представляет собой алкил; алкил, замещенный карбокси; алкил, замещенный алкоксикарбонилом; или алкил, замещенный -№К.32С(О)К32а, где Я32 представляет собой водород или алкил и Я32а представляет собой алкил, алкенил, алкокси или циклоалкил);
р) гетероциклоалкил;
- 23 019983
с.|) -С(О)ХК8К8 (где К8 представляет собой водород, алкил или алкенил; К8 представляет собой водород; алкил; алкил; алкенил или замещенный одной или двумя группами гидрокси);
г) алкил, замещенный -ЫК8С(О)К8 (где К8 представляет собой водород, алкил или алкенил и К8 представляет собой алкил; алкенил или алкил, замещенный алкокси, арилом и одним, двумя или тремя галогенами);
д) циклоалкил;
ΐ) циклоалкил, замещенный -ЫК8К8, где К8 и К8 независимо представляют собой водород, алкил или алкенил;
и) циклоалкил, замещенный -С(О)ХК33К33а, где К33 представляет собой водород или алкил и К33а представляет собой алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил;
ν) гетероциклоалкил;
те) гетероциклоалкил, замещенный одной или двумя группами алкила;
x) гетероциклоалкил, замещенный -С(О)ОК8, где К8 представляет собой алкил или алкенил;
y) гетероарил;
ζ) гетероарил, необязательно замещенный -ΝΡ8Ρ8, где К8 и К8 независимо представляют собой водород, алкил или алкенил;
аа) алкил, замещенный необязательно замещенным гетероарилом;
ЬЬ) алкил, замещенный -ИК88(О)2К9, где К8 представляет собой водород, алкил или алкенил и К9 представляет собой алкил или алкенил;
сс) алкил, замещенный -ХК8С(О)ОК8, где К8 и К8 независимо представляют собой водород, алкил или алкенил;
бб) алкил, замещенный одним арилом и одним -ЫК8К8, где К8 и К8 независимо представляют собой водород, алкил или алкенил; или ее) алкил, замещенный одной или двумя группами -ОК8 (где К8 представляет собой водород) и одной или двумя группами -Ν^Ρ8, где К8 и К8 независимо представляют собой водород, алкил или алкенил.
Еще более конкретно, К3 представляет собой гидрокси и К4 представляет собой водород, -0Η2Ν(Η)(ΝΗ0Η3), -0Η2ΝΗΓ(=ΝΗ)(ΝΗ2), -СН2ХНС(=МН)(ХНПО2), -0Η2ΝΗρ=ΝΗ)(ΝΗΤΝ),
-СН2МНС(=ХН)(фенил), -СΗ2NΗС(NΗ2)=СΗ(NО2), метил, этил, гидроксиметил, 2,3-дигидроксипропил, 3-гидрокси-2-метилпроп-2-ил, Ы-(1-метоксипроп-2-ил)аминометил, Ы-(этоксипропил)аминометил, Ν(этоксиэтил)аминометил, Ы-(2,2-диметоксиэтил)аминометил, Ы-(метоксиэтил)аминометил, Ν(изопропоксиэтил)аминометил, трифторметил, 1-нитроэтил, 1-метил-1-нитроэтил, 1-нитропропил, 3метил-1-нитробутил, фенилтиометил, аллил, этенил, 2-метилтиоэтиламинометил, 3метилтиопропиламинометил, Ы-(трет-бутоксикарбониламинопропил)аминометил, Ν-(1 карбоксиэтил)аминометил, Ы-(1К-карбоксиэтил)аминометил, Ы-(18-карбоксиэтил)аминометил, Ν-(1метоксикарбонилэтил)аминометил, азетидинилметил, пирролидинилметил, 3гидроксипирролидинилметил, 2-(метоксиметил)пирролидинилметил, 28(метоксиметил)пирролидинилметил, 2К-(метоксиметил)пирролидинилметил, морфолинилметил, 4гидроксипиперидинилметил, 4-метилпиперазинилметил, 4-метилгомопиперазинилметил, 4(пиперидинил)пиперидинилметил, 4-[2-(Ы,М-диэтиламино)этил]пиперазинилметил, Νгидроксиаминометил, Ν-метоксиаминометил, Ν-этоксиаминометил, Ν-этиламинометил, 1-(Νэтиламино)этил, Ν,Ν-диэтиламинометил, Ν,Ν-диметиламинометил, аминометил, 1-аминоэтил, 1Каминоэтил, 18-аминоэтил, 1-(метиламино)этил, 1-(Ы,М-диметиламино)этил, 1-амино-1-метилэтил, 1аминопропил, 18-аминопропил, 1К-аминопропил, Ы-(н-пропил)аминометил, Ы-(изопропил)аминометил, 2-(Ы-изопропиламино)этил, 3-(Ы-изопропиламино)-2-метилпроп-2-ил, 1-(Ы-этиламино)пропил, 1-(Ν,Νдиэтиламино)пропил, 1-аминобутил, 1-аминоизобутил, Ы-(н-бутил)аминометил, Ν-изобутиламинометил, трет-бутиламинометил, 1-(трет-бутиламино)этил, втор-бутиламинометил, Ы-(2-метилбут-3ил)аминометил, Ы-(3,3-диметилбутил)аминометил, Ы-(3-метилбут-3-ил)аминометил, Ν-(2метилбутил)аминометил, Ы-(пент-3-ил)аминометил, н-пентиламинометил, изопентиламинометил, вторпентиламинометил, неопентиламинометил, Ы-(2,2,4-триметилпент-4-ил)аминометил, Ν-(2этилбутил)аминометил, Ν-аллиламинометил, 3-метилбут-1-ин-3-иламинометил, Ν-(2,3дигидроксипропилокси)аминометил, Ν-циклопропиламинометил, Ν-циклопентиламинометил, Νциклопентен-4-иламинометил, Ν-(1 (К, 8)-гидроксициклопент-2-ил)аминометил, Ν-(18гидроксициклопент-2-ил)аминометил, №(1К-гидроксициклопент-2-ил)аминометил, №(1(К,8)-гидрокси1 -метилциклопент-2-ил)аминометил, Ν-(18-гидрокси-1 -метилциклопент-2-ил)аминометил, Ν-ЦКгидрокси-1 -метилциклопент-2-ил)аминометил, №(3,4-дигидроксициклопентил)аминометил, Ν-(1 гидроксиметилциклопент-1-ил)аминометил, №(2,3-дигидрокси-4-гидроксиметилциклопентил)аминометил, №(1(К,8)-метоксициклопент-2-ил)аминометил, №(18-метоксициклопент-2-ил)аминометил, №(1К-метоксициклопент-2-ил)аминометил, Ν-(1 -карбоксициклопентил)аминометил, Νциклогексиламинометил, Ν-(1 (К, 8)-гидроксициклогекс-2-ил)аминометил, Ν-(1 (К)-гидроксициклогекс-2ил)аминометил, №(1(8)-гидроксициклогекс-2-ил)аминометил, №(цис-4гидроксициклогексил)аминометил, №(транс-4-гидроксициклогексил)аминометил, 1-[Л-(цис-4- 24 019983
N-[1-(циклопропиламинокарбонил)циклопентил]аминометил
-ίΉ2ΝΗί4ίΉ3)2ί’(Θ)ΝΗ(ίΉ2ίΉ3). N-(циклопропилметил)
N-(1-циклогексилэтил)аминометил, Ν
N-(2-гидроксифенил)аминометил, Ν-(3
Ν-(2-метоксифенил)аминометил, Ν-(3 N-(2-фторфенил)аминометил,
N-(2-хлорфенил)аминометил,
N-(4-метоксифенил)аминометил,
N-(4-фторфенил)аминометил,
Ν-(3
Ν-(3
М-(2-аминофенил)аминометил, М-(3-аминофенил)
М-(2-метилсульфониламинофенил)аминометил, Ν-(3 ^^-гидроксифенил
N-(4-метилфенетил) гидроксициклогексил)амино]этил, 1-[Ν-(транс-4 -гидроксициклогексил)амино] этил, Ν-( 1 гидроксиметилциклогексил)аминометил, М-(2-циклогексилциклогексил)аминометил, Ν-{ (2К,3 8,4К,6К) 2-(гидроксиметил)-3,4-дигидрокси-6-метокситетрагидро-2Н-пиран-5-ил}аминометил, N-(циклогептил) аминометил, N-(циклооктил)аминометил, [(1г,3г,5К,7К)-трицикло[3,3,1,13’7]дец-2-иламино]метил, Ν-(1 бензилоксициклопент-2-ил)аминометил, -СΗ2NΗС(СΗ3)2С(О)NΗ(циклогексил), аминометил, N-(циклогексилметил)аминометил, (имидазолил)аминометил, N-(1,3,5-триазинил)аминометил, N-(5-гидроксипиразол-3-ил)аминометил, Ν (5-метилпиразол-3-ил)аминометил, N-(бензимидазолил)аминометил, N-(пиримидин-2-ил)аминометил, Ν (пиридин-2-ил)аминометил, N-(пиридин-3-ил)аминометил, N-(пиридин-4-ил)аминометил, Ν-инданП иламинометил, ^индан^-мами^мет^, фениламинометил, гидроксифенил)аминометил, N-(4-гидроксифенил)аминометил, метоксифенил)аминометил, фторфенил)аминометил, хлорфенил)аминометил, N-(4-хлорфенил)аминометил, N-(3-метилкарбониламинофенил)аминометил, Ν (4-метилкарбониламинофенил)аминометил, аминометил, N-(4-аминофенил)аминометил, метилсульфониламинофенил)аминометил, N-(4-метилсульфониламинофенил)аминометил, К-(2-фтор-4 гидроксифенил)аминометил, N-(3-фтор-4-гидроксифенил)аминометил, N-(бензил)аминометил, Ν-(2 гидроксифенилметил)аминометил, Ν-(3 -гидроксифенилметил)аминометил, метил)аминометил, N-(2-(N-метилпиперазин-1-ил)фенилметил)аминометил, аминометил, N-(1-гидрокси-3-фенилпроп-2-ил)аминометил, N-(пирролидин-2-илметил)аминометил, Ν(N-этилпирролидинилметил)аминометил, N-(N-метилпирролидин-2-илэтил)аминометил, Ν(пирролидинилпропил)аминометил, Ν-(1,1 -диметил-2 -пирролидин-1 -ил-этил)аминометил, Ν (тетрагидрофуранилметил)аминометил, N-(теΊрагидро-2Н-пиран-4-илметил)аминометил, N-(тетрагидро2Н-пиранилэтил)аминометил, N-(пиперидин-4-илметил)аминометил, N-(N-метилпиперидин-4илметил)аминометил, N-(N-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илметил)аминометил, Ν-(Νметилимидазол-5-илметил)аминометил, N-(N-метилимидазол-4-илметил)аминометил, ^^^имидазол^ил)этил]аминометил, N-[3-(имидазолил)пропил]аминометил, N-(пиридин-3-илэтил)аминометил, Ν(пиридин-4-илэтил)аминометил, N-(тиен-2-илэтил)аминометил, N-(фуран-2-илэтил)аминометил, Ν-(5метил-1,3,4-оксадиазол-2-илметил)аминометил, N-(2-индолин-3-илэтил)аминометил, 2-(N,N-диметиламино)этиламинометил, 2-(N,N-диметиламино)-1-метилэтиламинометил, 3-аминопропиламинометил, 3(N,N-диметиламино)пропиламинометил, 3-(N,N-диэтиламино)пропиламинометил, ^^^-дитопропиламиноэтил)аминометил, N-(N,N-диметиламинобутил)аминометил, 3 -гидроксипропиламинометил, Ν-(1,2-дигидроксипропил)аминометил, Ν-(1 -амино-2-гидроксипроп-3 -ил)аминометил, N-(N-этоксикарбонилпиперидин-4-ил)аминометил, N-(N-бензилпиперидин-4-ил)аминометил, N-(гомопиперидин-3ил)аминометил, ^^^^^пирролидин^ -ил)аминометил, ^^^^пиперидин^ -ил)аминометил,
2,2,2-трифторэтиламинометил, 3,3,3-трифторпропиламинометил, 2,2,3,3,3-пентафторпропиламинометил, -СН2М(СН2СН2ОН)2, -СН2М(СН3)(СН2СН2ОН), -СН2ХН(СН2СН2ОН), -СН2ХН(СН2СН2СН2СН2ОН), -ϋ(Θ)ΝΗ2, -С(О)\НСН3СН=СН2, -СН2ХНС(О)СН3, -СН(СН3)ХНС(О)СН3, 1-аминоциклопентил, (цис,транс)-2цис-2-аминоциклопентил, цис-2-гидроксициклогексил, цис-2-аминоциклогексил, циклопентил, (цис,транс)-2-аминоциклолентил, (цис,транс)-2-гидроксициклогексил, (цис,транс)-2-аминоциклогексил, транс-2транс-2транс-2-СН2М(СН3)(СН2СН2ОН), -СН2ХН(СН2СН2ОН), -СН2МН(С(СН3)2СН2ОН), -СН2М(СН3)(М-метилпирролидин-3-ил), -С(О)ХНСН2СН(ОН)СН2ОН, М-(фенилоксиэтил)аминометил, -СН(СН3)ПНС(О)С(ОСН3)(СЕ3)фенил, аминоциклопентил, аминоциклопентил, гидроксициклогексил, аминоциклогексил, азетидин-3-ил, пирролидинил, М-метилпирролидин-2-ил, М-этилпирролидин-2-ил, 3(диметиламино)пирролидинил, пиперидинил, 2-метилпиперидин-6-ил, М-метилпиперидин-2-ил, Ν-третбутоксикарбонилпиперидин-2-ил, пиперазин-2-ил, пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, имидазол-1ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, М-метилимидазол-2-ил, 5-метилимидазол-2-ил, 1,2,4триазол-3-ил, тиазол-2-ил, 2-аминопиримидин-3-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, бензимидазолил, имидазол-1-илметил, имидазол-2-илметил, триазол-1-илметил, (5-амино-3-метилпиразол-3ил)метил, феноксиметил, 2-гидроксиэтилоксиметил, метилсульфониламинометил, 1(метоксикарбониламино)этил, 1-амино-1-фенилметил или 1-амино-3-гидроксипропил.
Другой конкретный вариант воплощения настоящего изобретения (А11) представляет собой такой, где соединение формулы I выбрано из группы А, где К3 и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или С(=МОН). Более конкретно, X и К7 представляют собой галоген; А представляет собой фенилен, необязательно замещенный К10 и К12, где К10 и К12 независимо представляют собой водород или галоген; К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород; К3 и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или С(=МОН).
Другой конкретный вариант воплощения настоящего изобретения (А12) представляет собой такой, где соединение формулы I выбрано из группы А, где X и К7 представляют собой галоген; А представляет собой фенилен, необязательно замещенный К10 и К12, где К10 и К12 независимо представляют собой водо
- 25 019983 род или галоген; Я1, Я2, Я4, Я5 и Я6 представляют собой водород.
Другой конкретный вариант воплощения настоящего изобретения (А13) представляет собой такой, где соединение формулы I выбрано из группы А, где А представляет собой фенилен.
Другой конкретный вариант воплощения настоящего изобретения (А14) представляет собой такой, где соединение формулы I выбрано из группы А, где Я1 представляет собой водород и Я2 представляет собой алкил, замещенный -Ик8Я8, где Я8 и Я8 и все другие группы определены в Сущности изобретения для соединения группы А.
Другой конкретный вариант воплощения настоящего изобретения (А15) представляет собой такой, где соединение формулы I выбрано из группы А, где А представляет собой фенилен; Я7 представляет собой йод или бром; X представляет собой фтор или хлор; Я1, Я2, Я5 и Я6 представляют собой водород; Я10, Я12, Я14 и Я16 независимо представляют собой водород или фтор. Более конкретно, Я10 представляет собой 3-фтор; Я12, Я14 и Я16 представляют собой водород или галоген; Я10 представляет собой 3-фтор, Я12 представляет собой 4-фтор; Я14 и Я16 представляют собой водород; Я10 представляет собой 4-фтор, Я12 представляет собой 5-фтор; Я14 и Я16 представляют собой водород; Я10 представляет собой 4-фтор, Я12 представляет собой 6-фтор; Я14 и Я16 представляют собой водород; или Я12 представляет собой 4-фтор и Я10, Я14 и Я16 представляют собой водород.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения представлено соединение формулы, выбранной из группы А, где Я3 представляет собой гидрокси и Я4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -ЫЯ8Я8 (где Я8 представляет собой водород или алкил и Я8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила), и гетероарил необязательно замещен алкилом. В частности, Я3 представляет собой гидрокси и Я4 представляет собой гетероциклоалкил или алкил, где указанный алкил необязательно замещен -ЫЯ8Я8 (где Я8 представляет собой водород или алкил и Я8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила).
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В1) соединение формулы I выбрано из группы В, где все группы определены в Сущности изобретения.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В2) X и Я7 представляют собой галоген; все другие группы определены в Сущности изобретения для соединения группы В. В частности, X представляет собой фтор или хлор и Я7 представляет собой йод или бром.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В3) соединение выбрано из группы В, где Я3 представляет собой галоген, нитро, -ЫЯ8Я8', -Ο1Α. -\Η8(Ο);Η8. -СЫ, -8(Ο)^8, ->ιΟ!;\Ο8, -С(С))1С. -^Ο)ΟΚ8, -С^Я^Я8', 8 8' 8 8' 8'' 8 8' 8 8' ^ΗΝ^^χΝ!25^51), -СΗ2NЯ25С(=NΗ)(N(Я25а)(СN)), -СΗ2NЯ25С(=NΗ)(Я25), -СΗ2NЯ25С(NЯ25аЯ25Ь)=СΗ(NΟ2), алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил; где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -ΟΒ , -ИЯ Я , -ИЯ ЗЮХЯ, -СХ, -8(Ο)^, -((Ο)ΙΧ. -€(Ο)ΟΚ8, -С(Ο)NЯ8Я8', -NЯ8С(Ο)NЯ8'Я8'', -NЯ8С(Ο)ΟЯ8' и -NЯ8С(Ο)Я8', и Я4 определен в Сущности изобретения; или Я3 и Я4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или Ο(=ΝΟΗ); все другие группы определены в Сущности изобретения для соединения группы В. Более конкретно, Я1, Я2, Я5 и Я6 представляют собой водород; X и Я7 представляют собой галоген.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В4) соединение выбрано из группы В, где Я3 и Я4 независимо представляют собой галоген, нитро, -ΝΚ8Κ8', -ΟΒ8. -ΜΗδ^)^8, -СМ, -8(Ο)ΙΙΙΚ8. -8(Ο)2NЯ8Я8', -С^Я8, -^Ο)ΟΚ8, -^Ο)ΝΚ8Κ8', -NЯ8С(Ο)ΟЯ8', -NЯ8С(Ο)NЯ8'Я8'', -NЯ8С(Ο)ΟЯ8', -NЯ8С(Ο)Я8', -СΗ2N(Я25)(NЯ25аЯ25Ь), -СΗ2NЯ25С(=NΗ)(NЯ25аЯ25Ь), -СΗ2NЯ25С(=NΗ)(N(Я25а)(NΟ2)),
-СΗ2NЯ25С(=NΗ)(N(Я25а)(СN)), -СΗ2NЯ25С(=NΗ)(Я25), -СΗ2NЯ25С(NЯ25аЯ25Ь)=СΗ(NΟ2), алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил; где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного о о οι о о о гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -ΟΒ , -НЯ Я , -НЯ ЗЮХЯ, -СК, -δ(Ο)ΙΙΙΒ , -С^Я8, -ϋ(Ο)ΟΚ8, -€(Ο)ΝΚ8Κ8', -NЯ8С(Ο)NЯ8'Я8, -NЯ8С(Ο)ΟЯ8' и -NЯ8С(Ο)Я8'; или Я3 и Я4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или Ο(=ΝΟΗ); все другие группы определены в Сущности изобретения для соединения группы В. Более конкретно, Я1, Я2, Я5 и Я6 представляют собой водород; X и Я7 представляют собой галоген.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В5) А представляет собой гетероарилен, выбранный из тиендиила, бензо[б]изоксазолдиила, бензо[б]изотиазолдиила, 1Н-индазолдиила (необяза-NЯ8С(Ο)ΟЯ8', -ΝΚ8ΟΟ)ΝΚ8Κ8'',
-ΟΗΝνΐ^ΝΗχΝΚ25^251),
-NЯ8С(Ο)ΟЯ8', ^Я^^Я8',
-ΟΗ2ΝΚ25^=ΝΗ)(Ν^253)(ΝΟ2)),
- 26 019983 определен в Сущности изобретения для соединения группы В), имидазо[1,2циннолиндиила, хинолиндиила, пиридиндиила, 1-оксидопиридиндиила, тельно замещенного в положении Ν1 группой Я19, где Я19 определен в Сущности изобретения для соединения группы В), бензо[4]оксазолдиила, бензо[4]тиазолдиила, 1Н-бензо[4]имидазолдиила (необязательно замещенного в положении Ν1 группой Я19, где Я19 определен в Сущности изобретения для соединения группы В), 1Н-бензо[4][1,2,3]триазолдиила (необязательно замещенного в положении Ν1 группой Я19, где Я19 а]пиридиндиила, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридиндиила и 2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиридиндиила; А, необязательно, дополнительно замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами, выбранными из Я10, Я12, Я14 и Я16, где Я10, Я12, Я14 и Я16 и все другие группы определены в Сущности изобретения для соединения группы В. Более конкретно, А выбран из тиен-3,4-диила, бензо[4]изоксазол-5,6-диила, бензо[4]изотиазол-5,6диила, 1Н-индазол-5,6-диила (необязательно замещенного в положении Ν1 группой Я19, где Я19 представляет собой алкил или алкенил), бензо[4]оксазол-5,6-диила, бензо[4]тиазол-5,6-диила, 1Нбензо[4]имидазол-5,6-диила (необязательно замещенного в положении Ν1 группой Я19, где Я19 представляет собой алкил или алкенил), 1Н-бензо[4][1,2,3]триазол-5,6-диила (необязательно замещенного в положении Ν1 группой Я19, где Я19 представляет собой алкил или алкенил), имидазо[1,2-а]пиридин-5,6-диила, циннолин-6,7-диила, хинолин-6,7-диила, пиридин-3,4-диила, 1-оксидопиридин-3,4-диила, [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6,7-диила и 2,3-дигидроимидазо [ 1,2-а]пиридин-6,7-диила.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В6) соединение формулы I выбрано из группы В, где А представляет собой тиендиил и X, Я1, Я2, Я3, Я4, Я5, Я6, Я7, Я10, и Я12 определены в Сущности изобретения для соединения группы В. Более конкретно, А представляет собой тиен-3,4диил; Я10 и Я12 представляют собой водород; X и Я7 представляют собой галоген; Я1, Я2, Я5 и Я6 представляют собой водород. Еще более конкретно, X представляет собой фтор или хлор; Я7 представляет собой йод или бром; Я3 представляет собой водород или гидрокси; Я4 представляет собой -ЫЯ8Я8 (где Я8 и Я8 независимо представляют собой водород или алкил), гетероциклоалкил, гетероарил (необязательно замещенный алкилом) или алкил, где указанный алкил необязательно замещен -ЫЯ8Я8 (где Я8 представляет собой водород или алкил и Я8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила).
В другом варианте воплощения (В7) соединение представляет собой соединение формулы 1(с) или 1(ф
где X, Я1, Я2, Я3, Я4, Я5, Я6, Я7, Я10, Я12 и Я14 определены в Сущности изобретения для соединения группы В. Более конкретно, Я1, Я2, Я5 и Я6 представляют собой водород; X и Я7 представляют собой галоген; Я3 и Я4 определены в Сущности изобретения для группы В; Я10, Я12 и Я14 независимо представляют собой водород, галоген или алкил. Еще более конкретно, X представляет собой фтор или хлор и Я7 представляет собой йод или бром; Я10 представляет собой водород или галоген, более конкретно водород или фтор; Я12 представляет собой водород; Я14 представляет собой водород или алкил; Я3 представляет собой гидрокси. Еще более конкретно, Я4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -ЫК8Я8 (где Я8 представляет собой водород или алкил и Я8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом. Еще более конкретно, Я4 представляет собой пиперидинил, пирролидинил, 1(Я,8)-аминоэтил, 1(Я)-аминоэтил, 1(8)аминоэтил, 1(Я,8)-(метиламино)этил, 1(Я)-(метиламино)этил, 1(8)-(метиламино)этил, 1(Я,8)(диметиламино)этил, 1(Я)-(диметиламино)этил, 1(8)-(диметиламино)этил, 1(Я,8)-(3,4-цисдигидроксициклопентиламино)этил, 1(Я)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил или 1(8)-(3,4-цисдигидроксициклопентиламино)этил.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В8) соединение представляет собой соединение формулы 1(е) или 1(Г)
- 27 019983
группы В. Более конкретно, К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород; X и К7 представляют собой галоген; К3 и К4 определены в Сущности изобретения для группы В; К10, К12 и К14 независимо представляют собой водород, галоген или алкил. Еще более конкретно, X представляет собой фтор или хлор и К7 представляет собой йод или бром; К10 представляет собой водород или галоген, более конкретно водород или фтор; К12 и К14 представляют собой водород; К3 представляет собой гидрокси; К4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -ΝΡΥ8 (где К8 представляет собой водород или алкил и К8' представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В9) соединение представляет собой соединение формулы 1(д) или 1(1)
1(8)1 1(Ь);
„ г>19 р1Э
нения группы В.
В более конкретном варианте воплощения (В9) соединение представляет собой соединение формулы 1(д) или 1(11), где К3 представляет собой галоген, нитро, -ΝΒ8Β8', -ОК8, -ΝΗ8(Ο);Β8, -СК, -8(О)тК8,
-8(О)2НК8К8', -С(О)К8, -С(О)ОК8, ^^ΝΚΥ8', -NΚ8С(Ο)ΟΚ8', -\К8С(О)\К8К8', -NΚ8С(Ο)ΟΚ8',
-ΝΕΥοΥ', -С11;\(1К )(\1К :К' '), -СН2NΚ25С(=NН)(NΚ25аΚ25Ь), -^ΝΥΥ^ΝΗχΝ^^χΝΟ^), . \^±±2± ’ \·*-ν /у-!- ΑΧ. /5 ±ΊΑΑ^^±ΊΑΧ. АХ. у, Χ_ζΑ А^А X IV Χ-ζ^ ± Ί А ^Α Ί ^АХ. у уА Ί ?
-ΟΗΝΥΥ^ΝΗχΝζΚΥ^Ν)), -СН2НК25С(=НН)(К25), -СН^^С^К^К^^СЩНОЭ, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил; где циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -ОК8, -ΝΒ8Β8, -ΝΥ^Ο)^9, -СН, -8(О)тК9, -С(О)К8, -С(О)ОК8, -ЦОЖ^8', -NΚ8С(Ο)NΚ8'Κ8, -НК8С(О)ОК8' и -ΝΕ^Ο)^'; К4 определен в Сущности изобретения; или К3 и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или С(=ХОН); все другие группы определены в Сущности изобретения для соединения группы В.
В более конкретном варианте воплощения (В9) соединение представляет собой соединение формулы 1(д) или 1(1), где К3 представляет собой гидрокси, и все другие группы определены в Сущности изобретения для соединения группы В.
В более конкретном варианте воплощения (В9) соединение представляет собой соединение формулы 1(д) или 1(1), где К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород; X и К7 представляют собой галоген; К3 и К4 определены в Сущности изобретения для группы В; К10, К12 и К14 независимо представляют собой водород, галоген или алкил; К19 представляет собой водород или метил. Еще более конкретно, X представляет собой фтор или хлор и К7 представляет собой йод или бром; К10 представляет собой водород или галоген, более конкретно водород или фтор; К12 и К14 представляют собой водород; К3 представляет собой гидрокси; К4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -ΝΕΥ8 (где К8 представляет собой водород или алкил и К8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В10) соединение представляет собой соединение формулы 1(1) или Ι(ί)
группы В. Более конкретно, К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород; X и К7 представляют собой галоген; К3 и К4 определены в Сущности изобретения для группы В; К10, К12 и К14 независимо представ- 28 019983 ляют собой водород, галоген или алкил. Еще более конкретно, X представляет собой фтор или хлор и В7 представляет собой йод или бром; В10 представляет собой водород или галоген, более конкретно водород или фтор; В12 и В14 представляют собой водород; В3 представляет собой гидрокси; В4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -ΝΚ.8Κ.8 (где В8 представляет собой водород или алкил и В8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В11) соединение представляет собой соединение формулы 1(к) или 1(т)
где X, В1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, В10, В12 и В14 определены в Сущности изобретения для соединения группы В. Более конкретно, В1, В2, В5 и В6 представляют собой водород; X и В7 представляют собой галоген; В3 и В4 определены в Сущности изобретения для группы В; В10, В12 и В14 независимо представляют собой водород, галоген или алкил. Еще более конкретно, X представляет собой фтор или хлор и В7 представляет собой йод или бром; В10 представляет собой водород или галоген, более конкретно водород или фтор; В12 и В14 представляют собой водород; В3 представляет собой гидрокси; В4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -ΝΚ.8Κ.8 (где В8 представляет собой водород или алкил и В8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В12) соединение представляет собой соединение формулы 1(и) или 1(о)
где X, В1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, В10, В12, В14 и В19 определены в Сущности изобретения для соединения группы В.
В более конкретном варианте воплощения (В12) соединение представляет собой соединение формулы 1(и) или 1(о), где В7 представляет собой галоген или алкил; все другие группы определены в Сущности изобретения для соединения группы В. Более конкретно, В7 представляет собой йод или бром.
В более конкретном варианте воплощения (В12) соединение представляет собой соединение формулы 1(и) или 1(о), где X представляет собой галоген, галогеналкил или галогеналкокси; все другие группы определены в Сущности изобретения для соединения группы В. Более конкретно, X представляет собой галоген. Еще более конкретно, X представляет собой фтор или хлор.
В более конкретном варианте воплощения (В12) соединение представляет собой соединение формулы 1(и) или 1(о), где В3 представляет собой галоген, нитро, -№8В8', -ОВ8, -НН8(О)2В8, -СН -8(О)тВ8, -8(О)2НВ8В8', -С(О)В8, -С(О)ОВ8, -С(О)1МК8В8', -1МК8С(О)ОВ8', -\В8С(О)\В8В8', -1МК8С(О)ОВ8',
-1МК8С(О)В8', -СН2Н(В25)(НВ25аВ25Ь), -С11;\В;'С( \Н)(\В88:В;8'), -С11;\В;'С(=НН)(Н(В25а)(НО2)), -СН2НК25С(=НН)(Н(В25а)(СН)), -СН;\В;'С( ΝΙ)(Η Ϊ -СН2НВ25С(НВ25аВ25Ь)=СН(НО2), алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил; где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -ОВ , -НВ В , -НВ 8(О)2В , -СН, -8(О)тВ , -С(О)В8, -С(О)ОВ8, -С(О)1МК8В8', -\В8С(О)\В8 В8', -\В8С(О)ОВ8 и -\В8С(О)В8; В4 определен в Сущности изобретения; или В3 и В4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или С(=НОН); если не указано иное, В8 и В8 определены в Сущности изобретения; все другие группы определены в Сущности изобретения для соединения группы В.
- 29 019983
В более конкретном варианте воплощения (В12) соединение представляет собой соединение формулы Ι(η) или 1(о), где В19 представляет собой алкил; В1, В2, В5 и В6 представляют собой водород; X и В7 представляют собой галоген; В3 и В4 определены в Сущности изобретения для группы В; В10, В12 и В14 независимо представляют собой водород или галоген. Еще более конкретно, В19 представляет собой метил; X представляет собой фтор или хлор и В7 представляет собой йод или бром; В10 представляет собой водород или фтор; В12 и В14 представляют собой водород; В3 представляет собой гидрокси. Еще более конкретно, В4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -ЫВ8В8' (где В8 представляет собой водород или алкил и В8' представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом. Еще более конкретно, В4 представляет собой пиперидинил, пирролидинил, 1(В,8)-аминоэтил, 1(В)-аминоэтил, 1(8)аминоэтил, 1(В,8)-(метиламино)этил, 1(В)-(метиламино)этил, 1(8)-(метиламино)этил, 1(В,8)(диметиламино)этил, 1(В)-(диметиламино)этил, 1(8)-(диметиламино)этил, 1(В,8)-(3,4-цисдигидроксициклопентиламино)этил, 1(В)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил или 1(8)-(3,4-цисдигидроксициклопентиламино)этил.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В13) соединение представляет собой соединение формулы 1(р)
1(Р) где X, В1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, В10, В12 и В19 определены в Сущности изобретения для соединения группы В. Более конкретно, В1, В2, В5 и В6 представляют собой водород; X и В7 представляют собой галоген; В3 и В4 определены в Сущности изобретения для группы В; В10 и В12 независимо представляют собой водород, галоген или алкил. Еще более конкретно, X представляет собой фтор или хлор; В7 представляет собой йод или бром; В10 представляет собой водород или галоген, более конкретно водород или фтор; В12 представляет собой водород; В19 представляет собой водород или алкил, более конкретно, водород или метил; В3 представляет собой гидрокси. Еще более конкретно, В4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -ЫВ8В8' (где В8 представляет собой водород или алкил и В8' представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом. Еще более конкретно, В4 представляет собой пиперидинил, пирролидинил, 1(В,8)-аминоэтил, 1(В)-аминоэтил, 1(8)-аминоэтил, 1(В,8)-(метиламино)этил, 1(В)(метиламино)этил, 1(8)-(метиламино)этил, 1(В,8)-(диметиламино)этил, 1(В)-(диметиламино)этил, 1(8)(диметиламино)этил, 1 (В,8)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил, 1 (В)-(3,4-цисдигидроксициклопентиламино)этил или 1(8)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В14) соединение представляет собой соединение формулы 1(д)
КФ где X, В1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, В10, В12, В14 и В16 определены в Сущности изобретения для соединения группы В.
В более конкретном варианте воплощения (В14) соединение представляет собой соединение формулы I (с|). где
В3 представляет собой галоген, нитро, -ЫВ8В8', -ОВ8, -ЫН8(О)2В8, -СЫ, -8(О)тВ8, -8(О)2ЫВ8В8', -С(О)В8, -С(О)ОВ8, -С(О)ЫВ8В8', -ЫВ8С(О)ОВ8', -ЫВ8С(О)ЫВ8'В8'', -ЫВ8С(О)ОВ8', -ЫВ8С(О)В8', -СН2Ы(В25)(ЫВ25аВ25Ь), -СН2ЫВ25С(=ЫН)(ЫВ25аВ25Ь), -СН2ЫВ25С(=ЫН)(Ы(В25а)(ЫО2)),
-СН2ЫВ25С(=ЫН)(Ы(В25а)(СЫ)), -СН2ЫВ25С(=ЫН)(В25), -СН2ЫВ25С(ЫВ25аВ25Ь)=СН(ЫО2), алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил; где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, че- 30 019983 тырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного
О о οι о 0 0 гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -ОЯ , АЯ Я , АЯ 8(О)2Я , -0Ν, -8(О)тЯ , -С(О)Я8, -С(О)ОЯ8, -С^К^Я8', -ГОЛдаЛ18', -\Я8С(О)ОЯ8 и -\Я8С(О)Я8; Я4 определен в Сущности изобретения; или
Я3 и Я4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или С(=NОΗ); все другие группы определены в Сущности изобретения для соединения группы В.
В более конкретном варианте воплощения (В14) соединение представляет собой соединение формулы Ης), где Я1, Я2, Я5 и Я6 представляют собой водород; X и Я7 представляют собой галоген; Я3 и Я4 определены в Сущности изобретения для группы В; Я10, Я12, Я14 и Я16 независимо представляют собой водород или галоген. Еще более конкретно, Я10 представляет собой галоген и Я12, Я14 и Я16 представляют собой водород. Еще более конкретно, X представляет собой фтор или хлор; Я7 представляет собой йод или бром; Я10 представляет собой хлор; Я3 представляет собой гидрокси. Еще более конкретно, Я4 пред ставляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен
-Ν^Η (где Я8 представляет собой водород или алкил и Я8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом. Еще более конкретно, Я4 представляет собой пиперидинил, пирролидинил, бензимидазолил, 1(Я,8)-аминоэтил, 1(Я)-аминоэтил, 1(8)-аминоэтил, 1(Я,8)-(метиламино)этил, 1(Я)-(метиламино)этил, 1(8)-(метиламино)этил, 1(Я,8)-(3,4-цисдигидроксициклопентиламино)этил, 1(Я)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил или 1(8)-(3,4-цисдигидроксициклопентиламино)этил.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В15) соединение представляет собой соединение формулы !(г)
1(г)
группы В. Более конкретно, Я1, Я2, Я5 и Я6 представляют собой водород; X и Я7 представляют собой галоген; Я3 и Я4 определены в Сущности изобретения для группы В; Я10 и Я12 независимо представляют собой водород, галоген или алкил; Я14 представляет собой водород, галоген, алкил или амино. Еще более конкретно, X представляет собой фтор или хлор; Я7 представляет собой йод или бром; Я10 представляет собой водород или галоген, более конкретно водород или фтор; Я12 представляет собой водород; Я14 представляет собой водород, алкил или амино, более конкретно, водород, метил или амино; Я3 представляет собой гидрокси. Еще более конкретно, Я4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -Ν^Η (где Я8 представляет собой водород или алкил и Я8' представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом. Еще более конкретно, Я4 представляет собой пиперидинил, пирролидинил, 1(Я,8)аминоэтил, 1(Я)-аминоэтил, 1(8)-аминоэтил, 1(Я,8)-(метиламино)этил, 1(Я)-(метиламино)этил, 1(8)(метиламино)этил, (Я, 8)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил,
1(Я)-(3,4-цисдигидроксициклопентиламино)этил или 1(8)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В16) соединение представляет собой соединение формулы !(к)
1(5)
группы В. Более конкретно, Я1, Я2, Я5 и Я6 представляют собой водород; X и Я7 представляют собой галоген; Я3 и Я4 определены в Сущности изобретения для группы В; Я10 и Я12 независимо представляют
- 31 019983 собой водород, галоген или алкил; Я14 представляет собой водород, галоген, алкил или амино. Еще более конкретно, X представляет собой фтор или хлор и Я7 представляет собой йод или бром; Я10 представляет собой водород или галоген, более конкретно водород или фтор; Я12 представляет собой водород; Я14 представляет собой водород, метил или амино; Я3 представляет собой гидрокси; Я4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -ΝΚ.8Κ.8 (где Я8 представляет собой водород или алкил и Я8' представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В18) соединение представляет собой со единение формулы 1(и), Ι(ν), Ι(ν) или 1(х):
-С/О^Я^8', -NΕ8С(Ο)ΟЯ8', где X, Я1, Я2, Я3, Я4, Я5, Я6, Я7, Я10, Я12 и Я14 определены в Сущности изобретения для соединения группы В.
В более конкретном варианте воплощения (В18) соединение представляет собой соединение форО О О! О О мулы 1(и), Ι(ν), Ι(ν) или 1(х), где Я представляет собой галоген, нитро, -ΝΒ. Я , -ОЯ , -NΗ8(Ο)2Я , -ΟΝ, -8(О)тЯ8, -8(О)2№8Я8', -С(О)Я8, -С(О)ОЯ8, -С(ОЖ8Я8', ^8С(О)ОЯ8', ^8С(О^8'Я8'', ^Я8С(О)ОЯ8', ^8С(О)Я8', -Π^Ν^^χΝΕ25^53), -СΗ2NΚ25С(=NΗ)(NΚ25аЯ25Ь), -СΗ2NΚ25С(=NΗ)(N(Я25а)(NΟ2)),
-СΗ2NΚ25С(=NΗ)(N(Я25а)(СN)), -СΗ2NΚ25С(=NΗ)(Я25), -СН^25С(№25аЯ25Ь)=СН^О2), алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил; где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -ОЯ , АЯ Я , АЯ 8(О)2Я , -ΟΝ, -8(О)тЯ , -С(О)Я8, -С(О)ОЯ8, -Ο^ΝΗ^8', ЛЩОАО8, А'Я8С(О)ОЯ8 и АЯ8С(О)Я8; Я4 определен в Сущности изобретения для соединения группы В; или Я3 и Я4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или С(=NΟΗ); все другие группы определены в Сущности изобретения для соединения группы В.
В более конкретном варианте воплощения (В18) соединение представляет собой соединение формулы Ι(ΐ), 1(и), Ι(ν) или Ι(ν), где Я3 и Я4 независимо представляют собой галоген, нитро, АЯ8Я8'. -ОЯ8, АЗАЮ/Я/ -ΟΝ, -8(О)тЯ8, -8(О^Я8Я8', -С(О)Я8, -С(О)ОЯ8, 8 8' X 8'
-ΝνΟΑΝίηΓ АЯХ/ОЮЯХ -№8С(О)Я8', -СН^(Я25)^25аЯ25Ь), -СΗ2NΚ25С(=NΗ)(NΚ25аЯ25Ь), -СΗ2NΚ25С(=NΗ)(N(Я25а)(NΟ2)), -СΗ2NΚ25С(=NΗ)(N(Я25а)(СN)), _ 'X X,
-СΗ2NΕ25С(NΚ25аЯ25Ь)=СΗ(NΟ2), алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил; где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -ОЯ8, -ΝΉ^8', -№88(О)2Я9, -ΟΝ, -8(О)тЯ9, -С(О)Я8, -С(О)ОЯ8, -С(ОЖ8Я8', -№8С(ОЖ8'Я8'', О ΟΙ О ΟΙ о д
АЯ С(О)ОЯ и АЯ С(О)Я ; или Я и Я вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или С(=NΟΗ); все другие группы определены в Сущности изобретения для соединения группы В.
В более конкретном варианте воплощения (В18) соединение представляет собой соединение формулы Ι(ιι), Ι(ν), Ι(ν) или Ι(χ), где Я4 представляет собой гетероциклоалкил, гетероарил (необязательно замещенный алкилом) или алкил, где указанный алкил необязательно замещен АЯ8Я8 (где Я8 представляет собой водород или алкил и Я8' представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила). Более конкретно, Я4 представляет собой пиперидинил, пирролидинил, 1(Я,8)-аминопропил, 1(Я)аминопропил, 1(8)-аминопропил, 1(Я,8)-(метиламино)пропил, 1(Я)-(метиламино)пропил, 1(8)-СΗ2NΚ25С(=NΗ)(Я25),
- 32 019983 (метиламино)пропил, 1 (В,8)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)пропил, 1 (В)-(3,4-цисдигидроксициклопентиламино)пропил или 1(8)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)пропил.
В более конкретном варианте воплощения (В18) соединение представляет собой соединение формулы 1(и), Ι(ν), Ι(ν) или 1(х), где В1, В2, В5 и В6 представляют собой водород; X и В7 представляют собой галоген; В3 и В4 определены в Сущности изобретения для группы В; В10, В12 и В14 независимо представляют собой водород, галоген или алкил. Еще более конкретно, X представляет собой фтор или хлор; В7 представляет собой йод или бром; В10 представляет собой водород или галоген, более конкретно водород или фтор; В12 и В14 представляют собой водород; В3 представляет собой гидрокси. Еще более конкретно, В4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -ЫВ8В8 (где В8 представляет собой водород или алкил и В8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В19) соединение представляет собой соединение формулы 1(сс)
1(сс) где X, В1, В2, В3, В4, В5, В6 и В7 определены в Сущности изобретения для соединения группы В. В частности, В1, В2, В5 и В6 представляют собой водород; X и В7 представляют собой галоген. Более конкретно, X представляет собой фтор или хлор; В3 представляет собой водород или гидрокси; В7 представляет собой йод или бром. Еще более конкретно, В4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -ΝΚ.8Κ8 (где В8 представляет собой водород или алкил и В8' представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом. Еще более конкретно, В4 представляет собой пиперидинил, пирролидинил, бензимидазолил, Ν-метилбензимидазолил, метиламинометил, 1(В,8)-аминоэтил, 1(В)-аминоэтил, 1(8)-аминоэтил, 1(В,8)-(метиламино)этил, 1(В)-(метиламино)этил, 1(8)-(метиламино)этил, 1(В,8)-(диметиламино)этил, 1(В)-(диметиламино)этил, 1(8)-(диметиламино)этил, 1(В,8)-аминопропил, 1(В)-аминопропил, 1(8)аминопропил, 1(В,8)-(метиламино)пропил, 1(В)-(метиламино)пропил, 1(8)-(метиламино)пропил, 1(В,8)(диметиламино)пропил, 1(В)-(диметиламино)пропил, 1(8)-(диметиламино)пропил, 1(В,8)-(3,4-цисдигидроксициклопентиламино)этил, 1(В)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил или 1(8)-(3,4-цисдигидроксициклопентиламино)этил.
Конкретный вариант воплощения (В19а) варианта воплощения (В19) представляет собой такой, где В4 представляет собой гетероциклоалкил или алкил, где указанный алкил необязательно замещен -ЫВ8В8 (где В8 представляет собой водород или алкил и В8' представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила). В частности, В4 представляет собой пиперидинил, пирролидинил, метиламинометил, 1(В,8)аминоэтил, 1(В)-аминоэтил, 1(8)-аминоэтил, 1(В,8)-(метиламино)этил, 1(В)-(метиламино)этил, 1(8)(метиламино)этил, 1(В,8)-(диметиламино)этил, 1(В)-(диметиламино)этил, 1(8)-(диметиламино)этил, 1(В,8)-аминопропил, 1(В)-аминопропил, 1(8)-аминопропил, 1(В,8)-(метиламино)пропил, 1(В)(метиламино)пропил, 1(8)-(метиламино)пропил, 1(В,8)-(диметиламино)пропил, 1(В)(диметиламино)пропил, 1(8)-(диметиламино)пропил, 1(В,8)-(3,4-цисдигидроксициклопентиламино)этил, 1(В)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил или 1(8)-(3,4-цисдигидроксициклопентиламино)этил.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (В20) соединение представляет собой соединение формулы Ι(άά)
Каа) где X, В1, В2, В3, В4, В5, В6 и В7 определены в Сущности изобретения для соединения группы В. В частности, В1, В2, В5 и В6 представляют собой водород; X и В7 представляют собой галоген. Более кон
- 33 019983
1(Я)1(Я)-NЯ8С(Ο)ΟЯ8', -ΝΚ8^Ο)ΝΚ8Κ8'',
-ΟΗΝ^ΐ^ΝΗχΝΚ25^2513),
-NЯ8С(Ο)ΟЯ8', -ЫЯ^^Я8',
-Ο^Ν^^^ΝΗχΝ^^χΝΟ^), кретно, X представляет собой фтор или хлор; Я3 представляет собой водород или гидрокси; Я7 представляет собой йод или бром. Еще более конкретно, Я4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен - ЛЯй8 (где Я8 представляет собой водород или алкил и Я8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом. Еще более конкретно, Я4 представляет собой пиперидинил, пирролидинил, бензимидазолил, Ν-метилбензимидазолил, метиламинометил, 1(Я,8)-аминоэтил, 1(Я)-аминоэтил, 1(8)-аминоэтил, 1(Я,8)-(метиламино)этил, 1(Я)-(метиламино)этил, 1(8)-(метиламино)этил, 1(Я,8)-(диметиламино)этил, 1(Я)-(диметиламино)этил, 1(8)-(диметиламино)этил, 1(Я,8)-аминопропил, 1(Я)-аминопропил, 1(8)аминопропил, 1(Я,8)-(метиламино)пропил, 1(Я)-(метиламино)пропил, 1(8)-(метиламино)пропил, 1(Я,8)(диметиламино)пропил, 1(Я)-(диметиламино)пропил, 1(8)-(диметиламино)пропил, 1(Я,8)-(3,4-цисдигидроксициклопентиламино)этил, 1(Я)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил или 1(8)-(3,4-цисдигидроксициклопентиламино)этил.
Конкретный вариант воплощения (В20а) варианта воплощения (В20) представляет собой такой, где Я4 представляет собой гетероциклоалкил или алкил, где указанный алкил необязательно замещен - ЛЯ8Я8 (где Я8 представляет собой водород или алкил и Я8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила). В частности, Я4 представляет собой пиперидинил, пирролидинил, метиламинометил, 1(Я,8)аминоэтил, 1(Я)-аминоэтил, 1(8)-аминоэтил, 1(Я,8)-(метиламино)этил, 1(Я)-(метиламино)этил, 1(8)(метиламино)этил, 1(Я,8)-(диметиламино)этил, 1(Я)-(диметиламино)этил, 1(8)-(диметиламино)этил, 1(Я,8)-аминопропил, 1(Я)-аминопропил, 1(8)-аминопропил, 1(Я,8)-(метиламино)пропил, (метиламино)пропил, 1(8)-(метиламино)пропил, 1(Я,8)-(диметиламино)пропил, (диметиламино)пропил, 1(8)-(диметиламино)пропил, 1(Я,8)-(3,4-цисдигидроксициклопентиламино)этил, 1(Я)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил или 1(8)-(3,4-цисдигидроксициклопентиламино)этил.
В одном варианте воплощения настоящего изобретения (С1) соединение формулы I выбрано из группы С, где все группы определены в Сущности изобретения.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (С2) X и Я7 представляют собой галоген; все другие группы определены для соединения, выбранного из группы С.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (С3) соединение выбрано из группы С, где Я3 представляет собой галоген, нитро, -ΝΚΊΑ -ΟΙΧ. -ΝΗ8(Ο)Α <Ν, ЭД/, -8(Ο)2№^8', -СЮИХ. -^Ο)ΟΚ8, -^Ο)ΝΚ^8', 8 8' 8 8' 8'' 8 8' 8 8'
-ΟΗΝ^^χΝΚ25^2513), -6Η2ΝΚ2ΐ(=ΝΗ)(Ν^253)^Ν)), -Ο^Ν^^^ΝΗχ^25), -^ΝΚ^^^^Α^ΝΟ^, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил; где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -ΟΡ , -ЛЯ Я , -ΝΒ 8(Ο)2Η , -СК, ^(Ο)^ , -С^Я8, -С^Ж8, -С^МЯ^8', -NЯ8С(Ο)NЯ8'Я8'', и -ΧΆί'ΐΟ)!/8; Я4 определен в Сущности изобретения; или Я3 и Я4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или ί.'(=ΝΟΗ); все другие группы определены в Сущности изобретения для соединения группы С. Более конкретно, Я1, Я2, Я5 и Я6 представляют собой водород; X и Я7 представляют собой галоген.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (С4), соединение выбрано из группы С, где Я3 и Я4 независимо представляют собой галоген, нитро, -Ν^Ρ8', -ΟΡ8. -СН ^(Ο)^8,
-8(Ο)2NЯ8Я8', -С^Я8, -С^Ж8, -С^МЯ^8', -NЯ8С(Ο)ΟЯ8', -NЯ8С(Ο)NЯ8'Я8'', -NЯ8С(Ο)ΟЯ8', -МЯ^^Я8', -СΗ2N(Я25)(NЯ25аЯ25Ь), -СΗ2NЯ25С(=NΗ)(NЯ25аЯ25Ь), -СΗ2NЯ25С(=NΗ)(N(Я25а)(NΟ2)), -СΗ2NЯ25С(=NΗ)(N(Я25а)(СN)), -СΗ2NЯ25С(=NΗ)(Я25), -СΗ2NЯ25С(NЯ25аЯ25Ь)=СΗ(NΟ2), алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил; где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -ΟΒ , -ΝΒ Я , -ΝΒ Б^ХЯ , -С^ ^(Ο)^ , -С^Я8, -С^Ж8, -С(Ο)NЯ8Я8', -NЯ8С(Ο)NЯ8'Я8, и -NЯ8С(Ο)Я8'; или Я3 и Я4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют ί.'(Ο) или С(=NΟΗ); все другие группы определены в Сущности изобретения для соединения группы С. Более конкретно, Я1, Я2, Я5 и Я6 представляют собой водород; X и Я7 представляют собой галоген.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (С5) А представляет собой
- 34 019983
и X, В1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, В10 и В10а определены в Сущности изобретения для соединения группы С. Более конкретно, В1, В2, В5 и В6 представляют собой водород; X и В7 представляют собой галоген; В10 представляет собой водород или галоген; В10а представляет собой алкил. Еще более конкретно, X представляет собой фтор или хлор; В3 представляет собой гидрокси; В7 представляет собой йод или бром; В10 представляет собой водород или фтор; В10а представляет собой метил. Еще более конкретно, В4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -ЫВ8В8' (где В8 представляет собой водород или алкил и В8' представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом. Еще более конкретно, В4 представляет собой пиперидинил, пирролидинил, бензимидазолил, Ы-метилбензимидазолил, метиламинометил, 1(В,8)-аминоэтил, 1(В)-аминоэтил, 1(8)-аминоэтил, 1(В,8)-(метиламино)этил, 1(В)(метиламино)этил, 1(8)-(метиламино)этил, 1(В,8)-(диметиламино)этил, 1(В)-(диметиламино)этил, 1(8)(диметиламино)этил, (метиламино)пропил, (диметиламино)пропил, дигидроксициклопентиламино)этил, 1(В)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил или 1(8)-(3,4-цисдигидроксициклопентиламино)этил.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (С6) А представляет собой
1(В,8)-аминопропил, 1(В)-аминопропил, 1(8)-аминопропил, 1(В,8)1(В)-(метиламино)пропил, 1(8)-(метиламино)пропил, 1(В,8)1(В)-(диметиламино)пропил, 1(8)-(диметиламино)пропил, 1(В,8)-(3,4-цис-
О и X, В1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, В10 и В10а определены в Сущности изобретения для соединения группы С. Более конкретно, В1, В2, В5 и В6 представляют собой водород; X и В7 представляют собой галоген; В10 представляет собой водород или галоген; В10а представляет собой алкил. Еще более конкретно, X представляет собой фтор или хлор; В3 представляет собой гидрокси; В7 представляет собой йод или бром; В10 представляет собой водород или фтор; В10а представляет собой метил. Еще более конкретно, В4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -ЫВ8В8' (где В8 представляет собой водород или алкил и В8' представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом. Еще более конкретно, В4 представляет собой пиперидинил, пирролидинил, бензимидазолил, Ы-метилбензимидазолил, 1(В,8)аминоэтил, 1(В)-аминоэтил, 1(8)-аминоэтил, 1(В,8)-аминопропил, 1(В)-аминопропил, 1(8)-аминопропил, 1(В,8)-(метиламино)пропил, 1(В)-(метиламино)пропил, 1(8)-(метиламино)пропил, 1(В,8)-(3,4-цисдигидроксициклопентиламино)пропил, 1 (В)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)пропил, 1(8)-(3,4цис-дигидроксициклопентиламино)пропил, 1 (В,8)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил, 1 (В)(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил или 1(8)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (С7) соединение представляет собой соединение формулы 1(у) или Ι(ζ)
где В1, В2, В5 и В6 представляют собой водород; X и В7 представляют собой галоген; В3, В4, В10, В10а и Υ1 определены в Сущности изобретения для соединения группы С. В более конкретном варианте воплощения, X представляет собой фтор или хлор; В7 представляет собой йод или бром; В10 представляет собой водород, галоген или алкил, более конкретно, водород или галоген; В10а представляет собой алкил, более конкретно, метил. Еще более конкретно, В10 представляет собой водород или фтор; В3 представляет собой гидрокси; В4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -ЫВ8В8' (где В8 представляет собой водород или алкил и В8' представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом.
В одном варианте воплощения настоящего изобретения (Ό) соединение формулы I выбрано из
- 35 019983
-ЫЯ8С(О)ОЯ8', -ЫАС^ЫА'Я8,
-СΗ2NК25С(=N4)(NК25аЯ25Ь),
-ЫЯ8С(О)ОЯ8', -ЫЯ8С(О)Я8',
-СΗ2NК25С(=N4)(Ы(Я25а)(ЫΟ2)), группы Ό, где все группы определены в Сущности изобретения.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (Ό1) X и Я7 представляют собой галоген; все другие группы определены для соединения, выбранного из группы Ό.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (Ό2) соединение выбрано из группы Ό, где Я3 представляет собой галоген, нитро, -ЫЯ8Я8', -ОЯ8, -N48(О)2Я8, -СЫ, -8(О)тЯ8, -8(О)2ЫЯ8Я8', -С(О)Я8, -С(О)ОЯ8, -С(О)ЫЯ8Я8', 8 8' 8 8' 8 8 8' 8 8'
-ΟΗ^μΑχνΑΆ1’), -СΗ2NК25С(=N4)(Ы(Я25а)(СЫ)), -СН^А^ЫНХЯ25), -СН^^ЦЫЯ^Я^ХсЩЫОЭ, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил; где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -ОЯ , -ЫЯ Я , -ЫЯ 8(О)2Я , -СЫ, -8(О)тЯ , -С(О)Я8, -С(О)ОЯ8, -С(О)ЫЯ8Я8', -ЫАС^ЫА'Я8, -ЫЯ8С(О)ОЯ8' и -ЫЯ8С(О)Я8'; Я4 определен в Сущности изобретения; или Я3 и Я4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(0) или Ο^ΝΟΗ); все другие группы определены в Сущности изобретения для соединения группы С. Более конкретно, Я1, Я2, Я5 и Я6 представляют собой водород; X и Я7 представляют собой галоген.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (Ό3) соединение выбрано из группы Ό, где Я3 и Я4 независимо представляют собой галоген, нитро, -ЫЯ8Я8', -ОЯ8, -ЫЖ^ХЯ8, -СЫ, -8(О)тЯ8, -8(О)2ЫЯ8Я8', -С(О)Я8, -С(О)ОЯ8, -С(О)ЫЯ8Я8', -ЫЯ8С(О)ОЯ8', -ЫЯ8С(О)ЫЯ8'Я8'', -ЫЯ8С(О)ОЯ8', -ЫЯ8С(О)Я8', -ΟΗ^^^ΧΝΑΉ253), -αΗΝΑα^ΝΗχΝΑΉ2513), -СΗ2NК25С(=N4)(Ы(Я25а)(ЫΟ2)), -ΟΗΝΑα^ΝΗχΝ^^χΟΝ)), -СΗ2NК25С(=N4)(Я25), -^ЫАЦЫЯ^Я^АСЩЫОЭ, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил; где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -ОЯ , -ЫЯ Я , -ЫЯ 8(О)2Я , -СЫ, -8(О)тЯ , -С(О)Я8, -С(О)ОЯ8, -С(О)ЫЯ8Я8', -ЫАС^ЫА'Я8, -ЫЯ8С(О)ОЯ8' и -ЫЯ8С(О)Я8'; или Я3 и Я4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(0) или Ο^ΝΟΗ); все другие группы определены в Сущности изобретения для соединения группы С. Более конкретно, Я1, Я2, Я5 и Я6 представляют собой водород; X и Я7 представляют собой галоген.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения (Ό4) А представляет собой
где Я40 представляет собой водород или метил (в частности, Я40 представляет собой водород) и все другие группы определены в Сущности изобретения. В частности, Я1, Я2, Я5 и Я6 представляют собой водород; X и Я7 представляют собой галоген; Я40 представляет собой водород или метил. Более конкретно, X представляет собой фтор или хлор; Я3 представляет собой водород или гидрокси; Я7 представляет собой йод или бром. Еще более конкретно, Я4 представляет собой гетероциклоалкил, алкил или гетероарил, где указанный алкил необязательно замещен -ЫЯ8Я8 (где Я8 представляет собой водород или алкил и Я8' представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила) и гетероарил необязательно замещен алкилом. Еще более конкретно, Я4 представляет собой пиперидинил, пирролидинил, бензимидазолил, Ν-метилбензимидазолил, метиламинометил, 1(Я,8)-аминоэтил, 1(Я)-аминоэтил, 1(8)-аминоэтил, 1 (Я,8)-(метиламино)этил, 1 (Я)-(метиламино)этил, 1(8)-(метиламино)этил, 1 (Я,8)-(диметиламино)этил, 1(Я)-(диметиламино)этил, 1(8)-(диметиламино)этил, 1(Я,8)-аминопропил, 1(Я)-аминопропил, 1(8)аминопропил, 1(Я,8)-(метиламино)пропил, 1(Я)-(метиламино)пропил, 1(8)-(метиламино)пропил, 1(Я,8)(диметиламино)пропил, 1(Я)-(диметиламино)пропил, 1(8)-(диметиламино)пропил, 1(Я,8)-(3,4-цисдигидроксициклопентиламино)этил, 1(Я)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил или 1(8)-(3,4-цисдигидроксициклопентиламино)этил.
Конкретный вариант воплощения (О4а) изобретения в соответствии с Ό4 представляет собой такой, где Я4 представляет собой гетероциклоалкил или алкил, где указанный алкил необязательно замещен -ЫЯ8Я8 (где Я8 представляет собой водород или алкил, Я8 представляет собой водород, алкил или циклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из
- 36 019983 гидрокси и алкила). В частности, К4 представляет собой пиперидинил, пирролидинил, метиламинометил, 1(К,8)-аминоэтил, 1(К)-аминоэтил, 1(8)-аминоэтил, 1(К,8)-(метиламино)этил, 1(К)-(метиламино)этил, 1(8)-(метиламино)этил, 1 (К,8)-(диметиламино)этил, 1 (К)-(диметиламино)этил, 1(8)-(диметиламино)этил, 1(К,8)-аминопропил, 1(К)-аминопропил, 1(8)-аминопропил, 1(К,8)-(метиламино)пропил, 1(К)(метиламино)пропил, 1(8)-(метиламино)пропил, 1(К,8)-(диметиламино)пропил, 1(К)(диметиламино)пропил, 1(8)-(диметиламино)пропил, 1(К,8)-(3,4-цисдигидроксициклопентиламино)этил, 1(К)-(3,4-цис-дигидроксициклопентиламино)этил или 1(8)-(3,4-цисдигидроксициклопентиламино)этил.
Другой вариант воплощения настоящего изобретения (Е) направлен на соединение, выбранное из группы А, группы В и группы С, где группа А:
А представляет собой фенилен, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из К10, К12, К14 и К16, где К10, К12, К14 и К16 независимо представляют собой водород или галоген;
X представляет собой галоген;
К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород;
К3 представляет собой водород, галоген, гидрокси, алкокси или амино;
К4 представляет собой водород, -ΝΚ8Κ8', -0(0)ΝΚ8Κ8', -ΝΚ80(0)0Κ8', -ΝΚ80(0)Κ8',
-СН2Н(К25)(МК25аК25Ь), -ΟΗΝΚΆ^ΝΗΚΝΚ25^251’), -0Η2ΝΚ250(=ΝΗ)(Ν(Κ25ει)(Ν02)),
-ΟΗ2ΝΚ25Ο(=ΝΗ)(Ν(Κ25ει)(ΟΝ)), -ΟΗ2ΝΚ25^=ΝΗ)(Κ25), -СН2ИК25С^К25аК25Ь)=СН^О2), алкил, алкенил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероарил; где алкил К4 необязательно замещен одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из -ОК8, галогена, нитро, -8(О)тК9, необязательно замещенного гетероциклоалкила, -ΝΚ8Κ8', -ИК8С(О)К8', -ΝΚ88(0)2Κ9, -ИК8С(О)ОК8' и арила; где циклоалкил К4 необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из -ОК8 и -ΝΚ8Κ8; где гетероциклоалкил К4 необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила и -С(О)ОК8; где гетероарил К4 необязательно замещен -ΝΚ8Κ8; или
К3 и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или ί.’(=Ν0Η);
т имеет значение 0;
К7 представляет собой галоген;
К8 и К8 независимо выбраны из водорода, гидрокси, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероцик лоалкила, гетероарила и циклоалкила;
где алкил К8 и К8, независимо, необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, незави30 30' 30 30' симо выбранными из гидрокси, -ΝΚ К (где К и К независимо представляют собой водород, алкил или гидроксиалкил), необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкила), необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила, С(О)ИК33К33а (где К33 представляет собой водород или алкил и К33а представляет собой алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил), необязательно замещенного арилокси, -8(О)пК31 (где η имеет значение 0 и К31 представляет собой алкил), карбокси, алкоксикарбонила и -ЫК32С(О)К32а (где К32 представляет собой водород или алкил и К32а представляет собой алкил, алкенил, алкокси или циклоалкил); или где указанный алкил необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью галогенами;
где гетероарил К8 и К8, независимо, необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из амино и алкила;
где гетероциклоалкил К8 и К8, независимо, необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из алкила, алкоксикарбонила, необязательно замещенного арилалкила, гидрокси, алкокси и гидроксиалкила;
где арил К8 и К8, независимо, необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси, алкокси, галогена, -ЫК32С(О)К32а (где К32 представляет собой водород или алкил и К32а представляет собой алкил, алкенил, алкокси или циклоалкил) и -ΝΚ34802Κ34ΕΙ (где К34 представляет собой водород или алкил и К34а представляет собой алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил);
где циклоалкил К8 и К8, независимо, необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиалкила, алкокси, карбокси, -С(О)МК33К33а (где К33 представляет собой водород или алкил и К33а представляет собой алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил) и необязательно замещенного циклоалкила;
К9 представляет собой алкил или арил;
группа В:
А представляет собой тиен-3,4-диил, бензо[6]изоксазол-5,6-диил, 1Н-индазол-5,6-диил (необязательно замещенный в положении Ν1 группой К19, где К19 представляет собой алкил или алкенил), бензо[6]оксазол-5,6-диил, бензо[6]тиазол-5,6-диил, 1Н-бензо[6]имидазол-5,6-диил (необязательно замещенный в положении Ν1 группой К19, где К19 представляет собой алкил или алкенил), 1Нбензо[6][1,2,3]триазол-5,6-диил (необязательно замещенный в положении Ν1 группой К19, где К19 представляет собой алкил или алкенил), имидазо[1,2-а]пиридин-6,7-диил, циннолин-6,7-диил, хинолин-6,7
- 37 019983 диил, пиридин-3,4-диил или 1-оксидопиридин-3,4-диил; где А необязательно замещен одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из К10, К12, К14, К16 и К19, где К10, К12, К14 и К16 независимо представляют собой водород, алкил, галоген или амино; К19 представляет собой водород или алкил;
X представляет собой галоген;
К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород;
К3 представляет собой водород или гидрокси;
К4 представляет собой -КК8К8', гетероциклоалкил, гетероарил или алкил; где указанный алкил необязательно замещен -КК8К8', и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом;
К7 представляет собой галоген;
К8 представляет собой водород или алкил;
К8' представляет собой водород, алкил или циклоалкил; где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила;
группа С:
А представляет собой (а) где К10 представляет собой водород или галоген;
К10а представляет собой водород или алкил;
Υ1 представляет собой =СН- или =К-;
X представляет собой галоген;
К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород;
К3 представляет собой водород или гидрокси;
К4 представляет собой -КК8К8', гетероциклоалкил, гетероарил или алкил; где указанный алкил необязательно замещен -КК8К8' и где указанный гетероарил необязательно замещен алкилом;
К7 представляет собой галоген;
К8 представляет собой водород или алкил;
К8' представляет собой водород, алкил или циклоалкил; где циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и алкила.
Один вариант воплощения настоящего изобретения обеспечивает фармацевтическую композицию, которая включает соединение формулы I, выбранное из группы А или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
Другой вариант воплощения настоящего изобретения обеспечивает фармацевтическую композицию, которая включает соединение формулы I, выбранное из группы В или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель. В частности, соединение представляет собой соединение формулы Дс), Дф, Де), Д£), Ид), ДД), Д1), [(ί), Дк), Дт), Ди), До), Др), ДД), Дг), Д§), Д1), Ди), Ду), Σ(^), Дх), Дсс) или Дйф.
Другой вариант воплощения настоящего изобретения обеспечивает фармацевтическую композицию, которая включает соединение формулы I, выбранное из группы С или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
Другой вариант воплощения настоящего изобретения обеспечивает фармацевтическую композицию, которая включает соединение формулы I, выбранное из группы Ό или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
В другом варианте воплощения изобретение включает способ ингибирования МЕК в клетке, включающий контактирование клетки с соединением формулы I, выбранным из группы А или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом или с фармацевтической композицией, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы I, выбранного из группы А, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
В другом варианте воплощения изобретение включает способ ингибирования МЕК в клетке, включающий контактирование клетки с соединением формулы I, выбранным из группы В или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом или с фармацевтической композицией, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы I, выбранного из группы В, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
В другом варианте воплощения изобретение включает способ ингибирования МЕК в клетке, включающий контактирование клетки с соединением формулы I, выбранным из группы С или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом или с фармацевтической композицией, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы I, выбранного из группы С, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
В другом варианте воплощения изобретение включает способ ингибирования МЕК в клетке, вклю
- 38 019983 чающий контактирование клетки с соединением формулы I, выбранным из группы Ό или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом или с фармацевтической композицией, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы I, выбранного из группы Ό, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
Другой вариант воплощения настоящего изобретения обеспечивает способ лечения пролиферативного заболевания, который включает введение пациенту соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, или введение фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель. В конкретном варианте воплощения заболевание представляет собой рак. Более конкретно, рак выбран из злокачественной меланомы, колоректального рака, рака поджелудочной железы, рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких, папиллярного и анапластического рака щитовидной железы, эндометриоидного рака яичников.
Специалистам в данной области должно быть понятно, что некоторые кристаллизованные комплексы белок-лиганд и их соответствующие рентгеноструктурные координаты можно использовать для выявления новой информации о структуре, полезной для понимания биологической активности киназ, как описано в настоящем изобретении. Также, ключевые структурные особенности указанных выше белков, в частности, форма сайта связывания с лигандом, являются полезными в способах создания или идентификации селективных модуляторов киназ и в определении структур других белков с аналогичными характеристиками. Такие комплексы белок-лиганд, включающие соединения по настоящему изобретению в качестве лиганда как компонента комплекса, составляют аспект настоящего изобретения.
Также, специалистам в данной области должно быть понятно, что такие подходящие для рентгеноструктурного анализа кристаллы можно использовать как часть способа идентификации средствакандидата, способного к связыванию с киназами и модулированию их активности. Такие способы могут характеризоваться следующими аспектами: а) введение в подходящую компьютерную программу информации, определяющей лигандсвязывающий домен киназы в конформации (например, определенный при помощи рентгеноструктурных координат, полученных с использованием подходящих для рентгеноструктурного анализа кристаллов, как описано выше), где компьютерная программа создает модель пространственных структур домена связывания с лигандом, Ь) введение модели пространственной структуры средства-кандидата в компьютерную программу, с) наложение модели средства-кандидата на модель домена связывания с лигандом и б) оценка, соответствует ли пространственно модель средствакандидата с доменом связывания с лигандом. Аспекты а)-б) не обязательно следует осуществлять в указанном выше порядке. Такие способы могут также включать: осуществление рационального дизайна лекарственного средства при помощи модели пространственной структуры и выбор потенциального средства-кандидата при помощи компьютерного моделирования.
Кроме того, специалисту должно быть понятно, что такие способы могут также включать использование средства-кандидата, определенного как соответствующее домену связывания с лигандом, в анализе биологической активности для модулирования киназы, и определение, действительно ли указанное средство-кандидат модулирует активность киназы в этом анализе. Такие способы могут также включать введение средства-кандидата, определенного как модулирующее активность киназы, млекопитающему, страдающему от состояния, которое можно лечить путем модулирования киназы, такого как описанные выше.
Также, специалисту должно быть понятно, что соединения по настоящему изобретению можно использовать в способе оценки способности испытываемого средства связываться с молекулой или молекулярным комплексом, включающим лигандсвязывающий домен киназы. Такой способ может характеризоваться следующими аспектами: а) создание компьютерной модели связывающего кармана киназы с использованием структурных коррдинат, полученных с использованием подходящих для рентгеноструктурного анализа кристаллов киназы, Ь) использование расчетных алгоритмов для осуществления операции подгонки между испытываемым средством и компьютерной моделью связывающего кармана, с) анализ результатов подгонки для качественной оценки связывания между испытываемым средством и компьютерной моделью связывающего кармана.
Репрезентативные соединения.
Репрезентативные соединения формулы I показаны ниже. Примеры являются чисто иллюстративными и не ограничивают объем настоящего изобретения каким-либо образом. Соединения по настоящему изобретению имеют названия, полученные путем системного применения правил номенклатуры, одобренных [п(егпа(1опа1 Ишоп о£ Риге апб АррНеб С’НетМгу (ГОРАС), [п(егпа11опа1 Ишоп о£ Вюсйетщру апб Мо1еси1аг Вю1оду (ГОВМВ) и СНет1са1 АЬк1гас1к 8егуюе (СА8). Названия получены с использованием программы для наименования АСО/ЬаЬк 8,00 ге1еаке, ргобис! уегкюп 8,08.
- 39 019983
Таблица 1
Соед.Νο Структура Название
1 γ Μ 1- ({3,4-дифтор-2-[(2-φτορ-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)азетидин-3-ол
2 г/° Ν—1 Ο**' Μ 1-{{3,4-дифтор-2-[{2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-он
3 'ОС« γ·3 б-(азетидин-1-илкарбонил)-2,3дифтор-Ν-(2-фтор-4йодфенил)анилин
4 ίΚ Μ 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)3-{гидроксиметил)азетидин-3-ол
5 Г~4-О м Ρ Η°γΝ-Μο ,ώ:χ Η 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-(трифторметил)азетидин-3-ол
- 40 019983
6 ОН „ СП .А 1- ({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-лроп-2-ен-1-илазетидин-3-ол
7 он 0 сту» °==< ног н V 3-[1-({3,4-дифтор-2-[ί 2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)З-гидроксиазетидин-З-ил]пропан1,2-диол
8 СН3 Н°А 1-Ν^.Ο Эд Р 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-этилаэетидин-3-ол
9 ноХ^ ν-Ν^Ο Эд Р 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил}амино]фенил}карбонил)3-метилазетидин-3-ол
10 он сХ, .А 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил}амино]фенил}карбонил)З-этенилазетидин-З-ол
11 Ά =. 1- ({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-он оксим
- 41 019983
12 α9· ^он Ε [1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-ил]метанол
13 ’-Ъ Α>Άοη Ρ 1-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)З-гидроксиазетидин-З-ил]этан- 1,2-диол
14 Π2Ν \-Νν° ρ Αώ, Ε 1-((3, 4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-амин
15 Άη « Ε НО 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)- Ν-гидроксиазетидин-3карбоксамид
16 II ο-’ξ-ΟΗ, 0;Α СНз А 1,1-диметилэтил [1-((3,4- дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-ил]карбамат
17 л ,°н СГСу , ώ,χΐχ, Р 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)3-(пирролидин-1- илметил)азетидин-3-ол
18 'А* е СНг Τ Н 7 фА г 3-[(диэтиламино)метил]-1-((3,4дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-ол
- 42 019983
19 ОН γΉ-\ 1 ν-Ν^Ο Уа Е 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил}- 3- [(диметиламино}метил]азетидин- 3-ол
20 , ΑνГ Е СН, Ы-бутил-1-((3,4-дифтор-2-[(2фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-карбоксамид
21 Γ1 ΝΗ р χ^-Ν—л / Α!ν Ε 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)Ν-προπ-2-ен-Х-илазетидин-Зкарбоксамид
22 -Уж Й ΒΝνΟ «δώ. Ν-(1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ил]-2метилпропанамид
23 нт^У й Ьмуэ Р φζχίχ, Р Ν-(1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил]карбонил) азетидин-3-ил]формамид
24 и Ηθ-γ>τΝν\ он й '-ыу° р φΟά. Ν-[1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил]карбонил) азетидин-3-ил]-3,4дигидрокоибутанамид
25 Ж» р $», Е метил [1-({3,4-дифтор-2-[(2- фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ил]карбамат
- 43 019983
26 Η ₽ Ύ Ρ Ц-бутил-Ι-((3,4-дифтор-2-[(2φτορ-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-амин
27 Α2 ρ СдекЦ αΛ-Α κΥ Α 1-({4-( (2-фтор-4- йодфенил)амино]-3- тиенил)карбонил)азетидин-3-амин
28 , ΑΎ 1“([Зг4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-[(25)-пиперидин-2 - ил]азетидин-3-ол
29 , ψΥΡ АЙ 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-[(2К)-пиперидик-2- ил]азетидин-3-ол
30 , νΜ? Ρ 1-((3,4-дифтор-2-I(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил]карбонил)З-пирролидин-2-илазетидин-З-ол
31 , ΑΎ Ύ (К)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор- 4- йодфенил)амино]фенил]карбонил}- З-пирролидин-2-илазетидин-З-ол
32 , уМ? Αφ (3)-1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор- 4- йодфенил) амино ] фенил) карбонил) - З-пирролидин-2-илазетидин-З-ол
- 44 019983
33 НцЯНа г 3—(амин ометил)-1-((3,4-дифтор- 2-[ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ол
34 рн Р ,ύ·./ . Р 3-[(13)-1-аминоэтил]-1-((3,4дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-ол
35 Ар Р 3-[(1К)-1-аминоэтил]-1-((3,4дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-ол
36 он ,ύ,ύ Р (3-(1-аминопропил)-3гидроксиазетидин-1-ил) (3,4дифтор-2-(2-фтор-4йодфениламино}фенил)метанон
37 1»У°^ Ар (В)-(3-(1-аминопропил)-3гидроксиаэетидин-1-ил)(3,4дифтор-2-(2-фтор-4йодфениламино)фенил)метанон
38 , -РР. (3)-(3-(1-аминопропил)-3гидроксиазетидин-1-ил)(3,4дифтор-2-(2-фтор-4йодфениламино)фенил)метанон
39 Ϊ „УоУ Ар Ί 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)Ы-этилазетидин-3-карбоксамид
- 45 019983
40 ,Αν Ρ 1-((3,4-дифтор-2-[(2-φτορ-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)Ν-(2-гидроксиэтил)азетидин-3карбоксамид
41 ί η Υκμ° ,ζγ ™ΧΟ 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)Ν- (2-пиперидин-1- илэтил)азетидин-3-карбоксамид
42 Ρ 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)Ν-фенилазетидин-3-карбоксамид
43 Ρ ο ΥγΛ .ό’ί Ρ Ν-[2-(диэтиламино)этил]-Ι- ΙΟ, 4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-карбоксамид
44 % ο Ρ Η °γΝ'7 ,Ато Ρ 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-(морфолин-4-илметил)азетидин3-ол
45 ,ΟΗ Ο^-Ν-Э Ρ 1-{[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор- 4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- З-гидроксиазетидин-З- ил]метил)пиперидин-4-ол
46 „ Л» гХР Ρ Ηθγ^ ,ζγ Ρ 3-{[бис(2гидроксиэтил)амино]метил]-1({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил]карбонил) азетидин-3-ол
- 46 019983
47 ΧΗΎΑ'· δ Ν-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ил]-2-(4метилпиперазин-1-ил)ацетамид
48 ι Ύ ,Αχ Ρ 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-[(4-метилпиперазин-1- ил)метил]азетидин-3-ол
49 Άλ Α 0 \ 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фения)карбонил)- 3-[(4-метил-1,4-диаэепан-1- ил)метил]азетидин-3-ол
50 , ονΧΑ' ,Λ!ά Ρ 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)3-{[метил(1-метилпирролидин-Зил)амино)метил]азетидин-3-ол
51 -Π Ζ-ϊ ЧХ X Α ο 3-(1,4’-бипиперидин-1’илметил)-1-((3,4-дифтор-2-[(2фтор-4- йодфенил) амино] фенил) карбонил) азетидин-3-ол
52 ,;θX ΧΝγ° ρ •Μ Γ Ν-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил]карбонил) азетидин-3-ил)-Ν,Ν-бис(2гидроксиэтил)глицинамид
53 ν-Α , Α° Γ 3- ([4-[2- (диэтиламино)этил]пиперазин-1ил]метил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2фтор-4- йодфенил)амино]фенил[карбонил) азетидин-3-ол
- 47 019983
54 .Η Ε Η 'Ч'14'·7 ΧΟφ 1-({3,4-лифтор-2-[(2-φτορ-4йодфенил)амино]фенил]карбонил)3-( [ (2- гидроксиэтил)(метил)амино]метил }азетидин-3-ол
55 ΟΆ^γθ . Ε Ν-[1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-ил]-2-пиперидин-1илацетамид
56 но^^«г γ4 ν<ι Ρ Ν-[1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил]карбонил) азетидин-3-ил]-Ν3-(2 гидроксиэтил)-МЗ-метил-бетааланинамид
57 Η0^Ν^.ίΙ , «Λ Ρ Ν- [1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил]карбонил) азетидин-3-ил] -Ν3,ЫЗ-бис(2гидроксиэтил)-бета-аланинамид
58 οΆγ *Μ Ρ Ν-[1-((3,4-дифтор-2-](2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ил)-Ν2,Ν2диэтилглицинамид
59 к Ο^.Ν-7 ,ώ» Ρ 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)Ν-метилазетидин-З-амин
60 ΓΥ*'·' \ ρ Η Μ'’' ί *ί τ ΛΑ 1-(1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил]карбонил) азетидин-3-ил]-Ν,Νдиметилпирролидин-3-амин
- 48 019983
61 α α Ε 2-{ [1-({3,4-дифтор-2-[(2-φτορ- 4- йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-ил]амино}этанол
62 ρ θν^ ЛЙ Γ Ν-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-ил]пропан-1,3-диамин
63 ρ | г5г Ην '3 иМх 3-[(диметиламино)метил]-1-{{4- [(2-фтор-4-йодфенил)амино]-3тиенил)карбонил)аэетидин-3-ол
64 пХлло ν 1 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил(карбонил}Ы-метил-Ν-(2-пиридин-2- илэтил)азетидин-3-амин
65 νγ ΗΝ Λν^Ο ρ φόά, ρ Ν-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-ил]-Ν2метилглицинамид
66 „V 0^ν4 ,Λ“^ 1 — ( { 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)Ν-этилазетидин-3-амин
67 γΑ< Ο^Ν-7 Ε 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)Ν-(2-метилпропил)азетидин-3амин
- 49 019983
68 Дл.1 λ ΑΧ Ρ Ν-(циклопролилметил)-1-({3,4дифтор-2-[{2-φτορ-4йодфенил)амино]фенил]карбонил) азетидин-3-амин
69 ρ ΟΎΝ<Τ 1 X ό Ρ Ν-(циклогексилметил)-1-({3,4дифтор-2-[(2-фтор-4~ йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-амин
70 Α-θ ο.^-Ν-4 μ. Ε Ν-(циклопентилметил)-1-({3,4дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-амин
71 Η· 1—1 г-ДА ί Υ Ж> Ρ 3- {азетидин-1-илметил)-1-({3,4дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-ол
72 χΑαΑτ0* ДХХр °и Ρ 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)- N-[(2,3- дигидроксипропил)окси]азетидин- 3-карбоксамид
73 Г«—он Ρ 2-Ц[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор- 4- йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-2- ил]метил)амино)этанол
74 Α I У Λχ Ρ Ν-[[1-({3,4-дифтор-2-[(2~фтор- 4- йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-2-ил]метил)этан-1,2диамин
- 50 019983
75 'Άγ , (Μ Ε Ν-(1-({3,4-дифтор-2-[(2-φτορ-4йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ил]глицинамид
76 Α’’~Ύ'Λ 1 ν-Ν^ο ^“Α, Ε 6-({3- ( (диметиламино) метил] азетидин1-ил}карбонил)-2,З-дифтор-Ν-(2фтор-4-йодфенил)анилин
77 Η. Η . Ρ ΗθγΝ-7^ дЭД Ε 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-([(1- метилэтил) амино ] метил) азетидин- 3-ол
78 ϋ Г-0Н /Ύ'ν'^Υ^οη Ο^Ν-Ц Η Да, Ё 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)N-(3,4- дигидроксибутил)азетидин-3карбоксамид
79 Ηο'ΛγχΝ'νΐ □Η ” ρ ξΑ, Ρ 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)Ν-(2,3- дигидроксипропил)азетидин-3карбоксамид
80 Η гА ρ Η ο^.Ν-7 .λΑ Ρ 1-((2,4-дифтор-6-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил} азетидин-3-амин
81 ϊ1 ΓΥΝ-Η ρ η ογΝ-/ ,ΑΑ Γ 1-((4,5-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фе нил}карбонил) азетидин-3-амин
- 51 019983
82 % Ч „ΟγΑ “ Αν 1-((3,4-дифтор-2-[(2-φτορ-4йодфенил)амино]фенил}карбонил) З-гидроксиазетидин-Зкарбоксамид
83 ί '‘Ά Αν Ρ 6-([3-(аминометил)-3- (метилокси)азетидин-1- ил]карбонил)-2,З-дифтор-Ν-(2- фтор-4-йодфенил)анилин
84 Η-0 ? , Αγ Ν- ([1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор- 4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- З-гидроксиазетидин-З- ил]метил}ацетамид
85 V. Ρ 2,З-дифтор-Ν-(2-фтор-4йодфенил)-6-[(3-{[(1метилэтил)амино]метил}азетидин1-ил)карбонил]анилин
86 ОИ с νΆ Μ Ε 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)3-[(этиламино)метил]азетидин-3ол
87 V ΗΝ. Α Λ-Ν^Ο $Α Γ 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил[карбонил)3-(2-((1- метилэтил)амино]этил}азетидин- 3-ол
- 52 019983
88 Ήν^Ο ρ $“Α Ρ 1-((3,4-дифтор-2-[(2-φτορ-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-(2-гидрокси-1,1диметилэтил)азетидин-3-ол
89 ύ“Λ? 1 Ум^О $Α, Ρ 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-(1,1-диметил-2-[(1метилэтил)амино]этил)азетидин3-ол
90 νϋ’ , γ 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-(((1- метилэтил)амино]метил(азетидин3-амин
91 αΡ Ρ 3-[(циклопропиламино)метил]-1((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-ол
92 ρ ο^ν-7 ' А!^> 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4 йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-{[(2,2,2- трифторэтил)амино]метил) азетидин-3-ол
93 1 Р ΛΑ Ρ 1-((3,4-дифтор-2-Г(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-(1Н-имидазол-1- илметил)азетидин-3-ол
94 Η. Η μΧφ 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)з-{[(1,1- диметилэтил)амино]метил) азетидин-3-ол
- 53 019983
100
101
р
Р
3-[{циклопентиламино)метил]-1({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил]карбонил) азетидин-3-ол
1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил]карбонил)3-гидрокси-Ц-проп-2-ен-1илазетидин-3-карбоксамид
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)Ν- (2,3-дигидроксипропил)-3гидроксиа зетидин-3-карбоксамид
1-((3,4-дифтор-2-((2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)3- (1Η—1,2,3-триазол-1илметил)аэетидин-3-ол
1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)3-{ [ (2,2диметилпропил)амино]метил} азетидин-3-ол
1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино 1 фенил}карбонил)3-[{пропиламино)метил]азетидин3-ол
1-((3,4-дифтор-2-((2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)3-{[(2-метилпропил)амино]метил) азетидин-3-ол
- 54 019983
102 % * А I ?°τ Ар Ρ 3- {[(циклопропилметил}амино)метил )-1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ол
103 г НМ~ Ар Ρ 1-((3,4-дифтор-2- | (2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-{[(фенилмегил)амино]метил} аэетидин-3-ол
104 он ρ 4Ν—ι ,ώ=Χ ο Γ 3- ][(циклогексилметил)амино]метил )-1-((3,4-дифтор-2-[ (2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ол
105 % Ν , „оу·'/’’ ,>οΑ Ρ 3-[(бутиламино)метил]-1-((3,4дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ол
106 <кА Ρ Η 4 ,Λίρ Ρ 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-({[(1-этилпирролидин-2- ил)метил]амино)метил)азетидин- 3-ол
107 г£.“~™ , %-'17 Α^ 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-([(2- гидроксиэтил)амино]метил] азетидин-3-ол
108 Α$ Ρ 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-(([2- (диметиламино)этил]амино]метил) азетидин-3-ол
- 55 019983
109 Αχ г 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил]карбонил)- 3-{[(2-гидрокси-1,1- диметилэтил)амино]метил) азетидин-3-ол
110 он н ζ—АХ грАл А? 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фТор-4йодфенил)амино]фенил]карбонил)- 3-({[2-(4- метилфенил)этил]амино)метил) азетидин-3-ол
111 он н ,<х г 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-[(лроп-2-ен-1- иламино)метил]азетидин-3-ол
112 гаа5 лй Е 1- ({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3— ({(2-(1-метилпирролидин-2- ил)этил]амино}метил)азетидин-3ол
113 , А^ Е 1— <{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил]карбонил)- 3-[(2,3-дигидро-1Н-инден-2иламино)метил]азетидин-3-ол
114 ЛАо.^ л£А лй Р 1-((3,4-дифгор-2-[(2-фтор-4йодфенил}амино]фенил]карбонил)3 —{[(тетрагидрофуран-2илметил)амино]метил}азетидин-3ол
115 н/Ч ,ώ>? Ε 1-((3,4-дифгор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-({[2-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)этил]амино(метил)азетидин-3ол
- 56 019983
116 НО он н 1 фо ЛЙ Р 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-((((15,23)-2гидроксициклопентил]амино)метил )азетидин-3-ол
117 АХ /у'·-Αύ Р 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-(|(1,1-диметилпроп-2-ин-1- ил)амино)метил)азетидин-3-ол
118 о А Р 1- ({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-{[ (З-пирролидин-1илпропил)амино]метил}азетидин3-ол
119 н. \ УйА Р „у^ ' дХф Р 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил}амино]фенил}карбонил)- 3-( ( (1,2- диметилпропил)амино]метил) азетидин-3-ол
120 он н ₽ ΗθΎ^Ά А г 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил}амино]фенил)карбонил)- 3-({[2-(1Н-имидазол-4- ил)этил]амино)метил)аэетидин-3ол
121 Ο^Ν-У ' 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)3-({[1-метил-2- (метилокси)этил]амино)метил) азетидин-3-ол
122 . -,-+'\ А1:/ » Р 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-(((3- (этилокси)пропил]амино(метил) аэетидин-3-ол
- 57 019983
123 , ж /Ή Ρ 1-((3,4-дифтор-2-[(2-φτορ-4йодфенил)амино]фенил]карбонил)3-([(1- этилпропил}амино]ме тил}азетидин -3-ол
124 ж Μ Ε 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил]карбонил)3-(((3,3- диметилбутил)амино]метил) азетидин-3-ол
125 Μ < Ρ этил 4-({[1-({3,4-дифтор-2-[(2фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил) З-гидроксиазетидин-З- ил]ме тил}амино)пиперидин-1карбоксилат
126 он Η ,ώ:/ Ρ 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-(((3- метилбутил)амино]метил]азетидин -3-ол
127 ρ о «У Γ'^ 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил]карбонил)- 3-({[2- (этилокси)этил]амино]метил) азетидин-3-ол
128 , νΑ Αί г Ε 1-((3,4-дифтор-2-[{2-фтор-4йодфенил)амино]фенил]карбонил)3-(((3- {диметиламино)пропил]амино] метил)азетидин-3-ол
- 58 019983
129 г ΛΑ 3-[(циклобутиламино)метил]-1- ({3,4-дифтор-2-[(2-φτορ-4йодфенил)амино]фенил]карбонил) азетидин-3-ол
130 0 А ' Р 3-({[3- (диэтиламино)пропил]амино]метил )-1- ((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил]карбонил) азетидин-3-ол
131 ί А^В? ,Ζοφ й Р 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил]карбонил)- 3-({[3-(1Н-имидазол-1- ил)пропил]амино}метил)азетидин- 3-ол
132 ЛА ' Р 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил]карбонил)- 3-({[2- (метилтио)этил]амино)метил) азетидин-3-ол
133 , .уЕ-' Юн Л» о Р 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил) амино ] фенил ] карбонил) 3-(((1-(фенилметил)пиперидин-4ил]амино(метил)азетидин-3-ол
134 но (, Ο^νΥ ΒΆ°χ Μ ' Ε 3-(((2,2- бис(метилокси)этил]амино)метил) -1-{{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-ол
135 , ,γΛϊ ΑΑ 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)3-( [ (1,1,3,3- тетраметилбутил)амино]метил] азетидин-3-ол
- 59 019983
136 Αχ Ε 1-((3,4-дифтор-2-[(2-φτορ-4йодфенил)амино]фенил(карбонил]3-{[(1,1- диме тилпро пи л) амино]метил] азетидин-3-ол
137 ι Λρ - Ε 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил]карбонил)- 3-[(2,3-дигидро-1Н-инден-1иламино)метил]аэетидин-3-ол
138 ? ϊ γΑρ Ар β Ε '— 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил(карбонил)3-(((2- [(фенилметил)окси]циклопентил) амино)метил]азетидин-3-ол
139 Ул Ο^Ν -Γ )-0 ί V Υ Η,Ν-® 'η Ροό Ε 3-([(З-амино-2гидроксипропил)амино]метил)-1((3,4-дифтор-2-((2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ол
140 Ο Η ί V? ί ,Λρ Ρ 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил}амино]фенил}карбонил)3-({]2-гидрокси-1- (фенилметил)этил]амино)метил) азетидин-3-ол
141 , ΑΌ ΡΟρ Γ 3-[(циклооктиламино)метил]-1- ((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил}амино]фенил)карбонил) азетидин-3-ол
142 ί ϊ°γ”-^ ' Αρ 3-([ (1- циклогексилэтил)амино]метил)-1((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ол
- 60 019983
143 , ΑΌ Ау Ε 3-[(циклогептиламино)метил]-1({3,4-дифтор-2-[(2-φτορ-4йодфенил)амино]фенил]карбонил) азетидин-3-ол
144 Ау 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-{[(2-пиридин-З- илэтил)амино]метил)азетидин-3ол
145 ί Α Λν Ε 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино)фенил)карбонил)3-({[3- (метилтио)пропил]амино}метил) азетидин-3-ол
146 , ίΥ“Υ Ау Ε Ы-циклогексил-№-( [1-((3,4дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)З-гидроксиазетидин-З-ил]метил)2-ме типалани намид
147 αα ρ нМ7 Ау Ε 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-{[(тетрагидро-2н-пиран-4илметил)амино]метил)азетидин-3ол
148 Λα 0 Α 9 Γ 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино 1 фенил}карбонил)- 3-([(3- гидроксипропил)амино]метил) азетидин-3-ол
149 , Αν ,Α9 Ρ 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)3-{ [ (2-пиридин-4- илэтил)амино1метил)азегидин-3ол
- 61 019983
150 Υ-οΥ ρ Ηγ1 Я Αοφ 1-({3,4-дифтор-2-[(2-φτορ-4йодфенил)амино]фенил(карбонил)3-(1[1-(фенилметил)пирролидин3-ил]амино(метил)азетидин-3-ол
151 г «ΟγίΤ'ΐτΧ? ,Λ“ώ Ρ 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил(карбонил)3-(((2-(2- тиенил)этил]амино(метил) азетидин-3-ол
152 Η , „«ΤΑ Ас лхФ Ρ 3-(((2- [бис (1- метилэтил)амино]этил}амино)мети л] -1- ((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ол
153 Ρ 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил) амино ] фенил (карбонил) 3-({ [2- (фенилокси)этил]амино(метил) азетидин-З-ол
154 . ,Ύ+'Ό Ά Ε 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил(карбонил)3-((фениламино)метил]азетидин3-ол
155 οΗ , ,γΆЖф Ε 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил}3-{[ (2- гидроксипропил)амино1 метил} азетидин-З-ол
156 Η Γ Η Η 1 Ρ 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-[((2-[(1- метилэтил)окси 1 этил(амино)метил ]азетидин-3-ол
- 62 019983
157 Η , ,ΥΑ ,Α Ε 1- ({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил]карбонил) - 3-{[(1-этилпиперидин-З- ил)амино]метил}азетидин-3-ол
158 н Η ί Αχ Ε 1- ({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-({[2- (метилокси)этил]амино(метил) азетидин-3-ол
159 Η'η 4 /У-Х-о' ρ < Αχ Ρ 1-{{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил}- 3-(1-нитропропил)азетидин-3-ол
160 Χ-Η, ο,^νΥ 2 Ρ 3- (1-аминоэтил)-1-({3,4-дифтор- 2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ол
161 /~ΝΖ Ρ Ζώ Ρ 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-({[(1-метилпиперидин-4- ил)метил]амино(метил)азетидин- 3-ол
162 Η Η . »”уА - ^'Ν' Γ 1- ({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил(карбонил)3-({[4- (диметиламино)бутил]амино(метил )азетидин-3-ол
163 Χ4 Ρ 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил(карбонил)- 3-([(2-фуран-2- илэтил)амино]метил}азетидин-3ол
- 63 019983
164 , „«γ'Λ Λ Αν Ρ 1-((3,4-дифтор-2-[(2-φτορ-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)3-(1-((1,1- диметилэтил)амино]этил)азетидин -3-ол
165 Ρ Η°γΝ^ Αν Ρ 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-([(2- этилбутил)амино]метил}азетидин- 3-ол
166 · Λ /Αα ρ νγΝ·^ ΑΑ Ρ 1-{[1-({3,4-дифтор-2-[[2-фтор- 4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-гидроксиазетидин-3- ил]метил}пирролидин-3-ал
167 Ρ ΗΟγΝ^Α 3 V Ρ 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил]карбонил)3-(((23)-2- [(метилокси)метил]пирролидин-1ил(метил)азетидин-3-ол
168 Η. И χΠ (,γσ-ν Αν Γ 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил]карбонил)- 3-([(2- гидроксифенил)амино]метил] азетидин-3-ол
169 , „«уСгАл ΑΑ ί Ρ 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)3-([(4- гидроксифенил)амино]метил[азети дин-3-ол
- 64 019983
1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-
Ъ-аланин йодфенил)амино]фенил}карбонил)гидроксифенил)амино]метил} азетидин-3-ол
1— ((3,4-дифтор-2-((2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)
3-[(фенилокси)метил]азетидин-31-((3,4-дифтор-2-[(2 -фт ор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-{ [ (1г, Зг, 5В, 7К) трицикло [ 3, 3, 1,1* 3'7 ] дец-2иламино]метил)азетидин-3-ол
3-(((1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор йодфенил)амино]фенил}карбонил)З-гидроксиазетидин-Зил]метил)амино)пропан-1,2-диол
Ы-( [1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-гидроксиазетидин-3-ил]метил)1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино)фенил}карбонил)3- [ (фенилтио)метил]азетидин-3- 65 019983
176 Η. -?όη ΑΧ ₽ Ху81-7 ,Αρ Ρ Ν-{[1-({3,4-дифтор-2-[(2-φτορ- 4- йодфенил)амино]фенил}карбонил) З-гидроксиазетидин-З-ил]метил}ϋ-аланин
177 Я°' X·» ε №γΝ^ ,Λχ Ρ метил Ν-{[1-({3,4-дифтор-2-[(2фтор-4- йодфенил]амино]фенил}карбонил)З-гидроксиазетидин-З- ил] метил ) аланинат
178 ЗМ , н<у-· “ ,ΛΧ Ρ 3-[({[1-({3,4-дифтор-2-[(2- фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)З-гидроксиазетидин-З- ил ] метил }амино)окси)пропан-1,2диол
179 Ν Α Ν χ °5 ρ~Ο ή ΐχΝχ0Η Ρ 1- ((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-({[(5-метил-1,3,4-оксадиазол- 2- ил)метил]амино)метил)азетидин- 3-ол
180 / Ρ 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-(((1- метилбутил)амино]метил}азетидин -3-ол
181 он АЙ > Ρ 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-{[(1-метилпропил)амино]метил} азетидин-3-ол
- 66 019983
182 , .'Χ Γ 1-1(3,4-дифтор-2-[(2-φτορ-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-][(2-метилбутил)амино]метил) азетидин-3-ол
183 .ύΧ Ε 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил]карбонил)- 3-[(пентиламино)метил]азетидин- 3-ол
184 Ρ ΟγΝΛ λ Ж 3—[(15)-1-аминоэтил]-1-{{8- фтор-7-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]имидазо[1,2- а]пиридин-6- ил)карбонил)азетидин-3-ол
185 , γ® /¾ 1-({8-фтор-7-[(2-фтор-4йодфенил)амино]имидазо[1,2- а]пиридин-6-ил[карбонил)-3- [(13)-1- (метиламино)этил)азетидин-3-ол
186 οΧ»Ό УЪ 0 α 1 3-[(циклогексиламино)метил]-1( (3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ол
187 он ϊ Λ ΎΗ XX ' Ρ 1- ({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-(1-(этиламино!этил]азетидин3-ол
- 67 019983
188 АЛ 1 3-[(азепан-З-иламино)метил]-1( (3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-ол
189 .д:х> Е 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-({[2-(диметиламино)-1метилэтил]амино}метил)азетидин3-ол
190 γ Н Ο^ΝΗ ι ν γ7^ Е Ν-циклопропил-!-({[1-((3,4дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил]карбонил)З-гидроксиазетидин-З- ил]метил}амино) циклопентанкарбоксамид
191 ъ'Я 1- ({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил}амино]фенил}карбонил)- 3- ({[2-(2,3-дигидро-1Н-индол-3ил)этил]амино(метил)азетидин-3ол
192 , Л“А ЛФ Е Ν'-{[1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор- 4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)- З-гидроксиазетидин-З-ил]метил)~ М-этил-2-метилаланинамид
193 н 0 Η ζ , Л! лй г 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-[(2- метилгидразино)метил]азетидин3-ол
- 68 019983
194 С-Ν^Ο ρ ΑΑ Ρ 1-({3,4-дифтор-2-[(2-φτορ-4йодфенил)амино]фенил)карбонил) - 3- [(гидроксиаыино)метил]азетидин- 3-ол
195 -4 й НО 0-^Οτ-Λ ί-Ν,ΧΙ Да, Ε 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил(карбонил)3-{[(метилокси)амино]метил} азетидин-3-ол
196 Μ Ρ 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)3-{[(этилокси)амино]метил} азетидин-3-ол
197 хСДА АД 1- ({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3- [1- (этиламино)пропил]азетидин-3-ол
198 , „»τΑβ-θ ΑΟφ Ρ 3-[ (азетидин-З-иламино)метил]1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ол
199 , ,αα лА Ρ 1- ({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)3-[ (1,З-тиазол-2- иламино)метил]азетидин-3-ол
200 он Η ϊ „χ^+Ο Μ 3-(1Н-бензимилазол-2-ил)-1-((8фтор-7-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]имидазо[1,2- а]пиридин-6- ил)карбонил)азетидин-3-ол
- 69 019983
201 ! -9¾ 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1-((7[(4-бром-2-фторфенил)амино]-8фторимидазо[1,2-а]пиридин-6ил]карбонил)азетидин-3-ол
202 1 ν°Ύ ,χΧφ Ρ 1,1-диметилэтил [3-(((1-((3,4- дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)- З-гидроксиазетидин-З- ил]метил}амино)пропил]карбамат
203 Η. ΗΗΌ ρ н°<А Λρ Ε 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-{[(пирролидин-2- илметил)амино]метил]азетидин-3ол
204 „ΟγΝ-/-' ,χχ^ 1,1-диметилэтил 4-[ ({[1-({3,4дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-гидроксиазетидин-3- ил]метил}амино)метил]пиперидин- 1-карбоксилат
205 η. όΆ Ρ Α .др Ρ 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)3- ( ( [ (2- гидроксифенил) метил] амино (метил )азетидин-3-ол
206 . Α Ρ Η°γ'Α ,Λίρ 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-{{[(3- гидроксифенил)метил]амино]метил )азетидин-3-ол
- 70 019983
207 Ο,Η ί Ύ ΛΛ Ρ 1- ( {3,4-дифтор-2-[(2-φτορ-4йодфенил)амино]фенил(карбонил)- 3- ({ [ (4- гидроксифенил)метил]амино(метил )азетидин-3-ол
209 ·0.Η Ρ 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)3-Н (4- гидроксибутил)амино]метил) азетидин-3-ол
209 г ΟΥ’'8 ,ΛΥ Α 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-{[(2-гидроксиэтил)окси]метил) азетидин-3-ол
210 но Υ Ρ 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил(карбонил)3- ({ [ (18,23)-2гидроксициклогексил]амино(метил )азетидин-3-ол
211 Χυο .А? 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил(карбонил)3—{[(1,1-диметил-2-пирролидин1-илэтил)амино]метил}азетидин3-ол
212 ρ Η °γΝ' ΛΑ Ρ 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-({[(1-метил-1Н-имидазол-4- ил)метил]амино)метил)азетидин- 3-ол
213 γγ ί Ύ Λγ 1- ((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3- (([(1-метил-1Н-имидазол-5- ил)метил]амино)метил)азетидин- 3-ол
- 71 019983
214 Аб Ρ Η °γΝ^ Αν Ρ 1-({3,4-дифтор-2-[(2-φτορ-4йодфенил)амино]фенил)карбонил) 3-((((25)-2- (метилокси}циклопентил]амино) метил)азетидин-3-ол
215 - ·Ά/ρ ,όδ ο 3-{[1,1'-би(циклогексил}-2иламино]метил )-1-((3,4-дифтор- 2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-ол
216 ,α^ 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-({[3- (метилокси}фенил]амино)метил) азетидин-3-ол
217 ρ ,Αώ Ρ 1— { { [1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор- 4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)З-гидроксиазетидин-З- ил]метил)амино) циклопентанкарбоновая кислота
218 , „Ж>. Αν Ρ 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-{[(4- фторфенил)амино]метил)аэетидин- 3-ол
219 НО Ν5^ Ой/ Α 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-[(1,3,5-триазин-2- иламино)метил]азетидин-3-ол
- 72 019983
220 Α·Ο-0Η γ 1-((3,4-дифтор-2-[ (2-фтор-4йодфенил)амино]фенил]карбонил)3-{[(транс-4гидроксициклогексил)амино]метил }азетидин-3-ол
221 0 ΥΑ Α 3-[(циклопент-З-ен-1иламино)метил]-1-((3,4-дифтор- 2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил]карбонил) азетидин-3-ол
222 γ Н-[4-({[1-((3,4-дифтор-2-[(2- фтор-4- йодфенил)амино]фенил]карбонил)- З-гидроксиазетидин-3- ил]метил(амино)фенил]ацетамид
223 γ Ν-[3-(([1-((3,4-дифтор-2-[ (2фтор-4- йодфенил)амино]фенил]карбонил)З-гидроксиазетидин-З- ил]метил]амино)фенил]ацетамид
224 ρ . Α Ρ 1-((3,4-дифтор-2-((2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-(1-метилпирролидин-2- ил)азетидин-3-ол
225 А Ε Η °ν'Ν'^ Ν-ΝΗ αΑ Ρ 1-((3, 4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил}- 3-[(1Н-1г 2,4-триазол-Зиламино}метил]азетидин-3-ол
226 одеЮ Λ ι Η 1 ж Ρ 3- [1-(диэтиламино)пропил]-1- ({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил(карбонил) азетидин-3-ол
- 73 019983
227 Р У тИон АО? 3- (([1-({3,4-дифтор-2-[(2-φτορ- 4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-гидроксиазетидин-3- ил]метил}амино)-5- {гидроксиметил)циклопентан-1,2- диол
228 Су π Ά’ Α 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-пиперидин-2-илазетидин-3-ол
229 ОН Η , ψΑ'Ο Ε 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)3-{[(3- фторфенил)амино]метил}азетидин- 3-ол
230 . -,/ό Ε 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-(1-метилпиперидин-2- ил)азетидин-3-ол
231 ΗΝ ν-Ν^Ο $», Ρ 1-{[1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор- 4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- З-гидроксиазетидин-З- ил]метил}гуанидин
232 «АдЗп N. ^N^0 _ Μ. Ε 1- ( Г1—({3,4-дифтор-2-[(2-фтор- 4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-гидроксиаэетидин-3-ил]метил}- 3-нитрогуанидин
- 74 019983
233 ОН 1 я°хА АЙ Ρ Ν-{1-[1-({3,4-дифтор-2-[(2- φτορ-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил) - З-гидроксиазетидин-З- ил]этил}ацетамид
234 он [ίχ Ύί γ>Α Α ρΛτ Α) (2В)-Ν-{1-[1-((3,4-дифтор-2- ((2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил(карбонил)З-гидрсксиазетидин-З-ил]этил}3,3,З-трифтор-2-(метилокси)-2фенилпропанамид
235 Ά-ΝΗ А? Ρ 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-{[(пиперидин-4- илметил}амино]метил)азетидин-3ол
236 г ζ 5е 3-11 (3- аминопропил}амино]метил}-1- ({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-ол
237 ΧΆ ρ Η ° γΆ ζΝΛ Λν 1 Ε 1- ({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)3-((([2-(4-метилпиперазин-1ил)фенил)метил}амино)метил] азетидин-3-ол
238 Υ ι ΥΆ ,Αα 3-{ [(1,1- диметилэтил)амино]метил (-1-((4[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-3тиенил}карбонил)азетидин-3-ол
239 ααα Ρ 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-{[(2- гидроксициклогексил)амино]метил }азетидин-3-ол
- 75 019983
240 μ Ρ 1-Ц 3,4-дифтор-2-[(2-φτορ-4йодфенил)амино]фенил(карбонил)3-(((2,2,3,3,3- пентафторпропил)амино]метил} азетидин-3-ол
241 Ά ί »Υ <ΝΒ ЖХ Ρ 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)з-{[(3,з,3- трифторпропил)амино]метил] азетидин-3-ол
242 ρ Ρ Ν-[3-(([1-((3,4-дифтор-2-[ (2фтор-4- йодфенил)амино]фенил(карбонил)- 3-гидроксиазетидин-3- ил]метил(амино)фенил] метансульфонамид
243 Η·ο η ρ γΡν'^ Ρ V ° Ρ Ν- {[1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор- 4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-гидроксиазетидин-3- ил]метил)метансульфонамид
244 <νϋΗ Ο^.Ν-7 Ν-НИ Ύ Ρ 3- (((1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор- 4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-гидроксиазетидин-3- ил)метил(амино}-1Н-пиразол-5-ол
245 >Λ· Α (1К,23)-4-(([1-((3,4-ЛИфТОр-2- [(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)- З-гидроксиазетидин-З- ил]метил(амино)циклопентан-1,2- диол
- 76 019983
246 но Ύν А 1- ( {3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-({[1- (гидроксиметил)циклогексил) амино}метил)азетидин-3-ол
247 η Р й-О А ' 3-{[(3-хлорфенил)амино]метил)- 1-((3,4-дифтор-2-ί(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ол
246 Ά 3- { [ (4-хлорфенил) амино] метил} - 1-({3,4-дифтор-2-{(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ол
249 НО /'•Иг ГОЛ Ν-+ Ν«/ А 3-[(5-амино-3-метил-1Н-пиразол- 1-ил)метил]-1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-ол
250 но йчА ”9 / Аг«н А 1- ({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-{[(5-метил-1Н-пиразол-3- ил)амино]метил}азетидин-3-ол
251 • г<Р А> Е 1- (]3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йолфенил)амино]фенил}карбонил)- 3- (1-этилпирролидин-2- ил)азетидин-3-ол
- 77 019983
252 , Αχ ,Αφ % (2Κ)-Ν-((15)-1-[1-((3,4-дифтор- 2- [(2-φτορ-4- йодфенил)амине]фенил}карбонил)- 3- гидроксиазетидин-3-ил]этил)3,3,З-трифтор-2-{метилокси)-2фенилпропанамид
253 НО Λ Γ 1- ( {3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-{([4- (метилокси)фенил]амино]метил) азетидин-3-ол
254 ΟΗ Α< 2 Α Ε 3-(1-амино-2-метилпропил)-1- ( (3,4-дифтор-2-[{2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ол
255 Η Α Ε 3—([(4-аминофенил)амино]метил]- 1-{(3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-ол
256 Ау ί Μ Αφ Ε 1-((3,4-дифтор-2-((2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил) 3-{[(2-гидрокси-2метилциклопентил)амино]метил) азетидин-3-ол
257 ΡΗ Η ,Τ~ί-. ,Ν_. χ·_ Ρ ονΝ+ Υ Τ Ί Α Γ 1-((3,4-дифтор-2-[ (2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)3-(1-[(4- гидроксициклогексил)амино)этил] азетидин-3-ол
- 78 019983
258 Αν нсПЪн Η I φν метил (2χί)-2-деокси-2-(([1- ((3,4-дифтор-2-[(2-φτορ-4йодфенил)амино]фенил]карбонил)3-гидроксиазетидин-3- ил]метил]амино)-бета-б-арабиногексопиранозил
259 Η. ρ Η°·Λ~Ο ,Αρ Ε 1” ({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)З-пиридин-2-илазетидин-З-ол
260 Η. Ζ ΟΗ ρ Η°γΝ^ дХхр Ε 1-{{3,4-дифтор-2-[{2-фтор-4 йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-({[1- (гидроксиметил)циклопентил]амин о]метил)азетидин-3-ол
261 Λ , Λ. 1-циано-З-([1-(]3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- З-гидроксиазетидин-З- ил]метил)гуанидин
2 62 Αν Ρ 6-((3-((этиламино}метил]-3фторазетидин-1-ил)карбонил)2,З-дифтор-Ν-(2-фтор-4йодфенил)анилин
263 ОИ , //Ρ ж Ρ 1-((3, 4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил]карбонил)- 3-(1-нитроэтил)азетидин-3-ол
- 79 019983
1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил(карбонил)3-{[(З-фтор-4гидроксифенил)амино)метил) азетидин-3-ол
265 Р 1-((3,4-лифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)3-{[ (2-фтор-4- гидроксифе нил)амино]ме тил} азетидин-3-ол
266 ж Р склА 3-(1-аминоэтил)-1-({8-хлор-ΤΙ (2-фтор-4- йодфенил)амино]имидазо[1,2— а]пиридин-6- ил)карбонил)азетидин-3-ол
267 он А -УЁ~ А? Е 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил(карбонил)3-[1-(метиламино)этил]азетидин3-ол
268 ОН Е °у^нО Ах^ Ν-Д 1- ( (8-фтор-7-[(2-фтор-4йодфенил)амино]имидазо[1,2- а]пиридин-6-ил}карбонил)-3[(23)-пиперидин-2-ил]азетидинз-ол
269 , Ж Ау 1-({8-фтор-7-[(2-фтор-4йодфенил)амино]имидазо[1,2а]пиридин-6-ил(карбонил)-3( (13)-1-[(2-гидрокси-2метилциклопентил)амино]этил} азетидин-3-ол
- 80 019983
270 ОН Η Ρ °Υν/^ν^ Μ Ρ 1- Ц3,4-дифтор-2-[(2-φτορ-4йодфенил)амино]фенил}карбонил}- 3-(1Н-имидазол-2-ил)азетидин-3ол
271 Η. Η Ρ н μ Ρ 1- ({ 3, 4-дифтор-2- [ (2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил}- 3-(1Н-пиррол-2-ил)азетидин-3-ол
272 Αγ Ν. ν-Ν,.0 Ν-{[1-((3,4-дифтор-2-{(2-фтор- 4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- З-гидроксиазетидин-З- ил] метил} бензолкарбоксимидамид
273 Ύ’Ή оУ Сну Ρ 3-ί([{Е)-1-амино-2нитроэтенил]амино}метил}-1({3,4-дифтор-2-Е(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ол
274 г „Υ^-ο Лн? Ρ 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-(1-метил-1- нитроэтил)азетидин-3-ол
275 он Ε θν^^ΝΗ. ,ύ'χ> Ρ 3-(1-амино-1-метилэтил}-1- ((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ол
276 Η Η ,Χρ Ρ 3-[ЦН-бензимидазол-2- иламино)метил]-1-({3( 4-дифтор- 2-[ [2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ол
- 81 019983
277 ί ί’Γ * Ρ 1-((3,4-дифтор-2-[(2-φτορ-4йодфенил)амино!фенил}карбонил)3-[(1Н-имидазол-2- иламино)метил]азетидин-3-ол
278 ЖГ ρ ν·/η | Η 1 / γφ Ε метил (1-ί1-((3,4-дифтор-2-[(2фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-гидроксиазетидин-3- ил]этил)карбамат
279 %? Ρ Η °Υί4~^Ν—^2? ,Λγό Ρ 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1- ( {3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ол
280 он/ ρ Ο^νΛ'ν- Ρ 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-[1- (диметиламино)этил]аэетидин-3- ол
281 гухзу Χ₽Ν Χ-Ν^Ο φ». 1- ({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-[(пиримидин-2- иламино)метил)азетидин-3-ол
282 &№· , Λα. Ρ 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-[(пиридин-2- иламино}метил]азетидин-3-ол
293 Λυζοη ' χΑ Αν Γ 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-(1-метил-1Н-имидазол-2ил}азетидин-3-ол
- 82 019983
284 д 3- (1-аминобутил) -1- ί{3,4дифтор-2~[(2-φτορ-4йодфенил)амино)фенил}карбонил) азетидин-3-ол
285 г\ ρ Ηγθό ,ώϊό 1- ( (2-фтор-З-[(2-фтор-4йодфенил)амино]пиридин-4- ил)карбонил)-3-[(23)пирролидин-2-ил]азетидин-3-ол
286 ОН ' Ρ н Υ ΗΝ ·^ ЛЛ 1—({8-фтор-7-[(2-фтор-4йодфенил)амино] -4 метилциннолин-6-ил]карбонил)-3- [(25)-пиперидин-2-ил)азетидин- 3-ол
287 Ύ ί Ύη ΛΦ ° Ρ 3-[амино(фенил)метил]-1-((3,4дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил) азетидин-3-ол
288 Η. Η Ρ Η νγΙΊ^ Ν-*' ЛЙ Ρ 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил]карбонил)- 3-(5-метил-1Н-имидаэол-2- ил)азетидин-3-ол
289 Η. ρ о^г£/-\3 ΛΡ^ Ρ 1,1-диметилэтил (25)-2-[Ι- Ο 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)З-гидроксиазетидин-З- ил]пиперидин-1-карбоксилат
290 он α ΗΥ40 ДЙ βΖ·^ ρΎ Ρ 1-((2-] (4-бром-2хлорфенил)амино]-3,4дифторфенил]карбонил)-3пиперидин-2-илазетидин-3-ол
- 83 019983
291 Η. , «νο4?“ Ε 3-(1-амино-З-гидроксипропил)-1- ((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил(карбонил) азетидин-3-ол
292 , .,-:-7- ,ώί Ε 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)3-(1Н-имидазол-2- илметил)азетидин-3-ол
293 № ρ/ 3-(1-аминоциклопентил)-1-((3,4дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил]карбонил) аэетидин-3-ол
294 ι и ΐ Αφ Ρ 3-(2-аминоциклогексил )-1-((3,4дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил]карбонил) азетидин-3-ол
295 ΟΗ ~ Ρ Ογ»ίγ Ρ 3-(2-аминоциклопентил)-1-({3,4— дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил}азетидин-3-ол
296 , ογΑΡ ΑΑ Ν==/ 1- ( {4-фтор-5-[(2-фтор-4йодфенил)амино]-1-метил-ΙΗбензимидазол- 6-ил ]карбонил}-3— пиперидин-2-илазетидин-З-ол
297 ΟΗ^ ϊ αΑ Ν=/ 1- ((5-((4-бром-2- хлорфенил)амино]-4-фтор-1метил-1Н-бензимидазол—6ил}карбонил)-3-[(23)-пиперидин- 2- ил]азетидин-3-ол
- 84 019983
298 . ,+7 1-({8-хлор-7-[(2-φτορ-4йодфенил)амино]имидазо[1,2а]пиридин-6-ил]карбонил)-3пиперидин-2-илазетидин-З-ол
299 , ,+τ1 .X Ρ 1- ({2-[(4-бром-2фторфенил)амино]-3,4дифторфенил)карбонил)-3пиперидин-2-илазетидин-З-ол
300 он Η .*+?> 1- ((7-[(4-бром-2- фторфенил)амино]-Θ- фторимидазо[1,2-а]пиридин-6ил]карбонил)-3-[(23)-пиперидин- 2- ил]азетидин-3-ол
301 ρ Ηθγ*-1 к 1 Лй Ρ 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)3- (З-метил-1- нитробутил)азетидин-3-ол
302 νη2 μ> Υ 3- (2-аминопиримидин-4-ил)-1- ((3,4-дифтор-2-((2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил) азетидин-3-ол
303 Лк” α ΛΜ (Λ ++.. 1-((7-((4-бром-2хлорфенил)амино]- 8 хлоримидазо[1,2-а]пиридин-6ил]карбонил)-З-пиперидин-2илазетидин-3-ол
- 85 019983
304 . γ 1-((8-хлор-7-[(2-φτορ-4йодфенил)амино]имидазо[1,2- а]пиридин-6-ил}карбонил)-3- [ (23)-пиперидин-2-ил]азетидин- 3-ол
305 γ ? и Ί νΉ 1- ({7- [(4-бром-2- хлорфенил)амино]-8хлоримидазо[1,2-а]пиридин-6ил)карбонил)-3-[(23)-пиперидин- 2- ил]азетидин-3-ол
306 ,ρ Ν=^ 1— ((4-фтор-5-[(2-фтор-4йодфенил)амино]-1-метил-1Нбензимидазол-6-ил)карбонил)-3[ (23)-пиперидин-2-ил]азетидин3-ол
307 Υ Ο „“γ^ΝΗ, Лд №/ 3 - [ (13)-1-аминоэтил]-1-((5-[(4бром-2-хлорфенил)амино]-4-фтор1-метил-1Н-бензимидазол-6- ил)карбонил)азетидин-3-ол
308 рн^ α Η °ΥνΥην- №=/ 1-({5-[(4-бром-2- хлорфенил)амино]-4-фтор-1метил-1Н-бензимидазол-6ил)карбонил)-3-[(13)-1(метиламино)этил]азетидин-3-ол
309 Η,θ Ρ ονι£Γ\3 0 4-((4-бром-2-фторфенил)амино]З-фтор-5-({З-гидрокси-3-[(23)пиперидин-2-ил]азетидин-1ил}карбонил)пиридин-2(1Н)-он
- 86 019983
310 ΗΝ\ Ρ уКАА ο 4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-5({З-гидрокси-З-[(23)-пиперидин2-ил]азетидин-1-ил]карбонил)-1метилпиридин-2(1Н)-он
311 ΗΝ\ .Ж Ο 4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-5((З-гидрокси-З-((23)-пиперидин2-ил]азетидин-1-ил)карбонил)-1метилпиридин-2(1И)-он
312 Αν, , ςοά, Ρ и рй° Ο^Νγ° ρ α[ώ, (+)-1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор- 4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-[(транс)-2гидроксициклогексил]азетидин-3ол
313 Ау г д“А Ρ (3,4-дифтор-2-(2-фтор~4йодфениламино)фенил)(3гидрокси-3-((15,25)-2гидроксициклогексил)азетидин-1ил)метанон
314 •54·.. <Μ Ρ (3,4-дифтор-2-(2-фтор-4йодфениламино)фенил)(3гидрокси-3-((13,2К)-2гидроксициклогексил)азетидин-1ил)метанон
315 \ Ρ %-μΟΑν 1 Η ] ΟΗΗ ,ώ-ψ. Ο 4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-5({З-гидрокси-З-[(13)-1(метиламино)пропил]азетидин-1ил]карбонил)-1-метилпиридин- 2(1Н)-он
- 87 019983
316 ,°Й<Э Α°γ ξ αΑ, р и Рйо Αγ,ιιϊ дА, г (+)-1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор- 4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-[ (цисдегидроксициклогексил] азетидин-3ол
317 __РЙо О^ун г де Р (3,4-дифтор-2-(2-фтор-4йодфениламино}фенил)(3гидрокси-3-((13,2К)-2гидроксициклогексил)азетидин-1ил)метанон
318 Рйо ό У „ , де. г (3,4-дифтор-2-(2-фтор-4йодфениламино)фенил)(3гидрокси-3-((1К,23)-2гидроксициклогексил)аэетидин-1ил)метанон
319 р декаде де. о 5-((3-( (13)-1- (диметиламино)этил]-3гидроксиазетидин-1- ил)карбонил )-4-((2-фтор-4йодфенил)амино]-1-метилпиридин2(1Н)-он
320 ρ декаде де Υ о 4- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]-5- ( {З-гидрокси-З- [(метиламино)метил]азетидин-1ил]карбонил)-1-метилпиридин2(1Н)-он
321 , деА .де о 5-( [3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-3гидроксиазетидин-1- ил]карбонил]-4-[(4-бром-2фторфенил)амино]-1метилпиридин-2(1Н)-он
- 88 019983
322 0 4- [(4-бром-2-фторфенил)амино]- 5- ([З-гидрокси-З-(1-метил-1Нбензимидазол-2-ил)азетидин-1- ил]карбонил)-1-метилпиридин- 2 (1Н)-он
323 ρ θψΟτν .Λ Α 0 4 - [ (4-бром-2-фторфенил)амино]- 5-((З-гидрокси-З-[(23)пирролидин-2-ил]азетидин-1ил)карбонил)-1-ме тилпиридин- 2(1Н)-он
324 , XX I й Τ й 31 -Д. 1-((З-фтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил[карбонил)- 3-[(25)-пиперидин-2- ил]азетидин-3-ол
325 ! воУР ,Λύ Γ 1-({4-фтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил]карбонил)- 3-[ (25)-пиперидин-2- ил]азетидин-3-ол
326 ΛΑ Ο~Ν 1- ((6-[(4-бром-2- хлорфенил)амино]-7-фтор-Зметил-1,2-бензизоксазол-5ил}карбонил)-3 -[(23)-пиперидин- 2- ил]азетидин-3-ол
327 γ+Ο .ώ’,'ψ Γ 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил]карбонил)- 3-(6-метилпиперидин-2- ил)азетидин-3-ол
328 ρχ™ ρ Χ-Μ'-'ΗνΑ ,*» Γ 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил]карбонил)- 3-пиперазин-2-илазетидин-З-ол
- 89 019983
329 Ε у ΗΝ^\ °νΝΟΑ> “Λ “ ν 0 5-[ (2-фтор-4-йодфенил)амино]-6((З-гидрокси-З-[(22)-пиперидин2-ил]азетидин-1-ил)карбонил)-2метилпиридазин-3(2Н)-он
330 ΗΝ·\ 5-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-
С1 1 Α 6-((З-гидрокси-З-[(22)-
π Ά лилеридин-2-ил]азетидин-1-
вА V 0 ил)карбонил)-2-метилпиридазин-
3(2Н)-сн
331 Л 5-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-
Α—·ΝΗ пС.. 4-фтор-6-([З-гидрокси-З-[(23)-
С1 (Χ^Ν-/ ОН Η Ί пирролидин-2-ид]азетидин-1-
Λ [Νγ4 ил}карбонил)-2-метилпиридазин-
Вг· Μ рАД 3 (2Н) -он
Ο
332 5-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-
\— ΝΗ Λ~ΖΛ „ 4-фтор-6-((З-гидрокси-З-[(2К)-
С1 Ск>Зон Η [ пирролидин-2-ил]азетидин-1-
Λ ГТА ил}карбонил)-2-метилпиридазин-
а· 1 Ρ'Ι Τν 3(2Н)-он
ο
333 5 6-({3-[(13)-1-аминоэтил]-3-
Ε °^9>Анн2 η 1 он гидроксиазетидин-1-
ί ΝΑ ил)карбонил)-5-[(2-фтор-4-
Γ Υ йодфенил)амино]-2-
ο метилпиридазин-З(2Н)-он
334 ? 6-((3-((13)-1-аминоэтил]-3-
ί ηύά»· гидроксиазетидин-1-
ί: Χώ ил}карбонил)-5-[(4-бром-2-
ν·.
π 0 хлорфенил)амино]-2-
метилпиридазин-3(2Н)-он
- 90 019983
335 , он ϊ ιΧΖ Ж. О 5- [(4-бром-2-хлорфенил)амино]- 6- ( [3-((15)-1-( [(ЗЕ,45)-3,4дигидроксициклопентил]амино) этил)-З-гидроксиазетидин-1- ил]карбонил)-2-метилпиридазин3(2Н)-он
336 \ А ι Αψ 5- [(4-бром-2-фторфенил)амино]- 6- [(3-гидрокси-3-{(15)-1-[(2гидрокси-2- метилциклопентил)амино]пропил) азетидин-1-ил)карбонил]-2метилпиридазин-3(2Н)-он
337 \ А о 6-([3-[(15)-1-аминопропил]-3гидроксиазетидин-1~ ил)карбонил)-5-[(4-бром-2фторфенил)амино]-2метилпиридазин-3(2Н)-он
338 , „А 0 6-([3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-3гидроксиазетидин-1- ил]карбонил)-5-[(2-фтор-4йодфенил)амино]-2метилпиридазин-3(2Н)-он
339 18 1 °н Λψ 5-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-6([З-гидрокси-З-(1-метил-1Нбензимидазол-2-ил)азетидин-1ил]карбонил]-2-метилпиридазин3(2Н)-он
340 ι «ύΑ Αΐ) Ρ^Ν 1- ({2-фтор-3-[(2-фтор-4йодфенил)амино]пиридин-4- ил)карбонил)-3-[(25)-пиперидин- 2- ил]азетидин-3-ол
341 ρ Αγ'ΟχΟ Α - 1- ((3-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]пиридин-4- ил)карбонил)-3-[(25)-пиперидин- 2- ил]аэетидин-3-ол
- 91 019983
342 σ 1-((3-((2-фтор-4- йодфенил)амино]-1оксидопиридин-4-ил)карбонил)-3[(25)-пиперидин-2-ил]азетидин3-ол
343 ρ θγΌοΝΥΑ 1- ( (2-фтор-3-[(2-фтор-4бромфенил)амино]пиридин-4- ил]карбонил)-3-[(25)-пиперидин- 2- ил]азетидин-3-ол
344 ρ V 3-((15)-1-аминопропил]-1-((3[(2-фтор-4- йодфенил)амино]пиридин-4- ил]карбонил)азетидин-3-ол
345 5 «γΑ Αύ 1-((3-((2-фтор-4- йодфенил)амино]пиридин-4ил}карбонил)-3-[(15)-1(метиламино)пропил]азетидин-3ол
346 \ Vй ρ νΚΑ-ЕА °π ЛЙ ЦК,25)-4-(( (18)-1-[1-({2-фтор- 3-[(2-фтор-4- йодфенил}амино]пиридин-4- ил]карбонил)-3- гидроксиазетидин-3- ил]пропил]амино)циклопентан- 1,2-диол
347 ΟΗ ο^αΑΑ α ед Υ Н1Ч-Л рХАу- Ν< > Ί4 1-((7-((4-бром-2- хлорфенил)амино]-8-фтор-4метилциннолин-6-ил)карбонил)-3[(28)-пиперидин-2-ил]азетидин3-ол
348 ΟΗ , ν-ΥΏ Α5Α Ά 1-((7-((4-бром-2фторфенил)амино]-8-фтор-4- ме тилциннолин-6-ил)карбонил)-3[(25)-пиперидин-2-ил]азетидин3-ол
- 92 019983
349 ОН А 3-[(13)-1-аминоэтил]-1-((7-((4бром-2- фторфенил)амино]циннолин-б- ил)карбонил)азетидин-3-ол
350 , ж 1-((7-((4-бром-2фторфенил)амино]циннолин-6ил)карбонил)-3-{(13)-1-((2гидрокси-2метилциклопентил)амино]этил} азетидин-3-ол
351 он ί Νν 1-((7-((4-бром-2- фторфенил)амино]циннолин-бил}карбонил)-3-[(13)-1- (диметиламино)этил]азетидин-3ол
352 АА АХ ν*ν 3-[(13)-1-аминоэтил]-1-((5-((2- фтор-4-йодфенил)амино]-1Н- 1,2,З-бензотриазол-6- ил)карбонил)азетидин-3-ол
353 он \, „ <у£к~ Ж Μ-Ν 3-((13)-1-(диметиламино)этил 1 - 1-((5-((2-фтор-4- йодфенил)амино]-1-метил-1Н- 1,2,З-бензотриазол-6- ил)карбонил)азетидин-3-ол
354 рн' р НМАО лк. №Ν 1-((5-((2-фтор-4- йодфенил)амино]-1Н-1,2,3бензотриазол-б-ил)карбонил)-3[(25)-пиперидин-2-ил]аэетидин3-ол
- 93 019983
355 ОН ρ н θγ^^Ο л V 1- ({5-[(2-φτορ-4- йодфенил)амино]-1-метил-1Н- 1,2,З-бензотриазол-6- ил]карбонил)-3-[(23)-пиперидин- 2- ил]азетидин-3-ол
356 , А ’ 5 ΝΗ №=Ν 1- ({5-[ (2-фтор-4- йодфенил)амино]-1Н-1,2,3бензотриазол-6-ил}карбонил)-3- ((13)-1-](2-гидрокси-2метилциклопентил)амино]этил) азетидин-3-ол
357 , А Αώ ₽Ύ> №=Ν 3-[(13)-1~аминоэтил]-1-((4фтор-5-[(2-фтор-4йодфенил)амино]-1Н-1,2,3бензотриазол-6- ил}карбонил)азетидин-3-ол
358 ОН ,νΑ'Ί VI ΗΝ^ дУД Г ρ'Α'νη ν^ν 1-({4-фгор-5-[(2-фтор-4йодфенил)амино]-1Н-1,2,3бензотриазол-6-ил)карбонил)-3[(23)-пиперидин-2-ил]азетидин3-ол
359 ОН ν ε н Υ νη2 Γύ ΝΥι ,ΑΑ ΗΝ___Ν 1 Υ Ο 5-({3-[(13)-1-аминоэтил]-3- гидроксиазетидин-1- ил)карбонил)-6-[(2-фтор-4йодфенил)амино]пиримидин-2(1Н)он
360 ОН Ε γΜυιι ЛА ΗΝ^,Ν 1 Τ Ο 6-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-5((З-гидрокси-З-[(23)-пиперидин2-ил]азетидин-1- ил}карбонил)пиримидин-2(1Н)-он
361 ОН ρ ηαΧΟ ,ΛΑ ΝγΝ” Ο 4-[ (2-фтор-4-йодфенил)амино]-5- ((З-гидрокси-З-[(23)-пиперидин2-ил]азетидим-1- ил)карбонил)пиримидин-2(1Н)-он
362 ργ ο^νΟλ Ε Η Υ νη2 ίχ νΥί |Ά ΝγΝΗ Ο 5- ({3-[ £15)-1-аминоэтил]-3гидроксиазетидин^1- ил}карбонил}-4-((2-фтор-4йодфенил)амино]пиримидин-2(1Н)он
Общие способы введения.
В одном аспекте настоящее изобертение обеспечивает фармацевтические композиции, включающие ингибитор МЕК по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель. В некоторых других вариантах воплощения введение, предпочтительно, можно осуществлять пероральным путем. Введение соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей, в чистой форме или в подходящей фармацевтической композиции, можно осуществлять любым принятым способом введения или с использованием средств, служащих для тех же целей. Таким образом, введение можно осуществлять, например, перорально, назально, парентерально (внутривенное, внутримышечное или подкожное), местно, чрескожно, интравагинально, интравезикулярно, ин
- 94 019983 трацистемально или ректально, в форме твердого, полутвердого, лиофилизированного порошка, или жидких лекарственных форм, таких как, например, таблетки, суппозитории, пилюли, мягкие эластичные и твердые желатиновые капсулы, порошки, растворы, суспензии или аэрозоли или т.п., предпочтительно в стандартных лекарственных формах, подходящих для простого введения точных доз.
Композиции включают традиционный фармацевтический носитель или наполнитель и соединение по настоящему изобретению в качестве активного вещества и, кроме того, могут включать носители и адъюванты и т.д.
Адъюванты включают консерванты, смачивающие вещества, суспендирующие вещества, подсластители, отдушки, ароматизаторы, эмульгаторы и диспергирующие вещества. Предотвращение действия микроорганизмов можно обеспечить при помощи различных антибактериальных и противогрибковых средств, например, парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и т.п. Также может быть желательным включение изотонических веществ, например сахаров, хлорида натрия и т.п. Пролонгированную абсорбцию вводимых путем инъекции фармацевтических форм можно получить с использованием замедляющих абсорбцию веществ, например моностеарата алюминия и желатина.
Если это желательно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут также содержать небольшие количества вспомогательных веществ, таких как смачивающие или эмульгирующие вещества, буферные вещества для регулирования рН, антиоксиданты и т.п., такие как, например, лимонная кислота, сорбитанмонолаурат, триэтаноламинолеат, бутилированный гидрокситолуол и т.д.
Выбор композиции зависит от различных факторов, таких как способ введения лекарственного средства (например, для перорального введения композиции в форме таблеток, пилюль или капсул являются предпочтительными) и биодоступность лекарственного вещества. В последнее время были разработаны фармацевтические композиции, в частности, для лекарственных средств, показывающих плохую биодоступность, на основе активного вещества, биодоступность которого можно увеличить путем увеличения площади поверхности, т.е. путем уменьшения размера частиц. Например, патент США № 4107288 описывает фармацевтическую композицию с размером частиц в пределах от 10 до 1000 нМ, в которой активное вещество нанесено на сшитую матрицу макромолекул. Патент США № 5145684 описывает получение фармацевтической композиции, в которой лекарственное вещество распыляют на наночастицы (средний размер частиц 400 нМ) в присутствии модификатора поверхности и затем диспергируют в жидкой среде с получением фармацевтической композиции, которая демонстрирует замечательно высокую биодоступность.
Композиции, подходящие для парентеральной инъекции, могут включать физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, и стерильные порошки для восстановления в стерильные растворы или дисперсии для инъекций. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и т.п.), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и органические сложные эфиры, подходящие для инъекций, такие как этилолеат. Необходимую текучесть можно поддерживать, например, путем использования покрытия, такого как лецитин, поддержания нужного размера частиц в случае дисперсий и путем использования поверхностно-активных веществ.
Один конкретный путь введения - пероральный, с использованием удобного суточного режима введения, который можно регулировать в соответствии со степенью тяжести болезненного состояния, которое лечат.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешивают по меньшей мере с одним инертным традиционным наполнителем (или носителем), таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат, или (а) наполнителями или создающими объем веществами, такими как, например, крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремневая кислота, (Ь) связующими, такими как, например, производные целлюлозы, крахмал, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь, (с) увлажнителями, такими как, например, глицерин, (ά) разрыхлителями, такими как, например, агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, кросскармелоза натрия, комплексы силикатов и карбонат натрия, (е) замедлителями растворения, такими как, например, парафин, (1) ускорителями абсорбции, такими как, например, четвертичные аммониевые соединения, (д) смачивающими веществами, такими как, например, цетиловый спирт и глицеринмоностеарат, стеарат магния и т.п. (Н) адсорбентами, такими как, например, каолин и бентонит, и (ί) смазывающими веществами, такими как, например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, или их смесями. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также включать буферные вещества.
Твердые лекарственные формы, описанные выше, могут быть получены с покрытиями или оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие, хорошо известные из области техники. Они могут содержать успокаивающие средства, и также могут иметь такую композицию, что они высвобождают активное соединение или соединения в определенной части кишечного тракта замедленным образом. Примерами заключенных в оболочку композиций, которые можно использовать, являются поли
- 95 019983 мерные вещества и воски. Активные соединения также могут быть в микроинкапсулированной форме, если это является подходящим, с одним или несколькими указанными выше наполнителями.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Такие лекарственные формы получают, например, путем растворения, диспергирования и т.д. соединения (соединений) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и, необязательно, фармацевтических адъювантов в носителе, таком как, например, вода, физиологический раствор, водный раствор декстрозы, глицерин, этанол и т.п.; солюбилизирующие вещества и эмульгаторы, например этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид; масла, в частности масло семян хлопчатника, арахисовое масло, масло из семян кукурузы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и эфиры жирных кислот сорбитана; или в смеси этих веществ и т.п., с получением, таким образом, раствора или суспензии.
Суспензии, в дополнение к активным соединениям, могут содержать суспендирующие вещества, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, или смеси этих веществ и т.п.
Композиции для ректального введения представляют собой, например, суппозитории, которые можно получить смешиванием соединений по настоящему изобретению, например, с подходящими нераздражающими наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при обычных температурах, но жидкими при температуре тела, и поэтому плавятся в соответствующей полости тела и высвобождают там активный компонент.
Лекарственные формы для местного введение соединения по настоящему изобретению включают мази, порошки, спреи и ингалянты. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с физиологически приемлемым носителем и любыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут потребоваться. Офтальмологические композиции, глазные мази, порошки и растворы также рассматриваются в объеме настоящего изобретения.
Сжатые газы можно использовать для диспергирования соединения по настоящему изобретению в аэрозольной форме. Инертные газы, подходящие для этих целей, представляют собой азот, диоксид углерода и т.д.
Как правило, в зависимости от предполагаемого способа введения фармацевтически приемлемые композиции содержат от около 1 до около 99 мас.% соединения (соединений) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, и от 99 до 1 мас.% подходящего фармацевтического наполнителя. В одном примере композиция включает от около 5 до около 75 мас.% соединения (соединений) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, а остальное составляют подходящие фармацевтические наполнители.
Существующие способы получения таких лекарственных форм являются известными или должны быть очевидны для специалистов в данной области; например, см. Ветшд1оп'8 Рйагтасеи11са1 8с1спсс5. 18111 Еб. (Маск РиЫщЫпд Сотрапу, Еайоп, Ра., 1990). Композиция для введения, в любом случае, должна содержать терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания, в соответствии с указаниями настоящего изобретения.
Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли или гидраты вводят в терапевтически эффективном количестве, которое варьирует в зависимости от различных факторов, включая активность конкретного используемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, способ и время введения, скорость выведения из организма, комбинацию лекарственных средств, тяжесть конкретного заболевания и хозяина, принимающего лечение. Соединения по настоящему изобретению можно вводить пациенту при дозах в пределах от около 0,1 до около 1000 мг в день. Для нормального взрослого человека с массой тела около 70 кг в качестве примера можно указать дозу в пределах от около 0,01 до около 100 мг на 1 кг массы тела в день. Однако конкретная используемая доза может варьировать. Например, доза может зависеть от различных факторов, включая потребности пациента, тяжесть состояния, которое лечат и фармакологическую активность используемого соединения. Определение оптимальных доз для конкретного пациента хорошо известно специалистам в данной области.
Если они сформулированы как фиксированные дозы, такие комбинированные продукты включают соединения по настоящему изобретению в дозовых пределах, указанных выше, и другое фармацевтически активное средство(средства) в приемлемых для него пределах доз. Альтернативно, соединения по настоящему изобретению можно использовать последовательно с известным фармацевтически приемлемым средством(средствами), когда комбинированная композиция не является подходящей.
Репрезентативные фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I, описаны
- 96 019983 ниже в примерах фармацевтических композиций.
Применимость.
Некоторые соединения по настоящему изобретению были испытаны с использованием анализа, описанного в биологическом примере 1, и были определены как ингибиторы МЕК. Как таковые, соединения формулы I являются полезными для лечения заболеваний, в частности рака, где активность МЕК связана с патологией и/или симптоматологией заболевания. Например, рак, где активность МЕК связана с его патологией и/или симптоматологией, включает злокачественные меланомы, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак легкого, папиллярный и анапластический рак щитовидной железы и эндометриоидные раки яичников и т.п.
Подходящие ίη νίίτο анализы для измерения активности МЕК и ее ингибирования соединениями известны из уровня техники. Например, см. \УО 2006/061712 для измерения МЕК1 и МЕК2 ίη νίίτο. Более подробное описание ίη νίίτο анализа для измерения активности МЕК см. в биологических примерах, пример 1 ниже. Следуя примерам, раскрываемым в настоящем изобретении, а также тем, которые раскрыты в предшествующем уровне техники, специалист в данной области может определить ингибиторную активность соединения по настоящему изобретению.
Анализы для измерения ίη νίίτο эффективности лечения рака известны из уровня техники. Например, см. \УО 2006/061712, который включен в настоящее изобретение посредством ссылки, для клеточных анализов рака толстой кишки. Кроме того, основанные на клетках модели опухолей описаны в биологических примерах, примеры 2 и 3 ниже.
Подходящие ίη νίνο модели рака известны специалистам в данной области (включая \УО 2006/061712). Более подробное описание ίη νίνο моделей колоректального рака, меланомы, аденокарциномы молочной железы и анапластической карциномы легкого смотри в биологическом примере 4 ниже.
Общий синтез.
Соединения по настоящему изобретению можно получить с использованием процедур синтеза, описанных ниже. Исходные вещества и реагенты, используемые для получения этих соединений, либо являются доступными от коммерческих поставщиков, таких как А1бпсН СБеш1са1 СЪ. (Мбуаикее, \νί>.) или ВасНет (Τοτη!^, Са11£.), либо их получают способами, известными специалистам в данной области, следуя процедурам, описанным в ссылочных документах, таких как Е|С5ег анб Пехег'х Кеадейз ίοτ Огдашс 8уп111С515, νοί. 1-17 (ιοίιη νίΕν анб 8οη§, 1991); Βο66'δ СНетЫгу οί Саг^и ^ιηροιιιΠδ, νοί. 1-5 анб 8ирр1етеп1а15 (Е15СУ1СГ 8с1епсе РиЫйБега, 1989); Огдашс Веас1юп5, νοί. 1-40 (ιοίιη \νίΚ· апб 8οπδ, 1991), МагсН'5 Αбνаηсеб Огдашс СНетЫгу, (ιοίιη ^беу апб 8οπδ, 4‘ь Еббюп) и Багоскк СотргеНегМуе Огдашс Τηηδίοπηηΐίοηδ ХСН РиЫйЬеш 1пс., 1989). Эти схемы просто представляют собой иллюстрации некоторых способов, при помощи которых можно синтезировать соединения по настоящему изобретению и можно получить различные модификации этих схем и предложить специалистам, обратившимся к данному раскрытию. Исходные вещества и промежуточные соединения реакции могут быть выделены и очищены, если это желательно, с использованием традиционных способов, включая, но не ограничиваясь этим, фильтрацию, перегонку, кристаллизацию, хроматографию и т.п. Такие вещества могут быть охарактеризованы традиционными средствами, включая физическте константы и спектральные данные.
Если не указано иное, реакции, описанные в настоящем изобретении, протекают при атмосфернлм давлении и при температуре в пределах от около -78 до около 150°С, более предпочтительно от около 0 до около 125°С и наиболее предпочтительно при температуре около комнатной (окружающей среды), например около 20°С. Если не указано иное (как в случае гидрирования), все реакции осуществляют в атмосфере азота.
Пролекарства можно получить способами, известными специалистам. Эти способы, как правило, модифицируют подходящие функциональные группы в данном соединении. Эти модифицированные функциональные группы восстанавливают исходные функциональные группы путем рутинной манипуляции или ίη νίνο. Амиды и сложные эфиры соединений по настоящему изобретению можно получить в соответствии с традиционными способами. Подробное обсуждение пролекарств представлено в Т. Н1дисЫ анб V. 8(е11а, Рго-бгидк а§ №ус1 ОсПуст· 8у51ет5, νοί. 14 οί (Не А.С.8. 8\Ίηρο5ίιηη 8епс5, и в В1ο^еνе^8^Ые Сатеш ίη Эгид Пеыдп, еб. Еб\уагб В. ΒοΗκ, Атепсап РБагтасеибса1 ΑδδοάηΙίοη анб Ре^датοη Ргс55, 1987, которые оба включены в настоящее изобретение посредством ссылки для всех целей.
Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут содержать асимметрические атомы углерода или кватернизированные атомы азота в своей структуре. Соединения формулы I, которые можно получить путем синтеза, описанного в настоящем изобретении, могут существовать в виде отдельных стереоизомеров, рацематов и в виде смесей энантиомеров и диастереомеров. Соединения могут также существовать в виде геометрических изомеров. Все такие отдельные стереоизомеры, рацематы и их смеси, а также геометрические изомеры входят в объем настоящего изобретения. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде таутомеров. Например, когда присутствует кетон или альдегид, молекула может существовать в енольной форме; когда присутствует амид, молекула может существовать в форме имидной кислоты; когда присутствует енамин, молекула может существовать в форме имина. Все такие таутомеры входят в объем настоящего изобретения.
- 97 019983
Настоящее изобретение также включает Ν-оксидные производные и защищенные производные соединений формулы Ι. Например, когда соединения формулы Ι содержат окисляемый атом азота, атом азота можно преобразовать в Ν-оксид способами, хорошо известными из уровня техники. Когда соединения формулы Ι содержат группы, такие как гидрокси, карбокси, тиол или любую группу, содержащую атом(атомы) азота, эти группы можно защитить подходящей защитной группой. Подробный перечень подходящих защитных групп можно найти в Т.А. Сгеепе, Рго1есЬуе Сгоирк, Огдашс 8уп1Ьек1к, 1оЕп АПеу & 8опк, 1пс. 1991, раскрытие которого включено в настоящее изобретение посредством ссылки во всей полноте. Защищенные производные соединений формулы I можно получить способами, хорошо известными из уровня техники.
Способы получения и/или разделения и выделения отдельных стереоизомеров из рацемических смесей или нерацемических смесей стереоизомеров хорошо известны из уровня техники. Например, оптически активные (К)- и (8)-изомеры можно получить с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов, или разделить традиционными методами. Энантиомеры (К- и 8-изомеры) можно разделить способами, известными специалистам в данной области, например, путем образования диастереоизомерных солей или комплексов, которые можно разделить, например, при помощи кристаллизации; через образование диастереоизомерных производных, которые можно разделить, например, при помощи кристаллизации, селективного взаимодействия одного энантиомера с энантиомер-специфическим реагентом, например, энзиматического окисления или восстановления с последующим разделением модифицированных и немодифицированных энантиомеров; или газожидкостной или жидкостной хроматографии в хиральном окружении, например, на хиральном носителе, таком как диоксид кремния со связанным хиральным лигандом, или в присутствии хирального растворителя. Должно быть понятно, что, когда желаемый энантиомер преобразуют в другую химическую форму при помощи одной из процедур разделения, описанных выше, может быть необходима дальнейшая стадия для высвобождения желаемой энантиомерной формы. Альтернативно, определенный энантиомер можно синтезировать путем асимметрического синтеза с использованием оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей или путем преобразования энантиомера другим путем асимметрической трансформации. Для смеси энантиомеров, обогащенной определенным энантиомером, энантиомер, являющийся основным компонентом, можно еще более обогатить (с одновременной потерей выхода) при помощи перекристаллизации.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированной форме, а также в сольватированной форме с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Как правило, сольватированные формы считаются эквивалеными несольватированным формам для целей настоящего изобретения.
Химия получения соединений по настоящему изобретению известна специалистам в данной области.
Промежуточное соединение формулы II
II где К7, X, К10, К12, К14 и К16 определены в Сущности изобретения для группы А, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области. В частности, см. (например) И8 7019033, АО 2002006213, АО 2003062191, АО 2003062189, АО 2002018319, АО 2001005392, АО 2000064856, АО 2001005392, АО 9901421, АО 2004056789, Эаущ, Е.М. е1 а1. Огд. Ргосекк Кек. & Эе\. 2005, 9, 843-6, и 8Ьар1го, Ν. е1 а1. 8уп1Ьебс Соттип. 2005, 35, 2265-9, которые включены посредством ссылки в настоящее изобретение. Следующие промежуточные соединения получали с использованием процедур, аналогичных описанным в указанных выше ссылочных документах: 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]бензойная кислота; 2-[(2-хлор-4-йодфенил)амино]-3,4-дифторбензойная кислота; 4фтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензойная кислота; 4,5-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]бензойная кислота; 2-[(4-бром-2-фторфенил)амино]-3,4-дифторбензойная кислота.
Промежуточное соединение формулы 111(а) или 111(Ь)
где К7, X, К10, К12 и К14 определены в Сущности изобретения для группы В, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области. В частности, для формулы 111(а), где
- 98 019983
Я14 представляет собой амино или алкил (в частности, метил); Я10 представляет собой галоген (в частности, фтор); Я7 представляет собой водород или галоген (в частности, бром или хлор); X представляет собой галоген (в частности, хлор); Я12 представляет собой водород, см., например, \¥О 2006030610, и8 2005049419 и И8 2005/0054701, которые включены посредством ссылки в настоящее изобретение. 6[(4-Бром-2-хлорфенил)амино]-7-фтор-3-метил-1,2-бензизоксазол-5-карбоновую кислоту получали с использованием способов, аналогичных раскрытым в \УО 2006030610, И8 2005049419 и И8 2005/0054701. Промежуточное соединение формулы ГО(а) или Γνφ)
где Я7, X, Я10, Я12 и Я14 определены в Сущности изобретения для группы В, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области.
Промежуточное соединение формулы νφ) или νφ)
где Я7, X, Я10, Я12, Я14 и Я19 определены в Сущности изобретения для группы В, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области. В частности, галогеновый предшественник νφ) можно получить с использованием, например, \¥О 2003101968 и \УО 2002083648, которые включены посредством ссылки в настоящее изобретение. В частности, галогеновый предшественник νφ) можно получить с использованием, например, И8 2004192653, И8 2004180896, И8 2004176325, которые включены посредством ссылки в настоящее изобретение. Галогеновые предшественники затем подвергают взаимодействию с подходящим анилином с получением промежуточных соединений формулы νφ) и νφ).
Промежуточное соединение формулы νίφ) или νίφ)
где Я7, X, Я10, Я12 и Я14 определены в Сущности изобретения для группы В, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области. В частности, для νίφ) см., например, \¥О 2000042022 и \УО 2001005390, которые включены посредством ссылки в настоящее изобретение.
Промежуточное соединение формулы νΠφ) или νΠφ)
где Я7, X, Я10, Я12 и Я14 определены в Сущности изобретения для группы В, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области. Для промежуточного соединения νΠφ) см., например, \¥О 2001005390 и \УО 2000042022, которые включены посредством ссылки в на- 99 019983 стоящее изобретение.
Промежуточное соединение формулы УШ(а) или УШ(Ь)
К’4 УШ(а); ¥Ш(Ь) где Я7, X, Я10, Я12, Я14 и Я19 определены в Сущности изобретения для группы В, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области. В частности, для формулы УШ(Ь), когда Я10 представляет собой галоген (в частности, фтор), Я12 представляет собой водород, Я14 представляет собой водород и Я19 представляет собой водород или алкил (в частности, метил) или алкенил (в частности, аллил), см. \νΟ 05/023251, \νΟ 2005009975 и \νΟ 2001005390, которые включены посредством ссылки в настоящее изобретение. В частности, для УШ(а), где X представляет собой галоген (в частности, хлор или фтор) или алкил (в частности, метил), Я7 представляет собой галоген (в частности, йод, бром или хлор) или галогеналкокси (в частности, трифторметокси), Я10 представляет собой галоген (в частности, фтор или хлор), Я14 представляет собой водород или алкил (в частности, метил) и Я19 представляет собой водород или алкил (в частности, метил), см., например, И8 2004/0116710, \νΟ 03/077914, νΟ 03/077855, \νΟ 00/42022, \νΟ 2005009975 и \νΟ 2001005390, которые включены посредством ссылки в настоящее изобретение. Следующие промежуточные соединения получали с использованием процедур, аналогичных описанным в И8 2004/0116710, \\Ό 03/077914, \\Ό 03/077855, \\Ό 00/42022, \\Ό 2005009975 и \νΟ 2001005390: 5-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-4-фтор-1-метил-1Н-бензимидазол-6карбоновая кислота и 4-фтор-5-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота.
Промежуточное соединение формулы IX
где Я7, X, Я10, Я12, Я14 и Я16 определены в Сущности изобретения для группы В, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области. В частности, когда Я10 представляет собой водород или галоген (в частности, хлор или фтор); Я12 представляет собой водород; Я14 представляет собой водород, амино, алкиламино или диалкиламино; Я16 представляет собой водород; X представляет собой галоген (в частности, хлор); Я7 представляет собой галоген (в частности, бром) см., например, νΟ 05/023759, И8 2005/0054701, И8 2006030610, И8 2005049419 и И8 2005049276, которые включены посредством ссылки в настоящее изобретение. Следующие промежуточные соединения получали с использованием процедур, аналогичных описанным в \νΟ 05/023759, а также И8 2006030610 и И8 2005/0054701: 7-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-8-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновая кислота и 8хлор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновая кислота.
Следующие промежуточные соединения можно получить с использованием процедур, аналогичных выше: 8-фтор-7-[(2-фтор-4описанным в ссылочных документах, йодфенил)амино]имидазо [ 1,2-а]пиридин-6-карбоновая фторимидазо [ 1,2-а]пиридин-6-карбоновая кислота.
Промежуточное соединение формулы X(а) и X(Ь) указанных кислота и 7-[(4-бром-2-фторфенил)амино]-8-
где Я7, X, Я10, Я12 и Я14 определены в Сущности изобретения для группы В, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области. В частности, когда Я10 представляет собой водород, галоген (в частности, хлор) или алкил (в частности, метил), Я12 представляет собой водород и Я14 представляет собой водород, галоген (в частности, бром), см., например, ΧΥΟ 06/045514, который включен посредством ссылки в настоящее изобретение. Для получения промежуточного соединения формулы Х(Ь), азот в пиридиновом кольце Х(а) можно затем окислить при помощи такого агента, как МСРВА или Н2О2. Следующие X(а) и Х(Ь) промежуточные соединения получали с использованием спо- 100 019983 собов, аналогичных тем, которые раскрыты в νΘ 06/045514: 3-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]пиридин-4карбоновая кислота и 3-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота 1-оксид. Следующие X(а) промежуточные соединения можно получить с использованием способов, аналогичных тем, которые раскрыты в νΘ 06/045514: 2-фтор-3-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота и 3[(4-Бром-2-фторфенил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота.
Промежуточное соединение формулы XI(а)
где К7, X, К10, К12 и К14 определены в Сущности изобретения для группы В, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области. В частности, когда К10 представляет собой водород, К12 представляет собой водород или галоген (в частности, хлор или фтор), К14 представляет собой амино или галоген (в частности, хлор), X представляет собой галоген (в частности, хлор) и К7 представляет собой галоген (в частности, бром) см., например, И8 2005/0054701, И8 200549419 и И8 2006030610, которые включены посредством ссылки в настоящее изобретение. Промежуточное соединение формулы XI(Ь) можно получить путем окисления азота в пиридиновом кольце XI(а) при помощи такого агента, как МСРВА или Н2О2.
Промежуточное соединение формулы XII
XII где К7, X, К10, К12, К14 и К16 определены в Сущности изобретения для группы В, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области. В частности, см., например, νΘ 05/051302, который включен посредством ссылки в настоящее изобретение. Следующие промежуточные соединения можно получить с использованием способов, аналогичных тем, которые раскрыты в νΘ 05/051302:
8-фтор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-4-метилциннолин-6-карбоновая кислота; 7-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-8-фтор-4-метилциннолин-6-карбоновая кислота; 7-[(4-бром-2-фторфенил)амино]-8-фтор-4-метилциннолин-6-карбоновая кислота;
7-[(4-бром-2-фторфенил)амино]циннолин-6-карбоновая кислота.
Промежуточное соединение формулы XIII
XIII где К7, X, К10, К10а и Υ1 определены в Сущности изобретения для группы С, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области, включая, например, процедуры, описанные в И8 05/0256123, ναΐΐ^, Е.М. е! а1. 1. Мей. СНет. 2006, 49, 441-4, νΘ 2005000818 и νΘ 2005051301 (где Υ1 представляет собой углерод), которые включены посредством ссылки в настоящее изобретение. 4-[(4-Бром-2-фторфенил)амино]-5-фтор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту получали с использованием процедур, аналогичных описанным в И8 05/0256123 и νΘ 2005051301. 4-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновую кислоту получали с использованием процедур, аналогичных описанным в И8 2005256123.
Следующие промежуточные соединения можно получить с использованием способов, раскрытых в указанных выше ссылочных документах:
4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота; 4-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота; 4-[(4-бром-2-фторфенил)амино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновая кислота; 4-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновая кислота; 4-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-5-фтор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновая кислота;
4-[(4-бром-2-фторфенил)амино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновая кислота.
- 101 019983
Промежуточное соединение формулы XIV
где В7, X, В10 и В14 определены в Сущности изобретения для группы В, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области. В частности, см., например, \νϋ 05/051302, который включен посредством ссылки в настоящее изобретение.
Промежуточное соединение формулы XVI
где X и В7 определены в Сущности изобретения для соединения группы В, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области. В частности, см., например, νθ 2001005390 и νθ 2000042022 для процедур, которые можно использовать для получения следующих соединений: 5-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1Н-бензотриазол-6-карбоновой кислоты; 5-[(2-фтор-4йодфенил)амино] -1 -метил-1Н-бензотриазол-6-карбоновой кислоты; 4-фтор-5-[(2-фтор-4йодфенил)амино] -1Н-бензотриазол-6-карбоновой кислоты.
Промежуточное соединение формулы XVII
где X и В7 определены в Сущности изобретения для соединения группы В, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области. В частности, см. пример 29.
Промежуточное соединение формулы XVШ(а) или XVШ(Ь)
ХУШ(Ь)
ХУШ(а) где X, В7, В40 и В40а определены в Сущности изобретения для соединения группы Ό, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области. В частности, галогеновые предшественники соединений XVШ(а) и XVШ(Ь)
соответственно, можно получить с использованием процедур, аналогичных описанным в Маской апб ΌΙιίβΟδζ Лс1а Ро1ошае Ркагшасеикса 1983, 40(1), 1-6, а также νοη Апдегег, 8с1епсе о£ 8уп1кс515. 2004, 16, 379-572 (общий обзор на английском языке). Галогеновые предшественники затем подвергают взаимодействию с
с использованием процедур, известных специалистам в данной области и способов синтеза, раскрытых в настоящем изобретении. Следующие промежуточные соединения можно получить, как описано выше: 6-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-карбоновая кислота и 4-[(2-фтор
- 102 019983
4-йодфенил)амино]-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-карбоновая кислота. Промежуточное соединение формулы XIX
X
XIX где X и К7 определены в Сущности изобретения для соединения группы С, можно получить с использованием способов, известных специалистам в данной области. В частности, см. И8 2005049276.
Промежуточное соединение формулы XX
X
XX где X и К7 определены в Сущности изобретения для соединения группы С, можно получить с использованием способов, известных специалистам в данной области. В частности, см. И8 2005049276.
Синтез азетидинов, замещенных в 3-положении, удобным образом можно осуществить в соответствии со схемой 1.
исходя из Ν-дифенилметил-защищенного азетидин-3-ола (1), легко получаемого путем взаимодействия эпихлоргидрина и дифенилметиламина (СГайедее, 8Нут 8.; Тпдд1е, Ό. 1. СГетка1 СоттишсаНопк (Ьопбоп) 1968, 2, 93). Замену защитной группы, Вос на СВ/, в азетидине осуществляют в соответствии с протоколами, описанными в литературе (Сгеепе, Т.Ч., ЧиК Р.6. Рго1есНуе Сгоирк ίη Огдашс 8упШек1к, А11еу-1п1егкс1епсе), с последующим окислением до азетидинона (2), где Р представляет собой СВ/, обеспечивает полезное промежуточное соединение для получения соединений по настоящему изобретению.
Например, промежуточные кетоны формулы 2 могут быть широко функционализированы в 3положении, в соответствии со схемой 2.
Промежуточное соединение формулы 3, где К4 определен в Сущности изобретения для соединения групп А, В, С или Ό, можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения 2 с реагентами Гриньяра или другими металлоорганическими соединениями формулы 17, такими как литийорганические соединения. Альтернативно, промежуточное соединение 2 можно подвергнуть взаимодействию с нитроалкановыми анионами формулы 18, полученными ш κίΐυ, как в реакции Непгу (реакция Непгу,
- 103 019983 недавно описанные примеры: Ьихгю, Р.А. Те1гайебгоп 2001, 57(6), 915-945), с получением соединения 4, где Я4' представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный, как описано для Я4 в Сущности изобретения для соединения групп А, В, С или Ό. Альтернативно, промежуточное соединение 2 можно подвергнуть взаимодействию с кетоновым или альдегидным анионами формулы 19 в конденсации по типу С1а1кеп с получением соединения 5, где Я4 представляет собой алкил, необязательно замещенный, как описано для Я4 в Сущности изобретения для соединения групп А, В, С или Ό, и Я4 представляет собой водород или Я4. Кроме того, соединение 2 можно подвергнуть взаимодействию с реагентами \У|Шд формулы 20 (где Я' и Я независимо представляют собой водород, алкил, алкенил, арил или гетероарил, и указанные алкил, алкенил, арил и гетероарил необязательно замещены, как описано для Я4 в Сущности изобретения для соединения групп А, В, С или Ό) с получением промежуточных соединений формулы 6, которые также являются полезными в качестве предшественников для соединений по настоящему изобретению.
В соответствии со схемой 3 промежуточные соединения формулы 6, где (Я' и Я представляют собой водород и Р представляет собой азот-защитную группу, такую как СВ/ или Вос)
Схема 3
можно затем преобразовать в соответствующий эпоксид (7) и можно осуществить последующее взаимодействие с подходящим азотным основанием или другими нуклеофилами для обеспечения доступа к широкому ряду производных азетидин-3-ола, таких как (8), где Я8 и Я8 определены в Сущности изобретения.
В некоторых случаях желательно получение оптически чистых соединений, где азетидин содержит один или несколько стереоцентров. Различные способы получения оптически чистых соединений как путем разделения, так и путем асимметрического синтеза, хорошо известны из уровня техники. В одном таком случае можно использовать технологию асимметрического синтеза, где азетидиновый предшественник формулы (2) подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы 21, где Я' не является водородом, как показано на схеме 4.
Один такой полезный подход включает метод Еуапк с использованием оксазолидинона (диастереоселективная альдольная конденсация с использованием хирального оксазолидинонового вспомогательного соединения. Саде, 1атек Я.; Еуапк, Эа\тб А. Огдатс 8уп(Нек1к 1990, 68, 83-91). Конденсация азетидинона (2) с хиральным оксазолидиноном в присутствии основания, такого как БОА, дает промежуточный оксазолидинон (9), где Р представляет собой азот-защитную группу, такую как СВ/ или Вос, с диастереоселективностью. Обработка гидроксидом лития в водном растворе перекиси водорода дает карбоновую кислоту (10), которую подвергают перегруппировке Курциуса, с получением хирального оксазолидинона (11), а затем преобразуют, как это требуется, в полезное промежуточное соединение (12). Затем, если это необходимо, можно осуществить манипуляцию с защитной группой и дериватизацию с получением соединений формулы I.
Альтернативно, рацемическую смесь промежуточного соединения формулы 13, полезного для получения соединения формулы I, где Я3 представляет собой гидрокси и Я4 представляет собой гетероциклоалкил (в частности, где Я4 представляет собой Ν-защищенный пиперидин), можно получить в соответствии со схемой 5.
- 104 019983
Схема 5
На схемах реакций Р1 и Р2 представляют собой ортогональные азот-защитные группы. Например, Р1 представляет собой Вос, а Р2 представляет собой СΒζ, или Р1 представляет собой СΒζ, а Р2 представляет собой Вос. Реакцию осуществляют ίη δίΐιι путем обработки соединения 22 с получением литиированного амина, и с последующей обработкой этого соединения кетоном, таким как (2), в соответствии со способом Ре1ег Веак (Веак, Ре1ег; Ьее, \¥оп Коо а-ЬйЫоатте вупйейс сс.|щуа1еп15: 5уп1Не515 о£ Лайегеощотега £гот (Не Вос-р1реп6ше5. 1оигпа1 о£ Огдашс СНетМгу 1990, 55(9), 2578-80). Полученный таким образом рацемат (13) можно разделить при помощи функционализации, как показано на схеме 6, с использованием хиральной кислоты, такой как легко доступная кислота МовНег (14).
Полученные диастереомерные сложные эфиры (15) можно разделить при помощи хроматографии и затем использовать индивидуально как энантиомерно чистые промежуточные соединения (В)-(16) и (8)(16).
Соединения по настоящему изобретению можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формул II, Ш(а), Ш(Ь), 1У(а), 1У(Ь), У(а), Уф), Уфа), У1(Ь), УП(а), УПф), УШ(а), УШ(Ь), IX, X(а), X(Ь), XI(а), XI(Ь), XII, XIII, XIV, XVI, XVII, XУШ(а), XУШ(Ь), XIX или XX с промежуточным соединением 17 в соответствии со схемой 7.
Схема 7
Реакцию осуществляют в растворителе, таком как ДМФА, ТГФ или ЭСМ, в присутствии основания, так как ΌΙΡΕΆ, Ν-метилморфолин, ΌΜΛΡ или триэтиламин, и, необязательно, в присутствии агента сочетания, такого как РуВОР, НВТИ или ΕΌί,Ί.
Альтернативно, промежуточное соединение формул II, Ш(а), Ш(Ь), ^(а), ГУф), У(а), У(Ь), УИа), У!ф), УП(а), УПф), УШ(а), УШ(Ь), IX, X(а), X(Ь), XI(а), XI(Ь), XII, XIII, XIV XУI, XУII, XУШ(а),
XУШ(Ь), XIX или XX можно преобразовать в галогенангидрид кислоты в соответствии со схемой 8. Схема 8
Соединение Формулы I
где X2 представляет собой галоген, такой как хлор или фтор, и все другие группы определены в Сущности изобретения для соединения групп А, В, С или Ό. Реакцию осуществляют в растворителе, таком как диоксан, ТГФ или ЭСМ, в присутствии основания, такого как ΌΙΡΕΆ, бикарбонат натрия. Галогенангидрид кислоты формулы 18 затем можно подвергнуть взаимодействию с азетидиновым промежуточным соединением формулы 17 с получением соединения формулы I.
- 105 019983
Примеры синтеза
Как правило, соединения, перечисленные ниже, были идентифицированы при помощи ЖХ-МС и/или выделены и охарактеризованы при помощи 1Н ЯМР (наиболее типично, 400 МГц). Анализ жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС) осуществляли с использованием по меньшей мере одного из устройств: Не\\'1е11-Раскагб 8епек 1100 М8Э, АдПеп! 1100 8епек ЬС/М8О (доступный от АдПеп! ТесЬпо1од1ек ЭеШксЫапП СтЬН ок Аа1бЬгопп Сегтапу) или Аа!егк 8-СПаппе1 МИХ 8ук!ет (доступный от Аа!егк СогрогаПоп ок МПкогб, МаккасПикейк). Соединения идентифицировали в соответствии либо с их наблюдаемой массой [МН4], либо методом |М№'| (положительная ионизация) или [МН-] (отрицательная ионизация). 1Н ЯМР данные для соединений получали с использованием спектрометра Уапаи А8400 (400 МГц, доступный от Уапап СтЬН, ОагткИбк Сегтапу). Исходные вещества и промежуточные соединения, используемые для получения соединения по настоящему изобретению, либо являются коммерчески доступными, либо могут быть получены специалистами в данной области.
Ссылочный пример 1.
3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензоилфторид
Р
К перемешиваемой смеси 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензойной кислоты (12 г, 30,5 ммоль), полученной с использованием процедур, аналогичных описанным в И8 7019033, в дихлорметане (70 мл) при 0°С добавляли пиридин (2,5 мл, 30,8 ммоль) с последующим добавлением по каплям фторангидрида циануровой кислоты (2,8 мл, 33,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Водный слой экстрагировали один раз дихлорметаном (50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде коричневатого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (пробка, 25% этилацетат в гексане) с получением 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензоилфторид в виде бежевого твердого вещества (11,8 г, 97% выход).
!Н ЯМР (400 МГц, СИ3ОП): 8,41 (с, 1Н), 7,80-7,81 (м, 1Н), 7,52 (дд, 1Н), 7,43-7,47 (м, 1Н), 6,96-7,03 (м, 1Н), 6,85-6,92 (м, 1Н).
Ссылочный пример 2.
2-[(4-Бром-2-хлорфенил)амино] -3,4-дифторбензойная кислота .ОН
ВГ
К раствору 2,3,4-трифторбензойной кислоты (1 г, 5,68 ммоль) и 4-бром-2-хлоранилина (1,2 г, 5,68 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли амид лития (0,39 г, 17,04 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температур, а затем до 0°С и подкисляли при помощи водного раствора хлористо-водородной кислоты. Полученный осадок собирали фильтрованием, промывали холодной водой и сушили в вакууме с получением 2-[(4-бром-2хлорфенил)амино]-3,4-дифторбензойной кислоты (1,92 г, 94% выход) в виде бежевого твердого вещества.
МС (Е1) для С13Н7ВгС1Е^О2: 363 (МН+).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и с замещением, по мере необходимости, альтернативными реагентами, получали 2-[(4-йод-2-фторфенил)амино]-3-фторбензойную кислоту.
МС (Е1) для С13Н8Е2кЫО2: 376 (МН+).
Ссылочный пример 3.
Фенилметил 1 -окса-5 -азаспиро [2,3] гексан-5 -карбоксилат
К раствору гидрохлорида азетидин-3-ола в тетрагидрофуране (90 мл) и воде (10 мл) добавляли триэтиламин (15 мл, 0,106 моль) с последующим медленным добавлением бензилхлорформиата (8,0 мл, 0,056 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали насы
- 106 019983 щенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (8ίΘ2, 25-50% этилацетат в гексане) с получением фенилметил 3гидроксиазетидин-1-карбоксилата (3,56 г, 33% выход) в виде прозрачного и бесцветного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,36-7,31 (м, 5Н), 5,09 (с, 2Н), 4,64-4,57 (м, 1Н), 4,22 (дд, 2Н), 3,88 (дд, 2Н), 2,61 (д, 1Н, 1=4,0 Гц);
МС (Еф для ^ιΗ13ΝΘ3: 208 (МН+).
К раствору фенилметил 3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (3,5 г, 0,0168 моль) в дихлорметане (100 мл) добавляли периодинан Оекк-Магйп (10,7 г, 0,025 моль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили при помощи насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 1 М тиосульфата натрия в соотношении 1:1 (200 мл) и затем слои разделяли при помощи дихлорметана. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением фенилметил 3-оксоазетидин-1-карбоксилата (3,43 г, 99% выход) в виде прозрачного и бесцветного масла, без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,39-7,31 (м, 5Н), 5,17 (с, 2Н), 4,77 (с, 4Н);
МС (ЕЦ для СцНц^з: 205 (М4).
Суспензию метилтрифенилфосфонийбромида (23,0 г, 0,0649 моль) и трет-бутоксида калия (7,3 г, 0,0649 моль) в диэтиловом эфире (140 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и затем нагревали до 35°С в течение 1 ч. К полученной ярко-желтой реакционной смеси медленно добавляли разбавленный раствор фенилметил 3-оксоазетидин-1-карбоксилата (3,33 г, 0,0162 моль) в диэтиловом эфире (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при 35°С в течение 12 ч, затем фильтровали через слой целита и промывали этиловым эфиром. Фильтрат промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали флэшхроматографией (8ίΘ2, 5-10% этилацетат в гексане) с получением фенилметил 3-метилиденазетидин-1карбоксилата (2,46 г, 75% выход) в виде прозрачного и бесцветного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,27-7,22 (м, 5Н), 5,02 (с, 2Н), 4,93-4,90 (м, 2Н), 4,48-4,47 (м, 4Н);
МС (ЕЦ для ^2Η13ΝΘ2: 203 (М4).
К раствору фенилметил 3-метилиденазетидин-1-карбоксилата (2,46 г, 0,0121 моль) в хлороформе (100 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (12,5 г, 0,0726 моль) при 0°С. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 12 ч, затем гасили при помощи 1 М тиосульфата натрия/насыщенного водного бикарбоната натрия (1:1). Слои разделяли и органический слой сушили над безводным сульфатом магния, затем концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (5-15% этилацетата в гексане) с получением фенилметил 1-окса-5-азаспиро[2,3]гексан-5-карбоксилата (2,2 г, 83% выход) в виде прозрачного и бесцветного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,37-7,29 (м, 5Н), 5,12 (с, 2Н), 4,35-4,26 (м, 4Н), 2,85 (с, 2Н);
МС (ЕЦ для ^2Η13ΝΘ3: 220 (МН+).
Ссылочный пример 4.
4-(2-Фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновая кислота
О
4-Хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновую кислоту получали с использованием процедур, аналогичных тем, которые раскрыты в И8 2005256123.
Раствор 4-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты (350 мг, 1,855 ммоль) и 2-фтор-4-йоданилина (1,06 г, 4,453 ммоль) в тетрагидрофуране (13,3 мл) продували азотом в течение 5 мин с последующим медленным добавлением бис-(триметилсилил)амида лития, 1,0 М в ТГФ (7,4 мл). Реакционную смесь перемешивали еще в течение 4 ч при комнатной температуре. Смесь гасили при помощи 1н. раствора НС1 и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом и 1н. водным раствором НС1. Водный слой экстрагировали (3х)этилацетатом. Объединенные органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением 4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3карбоновой кислоты (939 мг, 100% выход).
Ή ЯМР (СБС13): 7,27 (дд, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 6,54 (т, 1Н), 4,84 (ушир.с, 2Н), 2,09 (с, 1Н), 1,26 (т, 3Н);
МС (ЕЦ для ^2Η9Ν3Θ3Η: 389 (МН+).
Раствор 4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты (939 мг, 2,413 ммоль) в дихлорметане (60 мл) в присутствии диметилформамида (8,0 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли малонилхлорид (1,26 мл, 14,48 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривали и распределяли между этилацетатом и водным раствором 1 М хлорида аммония. Водный слой экстрагировали 1х этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6
- 107 019983 дигидропиридазин-3-карбонилхлорид. Это неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
МС (ΕΙ) для С12Н8Х3О2С1Н: 408 (МН+).
К раствору 4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3 -карбонилхлорида в метаноле (15 мл) и бензоле (12 мл) добавляли по каплям триметилсилилдиазометан (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь гасили при помощи уксусной кислоты и упаривали. Остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на хроматографической колонке с силикагелем (7:3 гексан/этилацетат) с получением метил 4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилата (84,9 мг, выход 8,7%).
1Н ЯМР (СЭС13): 7,49-7,56 (м, 3Н), 7,12 (т, 1Н), 6,13 (д, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н);
МС (ΕΙ) для СцНцадЧ: 404 (МН+).
Метил 4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат (84,9 мг, 0,211 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), метаноле (2,5 мл) и воде (2,5 мл). Добавляли водный раствор 2 М гидроксида лития (200 мкл) при комнатной температуре. Через 10 мин реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 30 мин и продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 16 ч, в течение этого времени растворители выпаривали. Остаток подкисляли при помощи водного раствора 2 М хлористо-водородной кислоты до рН 2 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты (54,0 мг, выход 66%);
МС (ΕΙ) для С12Н9Х3О3Н: 390 (МН+).
Ссылочный пример 5.
1,1 -Диметилэтил 2-(3 -гидрокси-1-{ [(фенилметил)окси]карбонил}азетидин-3 -ил)пиперидин-1карбоксилат
К раствору 1,1-диметилэтилпиперидин-1-карбоксилата (0,50 г, 2,7 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (9,0 мл) в безводной атмосфере газообразного азота добавляли N,N,N',N'-тетраметилэтан-1,2диамин (0,41 мл, 2,7 ммоль) и раствор охлаждали до -78°С. К полученному раствору добавляли (2метилпропил)литий (2,1 мл, 1,4 М в циклогексане, 3,0 ммоль) небольшими порциями. К полученному анионному раствору добавляли фенилметил 3-оксоазетидин-1-карбоксилат (1,0 г, 5,4 ммоль), полученный с использованием процедур, описанных в ссылочном примере 3, в безводном простом эфире (2,0 мл), поддерживая при этом внутреннюю температуру на уровне ниже -60°С. Раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой и распределяли между водой и диэтиловым эфиром. Слои разделяли и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром два раза. Объединенные органические слои сушили (сульфат магния), фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматография (силикагель, 3:1 гексан/этилацетат) давала 0,13 г (13%) 1,1диметилэтил 2-(3 -гидрокси-1-{ [(фенилметил)окси]карбонил}азетидин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоксилата.
'|| ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,31 (м, 5Н), 5,08 (с, 2Н), 4,05 (д, 1Н), 4,00 (д, 1Н), 3,84 (д, 2Н), 3,80 (ушир.с, 1Н), 3,55 (ушир.с, 1Н), 3,10 (ушир.с, 1Н), 1,92 (м, 1Н), 1,45-1,62 (м, 6Н), 1,43 (с, 9Н);
МС (ΕΙ) для С21Н30Х2О5: 335 (М-1Би), 315 (М-О1Би).
Пример 1.
-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ол
Р
3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензойную кислоту (2,1 г, 5,3 ммоль), полученную с использованием процедур, аналогичных описанным в И8 7019033, помещали в ДМФА (10 мл) с последующим добавлением РуВОР (2,6 г, 5,3 ммоль) и смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляли гидрохлорид азетидин-3-ола (870 мг, 8,0 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (1,85 мл, 11,2 ммоль) и смеси давали перемешиваться еще в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь затем распределяли между этилацетатом и водным раствором 0,5 М гидроксида натрия. Органический слой затем промывали водой (3х), затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным
- 108 019983 сульфатом натрия. Фильтрация и концентрирование с последующей флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат:гексан (5:1) в качестве элюента давали 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол (2,09 г, выход 87%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,47 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,13-7,09 (м, 1Н), 6,84-6,78 (м, 1Н), 6,63-6,57 (м, 1Н), 4,74-4,67 (м, 1Н), 4,43-4,39 (м, 2Н), 4,20-3,96 (ушир.д, 2Н), 2,50 (д, 1Н).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и с замещением, по мере необходимости, альтернативными реагентами, получали соединения примеров 1(а)-(е).
Пример 1(а).
1-[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ил] -Ν,Νдиметилпирролидин-3-амин.
Указанное в заголовке соединение получали путем взаимодействия 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]бензойной кислоты с №метил-Ы-(2-(пиридин-2-ил)этил)азетидин-3-амином. Азетидиновое промежуточное соединение получали с использованием процедур, аналогичных описанным в АЬбс1-Мад|б. с1 а1., Тс1гаНсбгоп Ьейегк 1990, 31(39), 5595, исходя из трет-бутил 3-оксоазетидин-1карбоксилата, который, в свою очередь, получали, как описано в примере 3. Указанное в заголовке соединение:
'|| ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 8,56 (с, 1Η), 7,58 (м, 1Η), 7,38 (д, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,16 (м, 1Н), 6,67 (м, 1Н), 4,16 (м, 1Н), 3,97 (м, 2Н), 3,77 (м, 1Н), 3,26 (ушир.с, 4Н), 2,63 (м, 1Н), 2,42 (ушир.с, 6Н), 1,99 (ушир.с, 1Н), 1,74 (ушир.с, 1Н);
МС (ΕΙ) для ^Η^ΕβΙΝ^: 545 (МН+).
Пример 1(Ь). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-Ы-метил-Ы-(2пиридин-2-илэтил)азетидин-3 -амин.
Указанное в заголовке соединение получали путем взаимодействия 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]бензойной кислоты с 1-(азетидин-3-ил)-ЫА-диметилпирролидин-3-амином. Азетидиновое промежуточное соединение получали с использованием процедур, аналогичных описанным в АЬбе1-Мад1б, е1 а1., Те1гаНебгоп Ьейегк 1990, 31(39), 5595, исходя из трет-бутил 3-оксоазетидин-1карбоксилата, который, в свою очередь, получали, как описано в примере 3. Указанное в заголовке соединение:
'|| ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 8,50 (д, 1Н), 7,94 (т, 1Н), 7,50-7,30 (м, 5Η), 7,07 (кв, 1Н), 6,66-6,61 (м, 1Н), 4,52-4,48 (м, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 4,23-4,18 (м, 1Η), 3,48-3,46 (м, 2Η), 3,17-3,13 (м, 2Η), 2,88 (с, 3Н);
МС (ΕΙ) для С^Щ^ЕзГЛдО: 567 (МН+).
Пример 1(с). 6-(Азетидин-1-илкарбонил)-2,3-дифтор-Ы-(2-фтор-4-йодфенил)анилин:
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,57 (с, 1Н), 7,41-7,38 (дд, 1Η), 7,34-7,31 (дт, 1Н), 7,13-7,09 (м, 1Н), 6,83-
6,77 (м, 1Η), 6,64-6,58 (м, 1Н), 4,27 (ушир, 2Н), 4,18 (ушир, 2Η), 2,38-2,30 (п, 2Н);
МС (ΕΙ) для ^Η^Ε^Ν^: 433 (МН+).
Пример 1(б). [1 -({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 ил]метанол:
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,52 (с, 1Н), 7,41-7,38 (дд, 1Н), 7,34-7,31 (дт, 1Н), 7,15-7,11 (м, 1Н), 6,83-
6,77 (м, 1Н), 6,64-6,58 (м, 1Н), 4,29-4,20 (м, 2Н), 4,09 (ушир, 1Н), 3,93 (ушир, 1Н), 3,82-3,81 (д, 2Н), 2,892,75 (м, 1Н);
МС (ΕΙ) для ^Η^ΙΝ^: 463 (МН+).
Пример 1(е). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-карбоновая кислота:
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,79 (ушир, 2Н), 7,42-7,38 (дд, 1Н), 7,34-7,32 (дт, 1Н), 7,15-7,11 (м, 1Н), 6,89-6,83 (м, 1Н), 6,65-6,60 (м, 1Н), 4,46-4,29 (м, 4Н), 3,55-3,47 (м, 1Н);
МС (ΕΙ) для ^Η^ΙΝ^: 477 (МН+).
Пример 2.
№[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-Ы2,№диэтилглицинамид
Раствор 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензойной кислоты (200 мг, 0,51 ммоль), полученной с использованием процедур, аналогичных описанным в И8 7019033, РуВОР (256 мг, 0,51 ммоль), коммерчески доступного трет-бутилазетидин-3-илкарбамата (131 мг, 0,77 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламина (180 мкл, 1,02 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь распределяли между 5% водным раствором хлорида лития и этилацетатом. Органическую часть промывали при помощи 20% водного раствора лимонной ки
- 109 019983 слоты, насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, насыщенного солевого раствора, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением коричневого остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 30% этилацетата в гексане, с получением 1,1 -диметилэтил [1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 ил]карбамата (225 мг, выход 80%) в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,56 (с, 1Н), 7,60-7,55 (м, 2Н), 7,38 (д, 1Н), 7,30-7,26 (м, 1Н), 7,20-7,13 (м, 1Н), 6,71-6,66 (м, 1Н), 4,37-4,20 (м, 2Н), 4,18-4,06 (м, 1Н), 3,98-3,93 (м, 1Н), 3,82-3,75 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н);
МС (ΕΙ) ^ιΗ^Ο^Ι: 548 (МН+).
Раствор 1,1 -диметилэтил [ 1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин3-ил]карбамата (113 мг, 0,20 ммоль) и трифторуксусной кислоты (500 мкл) в дихлорметане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и дихлорметаном. Органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением бесцветного остатка, который очищали колоночной хроматографией, элюируя 10% метанола в дихлорметане, с получением 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-амина (85 мг, 95% выход) в виде белой пены.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): 8,53 (с, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,13-7,09 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,57 (м, 1Н), 4,46-4,39 (м, 2Н), 3,98-3,75 (ушир.м, 4Н);
МС (ΕΙ) для ί’Ι6ΗΙ3Ε3ΙΝ3Ο: 448 (МН+).
Раствор 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-амина (100 мг, 0,22 ммоль), РуВОР (131 мг, 0,25 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (80 мкл, 0,44 моль) и бромуксусной кислоты (35 мг, 0,25 ммоль) в диметилформамиде (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя 80% этилацетата в гексане, с получением 2-бром-N-[1-({3,4-дифтор-2-[(2фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]ацетамида (102 мг, 82% выход) в виде белой пены.
МС (ΕΙ) для Ε|8Η|.1ΒγΕ3ΙΝ3Ο2: 568.
Раствор 2-бром-К-[1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 ил]ацетамида (30 мг, 0,05 ммоль) и Ν,Ν-диэтиламина (100 мкл, избыточное количество) в дихлорметане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (СΗ3СN/Η2Ο с 0,1% ТЕЛ). Выделенный продукт концентрировали в вакууме с получением N-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-N2,N2-диэтилглицинамида в форме трифторацетатной соли (13,0 мг, 38% выход) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): 9,36 (ушир.с, 1Н), 9,25 (д, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,33-7,27 (м, 1Н), 7,22-7,15 (м, 1Н), 6,73-6,66 (м, 1Н), 4,54-4,40 (м, 2Н), 4,25-4,20 (м, 1Н), 4,04-3,82 (м, 4Η), 3,17-3,12 (м, 4Н), 1,18-1,15 (м, 6Н);
МС (ΕΙ) ^Η^ΕβΙΝ^: 561 (МН+).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и/или с замещением альтернативными реагентами, получали соединения примеров 2(а)-(п).
Пример 2(а). 1,1-Диметилэтил [1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]карбамат:
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): 8,52 (ушир.с, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,33 (дт, 1Η), 7,13-7,07 (м, 1Н), 6,80 (ддд, 1Н), 6,61 (ддд, 1Η), 5,01-4,88 (ушир., 1Η), 4,55-4,37 (ушир., 4Н), 4,05 (ушир.д, 1Н), 1,43 (с, 9Н);
МС (ΕΙ) для С21Η21Е3IN3Ο38: 548 (МН+).
Пример 2(Ь). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-амин, трифторацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): 8,53 (с, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,13-7,09 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,57 (м, 1Н), 4,46-4,39 (м, 2Н), 3,98-3,75 (ушир.м, 4Н);
МС (ΕΙ) для ί’Ι6ΗΙ3Ε3ΙΝ3Ο: 448 (МН+).
Пример 2(с). N-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-2метилпропанамид:
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,60 (с, 1Н), 8,38 (д, 1Η), 7,59 (д, 1Η), 7,38 (д, 1Н), 7,32-7,28 (м, 1Н), 7,18-7,13 (м, 1Н), 6,72-6,66 (м, 1Н), 4,45-4,35 (м, 1Н), 4,18-3,77 (м, 4Η), 2,36-2,28 (м, 1Н), 0,99 (д, 6Н);
МС (ΕΙ) ^^^ΕβΙΝβΟ^ 518 (МН+).
Пример 2(ά). Ν-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 ил]формамид:
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,69 (д, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,31-7,27 (м, 1Н), 7,19-7,13 (м, 1Н), 6,70-6,66 (м, 1Н), 4,55-4,46 (м, 1Н), 4,42-4,36 (м, 1Н), 4,20-4,16 (м, 1Н), 4,013,97 (м, 1Н), 3,82-3,79 (м, 1Н);
МС (ΕΙ) ^Η^ΙΝ^: 476 (ΜΗ+).
- 110 019983
Пример 2(е). Ы-[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-3,4дигидроксибутанамид:
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,60 (с, 1Н), 8,47 (д, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,31-7,28 (м, 1Н),
7.20- 7,14 (м, 1Н), 6,72-6,66 (м, 1Н), 4,45-4,35 (м, 2Н), 4,18-4,14 (м, 1Н), 4,00-3,92 (м, 1Н), 3,84-3,78 (м, 2Н), 3,31-3,18 (м, 2Н), 2,38-2,18 (м, 1Н), 2,09-2,03 (м, 1Н);
МС (Ы) С20Н19Е3ГЫ3О4: 550 (МН+).
Пример 2(ί). Метил [1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3ил]карбамат:
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,58 (с, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,35-7,27 (м, 1Н),
7.20- 7,13 (м, 1Н), 6,71-6,66 (м, 1Н), 4,38-4,25 (м, 2Н), 4,17-4,12 (м, 1Н), 4,00-3,97 (м, 1Н), 3,83-3,78 (м, 1Н), 3,53 (с, 3Н);
МС (Ы) С18Н15Е3ГЫ3О3: 506 (МН+).
Пример 2(д). Ν-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ил] -2(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамид, трифторацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,64 (с, 1Н), 8,54 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,32-7,29 (м, 1Н),
7.21- 7,15 (м, 1Н), 6,72-6,66 (м, 1Н), 4,54-4,28 (м, 2Н), 4,19-4,15 (м, 1Н), 4,06-4,00 (м, 1Н), 3,91-3,84 (м, 1Н), 3,44-3,24 (м, 2Н), 3,16-2,92 (м, 6Н), 2,78 (с, 3Н), 2,62-2,50 (м, 2Н);
МС (Ы) С23Н25Е3Ш5О2: 588 (МН+).
Пример 2(11). Ν-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ил] ^№бис-(2-гидроксиэтил)глицинамид, трифторацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 9,19 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,31-7,27 (м, 1Н), 7,21-7,15 (м, 1Н), 6,73-6,66 (м, 1Н), 4,51-4,40 (м, 2Н), 4,23-4,18 (м, 1Н), 4,05-3,98 (м, 3Н), 3,86-3,82 (м, 1Н), 3,75-3,69 (м, 3Н), 3,32 (ушир.с, 4Н);
МС (Ы) С22Н24Е3ГЫ4О4: 593 (МН+).
Пример 2(ί). Ν-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ил] -2пиперидин-1-илацетамид, трифторацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 9,20 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,31-7,27 (м, 1Н), 7,21-7,15 (м, 1Н), 6,73-6,66 (м, 1Н), 4,52-4,40 (м, 2Н), 4,24-4,18 (м, 1Н), 4,05-4,00 (м, 1Н), 3,87-3,80 (м, 3Н), 3,40-3,32 (м, 2Н), 3,00-2,91 (м, 2Н), 1,82-1,66 (м, 6Н);
МС (Ы) С23Н24Е3ГЫ4О2: 573 (МН+).
Пример 2(]). Гидрохлорид №[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3 -ил] -Ы3-(2-гидроксиэтил)-Ы3-метил-бета-аланинамида:
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 9,36 (ушир.с, 1Н), 8,86 (д, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,21-7,14 (м, 1Н), 6,72-6,66 (м, 1Н), 5,35-5,33 (м, 1Н), 4,48-4,37 (м, 2Н), 4,20-4,15 (м, 1Н), 4,02-3,96 (м, 1Н), 3,84-3,79 (м, 1Н), 3,74-3,68 (м, 2Н), 3,42-3,06 (м, 4Н), 2,75 (с, 3Н), 2,65-2,60 (м, 2Н);
МС (ЕЦ С22Н24Е3ГЫ4О3: 577 (МН+).
Пример 2(к). Гидрохлорид №[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3 -ил] -Ы3,№-бис-(2-гидроксиэтил)-бета-аланинамида:
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 9,39 (ушир.с, 1Н), 8,91 (д, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,31-7,27 (м, 1Н), 7,21-7,14 (м, 1Н), 6,72-6,66 (м, 1Н), 5,31 (ушир.с, 2Н), 4,46-4,36 (м, 2Н), 4,20-4,15 (м, 1Н), 4,02-3,97 (м, 1Н), 3,85-3,72 (м, 5Н), 3,30-3,17 (м, 4Н), 2,68-2,63 (м, 2Н);
МС (Ы) С23Н26Е3ГЫ4О4: 607 (МН+).
Пример 2(т). Ν-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ил] -Ν2метилглицинамид, трифторацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 9,09 (д, 1Н), 8,69 (ушир.с, 2Н), 8,60 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,31-7,27 (м, 1Н), 7,22-7,15 (м, 1Н), 6,73-6,66 (м, 1Н), 4,54-4,41 (м, 2Н), 4,25-4,19 (м, 1Н), 3,99-3,96 (м, 1Н), 3,84-3,78 (м, 1Н), 3,72-3,67 (м, 2Н), 2,58-2,54 (м, 3Н);
МС (Ы) С19Н18Е3ГЫ4О2: 519 (МН+).
Пример 2(η). Ν-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 ил]глицинамид, трифторацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,59 (с, 1Н), 8,46 (ушир.с, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,32-7,28 (м, 1Н), 7,20-7,13 (м, 1Н), 6,72-6,66 (м, 1Н), 4,49 (ушир.с, 1Н), 4,40-4,35 (м, 1Н), 4,18-4,13 (м, 1Н), 4,05-4,01 (м, 1Н), 3,86-3,81 (м, 1Н), 3,07 (с, 2Н);
МС (Ы) С18Н16Е3ГЫ4О2: 505 (МН+).
- 111 019983
Пример 3.
1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(морфолин-4-илметил)азетидин3-ол
ОН
Г
Смесь гидрохлорида 3-азетидинола (10 г, 91 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (18,8 г, 86,3 ммоль) и бикарбоната натрия (15,3 г, 182 ммоль) в диоксане:воде (400 мл, 1:1) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Органическую часть удаляли в вакууме и водную часть экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенную органическую часть промывали 5% водным раствором НС1, водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 12,8 г, 74 ммоль (81%) 1,1-диметилэтил 3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла, без дальнейшей очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 5,62 (д, 1Н), 4,40-4,33 (м, 1Н), 4,02-3,95 (м, 2Н), 3,62-3,54 (м, 2Н), 1,37 (с, 9Н).
ГХ/МС для СД^Оз: 173.
Раствор оксалилхлорида (545 мкл, 6,36 ммоль) в дихлорметане (25 мл) охлаждали до -78°С. Поддерживая внутреннюю температуру на уровне -78°С, осуществляли добавление по каплям ДМСО (903 мкл, 12,7 ммоль) с последующим добавлением 1,1-диметилэтил 3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (1 г,
5,78 ммоль в 30 мл дихлорметана) и в завершение триэтиламина (3,25 мл, 23,1 ммоль в 20 мл дихлорметана). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и слои распределяли, органическую часть промывали два раза водой. Объединенную водную часть экстрагировали один раз дихлорметаном. Объединенную органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желтого масла, которое очищали колоночной хроматографией. Осуществляли элюирование при помощи 30% этилацетата в гексане, выделенный продукт концентрировали в вакууме с получением 893 мг, 5,20 ммоль (90%) 1,1-диметилэтил 3-оксоазетидин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла, которое отверждалось при выстаивании.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 4,67 (с, 4Н), 1,42 (с, 9Н).
ГХ/МС для С8Н13МО3: 171.
Смесь трет-бутоксида калия (15,5 г, 137 ммоль) и метилтрифенилфосфинбромида (49 г, 137 ммоль) в диэтиловом эфире (300 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч с последующим добавлением 1,1-диметилэтил 3-оксоазетидин-1-карбоксилата (10 г, 58 ммоль в 100 мл диэтилового эфира). Смесь перемешивали при 35°С в течение 2 ч и затем давали охладиться до комнатной температуры. Смесь фильтровали через слой целита, промывая диэтиловым эфиром. Фильтрат разделяли при помощи воды и промывали два раза водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением оранжевого масла, которое очищали колоночной хроматографией. Осуществляли элюирование при помощи 10% этилацетата в гексане, выделенный продукт концентрировали в вакууме с получением 9,80 г, 58 ммоль (100%) 1,1-диметилэтил 3метилиденазетидин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 5,05-4,85 (м, 2Н), 4,95-4,63 (м, 4Н), 1,45 (с, 9Н).
ГХ/МС для СдН^Оу 169.
К раствору 1,1-диметилэтил 3-метилиденазетидин-1-карбоксилата (2,96 г, 17,5 ммоль) в хлороформе (180 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (77%, 13,9 г, 62,0 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь гасили при помощи 1:1 смеси (150 мл) 10% раствора тиосульфата натрия и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую часть выделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением маслянистого остатка, который затем очищали флэш-хроматографией (15-50% этилацетат-гексан), с получением 1,1-диметилэтил 1-окса-5-азаспиро[2,3]гексан-5-карбоксилата (1,65 г, 51%);
ГХ/МС для СЦ^Оу 185.
1,1-Диметилэтил 1-окса-5-азаспиро[2,3]гексан-5-карбоксилат (51 мг, 0,28 ммоль) помещали в ТГФ (1 мл) с последующим добавлением морфолина (123 мкл, 1,4 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Раствор затем концентрировали и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали один раз водой, затем насыщенным солевым раствором и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтрация и концентрирование давали бесцветное масло, которое очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюентов этилацетата^ 10% метанола в дихлорметане. Объединенные чистые фракции концентрировали и остаток обрабатывали при помощи чистой ТФУК (1 мл) в течение 5 мин, затем концентрировали. Ос
- 112 019983 таток помещали в метанол (2 мл) и подщелачивали до рН > 10 добавлением гидроксидной формы смолы Вшгаб АС-1Х. Фильтрация и концентрирование давали 3-(морфолин-4-илметил)азетидин-3-ол (11,6 мг, 24% выход) в виде бесцветного масла.
!Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): 3,69-3,66 (м, 4Н), 3,55 (д, 2Н), 3,49 (д, 2Н), 2,66 (с, 2Н), 2,57-2,55 (м, 4Н).
3-(Морфолин-4-илметил)азетидин-3-ол (11,6 мг, 0,07 ммоль) помещали в ДМФА (1 мл) с последующим добавлением ΌΙΡΕΑ (35 мкл, 0,21 ммоль) и 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]бензоилфторида (28 мг, 0,07 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в ссылочном примере 1, и смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Раствор затем концентрировали в вакууме и остаток очищали препаративной обращеннофазовой ВЭЖХ. Лиофилизация объединенных фракций давала 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(морфолин-4-илметил)азетидин-3-ол в форме трифторацетатной соли (6,3 мг) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): 7,48 (д, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,33-7,29 (м, 1Н), 7,08-7,02 (м, 1Н), 6,65-6,60 (м, 1Н), 4,39 (ушир.д, 1Н), 4,24-4,18 (ушир., 2Н), 4,08-3,96 (ушир.м, 3Н), 3,80 (ушир.с, 2Н), 3,51 (д, 2Н), 3,40 (ушир.с, 2Н), 3,24 (ушир.с, 2Н).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и с замещением, по мере необходимости, альтернативными реагентами получали следующие соединения.
Пример 3(а). 1 -({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -(пирролидин-1 илметил)азетидин-3 -ол:
МС (ΕΙ) для С21Н21Е3Ш3О2: 532 (МН+).
Пример 3(Ь). 1-{[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 гидроксиазетидин-3-ил]метил}пиперидин-4-ол:
МС (ΕΙ) для С22Н23Е3Ш3О3: 562 (МН+).
Пример 3(с). 3-{[бис-(2-Гидроксиэтил)амино]метил}-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ол:
МС (ΕΙ) для С21Н23Е3Ш3О4: 566 (МН+).
Пример 3(6). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(4метилпиперазин-1 -ил)метил] азетидин-3 -ол:
МС (ΕΙ) для С22Н24Е3Ш4О2: 561 (МН+).
Пример 3(е). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(4-метил-1,4диазепан-1 -ил)метил] азетидин-3 -ол:
МС (ΕΙ) для С23Н26Е3Ш4О2: 575 (МН+).
Пример 3(1). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [метил(1метилпирролидин-3-ил)амино]метил}азетидин-3-ол:
МС (ΕΙ) для С23Н26Е3Ш4О2: 575 (МН+).
Пример 3(д). 3 -(1,4'-Бипиперидин-1 '-илметил)-1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ол:
МС (ΕΙ) для С27Н32Е3Ш3О2: 629 (МН+).
Пример 3(1). 3-({4-[2-(Диэтиламино)этил]пиперазин-1-ил}метил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ол:
МС (ΕΙ) для С27Н35ЕД№,О2: 647 (МН+).
Пример 3(1). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(2гидроксиэтил)(метил)амино]метил}азетидин-3-ол:
МС (ΕΙ) для С20Н21Е3Ш3О3: 536 (МН+).
Пример 3(]). 3-(Азетидин-1-илметил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ол:
МС (ΕΙ) для С20Н19Е3Ш3О2: 518 (МН+).
Пример 3(к). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(1метилэтил)амино] метил}азетидин-3 -ол:
МС (ΕΙ) для С20Н21Е3Ш3О2: 520 (МН+).
Пример 3(т). 3-(Аминометил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ол:
МС (ΕΙ) для С17Н15Е3Ш3О2: 478 (МН+).
Пример 3(п). №{[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3гидроксиазетидин-3-ил]метил}ацетамид:
МС (ΕΙ) для СэНиЕДЦЦу 520 (МН+).
Пример 3(о). 1 -({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-{ [(1,1диметилэтил)амино]метил}азетидин-3-ол:
МС (ΕΙ) для С21Н23Е3Ш3О4: 534 (МН+).
Пример 3(с.|). 1 -({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 [(гидроксиамино)метил] азетидин-3 -ол:
- 113 019983
Ή ЯМР (400 МГц, б4-МеОН): 7,45 (2б, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 6,63 (м, 1Н), 4,32 (д, 1Н), 4,05 (дд, 2Н), 3,85 (д, 1Н), 3,00 (с, 2Н);
МС (Еф для СиНуЕзГОзОз: 494 (МН+).
Пример 3(г). 1 -({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 {[(метилокси)амино] метил} азетидин-3 -ол:
Ή ЯМР (400 МГц, б4-МеОН): 7,45 (2б, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 6,62 (м, 1Н), 4,26 (д, 1Н), 4,08 (д, 1Н), 4,00 (д, 1Н), 3,84 (д, 1Н), 3,30 (с, 3Н), 3,00 (д, 2Н);
МС (Е^ для С^Н^Е^Оу 508 (МН+).
Пример 3(8). 1 -({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 {[(этилокси)амино]метил}азетидин-3 -ол:
Ή ЯМР (400 МГц, б4-МеОН): 7,45 (2б, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 6,63 (м, 1Н), 4,26 (д, 1Н), 4,12 (д, 1Н), 4,00 (д, 1Н), 3,84 (д, 1Н), 3,61 (дд, 2Н), 3,00 (с, 2Н), 1,06 (т, 3Н);
МС (ЕЦ для С^Н^ЕД^Оу 522 (МН+).
Пример 3(1). 1-{[1 -({ 3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 гидроксиазетидин-3-ил]метил}гуанидин ацетатсол:
Ή ЯМР (400 МГц, б4-МеОН): 7,46 (2б, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 6,62 (м, 1Н), 4,18 (д, 1Н), 4,08 (д, 1Н), 4,02 (д, 1Н), 3,88 (1Н), 3,40 (с, 2Н);
МС (ЕЦ для С^Н^ЕЦЫзОу 520 (МН+).
Пример 3(и). Ы-{[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3гидроксиазетидин-3-ил]метил}бензолкарбоксимидамид, гидрохлорид:
Ή ЯМР (400 МГц, б4-МеОН): 7,70 (д, 3Н), 7,58 (м, 2Н), 7,46 (дд, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 6,62 (м, 1Н), 4,28 (м, 1Н), 4,15 (м, 2Н), 3,96 (м, 1Н), 3,78 (с, 2Н);
МС (ЕЦ для С24Н20Е3ГЫ4О2: 581 (МН+).
Пример 3(ν). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-[(пиримидин-2иламино)метил] азетидин-3 -ол, гидрохлорид:
Ή ЯМР (400 МГц, б4-МеОН): 8,48 (с, 2Н), 7,46 (2б, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 6,85 (т, 1Н), 6,61 (м, 1Н), 4,24 (д, 1Н), 4,06 (т, 2Н), 3,87 (д, 1Н), 3,75 (д, 2Н);
МС (ЕЦ для С^Н^ЕЦЫзОу 556 (МН+).
Пример 3 (те). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-[(пиридин-2иламино)метил] азетидин-3 -ол, гидрохлорид:
Ή ЯМР (400 МГц, б4-МеОН): 7,87 (дд, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,46 (2б, 1Н), 7,36 (м, 2Н), 7,06 (м, 2Н),
6,89 (м, 1Н), 6,61 (м, 1Н), 4,53 (д, 2Н), 4,46 (м, 1Н), 4,28 (м, 1Н), 4,16 (м, 1Н), 3,96 (м, 1Н);
МС (ЕЦ для С22Н18Е3Ш4О2: 555 (МН+).
Пример 3(х). 1 -({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 [(этиламино)метил] азетидин-3 -ол:
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 8,61 (с, 2Н), 7,59 (д, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,36-7,33 (м, 1Н), 7,23-7,18 (м, 1Н), 6,71 (с, 2Н), 4,31-4,26 (м, 1Н), 4,13-4,05 (м, 2Н), 3,88-3,84 (м, 1Н), 3,21 (ушир.м, 2Н), 2,97-2,90 (м, 2Н), 1,19 (т, 3Н);
МС (ЕЦ для С^Н^ЕЦ^Оу 506 (МН+).
Пример 3 (у). 3-[(Циклопропиламино)метил] -1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ол:
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 8,99 (ушир.с, 2Н), 8,60 (с, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,36-7,33 (м, 1Н), 7,23-7,16 (м, 1Н), 6,72 (с, 2Н), 4,34-4,29 (м, 1Н), 4,14-4,04 (м, 2Н), 3,88-3,84 (м, 1Н), 2,70-2,64 (м, 1Н), 0,89 (ушир.с, 2Н), 0,74-0,69 (ушир.с, 2Н);
МС (ЕЦ для С^Н^ЕЦЫ^: 518 (МН+).
Пример 3(ζ). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(2,2,2трифторэтил)амино] метил}азетидин-3 -ол:
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 8,60 (с, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,35-7,30 (м, 1Н), 7,22-7,17 (м, 1Н), 6,72-6,67 (м, 1Н), 4,25-4,19 (м, 1Н), 4,07-3,98 (м, 2Н), 3,86-3,77 (м, 2Н), 3,19-3,09 (м, 2Н);
МС (ЕЦ для С^НкзЕЦ^Оу 560 (МН+).
Пример 3 (аа). 1 -({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -(1Н-1,2,3-триазол1 -илметил)азетидин-3 -ол:
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 8,55 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,347,29 (м, 1Н), 7,22-7,15 (м, 1Н), 6,72-6,66 (м, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 4,29-4,25 (м, 1Н), 4,13-4,09 (м, 1Н), 4,00-3,96 (м, 1Н), 3,77-3,73 (м, 1Н), 3,16 (д, 1Н);
МС (ЕЦ для С^НуЕ^ЖО^ 530 (МН+).
Пример 3(ЬЬ). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(2,2диметилпропил)амино]метил}азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 8,61 (с, 1Н), 8,30 (с, 2Н), 7,59 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,36-7,17 (м, 4Н), 6,77-6,66 (м, 4Н), 4,35-4,30 (м, 1Н), 4,16-4,08 (м, 2Н), 3,92-3,87 (м, 1Н), 3,31-3,27 (м, 2Н), 2,78-2,74 (м, 2Н), 1,76 (с, 4Н), 0,99 (с, 9Н);
МС (ЕЦ для СиН^ЕЦ^Оу 548 (МН+).
- 114 019983
Пример 3(сс). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({ [2-(4метилфенил)этил]амино}метил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,48 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,31-7,34 (м, 1Н), 7,08 (дд, 5Н), 6,77-6,83 (м,
1Н), 6,58-6,63 (м, 1Н), 4,20 (ушир.с, 1Н), 4,01 (д, 1Н), 2,87 (т, 4Н), 2,75 (т, 4Н), 2,5 (ушир.с, 2Н), 2,33 (с,
3Н), 2,08 (с, 2Н);
МС (ΕΙ) для С26Н25Е3ПН3О2: 594 (М-Н).
Пример 3(йй). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(2,3-дигидро-1Нинден-2-иламино)метил]азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ί1 ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,48 (с, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,32-7,34 (м, 1Н), 7,15-7,22 (м, 4Н), 7,10-7,14 (м, 1Н), 6,77-6,83 (м, 1Н), 6,58-6,64 (м, 1Н), 4,22 (ушир.с, 1Н), 4,04 (д, 1Н), 3,57-3,63 (м, 1Н), 3,17 (дд, 2Н), 2,94 (с, 2Н), 2,75 (дд, 2Н), 2,48 (ушир.с, 4Н), 2,08 (с, 2Н);
МС (ΕΙ) для С26Н23Е3ПН3О2: 592 (М-Н).
Пример 3(ее). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[(18,28)-2гидроксициклопентил]амино}метил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ί1 ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,46 (дд, 1Н), 7,33-7,37 (м, 1Н), 7,26-7,31 (м, 1Н), 7,00-7,08 (м, 1Н), 6,58-
6,65 (м, 1Н), 4,2 (т, 1Н), 3,86-4,06 (м, 4Н), 2,92-3,10 (м, 3Н), 2,00-2,10 (м, 1Н), 1,91-1,97 (м, 3Н), 1,66-1,78 (м, 2Н), 1,52-1,61 (м, 1Н), 1,32-1,44 (м, 1Н);
МС (ΕΙ) для С22Н23Е3ПН3О3: 560 (М-Н).
Пример 3(ГГ). 1 -({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -{[(1,2диметилпропил)амино]метил}азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ί1 ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,45 (дд, 1Н), 7,33-7,37 (м, 1Н), 7,26-7,31 (м, 1Н), 7,01-7,08 (м, 1Н), 6,596,64 (м, 1Н), 4,14-4,22 (м, 1Н), 3,98-4,06 (м, 2Н), 3,84-3,90 (м, 1Н), 2,86-3,20 (м, 2Н), 2,65 (ушир.с, 1Н), 1,92 (с, 2Н), 1,76-1,86 (м, 1Н), 1,06 (д, 3Н), 0,91 (дд, 6Н);
МС (ΕΙ) для С22Н25Е3ПН3О2: 546 (М-Н).
Пример 3(дд). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[1-метил-2(метилокси)этил]амино}метил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ί1 ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,55 (дд, 1Н), 7,33-7,36 (м, 1Н), 7,26-7,31 (м, 1Н), 7,01-7,09 (м, 1Н), 6,59-
6,65 (м, 1Н), 4,14-4,22 (м, 1Н), 3,96-4,06 (м, 2Н), 3,85-3,92 (м, 1Н), 3,40-3,48 (м, 1Н), 3,34 (с, 3Н), 2,90-3,15 (м, 3Н), 1,94 (с, 3Н), 1,11 (д, 3Н);
МС (ΕΙ) для С21Н23Е3ПН3О3: 548 (М-Н).
Пример 3(1111). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(1этилпропил)амино]метил}азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ί1 ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,45 (дд, 1Н), 7,33-7,36 (м, 1Н), 7,26-7,31 (м, 1Н), 7,01-7,09 (м, 1Н), 6,58-
6,65 (м, 1Н), 4,15-4,20 (м, 1Н), 3,99-4,06 (м, 2Н), 3,86-3,91 (м, 1Н), 2,94 (с, 2Н), 2,55-2,63 (м, 1Н), 1,92 (с, 2Н), 1,48-1,58 (м, 4Н), 0,92 (т, 6Н);
МС (ΕΙ) для С22Н25Е3ПН3О2: 546 (М-Н).
Пример 3 (ίί). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -(1Н-имидазол-1 илметил)азетидин-3 -ол:
Ί1 ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,67 (ушир.с, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 6,91 (ушир.с, 1Н), 6,63 (м, 1Н), 4,25 (с, 2Н), 4,22 (м, 1Н), 4,02 (м, 2Н), 3,82 (м, 1Н);
МС (ΕΙ) для С^Н^Е^^Оу 529 (МН+).
Пример 3(ϋ). 3-{ [(Циклопропилметил)амино]метил}-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ол:
Ί1 ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,47 (м, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 6,62 (м, 1Н), 4,30 (м, 1Н), 4,24 (м, 2Н), 3,99 (м, 1Н), 3,66 (м, 2Н), 2,91 (д, 2Н), 1,08 (м, 1Н), 0,71 (м, 2Н), 0,40 (м, 2Н);
МС (ΕΙ) для С21Н21Е3ГН3О2: 532 (МН+).
Пример 3 (кк). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 {[(фенилметил)амино]метил}азетидин-3-ол, гидрохлорид:
Ί1 ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,47 (м, 5Н), 7,43 (м, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 6,61 (м, 1Н), 4,24 (м, 3Н), 4,08 (м, 2Н), 3,96 (м, 1Н);
МС (ΕΙ) для С24Н21Е3ГН3О2: 568 (МН+).
Пример 3(тт). 3-[(Бутиламино)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ол:
Ί1 ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО): 8,56 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,17 (кв, 1Н), 6,67 (дт, 1Н), 4,04 (д, 1Н), 3,88 (кв, 2Н), 3,69 (д, 1Н), 2,59 (с, 2Н), 1,90 (с, 2Н), 1,22-1,33 (м, 4Н), 0,84 (т, 3Н);
МС (ΕΙ) для С21Н23Е3ГН3О2: 534 (МН+).
Пример 3(ии). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({ [(1этилпирролидин-2-ил)метил]амино}метил)азетидин-3-ол:
Ί1 ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО): 8,59 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,17 (кв, 1Н), 6,68 (дт, 1Н), 4,02 (т, 1Н), 3,89 (кв, 2Н), 3,69 (д, 1Н), 2,98 (с, 1Н), 2,67-2,76 (м, 1Н), 2,62 (с, 1Н), 2,39-2,45 (м, 1Н), 2,29 (с, 1Н), 1,97-2,13 (м, 2Н), 1,69 (с, 1Н), 1,54 (с, 3Н), 0,97 (т, 3Н);
МС (ΕΙ) для С24Н28Е3ГН4О2: 589 (МН+).
- 115 019983
Пример 3(оо). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(2гидроксиэтил)амино] метил} азетидин-3 -ол:
!Н ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 8,57 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 7,18 (кв, 1Н), 6,68 (дт, 1Н), 4,06 (д, 1Н), 3,87 (д, 2Н), 3,70 (д, 1Н), 3,42 (т, 2Н), 2,65 (с, 2Н), 2,56 (дт, 2Н). 1,91 (с, 2Н);
МС (Е1) для С19Н19Е3ГЫ3О3: 522 (МН+).
Пример 3(рр). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({ [2(диметиламино)этил]амино}метил)азетидин-3-ол:
!Н ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 8,58 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,17 (кв, 1Н), 6,68 (дт, 1Н), 4,02 (д, 1Н), 3,87 (т, 2Н), 3,70 (д, 1Н), 2,62 (с, 1Н), 2,54 (т, 1Н), 2,23 (т, 1Н), 2,09 (с, 4Н), 7,85 (с, 6Н);
МС (Е1) для С21Н24Е3ГЫ4О2: 549 (МН+).
Пример 3(с|С|). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({ [2-(1метилпирролидин-2-ил)этил]амино}метил)азетидин-3-ол:
!Н ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 8,58 (с, 1Н), 7,57 (дт, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,17 (кв, 1Н), 6,68 (дт, 1Н), 4,04 (д, 1Н), 3,89 (д, 2Н), 3,79 (д, 1Н), 2,88-2,92 (м, 1Н), 2,61 (с, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 1,93-2,04 (м, 2Н), 1,75-1,83 (м, 3Н), 1,54-1,70 (м, 3Н), 1,20-1,37 (м, 2Н);
МС (Е1) для С24Н28Е3ГЫ4О2: 589 (МН+).
Пример 3(гг). 1 -({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 {[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]метил}азетидин-3-ол:
!Н ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 8,58 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,14 (кв, 1Н), 6,68 (дт, 1Н), 5,75 (с, 1Н), 4,03 (т, 1Н), 3,87 (т, 2Н), 3,76 (кв, 1Н), 3,68 (кв, 2Н), 3,54-3,58 (м, 1Н), 2,63 (с, 2Н), 1,91 (с, 2Н), 1,71-1,87 (м, 3Н), 1,40-1,48 (м, 1Н);
МС (Е1) для С22Н23Е3ГЫ3О3: 562 (МН+).
Пример 3 (кк). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -{[(3 -пирролидин-1 илпропил)амино]метил}азетидин-3-ол:
!Н ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 8,58 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,17 (кв, 1Н), 6,68 (дт, 1Н), 4,04 (д, 1Н), 3,89 (д, 2Н), 3,69 (д, 1Н), 2,60 (с, 1Н), 2,34-2,37 (м, 4Н), 1,86 (с, 8Н), 1,64 (с, 2Н), 1,46-1,53 (м, 1Н);
МС (Е1) для С24Н28Е3ГЫ4О2: 589 (МН+).
Пример 3(11). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({ [2(метилокси)этил]амино}метил)азетидин-3 -ол:
!Н ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 8,57 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,17 (кв, 1Н), 6,68 (дт, 1Н), 4,03 (д, 1Н), 3,86 (д, 2Н), 3,70 (д, 1Н), 3,21 (с, 3Н), 2,63 (с, 4Н), 1,88 (с, 2Н);
МС (Е1) для С20Н21Е3ГЫ3О3: 536 (МН+).
Пример 3(ии). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({ [(1метилпиперидин-4-ил)метил]амино}метил)азетидин-3-ол:
!Н ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 8,58 (с, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,17 (кв, 1Н), 6,68 (т, 1Н), 4,03 (д, 1Н), 3,89 (т, 2Н), 3,69 (д, 1Н), 2,68 (д, 2Н), 2,57 (с, 1Н), 2,34 (д, 2Н), 1,88 (с, 4Н), 1,73 (т, 2Н), 1,57 (д, 2Н), 1,23 (с, 1Н), 1,05 (кв, 2Н);
МС (Е1) для С24Н28Е3ГЫ4О3: 589 (МН+).
Пример 3(νν). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({ [4(диметиламино)бутил]амино}метил)азетидин-3-ол:
!Н ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 7,57 (дд, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,18 (кв, 1Н), 6,68 (дт, 1Н), 4,03 (т, 2Н), 3,88 (т, 2Н), 3,70 (д, 1Н), 3,08 (с, 1Н), 2,60 (с, 1Н), 2,44-2,47 (м, 2Н), 2,28-2,33 (м, 1Н), 2,072,16 (м, 6Н), 1,29-1,35 (м, 4Н);
МС (Е1) для С23Н28Е3ГЫ4О2: 577 (МН+).
Пример 3(№№). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(2-фуран-2илэтил)амино]метил}азетидин-3-ол:
!Н ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 8,58 (с, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,17 (кв, 1Н), 6,68 (т, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,72 (с, 1Н), 4,04 (д, 1Н), 3,87 (д, 2Н), 3,70 (д, 1Н), 2,74 (д, 2Н), 2,69 (д, 2Н), 2,64 (с, 2Н);
МС (Е1) для С23Н21Е3ГЫ3О3: 572 (МН+).
Пример 3(хх). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(2этилбутил)амино]метил}азетидин-3-ол:
!Н ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 8,58 (с, 1Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,17 (кв, 1Н), 6,67 (дт, 1Н), 4,03 (д, 1Н), 3,90 (д, 2Н), 3,69 (д, 1Н), 2,58 (с, 2Н), 2,37 (д, 2Н), 1,17-1,27 (м, 5Н), 0,78 (т, 6Н);
МС (Е1) для С23Н27Е3ПУ3О2: 562 (МН+).
Пример 3(уу). 1,1-Диметилэтил [3-({[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]метил}амино)пропил]карбамат:
!Н ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 8,58 (с, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,30-7,38 (м, 3Н), 7,17 (кв, 1Н), 6,82 (т, 1Н), 6,68 (дт, 1Н), 4,07 (д, 1Н), 3,89 (д, 2Н), 3,70 (д, 1Н), 3,36 (с, 2Н), 2,93 (кв, 2Н), 2,61 (с, 2Н), 1,46 (т, 2Н), 1,36 (с, 9Н);
- 116 019983
МС (ΕΙ) для С25Н30Р3Ш4О4: 635 (МН+).
Пример 3(ζζ). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(пирролидин-2илметил)амино] метил} азетидин-3 -ол:
1Н ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 8,53 (с, 1Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,18 (кв, 1Н), 6,67 (дт, 1Н), 6,25 (с, 1Н), 4,07 (д, 1Н), 3,96 (кв, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,34 (с, 6Н), 1,73 (с, 1Н), 1,35-1,39 (м, 1Н);
МС (ΕΙ) для С22Н24Р3Ш4О2: 561 (МН+).
Пример 3(ааа). 1,1-Диметилэтил 4-[({[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]метил}амино)метил]пиперидин-1карбоксилат:
!Н ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 8,56 (с, 1Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,17 (кв, 1Н), 6,68 (дт, 1Н), 4,03 (д, 1Н), 3,88 (т, 4Н), 3,69 (д, 1Н), 2,58 (с, 2Н), 2,35 (д, 2Н), 1,60 (д, 2Н), 1,47 (с, 1Н), 1,39 (с, 10Н), 0,90 (кв, 2Н);
МС (ΕΙ) для С28Н34Р3Ш4О4: 675 (МН+).
Пример 3(ЬЬЬ). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({ [(2гидроксифенил)метил]амино}метил)азетидин-3-ол:
!Н ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 8,56 (с, 1Н), 7,54 (дд, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,17 (кв, 1Н), 7,05 (т, 2Н), 6,64-6,72 (м, 3Н), 4,07 (д, 1Н), 3,90 (т, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 3,72 (д, 1Н), 2,65 (с, 2Н);
МС (ΕΙ) для С24Н21Р3Ш3О3: 584 (МН+).
Пример 3(ссс). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({ [(3гидроксифенил)метил]амино}метил)азетидин-3-ол:
!Н ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 8,58 (с, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,16 (кв, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 6,64-6,72 (м, 3Н), 6,60 (дд, 1Н), 4,07 (д, 1Н), 3,88 (т, 2Н), 3,69 (д, 1Н), 3,60 (с, 2Н), 2,58 (д, 2Н);
МС (ΕΙ) для С24Н21Р3Ш3О3: 584 (МН+).
Пример 3(666). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({ [(4гидроксифенил)метил]амино}метил)азетидин-3-ол:
!Н ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 8,57 (с, 1Н), 7,55 (дд, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 7,16 (кв, 1Н), 7,06 (д, 2Н), 6,64-6,70 (м, 3Н), 4,04 (д, 1Н), 3,85 (т, 2Н), 3,68 (д, 1Н), 3,55 (с, 2Н), 2,56 (д, 2Н);
МС (ΕΙ) для С24Н21Р3Ш3О3: 584 (МН+).
Пример 3(еее). 3-({[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3гидроксиазетидин-3 -ил]метил}амино)-5 -(гидроксиметил)циклопентан-1,2-диол:
!Н ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 8,60 (ушир.с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 7,16 (кв, 1Н), 6,68 (т, 1Н), 4,06 (кв, 2Н), 3,86 (т, 3Н), 3,72 (дд, 1Н), 3,60 (т, 1Н), 3,36-3,43 (м, 2Н), 3,30 (дд, 1Н), 2,80 (кв, 1Н), 2,62-2,72 (м, 2Н), 1,88-1,95 (м, 1Н), 0,82-0,90 (м, 1Н);
МС (ΕΙ) для С23Н25Р3Ш3О5: 608 (МН+).
Пример 3 (ΓΓΓ). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(пиперидин-4илметил)амино] метил} азетидин-3 -ол:
!Н ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 8,59 (ушир.с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,17 (кв, 1Н), 6,68 (дт, 1Н), 4,03 (д, 1Н), 3,87 (д, 2Н), 3,69 (д, 1Н), 3,01 (д, 2Н), 2,59 (с, 2Н), 2,43-2,56 (м, 1Н), 2,35 (д, 2Н), 1,65 (д, 2Н), 1,47 (с, 1Н), 1,07 (кв, 2Н);
МС (ΕΙ) для С23Н26Р3Ш4О2: 575 (МН+).
Пример 3(ддд). 3-{ [(3-Аминопропил)амино]метил}-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ол:
!Н ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 7,57 (дд, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,17 (кв, 1Н), 6,68 (дт, 1Н), 4,05 (д, 1Н), 3,88 (д, 2Н), 3,69 (д, 1Н), 2,61 (т, 3Н), 2,53-2,56 (м, 1Н), 1,49 (т, 1Н);
МС (ΕΙ) для С23Н26Е3ЖО2: 535 (МН+).
Пример 3(111111). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[({ [2-(4метилпиперазин-1-ил)фенил]метил}амино)метил]азетидин-3-ол:
!Н ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 8,59 (ушир.с, 1Н), 7,55 (дд, 1Н), 7,34 (т, 2Н), 7,28 (д, 1Н), 7,13-7,20 (м, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,99 (т, 1Н), 6,66 (дт, 1Н), 4,03 (д, 1Н), 3,90 (т, 2Н), 3,71 (д, 3Н), 2,83 (с, 5Н), 2,60 (с, 2Н), 2,42 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н);
МС (ΕΙ) для С29Н31Р3Ш5О2: 666 (МН+).
Пример 3 (ш). 3-[(1Н-Бензимидазол-2-иламино)метил] -1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ол:
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,04 (с, 2Н), 7,28-7,35 (м, 2Н), 7,23-7,26 (м, 2Н), 7,09-7,12 (м, 2Н), 6,80 (кв, 1Н), 6,57-6,63 (м, 1Н), 5,28 (ушир.с, 2Н), 4,38 (с, 3Н), 4,25 (с, 1Н), 4,21 (д, 2Н);
МС (ΕΙ) для С24Н19Р3Ш5О2: 594 (МН+).
Пример 3(щ). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(1Н-имидазол-2иламино)метил] азетидин-3 -ол:
!Н ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 12,12 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 7,57-7,61 (м, 3Н), 7,36-7,41 (м, 2Н), 7,19 (кв, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,71 (дт, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,28 (д, 1Н), 4,06 (д, 1Н), 4,03 (д, 1Н), 3,82 (д, 2Н);
МС (ΕΙ) для С24Н17Р3ГО5О2: 544 (МН+).
- 117 019983
Пример 3(ккк). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{2-[(2,2,3,3,3пентафторпропил)амино]этил}азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 8,58 (ушир.с, 1Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,37 (дд, 1Н), 7,34-7,28 (м, 1Н), 7,227,13 (м, 1Н), 6,68 (ддд, 1Н), 5,82 (ушир.с, 1Н), 4,06 (д, 1Н), 3,91 (т, 2Н), 3,70 (д, 1Н), 3,40-3,25 (м, 2Н), 2,76 (д, 2Н), 2,40-2,31 (м, 1Н);
МС (Е1) для С20Н16Г8Ш3О2: 610 (МН+).
Пример 3(ттт). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{2-[(3,3,3трифторпропил)амино]этил}азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 8,58 (ушир.с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,37 (дд, 1Н), 7,34-7,28 (м, 1Н), 7,227,13 (м, 1Н), 6,68 (ддд, 1Н), 5,76 (ушир.с, 1Н), 4,05 (д, 1Н), 3,88 (д, 2Н), 3,70 (д, 1Н), 2,71 (т, 2Н), 2,63 (с, 2Н), 2,41-2,26 (м, 2Н);
МС (Е1) для СЧН^Е-бДО:: 574 (МН+).
Пример 3(ηηη). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(2,3-дигидро-1Нинден-1-иламино)метил]азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,61-8,56 (м, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,37-7,07 (м, 8Н), 6,71-6,64 (м, 1Н), 4,164,05 (м, 2Н), 3,98-3,85 (м, 2Н), 3,72-3,68 (м, 1Н), 2,90-2,82 (м, 1Н), 2,74-2,64 (м, 2Н), 1,91 (с, 3Н), 1,73-1,63 (м, 1Н);
МС (Е1) для С26Н23Г3Ш3О2: 594 (МН+).
Пример 3(ооо). 3-[(Циклооктиламино)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,56 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,20-7,14 (м, 2Н), 6,70-6,66 (м, 1Н), 4,03-3,98 (м, 1Н), 3,92-3,86 (м, 2Н), 3,72-3,67 (м, 1Н), 2,60 (с, 2Н), 1,90 (с, 3Н), 1,64-1,22 (м, 15Н);
МС (Е1) для С25Н29Г3Ш3О2: 588 (МН+).
Пример 3 (ррр). 3-[(Циклогептиламино)метил] -1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,55 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,36-7,28 (м, 2Н), 7,21-7,14 (м, 1Н), 6,70-6,66 (м, 1Н), 4,04-4,00 (м, 1Н), 3,92-3,85 (м, 2Н), 3,71-3,66 (м, 1Н), 2,60 (с, 2Н), 1,90 (с, 3Н), 1,70-1,13 (м, 13Н);
МС (Е1) для С24Н27Г3Ш3О2: 574 (МН+).
Пример 3 (с|С|С|). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(2-пиридин-3илэтил)амино]метил}азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,58 (с, 1Н), 8,42-8,37 (м, 2Н), 7,62-7,54 (м, 2Н), 7,38-7,27 (м, 3Н), 7,217,14 (м, 1Н), 6,71-6,66 (м, 1Н), 4,06-4,02 (м, 1Н), 3,90-3,86 (м, 2Н), 3,72-3,68 (м, 1Н), 2,80-2,64 (м, 6Н), 1,90 (с, 3Н);
МС (Е1) для С24Н22Г3Ш4О2: 583 (МН+).
Пример 3(пт). №циклогексил-№-{[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-гидроксиазетидин-3-ил]метил}-2-метилаланинамид, ацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,66 (ушир. с 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,93-7,90 (м, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,40-7,31 (м, 2Н), 7,24-7,17 (м, 1Н), 6,71-6,66 (м, 1Н), 6,60 (ушир.с, 1Н), 4,28-4,23 (м, 1Н), 4,14-4,02 (м, 2Н), 3,893,83 (м, 1Н), 3,12 (ушир.с, 2Н), 1,90 (с, 3Н), 1,74-1,42 (м, 11Н), 1,31-1,02 (м, 6Н);
МС (Е1) для С27Н32Г3Ш4О3: 645 (МН+).
Пример 3(888). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(тетрагидро-2Нпиран-4-илметил)амино]метил}азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,56 (с, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,38-7,27 (м, 2Н), 7,20-7,14 (м, 1Н), 6,71-6,66 (м, 1Н), 4,05-4,01 (м, 1Н), 3,91-3,78 (м, 4Н), 3,71-3,67 (м, 1Н), 3,25-3,18 (м, 2Н), 2,60 (с, 2Н), 2,36 (д, 2Н),
1,90 (с, 3Н), 1,57-1,50 (м, 3Н), 1,13-1,02 (м, 2Н);
МС (Е1) для С23Н25Г3Ш3О3: 576 (МН+).
Пример 3 (ίίί). 1 -({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -({[2(диметиламино)-1-метилэтил]амино}метил)азетидин-3-ол, трифторацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,59-8,54 (м, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,38-7,28 (м, 2Н), 7,21-7,13 (м, 1Н), 6,716,63 (м, 1Н), 4,04-3,95 (м, 1Н), 3,88-3,78 (м, 2Н), 3,73-3,68 (м, 1Н), 2,70-2,50 (м, 3Н), 2,08 (с, 6Н), 1,88 (с, 2Н), 0,85-0,82 (м, 3Н);
МС (Е1) для С22Н26Г3Ш4О2: 563 (МН+).
Пример 3 (иии). №циклопропил-1-({ [1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил} карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]метил}амино)циклопентанкарбоксамид, трифторацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,80 (ушир.с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,40-7,31 (м, 2Н), 7,25-7,16 (м, 1Н), 6,74-6,58 (м, 2Н), 4,26-3,82 (м, 4Н), 3,10 (ушир.с, 2Н), 2,69-2,64 (м, 1Н), 2,11-1,88 (м, 4Н), 1,82-1,61 (м, 4Н), 0,67-0,62 (м, 2Н), 0,52-0,48 (м, 2Н);
МС (Е1) для С26Н28Г31ДО3: 629 (МН+).
Пример 3(ννν). №-{[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3гидроксиазетидин-3-ил]метил}-№этил-2-метилаланинамид, ацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,60 (с, 1Н), 7,60-7,72 (м, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,38-7,30 (м, 2Н), 7,22-7,14 (м, 1Н), 6,69-6,63 (м, 1Н), 4,07-4,04 (м, 1Н), 3,95-3,90 (м, 2Н), 3,72-3,68 (м, 1Н), 3,05-3,01 (м, 2Н), 2,47
- 118 019983 (ушир.с, 2Н), 1,90 (с, 3Н), 1,09 (с, 6Н), 0,94 (т, 3Н);
МС (ΕΙ) для С2зΗ26ΕзIЫ4Οз: 591 (МН+).
Пример 3(тетете). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(2метилгидразино)метил]азетидин-3-ол, ацетатная соль:
!Н ЯМР (400 МГц, ДМС0): 8,54 (с, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,38-7,30 (м, 2Н), 7,19-7,12 (м, 1Н), 6,69-6,63 (м, 1Н), 4,04-4,01 (м, 1Н), 3,92-3,84 (м, 2Н), 3,68-3,63 (м, 1Н), 2,55 (с, 2Н), 2,39 (с, 3Н), 1,90 (с, 3Н);
МС (ΕΙ) для Ο^Η^ΙΝ^: 507 (МН+).
Пример 3 (ххх). 3-[(Азетидин-3 -иламино)метил] -1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
!Н ЯМР (400 МГц, ДМС0): 7,57 (д, 1Н), 7,39-7,30 (м, 2Н), 7,20-7,13 (м, 1Н), 6,70-6,65 (м, 1Н), 4,104,04 (м, 1Н), 3,90-3,83 (м, 2Н), 3,78-3,67 (м, 3Н), 3,61-3,53 (м, 1Н), 3,48-3,42 (м, 2Н), 2,61-2,54 (м, 2Н), 1,90 (с, 3Н);
МС (ΕΙ) для С2οΗ2οΕзIЫ4Ο2: 533 (МН+).
Пример 3(ууу). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(1,3-тиазол-2иламино)метил]азетидин-3-ол, ацетатная соль:
!Н ЯМР (400 МГц, ДМС0): 8,60 (с, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,38-7,28 (м, 2Н), 7,20-7,13 (м, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,70-6,64 (м, 1Н), 5,93 (д, 1Н), 4,26-4,22 (м, 1Н), 4,11-4,08 (м, 1Н), 4,00-3,88 (м, 3Н), 3,74-3,70 (м, 1Н),
1,90 (с, 3Н);
МС (ΕΙ) для Ο^Η^ΙΝ^^: 561 (МН+).
Пример 3(ζζζ). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[3(метилокси)фенил]амино}метил)азетидин-3-ол:
!Н ЯМР (400 МГц, ДМС0): 8,57 (с, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,38-7,30 (м, 2Н), 7,20-7,12 (м, 1Н), 6,95-6,91 (м, 1Н), 6,70-6,66 (м, 1Н), 6,21-6,17 (м, 2Н), 6,14-6,10 (м, 1Н), 5,94 (с, 1Н), 5,49-5,44 (м, 1Н), 4,14-4,10 (м, 1Н), 3,98-3,93 (м, 2Н), 3,78-3,75 (м, 1Н), 3,65 (с, 3Н), 3,21 (д, 2Н);
МС (ΕΙ) для Ο^Η^ΕΧΝ^: 584 (МН+).
Пример 3(аЬ). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[4(метилокси)фенил]амино}метил)азетидин-3-ол:
!Н ЯМР (400 МГц, ДМС0): 8,56 (с, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,39-7,30 (д, 2Н), 7,20-7,13 (м, 1Н), 6,71-6,66 (м, 3Н), 6,55 (д, 2Н), 5,93 (с, 1Н), 5,00-4,95 (м, 1Н), 4,14-4,08 (м, 1Н), 3,98-3,92 (м, 2Н), 3,79-3,74 (м, 1Н), 3,63 (с, 3Η), 3,13 (д, 2Н);
МС (ΕΙ) для Ο^Η^Ε^Ν^: 584 (МН+).
Пример 3(ас). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({ [2(этилокси)этил]амино}метил)азетидин-3-ол:
!Н ЯМР (400 МГц, СОзОО): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,36-7,33 (д, 1Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 7,08-7,00 (кв, 1Н),
6.65- 6,58 (т, 1Н), 4,24-4,16 (д, 1Н), 4,08-3,98 (т, 2Н), 3,92-3,85 (д, 1Н), 3,60-3,55 (т, 2Н), 3,54-3,47 (кв, 2Н), 3,01-2,96 (с, 2Н), 2,94-2,89 (т, 2Н), 1,20-1,15 (т, 3Н);
МС (ΕΙ) для Ο^Η^Ε^Ν^: 550 (МН+).
Пример 3(аф. 3-({ [2,2-бис-(Метилокси)этил]амино}метил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
!Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,37-7,32 (д, 1Н), 7,30-7,24 (м, 1Н), 7,08-7,00 (кв, 1Н),
6.65- 6,57 (т, 1Н), 4,48-4,42 (т, 1Н), 4,20-4,11 (д, 1Н), 4,02-3,93 (т, 2Н), 3,86-3,80 (д, 1Н), 3,38-3,34 (с, 6Н),
2,84-2,80 (с, 2Н), 2,75-2,70 (д, 2Н), 1,93-1,87 (с, 3Н);
МС (ΕΙ) для Ο^Η^Ε^Ν^^ 566 (МН+).
Пример 3(ае). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(3гидроксипропил)амино]метил}азетидин-3-ол, ацетатная соль:
!Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,38-7,33 (д, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,09-7,00 (кв, 1Н),
6.66- 6,58 (т, 1Н), 4,31-4,23 (д, 1Н), 4,16-4,05 (т, 2Н), 3,99-3,89 (д, 1Н), 3,70-3,64 (т, 2Н), 3,26-3,22 (с, 2Н),
3.11- 3,04 (т, 2Н), 1,93-1,89 (с, 3Н), 1,89-1,82 (т, 3Н);
МС (ΕΙ) для Ο^Η^Ε^Ν^: 536 (МН+).
Пример 3(ай). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(2-пиридин-4илэтил)амино]метил}азетидин-3-ол, ацетатная соль:
!Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 8,36-8,32 (д, 2Н), 7,38-7,33 (д, 1Н), 7,26-7,14 (м, 3Н), 7,00-6,91 (кв, 1Н),
4.12- 4,04 (д, 1Н), 3,96-3,88 (т, 2Н), 3,80-3,73 (д, 2Η), 2,92-2,74 (м, 6Н), 1,87-1,84 (с, 3Н);
МС (ΕΙ) для Ο^Η^Ε^Ν^^ 583 (МН+).
Пример 3 (ад). 1 -({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -({[1 (фенилметил)пирролидин-3 -ил] амино}метил)азетидин-3 -ол, ацетатная соль:
!Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО): 7,47-7,24 (м, 8Н), 7,08-7,00 (кв, 1Н), 6,64-6,57 (т, 1Н), 4,19-4,11 (д, 1Н), 4,05-3,81 (м, 5Н), 3,52-3,44 (м, 1Н), 3,09-2,99 (м, 2Н), 2,91-2,76 (м, 3Н), 1,93-1,91 (с, 3Н), 1,82-1,71 (м, 1Н);
МС (ΕΙ) для С28Η28ΕзIЫ4Ο2: 637 (МН+).
Пример 3(а11). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[2-(2тиенил)этил]амино}метил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
!Н ЯМР (400 МГц, С1ЕО1)): 7,47-7,42 (д, 1Н), 7,36-7,31 (д, 1Н), 7,30-7,24 (м, 1Н), 7,21-7,17 (д, 1Н),
- 119 019983
7,08-7,00 (кв, 1Н), 6,93-6,89 (т, 1Н), 6,86-6,83 (д, 1Н), 6,64-6,57 (т, 1Н), 4,18-4,11 (д, 1Н), 4,01-3,93 (т, 2Н),
3.85- 3,78 (д, 1Н), 3,04-2,97 (т, 2Н), 2,92-2,87 (т, 2Н), 2,82-2,78 (с, 2Н), 1,92-1,87 (с, 3Н);
МС (ΕΙ) для СиНиЕзШзО^: 588 (МН+).
Пример 3(а1). 3-[({2-[бис-(1-Метилэтил)амино]этил}амино)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
'|| ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,36-7,33 (д, 1Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 7,08-7,00 (кв, 1Н),
6,65-6,58 (т, 1Н), 4,18-4,13 (д, 1Н), 4,06-3,98 (т, 2Н), 3,88-3,82 (д, 2Н), 3,57-3,47 (кв, 2Н), 3,05-2,99 (т, 2Н),
2.92- 2,85 (т, 4Н), 1,92-1,88 (с, 3Н), 1,28-1,22 (д, 12Н);
МС (ΕΙ) для СиНдеЦ^О^ 605 (МН+).
Пример 3(а)). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({ [2(фенилокси)этил]амино}метил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
'|| ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,36-7,31 (д, 1Н), 7,26-7,22 (д, 1Н), 7,20-7,13 (м, 3Н), 6,97-6,89 (т, 1Н),
6.86- 6,80 (м, 3Н), 6,54-6,47 (т, 1Н), 4,13-4,07 (д, 1Н), 4,01-3,96 (т, 2Н), 3,79-3,74 (д, 1Н), 2,97-2,91 (т, 2Н), 2,84-2,79 (с, 2Н), 1,84-1,81 (с, 3Н);
МС (ΕΙ) для 598 (МН+).
Пример 3(ак). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(2гидроксипропил)амино]метил}азетидин-3-ол, ацетатная соль:
'|| ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,36-7,33 (д, 1Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 7,08-7,00 (кв, 1Н),
6,65-6,58 (т, 1Н), 4,27-4,19 (д, 1Н), 4,10-4,00 (м, 2Н), 3,15-3,00 (т, 2Н), 3,57-3,47 (кв, 2Н), 3,15-3,00 (т, 2Н),
2.87- 2,81 (д, 1Н), 2,72-2,64 (т, 1Н), 1,94-1,91 (с, 3Н), 1,19-1,15 (д, 3Н);
МС (ΕΙ) для С^НиЕДХде: 536 (МН+).
Пример 3(ат). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[({2-[(1метилэтил)окси]этил}амино)метил]азетидин-3-ол, ацетатная соль:
'|| ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,36-7,33 (д, 1Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 7,08-7,00 (кв, 1Н),
6,65-6,58 (т, 1Н), 4,21-4,13 (д, 1Н), 4,04-3,95 (т, 2Н), 3,88-3,82 (д, 1Н), 3,64-3,51 (м, 3Н), 2,89-2,84 (с, 2Н), 2,83-2,77 (т, 2Н), 1,91-1,89 (с, 3Н), 1,15-1,12 (д, 6Н);
МС (ΕΙ) для α^^Ε^Ν^: 564 (МН+).
Пример 3(ап). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(1этилпиперидин-3-ил)амино]метил}азетидин-3-ол, ацетатная соль:
'|| ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,36-7,33 (д, 1Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 7,08-7,00 (кв, 1Н),
6,65-6,58 (т, 1Н), 4,17-4,10 (д, 1Н), 4,04-3,95 (т, 2Н), 3,88-3,82 (д, 1Н), 3,24-3,06 (м, 2Н), 2,95-2,75 (м, 6Н),
2,76-2,46 (м, 2Н), 1,93-1,90 (с, 3Н), 1,74-1,62 (м, 1Н), 1,44-1,31 (м, 1Н), 1,28-1,20 (т, 3Н);
МС (ΕΙ) для С^НдеЦ^О^ 589 (МН+).
Пример 3(ао). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[(5-метил-1,3,4оксадиазол-2-ил)метил]амино}метил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
'|| ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,36-7,33 (д, 1Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 7,08-7,00 (кв, 1Н),
6,65-6,58 (т, 1Н), 4,20-4,13 (д, 1Н), 4,00-3,90 (т, 2Н), 3,83-3,75 (д, 1Н), 2,84-2,78 (с, 2Н), 2,53-2,48 (с, 2Н),
1.93- 1,87 (с, 3Н);
МС (ΕΙ) для СдедедеО;,: 574 (МН+).
Пример 3 (ар). 1 -({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -{[(1 метилбутил)амино]метил}азетидин-3-ол, ацетатная соль:
'|| ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,38-7,33 (д, 1Н), 7,32-7,27 (м, 1Н), 7,09-7,01 (кв, 1Н),
6,65-6,58 (т, 1Н), 4,25-4,19 (д, 1Н), 4,12-4,02 (т, 2Н), 3,96-3,90 (д, 1Н), 3,16-2,96 (м, 3Н), 1,91-1,89 (с, 3Н), 1,68-1,57 (м, 1Н), 1,49-1,29 (м, 3Н), 1,23-1,18 (д, 3Н), 0,99-0,92 (т, 3Н);
МС (ΕΙ) для СиНдешде: 548 (МН+).
Пример 3 (ад). 1 -({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -{[(1 метилпропил)амино] метил} азетидин-3-ол, ацетатная соль:
'|| ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,37-7,33 (д, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,09-7,01 (кв, 1Н),
6,65-6,58 (т, 1Н), 4,27-4,20 (д, 1Н), 4,14-4,03 (т, 2Н), 3,98-3,92 (д, 1Н), 3,20-3,16 (с, 2Н), 3,07-2,97 (м, 1Н),
1,91-1,89 (с, 3Н), 1,80-1,70 (м, 1Н), 1,54-1,41 (м, 1Н), 1,26-1,22 (д, 3Н), 1,00-0,94 (т, 3Н);
МС (ΕΙ) для С^НдеЦ^О^ 534 (МН+).
Пример 3(аг). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(2метилбутил)амино]метил}азетидин-3-ол, ацетатная соль:
'|| ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,37-7,33 (д, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,09-7,01 (кв, 1Н),
6,65-6,58 (т, 1Н), 4,26-4,19 (д, 1Н), 4,10-4,01 (т, 2Н), 3,94-3,87 (д, 1Н), 3,05-2,99 (с, 2Н), 2,77-2,70 (м, 1Н), 2,61-2,54 (м, 1Н), 1,91-1,89 (с, 3Н), 1,73-1,61 (м, 1Н), 1,49-1,39 (м, 1Н), 1,24-1,12 (м, 1Н), 0,94-0,84 (м, 6Н);
МС (ΕΙ) для СиНдешде: 548 (МН+).
Пример 3(а§). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3[(пентиламино)метил]азетидин-3-ол, ацетатная соль:
'|| ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,37-7,33 (д, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,09-7,01 (кв, 1Н),
6,65-6,58 (т, 1Н), 4,29-4,23 (д, 1Н), 4,15-4,05 (т, 2Н), 3,98-3,90 (д, 1Н), 3,21-3,18 (с, 2Н), 2,93-2,86 (м, 2Н),
1,91-1,89 (с, 3Н), 1,70-1,60 (м, 2Н), 1,42-1,29 (м, 4Н), 0,97-0,90 (т, 3Н);
- 120 019983
МС (ЕЦ для ^Η^ΡΧΝ,Θ^ 548 (МН+).
Пример 3(а!). 3-[(Циклогексиламино)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, (Ό;ΘΙ)): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,38-7,34 (д, 1Н), 7,33-7,27 (м, 1Н), 7,09-7,01 (кв, 1Н),
6,65-6,58 (т, 1Н), 4,25-4,19 (д, 1Н), 4,14-4,03 (т, 2Н), 3,98-3,90 (д, 1Н), 3,21-3,18 (с, 2Н), 2,93-2,86 (м, 1Н), 2,07-2,00 (д, 2Н), 1,92-1,90 (с, 3Н), 1,89-1,82 (д, 2Н), 1,73-1,66 (д, 1Н), 1,42-1,14 (м, 5Н);
МС (ЕЦ для Α^Ρ^Ν^: 560 (МН+).
Пример 3 (аи). 3-[(Азепан-3 -иламино)метил] -1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, (ΊΡΘΙ)): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,37-7,33 (д, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,09-7,01 (кв, 1Н),
6,65-6,58 (т, 1Н), 4,19-4,13 (д, 1Н), 4,05-3,95 (т, 2Н), 3,90-3,81 (д, 1Н), 3,37-3,34 (с, 2Н), 3,22-3,03 (м, 2Н),
2,91-2,64 (м, 3Н), 1,93-1,89 (с, 3Н), 1,88-1,52 (м, 6Н);
МС (ЕЦ для С2зΗ26рзIК4Θ2: 575 (МН+).
Пример 3(ау). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[2-(2,3-дигидро1Н-индол-3-ил)этил]амино}метил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, (Ό;ΘΙ)): 7,58-7,54 (д, 1Н), 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,36-7,33 (д, 1Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 7,14-6,99 (м, 4Н), 6,65-6,58 (т, 1Н), 4,25-4,19 (д, 1Н), 4,10-4,02 (т, 2Н), 3,95-3,88 (д, 1Н), 3,23-3,03 (м, 9Н),
1,94-1,92 (с, 3Н);
МС (ЕЦ для С^^РзШ^: 623 (МН+).
Пример 3(аУ). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(1,3,5-триазин-2иламино)метил]азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, СОЮП): 8,48-8,46 (с, 1Н), 8,36-8,34 (с, 1Н), 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,37-7,33 (д, 1Н),
7.28- 7,22 (м, 1Н), 7,06-6,98 (кв, 1Н), 6,65-6,58 (т, 1Н), 4,24-4,18 (д, 1Н), 4,10-3,96 (т, 2Н), 3,84-3,78 (д, 1Н), 3,69-3,67 (с, 2Н), 1,99-1,97 (с, 3Н);
МС (ЕЦ для С2οΗ16рзIК6Θ2: 557 (МН+).
Пример 3(ах). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(4гидроксициклогексил)амино]метил}азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, СОЮП): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,37-7,33 (д, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,09-7,01 (кв, 1Н),
6,65-6,58 (т, 1Н), 4,22-4,15 (д, 1Н), 4,08-3,99 (т, 2Н), 3,93-3,87 (д, 1Н), 3,56-3,47 (м, 1Н), 3,05-3,02 (с, 2Н),
2,76-2,68 (м, 1Н), 2,03-1,96 (м, 4Н), 1,93-1,89 (с, 3Н), 1,35-1,23 (м, 4Н);
МС (ЕЦ для ^Η^Ρ^Ν^: 576 (МН+).
Пример 3 (ау). 3-[(Циклопент-3 -ен-1 -иламино)метил] -1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, СОЮП): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,37-7,33 (д, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,09-7,01 (кв, 1Н),
6.65- 6,58 (т, 1Н), 5,70-5,65 (с, 2Н), 4,20-4,14 (д, 1Н), 4,03-3,95 (т, 2Н), 3,90-3,81 (д, 1Н), 3,58-3,50 (м, 1Н),
2.90- 2,86 (с, 2Η), 2,68-2,58 (м, 2Н), 2,26-2,16 (м, 2Н), 1,93-1,89 (с, 3Н);
МС (ЕЦ для Α2Η21Ρ3ΓΝ3Θ2: 544 (МН+).
Пример 3(ах). К-[4-({[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3гидроксиазетидин-3-ил]метил}амино)фенил]ацетамид, ацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, СОЮП): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,37-7,33 (д, 1Н), 7,27-7,20 (м, 3Н), 7,09-7,01 (кв, 1Н),
6.65- 6,55 (м, 3Н), 4,22-4,16 (д, 1Н), 4,08-3,98 (т, 2Η), 3,88-3,82 (д, 1Н), 3,28-3,24 (с, 2Н), 2,08-2,05 (с, 3Н),
2.91- 2,64 (м, 3Н), 1,93-1,89 (с, 3Н);
МС (ЕЦ для ^Η^Ρ^ΝΑ: 611 (МН+).
Пример 3(Ьа). К-[3-({[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3гидроксиазетидин-3-ил]метил}амино)фенил]ацетамид, ацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, СОЮП): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,36-7,33 (д, 1Н), 7,27-7,20 (м, 1Н), 7,04-6,96 (м, 3Н), 6,72-6,68 (д, 1Н), 6,65-6,58 (т, 1Н), 6,40-6,35 (д, 1Н), 4,24-4,18 (д, 1Н), 4,08-3,98 (т, 2Н), 3,87-3,81 (д, 1Н),
3.28- 3,25 (с, 2Н), 2,10-2,07 (с, 3Н), 1,97-1,95 (с, 3Н);
МС (ЕЦ для ^Η^Ν^: 611 (МН+).
Пример 3(Ьс). (1К,28)-4-({[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3гидроксиазетидин-3-ил]метил}амино)циклопентан-1,2-диол, ацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,58-8,54 (с, 1Н), 7,61-7,53 (д, 1Н), 7,39-7,28 (м, 2Н), 7,21-7,13 (м, 1Н), 6,71-6,63 (т, 1Н), 5,58-5,64 (с, 1Н), 5,63-5,58 (с, 1Н), 4,06-4,01 (д, 1Н), 3,90-3,84 (т, 2Н), 3,72-3,66 (д, 1Н), 3,31-3,26 (м, 3Н), 2,61-2,57 (с, 2Н), 2,46-2,36 (м, 2Н), 2,02-1,93 (дд, 2Н), 1,91-1,88 (с, 3Н);
МС (ЕЦ для ^Η^ΡΧ^Θγ 578 (МН+).
Пример 3(Ьй). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[1(гидроксиметил)циклогексил]амино}метил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, СОЮП): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,37-7,33 (д, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,09-7,01 (кв, 1Н),
6.65- 6,58 (т, 1Н), 4,22-4,15 (д, 1Н), 4,08-3,99 (т, 2Н), 3,89-3,83 (д, 1Н), 3,49-3,45 (с, 2Н), 2,86-2,80 (с, 2Н),
1.91- 1,89 (с, 3Н), 1,67-1,34 (м, 10Н);
МС (ЕЦ для Α^Ρ^Ν^: 590 (МН+).
Пример 3 (Ье). 3-{[(3 -Хлорфенил)амино]метил}-1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4
- 121 019983 йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1Н ЯМР (400 МГц, (ΊΧΟΙ)): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,37-7,33 (д, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,08-6,98 (м, 2Н),
6,65-6,55 (м, 3Η), 6,53-6,44 (д, 1Н), 4,22-4,15 (д, 1Н), 4,06-3,98 (т, 2Н), 3,88-3,82 (д, 1Н), 3,27-3,24 (с, 2Н),
1,91-1,89 (с, 3Н);
МС (Ы) для ^Η^αΕ^Ν^: 588 (МН+).
Пример 3(Ы). 3-{[(4-Хлорфенил)амино]метил}-1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
1Н ЯМР (400 МГц, (ΊΧΟΙ)): 7,45-7,40 (д, 1Н), 7,35-7,30 (д, 1Н), 7,28-7,22 (м, 1Н), 7,06-6,97 (м, 3Н), 6,62-6,54 (м, 3Η), 6,53-6,44 (д, 1Н), 4,22-4,15 (д, 1Н), 4,06-3,98 (т, 2Н), 3,88-3,82 (д, 1Н), 3,26-3,22 (с, 2Н), 1,96-1,94 (с, 3Н);
МС (Ы) для ^Η^ΟΕ^Ν^: 588 (МН+).
Пример 3 (Ыд). 3-[(5-Амино-3 -метил-1Н-пиразол-1 -ил)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
'|| ЯМР (400 МГц, (ΊΧΟΙ)): 7,38-7,33 (д, 1Н), 7,28-7,24 (д, 1Н), 7,21-7,15 (м, 1Н), 6,98-6,90 (кв, 1Н), 6,56-6,49 (т, 1Н), 5,16-5,14 (с, 1Н), 4,36-4,30 (д, 1Н), 4,22-4,16 (д, 1Н), 3,99-3,97 (с, 1Н), 3,95-3,90 (д, 1Н),
3,77-3,71 (д, 1Н), 1,96-1,92 (с, 3Н), 1,85-1,82 (с, 3Н);
МС (Ы) для ^Η^ΕΧ^Ο^ 558 (МН+).
Пример 3(ЫЕ). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(5-метил-1Нпиразол-3-ил)амино]метил}азетидин-3-ол, ацетатная соль:
'|| ЯМР (400 МГц, (ΊΧΟΙ)): 7,38-7,33 (д, 1Н), 7,28-7,24 (д, 1Н), 7,21-7,15 (м, 1Н), 6,98-6,90 (кв, 1Н), 6,56-6,49 (т, 1Н), 5,22-5,19 (с, 1Н), 4,15-4,08 (д, 1Н), 4,02-3,88 (м, 2Н), 3,75-3,68 (д, 1Н), 3,20-3,18 (с, 2Н), 2,07-2,05 (с, 3Н), 1,85-1,82 (с, 3Н);
МС (Ы) для ^Η^Ε^Ο^ 558 (МН+).
Пример 3(Ы1). 3-[(Диэтиламино)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ол:
'|| ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО): 8,54 (с, 1Н), 7,58-7,55 (дд, 1Н), 7,38-7,35 (дт, 1Н), 7,33-7,31 (м, 1Н), 7,22-7,15 (м, 1Н), 6,69-6,64 (м, 1Н), 5,56 (ушир, 1Н), 4,06-4,04 (д, 1Н), 3,90-3,88 (м, 2Н), 3,72-3,69 (д, 1Н), 2,51-2,49 (м, 6Н), 0,86-0,83 (т, 6Н);
МС (Ы) для ^Η^Ε^Ν^: 534 (МН+).
Пример 3(Ы_)). 1 -({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 [(диметиламино)метил] азетидин-3 -ол:
'|| ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО): 8,56 (с, 1Н), 7,59-7,56 (дд, 1Н), 7,38-7,36 (дт, 1Н), 7,34-7,33 (м, 1Н), 7,21-7,14 (м, 1Н), 6,71-6,65 (м, 1Н), 5,55 (ушир, 1Н), 4,07-4,05 (д, 1Н), 3,89-3,84 (т, 2Н), 3,74-3,719 (д, 1Н), 2,46 (м, 2Н), 2,19 (ушир.с, 6Н);
МС (Ы) для ^Η^Ε^Ν^: 506 (МН+).
Пример 3(Ык). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(2-гидрокси-1,1диметилэтил)амино]метил}азетидин-3-ол:
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,40 (с, 1Н), 7,38 (дд, 1Н), 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 6,85-6,79 (м, 1Н), 6,63-6,57 (м, 1Н), 4,22-4,11 (ушир.м, 4Н), 3,55 (с, 2Н), 3,15 (с, 2Н), 1,32 (с, 6Н);
МС (Ы) для ^Η^ΕχΝβΟβ: 550 (МН+).
Пример 3 (Ыт). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-[(проп-2-ен-1 иламино)метил] азетидин-3 -ол):
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,47 (с, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,34-7,31 (м, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 6,83-6,77 (м, 1Η), 6,64-6,59 (м, 1Н), 6,64-6,59 (м, 1Н), 5,88-5,78 (м, 1Н), 5,00-5,12 (м, 2Н), 4,13 (ушир.м, 4Н), 3,26 (д, 2Н), 2,88 (д, 2Н), 2,02 (с, 1Н);
МС (Ы) для ^ιΗιΛΧΝβΟ^ 518 (МН+).
Пример 3(Ып). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[2-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)этил]амино}метил)азетидин-3-ол):
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,45 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,34-7,31 (м, 1Н), 7,14-7,10 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,58 (м, 1Н), 4,26-4,04 (м, 4Н), 3,95 (дд, 2Н), 3,35 (т, 2Н), 2,92 (д, 2Н), 2,67 (м, 2Н), 1,40-1,25 (м, 8Н);
МС (Ы) для ^Η^ΕΧΝ,,Οβ: 590 (МН+).
Пример 3 (Ыо). 1 -({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-{ [(1,1диметилпроп-2-ин-1 -ил)амино]метил}азетидин-3 -ол):
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,46 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,15-7,11 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,64-6,58 (м, 1Н), 4,20 (ушир., 1Н), 4,07 (ушир., 1Н), 2,92 (с, 2Н), 1,58 (м, 4Н), 0,92 (дд, 6Ь);
МС (Ы) для ^Η^ΕΧΝβΟ^ 572 (МН+).
Пример 3(Ыр). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[2-(1Нимидазол-4-ил)этил]амино}метил)азетидин-3 -ол):
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,44 (с, 1Н), 7,33-7,14 (м, 3Н), 7,00 (м, 1Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 6,44 (м, 1Н), 3,93 (д, 2Н), 2,75 (м, 2Н), 2,60 (м, 1Н), 2,42 (м, 1Н), 2,02 (Ά^Η; 8, 3Н), 1,86 (м, 4Н);
МС (Ы) для ^Η^Ε^Ο^ 572 (МН+).
- 122 019983
Пример 3(Ьс|). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({ [3(этилокси)пропил]амино}метил)азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,49 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,34-7,31 (м, 1Н), 7,14-7,10 (м, 1Н), 6,83-6,76 (м, 1Н), 6,64-6,58 (м, 1Н), 4,26-4,03 (ушир.м, 4Н), 3,53-3,44 (м, 4Н), 2,92-2,73 (м, 4Н), 1,72 (м, 2Н), 1,18 (т, 3Н);
МС (ΕΙ) для С22Н23Е3ГМ3О3: 564 (МН+).
Пример 3(Ьг). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(3,3диметилбутил)амино]метил}азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,46 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,34-7,31 (м, 1Н), 7,14-7,10 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,58 (м, 1Н), 4,18 (ушир., 3Н), 3,15 (с, 2Н), 2,71 (м, 2Н), 2,05 (АсОН; к, 3Н), 1,43 (м, 2Н), 0,90 (с, 9Н);
МС (ΕΙ) для С^Н^ЕД^Оу 562 (МН+).
Пример 3(Ьк). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(3метилбутил)амино]метил}азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,46 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,34-7,30 (м, 1Н), 7,14-7,11 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,59 (м, 1Н), 4,27-3,61 (ушир.м, 6Н), 2,98 (м, 2Н), 2,72 (т, 2Н), 2,05 (АсОН; с, 3Н), 1,61 (м,1Н), 1,43 (м, 2Н), 0,90 (д, 6Н);
МС (ΕΙ) для С^Н^Е^Оу 547 (МН+).
Пример 3(Ы). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[3(диметиламино)пропил]амино}метил)азетидин-3-ол:
МС (ΕΙ) для С22Н26Е3ГМ4О2: 563 (МН+).
Пример 3(Ьи). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[3-(1Нимидазол-1 -ил)пропил]амино}метил)азетидин-3 -ол:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,46 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,34-7,30 (м, 1Н), 7,14-7,09 (м, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,59 (м, 1Н), 4,24-4,00 (ушир.м, 6Н), 2,84 (м, 2Н), 2,61 (м, 2Н), 1,94 (м, 2Н);
МС (ΕΙ) для С23Н21Е3ГМ5Оу 586 (МН+).
Пример 3(Ьу). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({ [2(метилтио)этил]амино}метил)азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,49 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,34-7,31 (м, 1Н), 7,14-7,11 (м, 1Н), 6,83-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,59 (м, 1Н), 4,26-4,03 (ушир.м, 4Н), 2,88 (с, 2Н), 2,82 (т, 2Н), 2,62 (т, 2Н), 2,08 (с, 3Н);
МС (ΕΙ) для С23Н21Е3Ш3О28: 552 (МН+).
Пример 3(Ь\\). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(1,1,3,3тетраметилбутил)амино]метил}азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,49 (с, 1Н), 7,38 (дд, 1Н), 7,34-7,30 (м, 1Н), 7,14-7,11 (м, 1Н), 6,83-6,77 (м, 1Н), 6,64-6,59 (м, 1Н), 4,25-4,01 (ушир.м, 4Н), 2,82 (с, 2Н), 1,45 (с, 2Н), 1,15 (с, 6Н), 0,90 (с, 9Н);
МС (ΕΙ) для С^Н^ЕЦ^Оу 590 (МН+).
Пример 3 (Ьх). 1 -({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-{ [(1,1диметилпропил)амино]метил}азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,50 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,35-7,30 (м, 1Н), 7,15-7,11 (м, 1Н), 6,83-6,77 (м, 1Н), 6,65-6,59 (м, 1Н), 4,27-4,01 (ушир.м, 4Н), 2,82 (с, 2Н), 1,46 (с, 2Н), 1,08 (с, 6Н), 0,89 (с, 3Н);
МС (ΕΙ) для С22Н21Е3ГМ4О3: 548 (МН+).
Пример 3(Ьу). 3-{[(3-Амино-2-гидроксипропил)амино]метил}-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ол:
МС (ΕΙ) для С23Н22Е3Ш4О3: 551 (МН+).
Пример 3(Ьх). 1-{[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3гидроксиазетидин-3-ил] метил} пирролидин-3-ол:
МС (ΕΙ) для С21Н21Е3ГМ3О3: 548 (МН+).
Пример 3(са). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({(28)-2[(метилокси)метил]пирролидин-1-ил}метил)азетидин-3-ол:
МС (ΕΙ) для С23Н25Е3ГМ3О3: 576 (МН+).
Пример 3(сЬ). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(2гидроксифенил)амино]метил}азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,46 (с, 1Н), 7,41 (дд, 1Н), 7,35-7,30 (м, 1Н), 7,15-7,11 (м, 1Н), 6,89-5,98 (м, 6Н), 4,92 (с, 1Н), 4,28-4,05 (ушир.м, 4Н), 3,44 (с, 2Н);
МС (ΕΙ) для СиН^ЕЦ^Оу 570 (МН+).
Пример 3(сф. 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(4гидроксифенил)амино]метил}азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,46 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,40-7,05 (м, 4Н), 6,72 (м, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 6,50 (м, 1Н), 6,42 (д, 1Н), 4,04-3,98 (м, 4Н), 3,18 (с, 2Н);
МС (ΕΙ) для С23Н19Е3ГМ3О3: 570 (МН+).
Пример 3(се). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(3
- 123 019983 гидроксифенил)амино]метил}азетидин-3-ол:
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,52 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,34-7,31 (м, 1Н), 7,14-7,11 (м, 1Н), 6,85 (дд, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,59 (м, 1Н), 6,15 (д, 1Н), 6,09-6,01 (м, 3Н), 4,16-3,95 (ушир.м, 4Н), 3,22 (д, 2Н), 2,15 (АсОН; с, 3Н);
МС (ΕΙ) для ^Η^ΙΝ^: 570 (МН+).
Пример 3 (сГ). 1 -({ 3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 [(фенилокси)метил]азетидин-3 -ол:
МС (ΕΙ) для С^Д^ГЫ^: 555 (МН+).
Пример 3(сд). 3-({[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3гидроксиазетидин-3-ил]метил}амино)пропан-1,2-диол:
МС (ΕΙ) для С^Ц^Ц^О^ 552 (МН+).
Пример 3 (сП). 1 -({ 3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 [(фенилтио)метил] азетидин-3 -ол:
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,46 (с, 1Н), 7,45-7,23 (м, 5Н), 7,14-7,05 (м, 1Н), 6,78 (дд, 1Н), 6,60 (м, 1Н), 4,14-3,92 (ушир.м, 4Н), 3,33 (с, 2Н);
МС (ΕΙ) для С^Д^Г^О^ 571 (МН+).
Пример 3(с1). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(4гидроксибутил)амино]метил}азетидин-3-ол:
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,43 (с, 1Н), 7,38 (дд, 1Н), 7,34-7,30 (м, 1Н), 7,14-7,10 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,58 (м, 1Н), 4,26-4,04 (м, 4Н), 3,61 (м, 2Н), 2,96 (с, 2Н), 2,73 (с, 2Н);
МС (ΕΙ) для ^ιΗ^Ε^Ν^: 550 (МН+).
Пример 3(с|). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(2гидроксиэтил)окси]метил}азетидин-3-ол:
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,51 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,35-7,31 (м, 1Н), 7,14-7,11 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,59 (м, 1Н), 4,21-4,05 (ушир.м, 4Н), 3,77 (м, 2Н), 3,66 (м, 2Н);
МС (ΕΙ) для С^Е^От 523 (МН+).
Пример 3(ск). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[(18,28)-2гидроксициклогексил]амино}метил)азетидин-3-ол):
МС (ΕΙ) для ^Η^ΙΝ^: 576 (МН+).
Пример 3(ст). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(1,1-диметил-2пирролидин-1-илэтил)амино]метил}азетидин-3-ол:
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,49 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,34-7,29 (м, 1Н), 7,14-7,11 (м, 1Н), 6,83-6,77 (м, 1Н), 6,64-6,59 (м, 1Н), 4,25-4,07 (ушир.м, 4Н), 2,88 (д, 2Н), 2,62 (м, 4Н), 2,58 (м, 2Н), 1,78 (м, 4Н), 2,05 (АсОН; с, 3Н);
МС (ΕΙ) для ^Η^ΙΝ^: 603 (МН+).
Пример 3(сп). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[(1-метил-1Нимидазол-4-ил)метил]амино}метил)азетидин-3 -ол:
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,50 (с, 1Н), 7,41-7,11 (м, 3Н), 7,12 (м, 1Н), 6,85-6,79 (м, 2Н), 4,12-3,98 (ушир.м, 4Н), 3,78 (с, 2Н), 3,66 (с, 3Н), 2,95 (с, 2Н), 2,08 (АсОН; с, 4Н), 2,05 (АсОН; с, 3Н);
МС (ΕΙ) для С22Η21Ε3IN5О2: 572 (МН+).
Пример 3 (со). 1 -({ 3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -({[(1 -метил-1Нимидазол-5-ил)метил]амино}метил)азетидин-3-ол:
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,45 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,15-7,10 (м, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,87-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,58 (м, 1Н), 4,18-4,02 (м, 4Н), 3,3,80 (с, 2Н), 3,62 (с, 3Н), 2,90 (с, 1Н), 2,05 (АсОН; с, 3Н);
МС (ΕΙ) для С22Η21Ε3IN5О2: 572 (МН+).
Пример 3(ср). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[(28)-2(метилокси)циклопентил]амино}метил)азетидин-3-ол):
МС (ΕΙ) для ^Η^ΙΝ^: 576 (МН+).
Пример 3(сс|). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[(1К)-2гидроксициклогексил]амино}метил)азетидин-3-ол):
МС (ΕΙ) для ^Η^ΙΝ^: 576 (МН+).
Пример 3(сг). №[3-({[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3гидроксиазетидин-3-ил]метил}амино)фенил]метансульфонамид:
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,33 (дд, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 7,08 (дд, 1Н), 6,83-6,77 (м, 1Н), 6,03-5,98 (м, 2Н), 6,64-6,59 (м, 1Н), 4,08-3,77 (ушир.м, 5Н), 2,88 (с, 3Н);
МС (ΕΙ) для С^Щ^ЕзГЛдОдЗ: 647 (МН+).
Пример 3(ск). 3-{[(4-Аминофенил)амино]метил}-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ол:
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,44 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,34-7,30 (м, 1Н), 7,14-7,10 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,64-6,53 (м, 5Н), 4,22-4,04 (ушир.м, 4Н), 3,34 (с, 2Н);
МС (ΕΙ) для ί^ΗοΕβΙΝ^: 569 (МН+).
- 124 019983
Пример 3(сЬ). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{ [(2-гидрокси-2метилциклопентил)амино]метил}азетидин-3-ол:
МС (ΕΙ) для ^Η^Ε^Ν^: 576 (МН+).
Пример 3 (си). 3-[(Циклопентиламино)метил] -1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ол:
Ή ЯМР (400 МГц, (Ό;ΟΙ)): 7,44 (дд, 1Н), 7,36-7,31 (м, 1Н), 7,30-7,24 (м, 1Н), 7,09-6,99 (м, 1Н), 6,646,57 (м, 1Н), 4,17-4,10 (м,1Н), 4,01-3,91 (м, 2Н), 3,87-3,79 (м, 1Н), 3,07-2,97 (м, 1Н), 2,75 (с, 2Н), 1,92-1,79 (м, 2Н), 1,75-1,62 (м, 2Н), 1,61-1,47 (м, 2Н), 1,37-1,22 (м, 2Н);
МС (ΕΙ) для ^Η^ΠΝ,Ο^ 546 (МН+).
Пример 3(су). 3-{ [(Циклогексилметил)амино]метил}-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол ацетат (сол):
Ή ЯМР (400 МГц, (ΊΑΟΙ)): 7,46 (дд, 1Н), 7,39-7,32 (м, 1Н), 7,31-7,25 (м, 1Н), 7,11-6,99 (м, 1Н), 6,676,57 (м, 1Н), 4,27-4,15 (м, 1Н), 4,12-3,97 (м, 2Н), 3,96-3,85 (м, 1Н), 3 (с, 2Н), 2,62 (д, 2Н), 1,90 (с, 3Н), 1,821,45 (м, 6Н), 1,40-1,07 (м, 3Н), 1,04-0,80 (м, 2Н);
МС (ΕΙ) для ^Η^ΙΝ^: 574 (МН+).
Пример 3(сте). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3[(пропиламино)метил] азетидин-3 -ол:
Ή ЯМР (400 МГц, 46-ДМСО): 6 8,56 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,37 (дд, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 6,67 (м, 1Н), 4,03 (д, 1Н), 3,89 (м, 2Н), 3,69 (д, 1Н), 2,59 (с, 2Н), 2,42 (т, 2Н), 1,90 (с, 3Н), 1,32 (м, 2Н), 0,81 (т, 3Н);
МС (ΕΙ) для ^οΗ^Ε^Ο^ 520 (МН+).
Пример 3(сх). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(2метилпропил)амино]метил}азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, 46-ДМСО): δ 8,56 (с, 1Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,36 (дд, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 6,67 (м, 1Н), 4,02 (д, 1Н), 3,89 (м, 2Н), 3,70 (д, 1Н), 2,57 (с, 2Н), 2,27 (д, 2Н), 1,91 (с, 3Н), 1,55 (м, 1Н), 0,79 (д, 6Н);
МС (ΕΙ) для ^ιΗ^ΠΝ,Ο^ 534 (МН+).
Пример 3(су). Метил (2х1)-2-деокси-2-({[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]метил}амино)-бета-Э-арабиногексопиранозид:
|Н ЯМР (400 МГц, 44-метанол, ~3:1 смесь аномеров): δ 7,46 (д, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,04 (кв, 1Н), 6,62 (м, 1Н), 4,19-5,92 (м, 4Н), 3,87-3,78 (м, 2Н), 3,68 (м, 1Н), 3,56-3,18 (м, 5Н), 2,99-2,82 (м, 3Н), 2,56 (м, 0,25Н), 2,29 (м, 0,75Н);
МС (ΕΙ) для ^Η^Ε^Ν^: 652 (М-Н).
Пример 3(с/). 3-({ [3-(Диэтиламино)пропил]амино}метил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, (ΊΑΟΙ)): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,38-7,33 (д, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,09-7,00 (кв, 1Н),
6,66-6,58 (т, 1Н), 4,24-4,16 (д, 1Н), 4,11-3,99 (т, 2Н), 3,92-3,85 (д, 1Н), 3,10-3,02 (м, 8Н), 2,99-2,96 (с, 2Н),
2,92-2,87 (т, 2Н), 1,93-1,87 (с, 3Н), 1,27-1,20 (т, 6Н);
МС (ΕΙ) для С24ΗзοЕзIN4Ο2: 591 (МН+).
Пример 4.
1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-К-(2-гидроксиэтил)азетидин-3карбоксамид
Р
К раствору 1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -карбоновой кислоты (15 мг, 0,03 ммоль), полученной с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 1, в Ν,Ν-диметилформамиде (2,00 мл) добавляли ΗΒΤυ (38 мг, 0,10 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре с последующим добавлением 2-аминоэтанола (3,6 мкл, 0,06 ммоль) и Ν-метилморфолина (110 мкл, 1,00 ммоль). Смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 3 дней, затем смесь разбавляли хлороформом (20 мл) и промывали водой (30 мл). Водную фазу обратно экстрагировали хлороформом (10 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (9,20 мг, 58%) в форме соли трифторуксусной кислоты:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,54 (с, 1Н), 7,41-7,37 (м, 1Н), 7,34-7,31 (м, 1Н), 7,18-7,14 (м, 1Н), 6,856,77 (м, 1Н), 6,64-6,58 (м, 1Н), 4,66 (ушир., 1Н), 4,40-4,24 (ушир., 3Н), 3,83-3,23 (ушир.м, 7Н), 1,18 (т,
- 125 019983
3Н);
МС (Ы) для С^Н^ЕД^Оу 542 (М\а').
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и с замещением, по мере необходимости, альтернативными реагентами, получали следующие соединения по настоящему изобретению.
Пример 4(а). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-N-(3,4дигидроксибутил)азетидин-3-карбоксамид:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,55 (с, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,31-7,35 (м, 1Н), 7,14-7,18 (м, 1Н), 6,78-6,84 (м, 1Н), 6,59-6,65 (м, 1Н), 6,14 (ушир.с, 1Н), 4,50-4,60 (м, 1Н), 4,20-4,40 (м, 3Н), 3,60-3,80 (м, 3Н), 3,403,52 (м, 2Н), 3,20-3,32 (м, 2Н), 1,96 (ушир.с, 1Н), 1,18-1,28 (м, 2Н);
МС (Ы) для С^Н^ЕЦ^О^ 562 (М-Н).
Пример 4(Ь). N-бутил-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3карбоксамид:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,53 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,33-7,31 (м, 1Н), 7,17-7,13 (м, 1Н), 6,83-6,77 (м, 1Н), 6,64-6,58 (м, 1Н), 5,50 (м, 1Н), 4,57 (ушир., 1Н), 4,29 (ушир.м, 3Н), 3,27 (м, 3Н), 1,49 (м, 1Н), 1,33 (м, 2Н), 0,92 (т, 3Н);
МС (Ы) для С^Н^ЕЦ^Оу 532 (МН+), 554 ιΜΝΓ)
1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-N-проп-2-ен-1-илазетидин-3карбоксамид:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,54 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,34-7,31 (м, 1Н), 7,17,7,12 (м, 1Н), 6,83-6,77 (м, 1Н), 6,64-6,58 (м, 1Н), 5,88-5,77 (м, 1Н), 5,57 (ушир., 1Н), 5,21-5,16 (м, 2Н), 4,59 (ушир., 1Н), 4,30 (ушир.м, 3Н), 3,9 (тт, 2Н), 3,32-3,25 (м, 1Н));
МС (Ы) для С^НиЕЦ^О^ 516 (МН+), 538 (М№+).
Пример 4(с). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-N-этилазетидин-3карбоксамид:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,54 (с, 1Н), 7,38 (дд, 1Н), 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,17-7,12 (м, 1Н), 6,83-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,57 (м, 1Н), 5,55 (ушир.с, 1Н), 4,57 (ушир.с, 1Н), 4,28 (ушир.м, 1Н), 3.,36-3,29 (м, 2Н), 3,273.,20 (м, 1Н), 1,15 (т, 3Н);
МС (Ы) для С^Н^Е^Оу 504 (МН+), 526 (М№+).
Пример 4(б). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-N-(2гидроксиэтил)азетидин-3 -карбоксамид:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,50 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,16-7,12 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,57 (м, 1Н), 4,57 (ушир., 1Н), 4,28 (ушир., 3Н), 3,73 (т, 2Н), 3,49-3,44 (м, 2Н), 3,33-3,27 (м, 1Н), 2,18 (ушир., 1Н);
МС (Ы) для С^Н^ЕД^Оу 542 (М№+).
Пример 4(е). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-N-(2-пиперидин-1илэтил)азетидин-3 -карбоксамид:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 11,28 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,38 (дд, 1Н), 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,15-7,10 (м, 1Н), 6,82-6,76 (м, 1Н), 6,63-6,58 (м, 1Н), 4,42 (ушир, 1Н), 4,26 (ушир.м, 3Н), 3,68 (ушир.с, 2Н), 3,58 (ушир.д, 2Н), 3,36 (ушир.м, 1Н), 3,17 (ушир.с, 1Н), 2,63 (м, 4Н), 1,92 (м, 5 Н);
МС (Ы) для С^Н^ЕЦ^Оу 587 (МН+).
Пример 4(ί). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-N-фенилазетидин-3карбоксамид:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,52 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,41-7,27 (м, 4Н), 7,16 (м, 2Н), 6,85-6,78 (м, 1Н), 6,65-6,59 (м, 1Н), 4,37 (ушир., 3Н), 3,43 (м, 1Н);
МС (Ы) для СиНиЕЦ^О^ 574 (М№+).
Пример 4(д). ^ЦХдиэтиламиноЦтил] -1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -карбоксамид:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 11,43 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,15-7,10 (м, 1Н), 6,87-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,58 (м, 1Н), 4,44-4,22 (м, 4Н), 3,65 (м, 2Н), 3,38 (м, 1Н), 3,19-3,13 (м, 5Н), 1,33 (т, 6Н);
МС (Ы) для С^Н^ЕЦ^Оу 575 (МН+).
Пример 4(1). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-N-[(2,3дигидроксипропил)окси]азетидин-3-карбоксамид:
МС (Ы) для С^Н^ЕЦ^Оз: 566 (МН+).
Пример 4(1). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-N-(2,3дигидроксипропил)азетидин-3-карбоксамид:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,40 (ушир.с, 1Н), 7,35 (дд, 1Н), 7,30 (ушир.д, 1Н), 7,16-7,09 (м, 1Н), 6,89-6,76 (м, 2Н), 6,58 (ддд, 1Н), 4,58-4,40 (ушир., 1Н), 4,27 (ушир.т, 2Н), 4,22-4,14 (ушир., 1Н), 4,08-3,12 (м, 5Н), 2,18-1,82 (ушир., 2Н);
МС (Ы) для С^Н^ЕЦ^О^ 550 (МН+).
Пример 4(]). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-N-гидроксиазетидин3-карбоксамид:
- 126 019983 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): 8,23-8,10 (ушир, 1Н), 7,35-7,28 (м, 2Н), 7,14-7,07 (м, 1Н), 6,86-6,80 (м, 1Н), 6,60-6,54 (м, 1Н), 4,52-4,38 (ушир, 1Н), 4,32-4,08 (м, 3Н), 3,30-3,21 (м, 1Н);
МС (Ы) для С17Н13Е3ГМ3О3: 492 (МН+).
Пример 5.
6-({3-[(Диметиламино)метил]азетидин-1-ил}карбонил)-2,3-дифтор-Н-(2-фтор-4-йодфенил)анилин
Смесь 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -карбоновой кислоты (196 мг, 0,41 ммоль), полученной с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 1, триэтиламина (58 мкл, 0,41 ммоль), РуВОР (213 мг, 0,41 ммоль) и борогидрида натрия (48 мг, 1,24 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток распределяли между 20% водным раствором лимонной кислоты и этилацетатом. Органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением бесцветного остатка, который очищали колоночной хроматографией. Осуществляли элюирование при помощи 60% этилацетата в гексане, выделенный продукт концентрировали в вакууме с получением 48 мг, 0,11 ммоль (25%) [1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]метанола в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): 7,44 (д, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 7,04-6,97 (м, 1Н), 4,26-4,18 (м, 1Н), 4,02-3,94 (м, 2Н), 3,78-3,72 (м, 1Н), 3,03 (д, 2Н), 3,34 (с, 1Н), 2,80-2,71 (м, 1Н);
МС (Ы) для С17Н14Г3Ш2О: 463 (МН+).
Раствор 1-[({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ил]метанола (48 мг, 0,11 ммоль), 1,4-диазабицикло[2,2,2]октана (18 мг, 0,16 ммоль) и метансульфонилхлорида (10 мкл, 0,13 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Смесь затем распределяли между водой и этилацетатом. Органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением бесцветного остатка, который очищали колоночной хроматографией. Осуществляли элюирование при помощи 70% этилацетата в гексане, выделенный продукт концентрировали в вакууме с получением 28 мг, 0,05 ммоль (47%) [1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3ил]метилметансульфоната в виде бесцветного остатка, который сразу же растворяли в диметиловом эфире этиленгликоля (2 мл). К раствору добавляли диметиламин (избыточное количество) и раствор перемешивали в герметично закрытой пробирке при 50°С в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и полученный остаток очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ. Выделенный продукт концентрировали в вакууме с получением 12 мг, 0,02 ммоль (40%) 6-({3[(диметиламино)метил]азетидин-1-ил}карбонил)-2,3-дифтор-Н-(2-фтор-4-йодфенил)анилина, ацетатной соли, в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,54 (ушир.с, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,33-7,28 (м, 1Н), 7,18-7,12 (м, 1Н), 6,70-6,64 (м, 1Н), 4,18-4,12 (м, 1Н), 3,99-3,76 (м, 1Н), 3,52-3,47 (м, 1Н), 2,52-2,48 (м, 1Н), 2,39 (д, 2Н), 1,85 (с, 6Н);
МС (Ы) для Ο9Η19Ε3ΓΝ30: 490 (МН+).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и/или с замещением альтернативными реагентами получали следующие соединения по настоящему изобретению.
Пример 5(а). 2,3-Дифтор-И-(2-фтор-4-йодфенил)-6-[(3-{ [(1-метилэтил)амино]метил}азетидин-1ил)карбонил]анилин:
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): 8,54 (с, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,31-7,33 (м, 1Н), 7,11-7,15 (м, 1Н), 6,76-6,82 (м, 1Н), 6,58-6,64 (м, 1Н), 4,23-4,30 (м, 2Н), 3,90-4,00 (м, 1Н), 3,76-3,84 (м, 1Н), 2,69-2,85 (м, 4Н), 1,05 (д, 6Н);
МС (Ы) для С20Н21Г3ГН3О: 502 (М-Н).
Пример 5(Ь). 2-({[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-2ил]метил}амино)этанол:
МС (Ы) для Ο9Η19Ε3ΓΝ302: 506 (МН+).
Пример 5(с). №{[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-2ил] метил} этан-1,2-диамин:
МС (Ы) для С19Н20Е3ГМ4О: 505 (МН+).
Пример 5(ά). 6-({3-[(Диметиламино)метил]азетидин-1-ил}карбонил)-2,3-дифтор-Н-(2-фтор-4йодфенил)анилин, ацетатная соль:
- 127 019983 !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,54 (ушир.с, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,33-7,28 (м, 1Н), 7,18-7,12 (м, 1Н), 6,70-6,64 (м, 1Н), 4,18-4,12 (м, 1Н), 3,99-3,76 (м, 1Н), 3,52-3,47 (м, 1Н), 2,52-2,48 (м, 1Н), 2,39 (д, 2Н), 1,85 (с, 6Н);
МС (ΕΙ) для С19Н19Е3Ш3О: 490 (МН+).
Пример 6.
-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -он
1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол (132 мг, 0,295 ммоль), аналогичные описанным в примере 1, растворяли в дихлорметане (8 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли периодинан Оекк-Магйп (187 мг, 0,441 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Смесь гасили при помощи насыщенного раствора бикарбоната натрия:10% раствора тиосульфата натрия (1:1; 6 мл) и разбавляли этилацетатом. Органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, 40-50% этилацетата в гексане) давала 1-({3,4дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-он (122 мг, 0,273 ммоль, выход 93%):
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,43 (ушир.с, 1Н), 7,44-7,38 (м, 1Н), 7,36-7,32 (м, 1Н), 7,27-7,20 (м, 1Н), 6,86 (ддд, 1Н), 6,64 (ддд, 1Н), 4,94-4,93 (м, 4Н);
МС (ΕΙ) для С16Н10Е3МО2: 447 (МН+).
Пример 7.
-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -(гидроксиметил)азетидин-3 -ол
Метилтрифенилфосфонийбромид (508 мг, 1,42 ммоль) обрабатывали при помощи трет-бутоксида калия (159 мг, 1,42 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°С в течение 10 мин. 1-({3,4-Дифтор-2-[(2фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-он (270 мг, 0,605 ммоль), полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 6, растворяли в тетрагидрофуране (2 мл) и добавляли к смеси. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 ч и затем смесь фильтровали и фильтрат распределяли между этилацетатом и водой. Водную часть экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, 20% этилацетата в гексане) давала 2,3-дифторА-(2-фтор-4-йодфенил)-6-[(3метилиденазетидин-1-ил)карбонил]анилин (57 мг, 0,128 ммоль, выход 21% выход):
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,56 (ушир.с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,35-7,30 (м, 1Н), 7,18-7,12 (м, 1Н), 6,866,76 (м, 1Н), 6,62 (ддд, 1Н), 5,14-5,00 (ушир., 2Н), 4,74 (ушир.д, 4Н);
МС (ΕΙ) для С17Н12Е3Ш2О: 445 (МН+).
2,3-ДифторА-(2-фтор-4-йодфенил)-6-[(3-метилиденазетидин-1-ил)карбонил]анилин (56 мг, 0,126 ммоль) и 4-метилморфолин Ν-оксид (44 мг, 0,376 ммоль) растворяли в ацетоне/воде (4:1; 10 мл) и добавляли тетроксид осмия (4 мас.% в воде; 0,7 мл). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч, затем гасили при помощи насыщенного раствора бисульфита натрия (2 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, 80% этилацетата в гексане) и затем обращенно-фазовая ВЭЖХ давали 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3(гидроксиметил)азетидин-3-ол (17 мг, 0,036 ммоль, выход 28%):
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,43 (ушир.с, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,35-7,31 (м, 1Н), 7,16-7,10 (м, 1Н), 6,81 (ддд, 1Н), 6,61 (ддд, 1Н), 4,25-4,00 (м, 4Н), 3,78 (с, 2Н);
МС (ΕΙ) для С17Н14Е3Ш2О3: 479 (МН+).
- 128 019983
Пример 8.
3-(2-Аминопиримидин-4-ил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол
Η2Ν
Ρ
К раствору 4-йод-2-(метилтио)пиримидина (2,00 г, 7,92 ммоль) в тетрагидрофуране (4,00 мл) добавляли изопропилмагнийхлорид (815 мг, 7,92 ммоль). Смесь оставляли для перемешивания в течение 1 ч при 0°С, с последующим добавлением 1,1-диметилэтил 3-оксоазетидиен-1-карбоксилата (1,64 г, 9,60 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 3. Реакционной смеси затем давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 6 ч. Смесь гасили при помощи 1н. раствора хлористо-водородной кислоты (10 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (81О2, гексан/этилацетат) с получением 1,1-диметилэтил 3-гидрокси-3-[2-(метилтио)пиримидин-4-ил]азетидин-1-карбоксилата (380 мг, 16%) в виде желтого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): 8,62-8,59 (д, 1Н), 7,36-7,33 (д, 1Н), 5,14-5,11 (с, 1Н), 4,29-4,24 (д, 2Н), 4,13-4,08 (д, 2Н), 2,61-2,58 (с, 3Н), 1,50-1,47 (с, 9Н);
МС (ЕЦ для С13Н19Н3О38: 298 (МН+).
Раствор 1,1-диметилэтил 3-гидрокси-3-[2-(метилтио)пиримидин-4-ил]азетидин-1-карбоксилата (480 мг, 1,62 ммоль) и 3-хлорпероксибензойной (558 мг, 3,23 ммоль) кислоты в дихлорметане (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч. Реакционную смесь гасили при помощи насыщенного раствора тиосульфата натрия и рН доводили до 7 при помощи карбоната натрия. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный 1,1-диметилэтил 3-гидрокси-3-[2-(метилсульфонил)пиримидин-4ил]азетидин-1-карбоксилат (524 мг, 98%) использовали без дальнейшей очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): 9,01-8,97 (д, 1Н), 7,96-7,93 (д, 1Н), 4,57-4,53 (с, 1Н), 4,31-4,27 (д, 2Н), 4,23-4,18 (д, 2Н), 3,42-3,39 (с, 3Н), 1,50-1,47 (с, 9Н);
МС (ЕЦ для С13Н19Х3О58: 330 (МН+).
Раствор 1,1-диметилэтил 3-гидрокси-3-[2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил]азетидин-1карбоксилата (215 мг, 0,652 ммоль) и водного аммиака (7 мл, 28% раствор) в диоксане (15 мл) в герметично закрытом стальном цилиндре высокого давления нагревали при 80°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в дихлорметане и насыщенном растворе карбонате натрия. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный 1,1диметилэтил 3-(2-аминопиримидин-4-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат (140 мг, 100%) использовали без дальнейшей очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): 8,38-8,35 (д, 1Н), 6,97-6,94 (д, 1Н), 5,30-5,28 (с, 2Н), 4,23-4,18 (д, 2Н), 4,08-4,04 (д, 2Н), 1,48-1,45 (с, 9Н).
К раствору 1,1-диметилэтил 3-(2-аминопиримидин-4-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (140 мг, 0,524 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный 3-(2-аминопиримидин-4-ил)азетидин-3-ол (87 мг, 100%) использовали без дальнейшей очистки.
Раствор 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензойной кислоты (201 мг, 0,512 ммоль), полученной с использованием процедур, аналогичных описанным в И8 7019033, 3-(2-аминопиримидин-4ил)азетидин-3-ола (87 мг, 0,52 ммоль), гексафторфосфата бензотриазол-1-ил-окси-трис(пирролидино)фосфония (293 мг, 0,563 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (270 мкл, 2,82 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения 3-(2-аминопиримидин-4-ил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ола (22 мг, выход 7%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): 8,23-8,20 (д, 1Н), 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,35-7,32 (м, 2Н), 7,09-7,00 (м, 1Н),
6,88-6,84 (д, 1Н), 6,70-6,63 (т, 1Н), 4,59-4,54 (д, 1Н), 4,45-4,40 (д, 1Н), 4,23-4,18 (д, 1Н), 3,04-3,99 (т, 1Н);
- 129 019983
МС (ΕΙ) для С20Н15Е3Ш5О2: 542 (МН+).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и с замещением, по мере необходимости, альтернативными реагентами, получали следующие соединения по настоящему изобретению.
Пример 8(а). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-пиридин-2илазетидин-3-ол:
'|| ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ): 8,47 (м, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,44 (м, 1Н), 7,33 (м, 3Н), 7,04 (м, 1Н), 6,65 (м, 1Н), 4,61 (д, 1Н), 4,44 (д, 1Н), 4,29 (д, 1Н), 4,12 (д, 1Н);
МС (ΕΙ) для С21Н15Е3ГН3О2: 526 (МН+).
Пример 8(Ь). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(1Н-имидазол-2ил)азетидин-3 -ол:
'|| ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,42 (м, 1Н), 7,37 (м, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,02 (м, 3Н), 6,63 (м, 1Н), 4,65 (д, 1Н), 4,42 (д, 1Н), 4,33 (д, 1Н), 4,16 (д, 1Н);
МС (ΕΙ) для С^НмЕД^О^ 515 (МН+).
Пример 8(с). 3-(1Н-Бензимидазол-2-ил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ол:
'|| ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,55 (ушир.с, 2Н), 7,42 (м, 2Н), 7,33 (м, 1Н), 7,23 (м, 2Н), 7,04 (м, 1Н), 6,65 (м, 1Н), 4,76 (д, 1Н), 4,57 (д, 1Н), 4,43 (д, 1Н), 4,25 (д, 1Н);
МС (ΕΙ) для С^Н^Е^^Оу 565 (МН+).
Пример 8(й). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -(5-метил-1Нимидазол-2-ил)азетидин-3 -ол:
'|| ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,41 (м, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,02 (м, 1Н), 6,67 (ушир.с, 1Н), 6,63 (м, 1Н), 4,63 (д, 1Н), 4,39 (д, 1Н), 4,30 (д, 1Н), 4,13 (д, 1Н), 2,18 (с, 3Н);
МС (ΕΙ) для С20Н16Е3Ш4О2: 529 (МН+).
Пример 8(е). 1 -({ 3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -проп-2-ен-1 илазетидин-3-ол:
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,47 (ушир.с, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,35-7,31 (м, 1Н), 7,15-7,10 (м, 1Н), 6,81 (ддд, 1Н), 6,62 (ддд, 1Н), 5,84-5,72 (м, 1Н), 5,27-5,20 (м, 2Н), 4,22-3,94 (м, 4Н), 2,52 (д, 2Н), 2,25 (с, 1Н);
МС (ΕΙ) для С^Н^Е^Оу 489 (МН+).
Пример 8(ί). 3-[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3гидроксиазетидин-3 -ил] пропан-1,2-диол:
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,43 (ушир.с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,35-7,30 (м, 1Н), 7,16-7,10 (м, 1Н), 6,82 (ддд, 1Н), 6,61 (ддд, 1Н), 4,31-3,91 (м, 5Н), 3,68 (ушир.д, 1Н), 3,54-3,49 (м, 1Н), 2,01-1,80 (м, 2Н);
МС (ΕΙ) для С19Н18ЕзIN2О4: 523 (МН+).
Пример 8(д). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -этенилазетидин-3 ол:
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,48 (ушир.с, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,35-7,31 (м, 1Н), 7,17-7,11 (м, 1Н), 6,81 (ддд, 1Н), 6,62 (ддд, 1Н), 6,15 (дд, 1Н), 5,39 (д, 1Н), 5,28 (д, 1Н), 4,30-4,10 (м, 4Н);
МС (ΕΙ) для С18Н14Е3ГН2О2: 475 (МН+).
Пример 8(1). 1-[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3гидроксиазетидин-3-ил]этан-1,2-диол, гидрохлорид:
'|| ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО): 8,66 (д, 1Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,33-7,27 (м, 1Н), 7,17 (кв, 1Н), 6,74-6,65 (м, 1Н), 4,50-3,58 (ушир., 3Н), 4,29 (дд, 1Н), 4,14 (дд, 1Н), 3,87 (т, 1Н), 3,66 (т, 1Н), 3,563,32 (м, 3Н);
МС (ΕΙ) для С18Н16Е3Ш2О4: 509 (МН+).
Пример 8(1). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-этилазетидин-3-ол:
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,23 (ушир.с, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,15-7,10 (м, 1Н), 6,85-6,79 (м, 1Н), 6,64-6,58 (м, 1Н), 4,14-3,94 (м, 4Н), 1,78 (кв, 2Н), 0,96 (т, 3Н);
МС (ΕΙ) для С18Н16Е3Ш2О2: 477 (МН+).
Пример 8(ί). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-метилазетидин-3-ол:
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,31 (ушир.с, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,15-7,11 (м, 1Н), 6,85-6,78 (м, 1Н), 6,65-6,59 (м, 1Н), 4,24-4,04 (м, 4Н), 1,55 (с, 3Н);
МС (ΕΙ) для СиН^Е^Оу 463 (МН+).
Пример 8(к). 3-(2-Аминопиримидин-4-ил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
'|| ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 8,22-8,20 (д, 1Н), 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,38-7,30 (м, 1Н), 7,09-7,01 (кв, 1Н),
6,88-6,84 (д, 1Н), 6,70-6,61 (т, 1Н), 4,59-4,54 (д, 1Н), 4,44-4,39 (д, 1Н), 4,23-4,19 (д, 1Н), 4,05-3,99 (д, 1Н), 3,90-3,81 (д, 1Н), 1,99-1,97 (с, 3Н);
МС (ΕΙ) для С2οН15ЕзI УО.-: 542 (МН+).
Пример 8(т). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(1Н-пиррол-2ил)азетидин-3 -ол:
'|| ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,37 (дд, 1Н), 7,31-7,23 (м, 2Н), 7,07-6,97 (м, 1Н), 6,73-6,68 (м, 1Н), 6,656,56 (м, 1Н), 6,06-5,98 (м, 2Н), 4,49-4,40 (м, 1Н), 4,32-4,18 (м, 2Н), 4,15-88-4,07 (м, 1Н);
- 130 019983
МС (ΕΙ) для С2οΗ15ΕзIЫзΟ2: 514 (МН+).
Пример 8(п). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -(1 -метил-1Нимидазол-2-ил)азетидин-3 -ол:
!Н ЯМР (400 МГц, С1ХО1)): 7,34 (дд, 1Н), 7,31-7,25 (м, 1Н), 7,23-7,18 (м, 1Н), 7,11-7,09 (м, 1Н), 7,066,97 (м, 1Н), 6,89-6,86 (м, 1Н), 6,62-6,55 (м, 1Н), 4,88-4,80 (м, 1Н), 4,52-4,44 (м,1Н), 4,38-4,30 (м, 1Н), 4,21-4,12 (м, 1Н), 3,68 (с, 3Н);
МС (ΕΙ) для О^ДУШЮ^ 529 (МН+).
Пример 9.
-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -(трифторметил)азетидин-3 -ол
Ε Т
Р
1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-он (25 мг, 0,056 ммоль), полученный с использованием процедур, описанных в примере 6, помещали в ДМФА (0,5 мл) с последующим добавлением (трифторметил)триметилсилана (40 мкл, 0,28 ммоль) и карбоната цезия (22 мг, 0,067 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь распределяли между этиловым эфиром и водой и органическую фазу промывали три раза дополнительным количеством воды, затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтрация и концентрирование с последующей флэш-хроматографией на силикагеле полученного остатка с использованием гексана:этилацетата 3:2 в качестве элюента давали 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(трифторметил)азетидин-3-ол (19,8 мг, выход 69%) в виде бесцвет ного кристаллического твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, ОЭС13): 8,31-8,26 (ушир., 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,13-7,10 (м, 1Н), 6,866,80 (м, 1Н), 6,65-6,60 (м, 1Н), 4,42 (ушир.с, 2Н), 4,18 (ушир.с, 2Н);
МС (ΕΙ) для С17ΗπΕбIN2Ό2: 517 (ΜΗ+).
Пример 10.
-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -он оксим
К раствору 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-она (100 мг, 0,22 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 6, в диоксане (1,0 мл) добавляли гидроксиламин (0,10 мл, 50% раствор в воде, 1,5 ммоль), и полученный раствор нагревали при 60°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и неочищенный продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-оноксима (56 мг, выход 54%):
!Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13), 8,43 (ушир.с), 7,43-7,39 (м, 2Н), 7,35-7,32 (дд, 1Н), 7,19-7,15 (м, 1Н), 6,87-6,81 (м,1Н), 6,65-6,59 (м, 1Н), 4,89 (ушир.с, 2Н), 4,85 (ушир.с, 2Н);
МС (ΕΙ) для С16ΗπΕз^NзΌ2: 462 (МН+).
Пример 11.
Ы-Бутил-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -амин
Г
К раствору 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-амина (0,09 М в ацетонитриле, 500 мкл, 0,045 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 2, добавляли триэтиламин (20 мкл, 0,135 ммоль) и н-бутилбромид (6,14 мкл, 0,054 ммоль), а затем дополнительное количество ацетонитрила (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, после этого ее сразу же очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (8,4 мг).
- 131 019983 '|| ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,50 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,32 (дд, 1Н), 7,13-7,09 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,57 (м, 1Н), 4,35 (ушир.с, 2Н), 4,00 (ушир.с, 1Н), 3,87 (ушир.с, 1Н), 3,74-3,68 (м, 1Н), 3,20 (ушир.с, 3,5Н), 2,56 (т, 2Н), 2,03 (с, 2Н), 1,50-1,42 (м, 2Н), 1,39-1,29 (м, 2Н), 0,91 (т, 3Н);
МС (ΕΙ) для С^НдеЦ^О: 504 (МН+).
Пример 12.
1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-N-метилазетидин-3-амин
Р
К раствору 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-амина (0,10 М в ацетонитриле, 1,0 мл, 0,09 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 2, в смеси 1:1 метанола и тетрагидрофурана (2,0 мл) добавляли формальдегид (37 мас.%, 6,7 мкл, 0,09 ммоль) с последующим добавлением цианоборогидрида натрия (11,0 мг, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, после этого времени ее гасили при помощи насыщенного водного раствора хлорида аммония. Раствор затем сразу же очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (14,9 мг).
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,13 (ушир.с, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,09-7,04 (м, 1Н), 6,84-6,78 (м, 1Н), 6,60-6,54 (м, 1Н), 4,46-4,33 (ушир.м, 4Н), 3,93 (ушир.м, 1Н), 2,64 (с, 3Н);
МС (ΕΙ) для С17Н15Ε3IN3Ο: 462 (МН+).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и с замещением, по мере необходимости, альтернативными реагентами, получали следующие соединения по настоящему изобретению.
Пример 12(а). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-N-метилазетидин-3амин:
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,13 (ушир.с, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,09-7,04 (м, 1Н), 6,84-6,78 (м, 1Н), 6,60-6,54 (м, 1Н), 4,46-4,33 (ушир.м, 4Н), 3,93 (ушир.м, 1Н), 2,64 (с, 3Н);
МС (ΕΙ) для С^НдеИ^О: 462 (МН+).
Пример 12(Ь). 2-{[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3ил]амино}этанол:
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,20 (с, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,13-7,09 (м, 1Н), 6,85-6,79 (м, 1Н),
6.61- 6,55 (м, 1Н), 4,43 (ушир.м, 3Н), 3,98 (ушир.м, 1Н), 3,87 (ушир.м, 1Н), 3,02 (ушир.м, 1Н), 1,24-1,20 (м, 1Н);
МС (ΕΙ) для С18Н17ΕзINзΟ2: 492 (МН+).
Пример 12(с). N-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3ил] пропан-1,3 -диамин:
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,51 (с, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,14-7,10 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,57 (м, 1Н), 4,33 (ушир.с, 2Н), 3,99 (ушир.с, 1Н), 3,84 (ушир.с, 1Н), 3,71-3,64 (м, 1Н), 2,91 (т, 2Н), 2,70-2,66 (м, 2Н), 2,01 (с, 4Н), 1,76-1,69 (м, 2Н);
МС (ΕΙ) для С^НдеЦ^О: 505 (МН+).
Пример 12(ά). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-N-этилазетидин-3амин:
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,47 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,13-7,09 (м, 1Н), 6,83-6,77 (м, 1Н),
6.62- 6,57 (м, 1Н), 4,49 (ушир.с, 3Н), 4,36 (ушир.с, 2Н), 4,08 (ушир.с, 1Н), 3,94 (ушир.с, 1Н), 3,77-3,72 (м, 1Н), 2,69-2,63 (м, 2Н), 1,99 (с, 2Н), 1,14 (т, 3Н);
МС (ΕΙ) для С^Нде^О: 476 (МН+).
Пример 12(е). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-N-(2метилпропил)азетидин-3 -амин:
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,50 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,14-7,09 (м, 1Н), 6,83-6,76 (м, 1Н),
6.63- 6,57 (м, 1Н), 4,34 (ушир.с, 2Н), 4,00 (ушир.с, 1Н), 3,86 (ушир.с, 1Н), 3,71-3,66 (м, 1Н), 3,42 (ушир.с, 2Н), 2,36 (д, 2Н), 2,00 (с, 1Н), 1,75-1,65 (м, 1Н), 0,91 (д, 6Н);
МС (ΕΙ) для С^НдеЦ^О: 504 (МН+).
Пример 12(1). Х-(Циклопропилметил)-1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил} карбонил)азетидин-3 -амин:
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,48 (с, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,13-7,09 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н),
6,63-6,57 (м, 1Н), 5,78 (с, 3Н), 4,36 (ушир.с, 2Н), 4,10 (ушир.с, 1Н), 3,94 (ушир.с, 1Н), 3,81-3,75 (м, 1Н), 2,49 (д, 2Н), 2,01 (с, 4Н), 0,94-0,86 (м, 1Н), 0,53 (д, 2Н), 0,13 (д, 2Н);
МС (ΕΙ) для ί.ΧΠκΕ,ΙΝίΟ: 502 (МН+).
- 132 019983
Пример 12(д). №(Циклогексилметил)-1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил} карбонил)азетидин-3 -амин:
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,48 (с, 1Н), 7,38 (дд, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,13-7,08 (м, 1Н), 6,83-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,57 (м, 1Н), 4,55 (ушир.с, 2Н), 4,33 (ушир.м, 2Н), 4,02 (ушир.с, 1Н), 3,87 (ушир.с, 1Н), 3,71-3,65 (м, 1Н), 2,38 (д, 2Н), 1,74-1,68 (м, 4Н), 1,46-1,36 (м, 1Н), 1,27-1,12 (м, 3Н), 0,94-0,84 (м, 2Н);
МС (ΕΙ) для С23Н25Р3Ш3О: 544 (МН+).
Пример 12(Н). №(Циклопентилметил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-амин:
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,32 (с, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,11-7,07 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н),
6,63-6,57 (м, 1Н), 4,44-4,37 (м, 3Н), 4,02-3,96 (м, 1Н), 2,84 (д, 2Н), 2,54 (ушир.с, 5Н), 2,20-2,12 (м, 1Н),
1,88-1,81 (м, 2Н), 1,68-1,54 (м, 4Н), 1,24-1,15 (м, 2Н);
МС (ΕΙ) для С22Н23Р3Ш3О: 530 (МН+).
Пример 13.
1-({2,4-Дифтор-6-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-амин
2,4,6-Трифторбензойную кислоту (643 мг, 3,65 ммоль) и 2-фтор-4-йоданилин (1,0 г, 4,22 ммоль) помещали в ацетонитрил (30 мл) с последующим добавлением амида лития (2 90 мг, 12,7 ммоль) и смесь нагревали до 60°С в атмосфере азота в течение 1 ч. Сразу после охлаждения до комнатной температуры смесь добавляли к 1н. водному раствору хлористо-водородной кислоты (100 мл) и образовавшийся осадок собирали фильтрованием и промывали один раз водой, затем гексаном и сушили в вакууме с получением 2,4-дифтор-6-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензойной кислоты (849 мг, выход 59%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 13,72 (ушир.с, 1Н), 9,46 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,28 (тр, 1Н), 6,73-6,67 (м, 1Н), 6,53 (д, 1Н).
2,4-Дифтор-6-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензойную кислоту (100 мг, 0,25 ммоль) помещали в ДМФА (1 мл) с последующим добавлением РуВОР (137 мг, 0,26 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 мин, затем последовательно добавляли ΝΜΜ (60 мкл, 0,5 ммоль) и коммерчески доступный 1,1диметилэтилазетидин-3-илкарбамат (43 мг, 0,25 ммоль). Смесь оставляли для перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре, затем распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали три раза дополнительным количеством воды, затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтрация и концентрирование с последующей флэшхроматографией на силикагеле полученного остатка с использованием смеси гексан:этилацетат 3:1 в качестве элюента давали 1,1-диметилэтил [1-({2,4-дифтор-6-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]карбамат (125 мг) в виде бесцветного масла.
Масло помещали в трифторуксусную кислоту (1 мл) и давали выстояться при комнатной температуре в течение 5 мин, затем концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Органический раствор фильтровали и концентрировали, затем остаток помещали в метанол (1 мл) с последующим добавлением 4н. раствора НС1 в диоксане до тех пор, пока раствор не становился кислотным. Раствор концентрировали и остаток растирали в порошок с этиловым эфиром с получением густого осадка. Твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением гидрохлорида 1-({2,4-дифтор-6-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-амина (58 мг, общий выход 48%).
!Н ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 8,67 (ушир.с, 3Н), 8,45 (с, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,25 (тр, 1Н), 6,77 (тр, 1Н), 6,48 (д, 1Н), 4,28-4,23 (м, 2Н), 4,13-4,06 (м, 3Н);
МС (ΕΙ) для СцДвЕД^О: 448 (МН+).
Пример 14.
1-({4,5 -Дифтор-2-[(2-фтор-4 -йодфенил)амино] фенил} карбонил)азетидин-3 -амин
2,4,5-Трифторбензойную кислоту (643 мг, 3,65 ммоль) и 2-фтор-4-йоданилин (1,0 г, 4,22 ммоль) помещали в ацетонитрил (30 мл) с последующим добавлением амида лития (290 мг, 12,7 ммоль) и смесь
- 133 019983 нагревали до 60°С в атмосфере азота в течение 1 ч. Сразу после охлаждения до комнатной температуры смесь добавляли к 1н. водному раствору хлористо-водородной кислоты (100 мл) и образовавшийся осадок собирали фильтрованием и промывали один раз водой, затем гексаном и сушили в вакууме с получением 4,5-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензойной кислоты (624 мг, выход 43%) в виде желтокоричневого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 13,65 (ушир.с, 1Н), 9,63 (с, 1Н), 7,84 (тр, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,32 (тр, 1Н), 7,03-6,98 (дд, 1Н).
4,5-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензойную кислоту (100 мг, 0,25 ммоль) помещали в ДМФА (1 мл) с последующим добавлением РуВОР (137 мг, 0,26 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 мин, затем последовательно добавляли NММ (60 мкл, 0,5 ммоль) и коммерчески доступного 1,1диметилэтил азетидин-3-илкарбамат (43 мг, 0,25 ммоль). Смесь оставляли для перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре затем распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали три раза дополнительным количеством воды, затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтрация и концентрирование с последующей флэшхроматографией на силикагеле полученного остатка с использованием смеси гексан:этилацетат 3:1 в качестве элюента давали 1,1-диметилэтил [1-({4,5-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]карбамат (131 мг) в виде бесцветного масла. Масло помещали в трифторуксусную кислоту (1 мл) и давали выстояться при комнатной температуре в течение 5 мин, затем концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия. Органический раствор фильтровали и концентрировали, затем остаток помещали в метанол (1 мл) с последующим добавлением 4н. раствора НС1 в диоксане до тех пор, пока раствор не становился кислотным. Раствор концентрировали и остаток растирали в порошок с этиловым эфиром с получением густого осадка. Твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением гидрохлорида 1-({4,5-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-амина (67 мг, общий выход 55%).
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 9,02 (с, 1Н), 8,54 (ушир.с, 3Н), 7,68 (дд, 1Н), 7,53-7,47 (м, 2Н), 7,22 (тр, 1Н), 7,16 (дд, 1Н), 4,60 (ушир.с, 1Н), 4,23 (ушир.с, 2Н), 4,03 (ушир.м, 2Н);
МС (Е1) для С16Н13Е3Ш3О: 448 (МН+).
Пример 15.
1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-№(2,3-дигидроксипропил)-3гидроксиазетидин-3 -карбоксамид
Гидрохлорид 1-(дифенилметил)азетидин-3-ола (2,75 г, 9,98 ммоль), полученный с использованием процедур, аналогичных описанным для Схемы 1 в разделе Общие способы синтеза, 3А молекулярные сита и 4-метилморфолин (1,1 мл, 10,0 ммоль) суспендировали в дихлорметане (20 мл) при 0°С. Добавляли 4-метилморфолин №оксид (2,93 г, 25,0 ммоль) и перрутенат тетрапропиламмония (140 мг, 0,399 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Смесь фильтровали через пробку из диоксида кремния с использованием 5% триэтиламина в этилацетате в качестве элюента. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, 8:1 гексан:этилацетат) давала 1-(дифенилметил)азетидин-3-он (871 мг, 3,68 ммоль, выход 37%):
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,50-7,46 (м, 4Н), 7,33-7,27 (м, 4Н), 7,27-7,19 (м, 2Н), 4,59 (с, 1Н), 4,01 (с, 4Н);
МС (Е1) для С16Н^О: 238 (МН+).
1-(Дифенилметил)азетидин-3-он (600 мг, 2,53 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) и обрабатывали при помощи триэтиламина (0,5 мл, 3,59 ммоль) и триметилсилилцианида (0,8 мл, 6,01 ммоль) при температуре окружающей среды в течение 2 ч и затем смесь концентрировали в вакууме с получением 1(дифенилметил)-3-[(триметилсилил)окси]азетидин-3-карбонитрила (774 мг, 2,30 ммоль, выход 91%) в виде желтого твердого вещества. 1-(дифенилметил)-3-[(триметилсилил)окси]азетидин-3-карбонитрил (250 мг, 0,744 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл) при 0°С и добавляли по каплям концентрированную серную кислоту (0,2 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и затем охлаждали до 0°С и осторожно по каплям добавляли 25% гидроксид аммония раствор до рН ~10-11. Смесь экстрагировали два раза дихлорметаном. Объединенную органическую часть промывали
- 134 019983 насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который растирали в порошок с гексаном/простым эфиром, с получением 1-(дифенилметил)-3-гидроксиазетидин-3-карбоксамида (160 мг, 0,567 ммоль, выход 76%) в виде не совсем белого твердого вещества:
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,92 (ушир.с, 1Н), 7,39-7,34 (м, 4Н), 7,33-7,27 (м, 4Н), 7,27-7,19 (м, 2Н), 5,61 (ушир.с, 1Н), 4,45 (с, 1Н), 4,34 (с, 1Н), 3,50 (дд, 2Н), 3,20 (дд, 2Н);
МС (Е1) для С17Н18ЧО2: 283 (МН+).
1-(Дифенилметил)-3-гидроксиазетидин-3-карбоксамид (1,1 г, 3,90 ммоль) обрабатывали при помощи 10% раствора гидроксида натрия в этаноле (15 мл) и воде (2 мл) при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток нейтрализовали при помощи 1н. раствора хлористо-водородной кислоты (рН ~7) и осадок собирали фильтрованием и лиофилизировали с получением 1-(дифенилметил)-3-гидроксиазетидин-3-карбоновой кислоты (рассчитано 3,90 ммоль), которую использовали без дальнейшей очистки:
!Н ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 7,45-7,40 (м, 4Н), 7,31-7,25 (м, 4Н), 7,21-7,15 (м, 2Н), 4,52 (с, 1Н), 3,46 (дд, 2Н), 3,02 (дд, 2Н);
МС (Е1) для С17Н^О3: 284 (МН+).
1-(Дифенилметил)-3-гидроксиазетидин-3-карбоновую кислоту (рассчитано 3,90 ммоль) суспендировали в метаноле (40 мл) и добавляли 4н. раствор хлористо-водородной кислоты в диоксане (1 мл, 4 ммоль). К раствору добавляли 20 мас.% гидроксид палладия на углероде (100 мг) и смесь обрабатывали водородом при 40 ф/кв.дюйм в течение 2 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением гидрохлорида 3-гидроксиазетидин-3-карбоновой кислоты, который растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и воде (5 мл) и обрабатывали при помощи карбоната калия (1,615 г, 11,7 ммоль) и добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (935 мг, 4,29 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 17 ч и затем смесь распределяли между этилацетатом и водой. Водную часть экстрагировали этилацетатом и затем подкисляли до рН ~3-4 и экстрагировали еще два раза этилацетатом. Объединенную органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 1-{[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}-3-гидроксиазетидин-3-карбоновой кислоты, которую растворяли в ДМФА (3 мл). Добавляли бензотриазол-1-илокси-трис-(пирролидино)фосфония гексафторфосфат (2,028 г, 3,90 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,7 мл, 4,03 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин и затем добавляли аллиламин (0,6 мл, 8,03 ммоль) и смесь перемешивали в течение 17 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и 5% раствором хлорида лития. Органическую часть промывали 20% раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, этилацетат) давала 1,1-диметилэтил 3гидрокси-3-[(проп-2-ен-1-иламино)карбонил]азетидин-1-карбоксилат (782 мг, 3,05 ммоль, выход 78%, исходя из 1-(дифенилметил)-3-гидроксиазетидин-3-карбоксамида). 1,1-Диметилэтил 3-гидрокси-3[(проп-2-ен-1-иламино)карбонил]азетидин-1-карбоксилат (782 мг, 3,05 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) и добавляли 4н. раствор хлористо-водородной кислоты в диоксане (2 мл, 8 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 мин и затем концентрировали в вакууме с получением гидрохлорида 3-гидрокси-Ы-проп-2-ен-1-илазетидин-3-карбоксамида (3,05 ммоль).
3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензойную кислоту (1,20 г, 3,05 ммоль), полученную с использованием процедур, аналогичных описанным в И8 7019033, 4-(диметиламино)пиридин (1,20 г, 9,86 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (701 мг, 3,66 ммоль) растворяли в ДМФА (10 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин и затем добавляли гидрохлорид 3-гидрокси-Ы-проп-2-ен-1-илазетидин-3-карбоксамида (3,05 ммоль) в ДМФА (5 мл) и смесь перемешивали в течение 15 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и 5% раствором хлорида лития. Органическую часть промывали 20% раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, 60-85% этилацетата в гексане) и затем обращенно-фазовая ВЭЖХ давали 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидрокси-Ы-проп-2-ен-1-илазетидин-3-карбоксамид (150 мг, 0,282 ммоль, выход 9%):
!Н ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 8,64 (ушир.с, 1Н), 8,13 (т, 1Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,38 (дд, 1Н), 7,34-7,28 (м, 1Н), 7,21-7,12 (м, 1Н), 6,84 (ушир.с, 1Н), 6,72 (ддд, 1Н), 5,83-5,72 (м, 1Н), 5,10-4,99 (м, 2Н), 4,38 (д, 1Н), 4,20 (д, 1Н), 4,02 (д, 1Н), 3,86 (д, 1Н), 3,73-3,68 (м, 2Н);
МС (Е1) для С20Н17Е3ГЫ3О3: 532 (МН+).
-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -гидрокси-Ы-проп-2-ен-1 илазетидин-3-карбоксамид (88 мг, 0,166 ммоль) и 4-метилморфолин Ν-оксид (58 мг, 0,496 ммоль) растворяли в ацетоне/воде (4:1; 10 мл) и добавляли тетроксид осмия (2,5 мас.% в воде; 0,1 мл). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 ч, затем гасили при помощи насыщенного бисульфита натрия (2 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом и
- 135 019983 насыщенным солевым раствором. Водную часть экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка обращенно-фазовой ВЭЖХ давала 1-({3,4-дифтор-
2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-К-(2,3-дигидроксипропил)-3-гидроксиазетидин-3карбоксамид (68 мг, 0,120 ммоль, выход 72%):
Ή ЯМР (400 МГц, 46-ДМСО): 8,65 (ушир.с, 1Н), 7,72 (т, 1Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,41-7,36 (м, 1Н), 7,347,28 (м, 1Н), 7,21-7,12 (м, 1Н), 6,92 (ушир.с, 1Н), 6,72 (ддд, 1Н), 5,00-4,10 (ушир., 2Н), 5,10-4,99 (м, 2Н), 4,39 (д, 1Н), 4,20 (д, 1Н), 4,02 (д, 1Н), 3,54-3,45 (м, 1Н), 3,34-3,21 (м, 2Н), 3,06-2,96 (м, 1Н);
МС (ΕΙ) для С20Η19ЕзINзΟ5: 566 (МН+).
Пример 15(а). С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и с замещением, по мере необходимости, альтернативными реагентами, получали следующие соединения по настоящему изобретению: 1 -({ 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -гидроксиазетидин-3 карбоксамид:
Ή ЯМР (400 МГц, 46-ДМСО): 8,63 (ушир.с, 1Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,42-7,36 (м, 3Н), 7,34-7,28 (м, 1Н), 7,22-7,12 (м, 1Н), 6,76-6,68 (м, 2Н), 4,39 (д, 1Н), 4,19 (д, 1Н), 4,00 (д, 1Н), 3,83 (д, 1Н);
МС (ΕΙ) для С17Η1зЕзINзΟз: 492 (МН+).
Пример 16. 6-{[3-(Аминометил)-3-(метилокси)азетидин-1-ил]карбонил}-2,3-дифтор-N-(2-фтор-4йодфенил)анилин
Фенилметил 1-окса-5-азаспиро[2,3]гексан-5-карбоксилат (165 мг, 0,75 ммоль), полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в ссылочном примере 3, в ТГФ (1 мл) добавляли к безводному насыщенному раствору аммиака в ТГФ (10 мл) и смесь оставляли для перемешивания в герметично закрытом сосуде при комнатной температуре в течение 24 ч. Раствор затем концентрировали и снова помещали в ТГФ (1 мл) с последующим добавлением ди-трет-бутилдикарбоната (164 мг, 0,75 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь затем концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан:этилацетат (1:1) в качестве элюента с получением фенилметил 3-[({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)метил]-3гидроксиазетидин-1-карбоксилата (16,5 мг, выход 7%) и непрореагировавшего эпоксида (120 мг, выход извлеченного вещества 73%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,34 (м, 5Н), 5,10 (ушир., 1Н), 5,09 (с, 2Н), 4,68 (с, 1Н), 3,90 (дд АВ, 4Н), 3,41 (д, 2Н), 1,44 (с, 9Н).
Фенилметил 3-[({ [(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)метил]-3-гидроксиазетидин-1карбоксилат (16,5 мг, 0,05 ммоль) и 10% Р4/С (8 мг) помещали в метанол (2 мл) и гидрировали при атмосферном давлении в течение 12 ч. Катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали и сушили в вакууме. Остаток помещали в ТГФ (1 мл) с последующим добавлением ΌΙΡΕΑ (10 мкл, 0,06 ммоль) и 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензоилфторида (19,8 мг, 0,05 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в ссылочном примере 1, и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Концентрирование и очистка остатка флэшхроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан:этилацетат (1:1,5) давали 1,1-диметилэтил {[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -гидроксиазетидин-3 ил]метил}карбамат (19 мг, выход 66%).
1,1 - Диметилэтил {[ 1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 гидроксиазетидин-3-ил]метил}карбамат (8,0 мг, 0,014 ммоль) и оксид серебра (I) (12 мг, 0,05 ммоль) помещали в метилйодид (0,5 мл) и смесь доводили до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Суспензию затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли избыточным количеством этилового эфира, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэшхроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан:этилацетат (1:1) в качестве элюента с получением 1,1-диметилэтил {[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3(метилокси)азетидин-3-ил]метил}карбамата (2 мг). Это вещество помещали в ТФУК (0,5 мл) и давали выстояться в течение 5 мин, затем концентрировали в вакууме. Остаток два раза подвергали азеотропной перегонке с метанолом (2 мл) и остаток сушили в вакууме с получением 6-{[3-(аминометил)-3(метилокси)азетидин-1-ил]карбонил}-2,3-дифтор-N-(2-фтор-4-йодфенил)анилина в форме трифторацетатной соли (2,3 мг, выход 27%) в вид аморфного твердого вещества.
МС (ΕΙ) для С18Η17ЕзINзΟ: 492 (МН+).
- 136 019983
Пример 17.
1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{2-[(1-
Раствор трет-бутилацетата (566 мкл, 4,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) охлаждали до -78°С. К раствору добавляли ЬИМОБ (5,25 мл раствора 1,0 М в гексане, 5,25 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 20 мин при -78°С. К раствору добавляли 1-(дифенилметил)азетидин-3-он (500 мг, 2,1 ммоль), полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 15. После перемешивания в течение 1 ч добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь нагревали до КТ. Добавляли воду и простой эфир и полученную бифазную смесь разделяли. Водную фазу экстрагировали один раз простым эфиром. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (80% гексана:20% этилацетата) с получением 1,1-диметилэтил [1-(дифенилметил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]ацетата в виде бледножелтого твердого вещества (644 мг, 1,8 ммоль, выход 87%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,40 (м, 4Н), 7,26 (м, 4Н), 7,19 (м, 2Н), 4,40 (с, 1Н), 4,02 (с, 1Н), 3,15 (м, 2Н), 3,05 (м, 2Н), 2,83 (с, 2Н), 1,45 (с, 9Н).
К раствору 1,1-диметилэтил [1-(дифенилметил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]ацетата (333 мг, 0,94 ммоль) в ТГФ (3 мл) при 0°С добавляли алюмогидрид лития (940 мкл раствора 1,0 М в ТГФ, 0,94 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч 20 мин, нагревая при этом до КТ. К раствору осторожно добавляли воду (36 мкл) с последующим добавлением 15% раствора гидроксида натрия (36 мкл), затем снова воду (108 мкл). Полученный осадок удаляли фильтрованием через целит, и фильтрат концентрировали досуха с получением 1-(дифенилметил)-3-(2-гидроксиэтил)азетидин-3-ола (228 мг, 0,80 ммоль, выход 85%) в виде бесцветного сиропа.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,38 (м, 4Н), 7,26 (м, 4Н), 7,19 (м, 2Н), 4,37 (с, 1Н), 3,92 (м, 2Н), 3,32 (м, 2Н), 2,96 (м, 2Н), 2,07 (м, 2Н).
Гидроксид палладия (100 мг) суспендировали в растворе 1-(дифенилметил)-3-(2гидроксиэтил)азетидин-3-ола (228 мг, 0,80 ммоль) в метаноле (15 мл) и смесь подвергали воздействию атмосферы водорода при 50 ф/кв.дюйм в течение 4 ч. Катализатор затем удаляли фильтрованием через целит и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 3-(2-гидроксиэтил)азетидин-3-ола. Это веществ использовали в следующей реакции без очистки. К раствору 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]бензойной кислоты (314 мг, 0,80 ммоль), полученной с использованием процедур, аналогичных описанным в И8 7019033, в ДМФА (4 мл) добавляли РуВОР (416 мг, 0,80 ммоль) и триэтиламин (223 мкл, 1,6 ммоль). В конце добавляли неочищенный 3-(2-гидроксиэтил)азетидин-3-ол и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Добавляли воду и этилацетат и слои разделяли. Водную фазу снова экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя этилацетатом, с получением 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(2-гидроксиэтил)азетидин-3-ола в виде бесцветного масла (303 мг, 0,62 ммоль, выход 78%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,46 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,13 (м, 1Н), 6,81 (м, 1Н), 6,60 (м, 1Н), 4,37 (ушир.с, 1Н), 4,28 (ушир.м, 4Н), 3,94 (ушир.с, 2Н), 2,19 (ушир.с, 1Н), 2,02 (м, 2Н);
МС (ЕЦ для ^Η^Ρ^Ν^: 491 (М-Н).
Раствор оксалилхлорида (13 мкл, 0,15 ммоль) в дихлорметане (1 мл) охлаждали до -78°С и затем добавляли ДМСО (22 мкл, 0,31 ммоль). К полученной смеси добавляли 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(2-гидроксиэтил)азетидин-3-ол (67,8 мг, 0,14 ммоль) в виде суспензии в дихлорметане (1 мл). После перемешивания при -78°С в течение 10 мин добавляли триэтиламин (78 мкл, 0,56 ммоль) и смеси давали нагреться до КТ. Раствор разбавляли дихлорметаном и промывали 0,5н. раствором Ηϋ1. Водную фазу затем экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэшхроматографией с получением [1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3гидроксиазетидин-3-ил]ацетальдегида в виде белого твердого вещества (22,1 мг, 0,045 ммоль, выход 32%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,82 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,33 (м, 1Н), 7,11 (м, 1Н), 6,81 (м, 1Н), 6,61 (м, 1Н), 4,32-3,96 (ушир.м, 4Н), 3,41 (т, 2Н), 3,07 (с, 1Н);
МС (ЕЦ для ^8Η14Ρ3ΓΝ2Θ3: 491 (МН+).
- 137 019983
К раствору [ 1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -гидроксиазетидин-3 ил]ацетальдегида (38,0 мг, 0,078 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (1 мл) добавляли изопропиламин (27 мкл, 0,31 ммоль) с последующим добавлением триацетоксиборогидрид натрия (26 мг, 0,12 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч, а затем гасили добавлением 1 капли концентрированной НС1. Гашеную смесь концентрировали досуха и затем очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{2-[(1-метилэтил)амино]этил}азетидин-3-ола (21,5 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): δ 8,54 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,38 (дд, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,17 (м, 1Н), 6,67 (м, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 3,89 (м, 2Н), 3,71 (м, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 2,63 (м, 2Н), 1,86 (с, 3Н), 1,75 (м, 2Н), 0,97 (д, 6Н);
МС (ΕΙ) для С21Н23Е3Ш3О2: 534 (МН+).
Пример 18.
-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-{ 1,1 -диметил-2-[( 1 -
К раствору 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-она (500 мг, 1,12 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 6, в дихлорметане (5 мл), охлажденному до 0°С, добавляли тетрахлорид титана (125 мкл, 1,12 ммоль). Темнокоричневый раствор перемешивали при 0°С в течение 45 мин с последующим добавлением метилтриметилсилилдиметилкетенацеталя (550 мкл, 2,24 ммоль) при 0°С. По завершении добавления раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь затем распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Водную часть экстрагировали два раза с использованием этилацетата. Объединенную органическую часть промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением коричневого масла, которое очищали колоночной хроматографией. Осуществляли элюирование при помощи 10% диэтилового эфира в дихлорметане, выделенный продукт концентрировали в вакууме с получением 520 мг, 0,95 ммоль (85%) метил 2-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]-2-метилпропаноата в виде белой пены.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,34 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,13-7,08 (м, 1Н), 6,85-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,56 (м, 1Н), 4,26-4,20 (м, 2Н), 4,13-4,09 (м, 1Н), 4,00-3,93 (м, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 1,23 (с, 6Н);
МС (ΕΙ) для С21Н20Е3МО4: 547 (МН-).
Раствор метил 2-[1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 гидроксиазетидин-3-ил]-2-метилпропаноата (520 мг, 0,95 ммоль) в 4н. водном растворе гидроксид калия (5 мл) перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь подкисляли до рН 5 с использованием концентрированного водного раствора хлористо-водородной кислоты и затем разделяли при помощи этилацетата. Водную часть экстрагировали два раза с использованием этилацетата, а объединенную органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 300 мг, 0,56 ммоль (59%) 2-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]-2-метилпропановой кислоты в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,49 (с, 1Н), 7,57-7,52 (м, 1Н), 7,37-7,25 (м, 2Н), 7,17-7,13 (м, 1Н), 6,686,58 (м, 1Н), 3,98-3,94 (м, 2Н), 3,80-3,77 (м, 1Н), 3,55-3,52 (м, 1Н), 0,88 (с, 6Н);
МС (ΕΙ) для С20Н18Е3Ш2О4: 535 (МН+).
К раствору 2-[1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -гидроксиазетидин-
3-ил]-2-метилпропановой кислоты (300 мг, 0,56 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли триэтиламин (80 мкл, 0,56 ммоль) с последующим добавлением РуВОР (295 мг, 0,56 ммоль) и затем борогидрида натрия (64 мг, 1,68 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 20% водного раствора лимонной кислоты и затем разделяли при помощи этилацетата. Органическую часть промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением белого твердого вещества, которое очищали колоночной хроматографией. Осуществляли элюирование при помощи 60% этилацетата в гексане, выделенный продукт концентрировали в вакууме с получением 238 мг, 0,46 ммоль (82%) 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)азетидин-3-ола в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,53 (с, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,38-7,28 (м, 2Н), 7,22-7,15 (м, 1Н), 6,70-6,64
- 138 019983 (м, 1Н), 5,61 (с, 1Н), 4,57 (ушир.с, 1Н), 4,30-4,27 (м, 1Н), 4,18-4,15 (м, 1Н), 3,80-3,77 (м, 1Н), 3,68-3,64 (м, 1Н), 3,25 (с, 2Н), 0,76 (д, 6Н);
МС (Ы) для ^Η^Ν^: 521 (МН+).
Смесь 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(2-гидрокси-1,1диметилэтил)азетидин-3-ола (200 мг, 0,38 ммоль) и периодинана Эс^-МагНи (240 мг, 0,57 ммоль) в дихлорметане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 10% водный раствор тиосульфата натрия (2 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Смесь разделяли и водный слой экстрагировали два раза с использованием дихлорметана. Объединенную органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением белого твердого вещества, которое очищали колоночной хроматографией. Осуществляли элюирование при помощи 30% этилацетата в гексане, выделенный продукт концентрировали в вакууме с получением 100 мг, 0,20 ммоль (53%) 2-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3гидроксиазетидин-3-ил]-2-метилпропаналя в виде белого твердого вещества, которое сразу же растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). К раствору добавляли изопропиламин (34 мкл, 0,40 ммоль), с последующим добавлением триацетоксиборогидрида (212 мг, 1,0 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и распределяли между 20% водным раствором лимонной кислоты и этилацетатом. Водную часть экстрагировали два раза с использованием этилацетата, а объединенную органическую часть промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желтого масла, которое очищали препаративной обращеннофазовой ВЭЖХ. Выделенный продукт концентрировали в вакууме с получением 50 мг, 0,07 ммоль (36%) 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-{ 1,1 -диметил-2-[( 1 метилэтил)амино]этил}азетидин-3-ола, ацетатной соли, в виде белого твердого вещества.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,47 (ушир.с, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,36-7,29 (м, 2Н), 7,22-7,15 (м, 1Н), 6,686,63 (м, 1Н), 4,17-4,08 (м, 2Н), 3,76-3,73 (м, 1Н), 3,56-3,52 (м, 1Н), 2,58-2,51 (м, 1Н), 2,45-2,37 (м, 2Н), 0,92 (т, 6Н), 0,78 (д, 6Н);
МС (Ы) для ^Η^ΕΧΝΟ^ 562 (МН+).
Пример 19.
1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(1-метилэтил)амино]метил}азетидин-3 -амин
К раствору 1-(дифенилметил)-3-[(фенилметил)амино]азетидин-3-карбонитрила (0,80 г, 2,2 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в 1<οζί1<ον81<ί апй Еаис.| 8уп1с11 1991, 11, 783-4, в этаноле (30 мл) добавляли твердый гидроксид натрия (7,5 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляли воду (6 мл) и продолжали перемешивание при 90°С в течение 2 ч. рН реакционной смеси доводили до 5 при помощи концентрированной хлористо-водородной кислоты, и происходило осаждение белого твердого вещества. Смесь охлаждали, разбавляли водой (50 мл) и твердое вещество собирали, промывали водой, затем сушили в вакууме с получением 1-(дифенилметил)-3-[(фенилметил)амино]азетидин-3-карбоновой кислоты (0,75 г, выход 88%);
МС (Ы) для ^4Η24Ν2Ο2: 373 (МН+).
К смеси 1-(дифенилметил)-3-[(фенилметил)амино]азетидин-3-карбоновой кислоты (0,50 г, 1,34 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,47 мл, 2,68 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли гексафторфосфат 1бензотриазолилокситрипирролидинилфосфония (1,34 г, 2,68 моль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К полученной смеси добавляли 2-пропиламин (0,22 мл, 2,68 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали 2% водным раствором лимонной кислоты, 5% раствором хлорида лития и насыщенным солевым раствором (по 50 мл каждого), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением маслянистого остатка, который очищали флэш-хроматографией (силикагель, элюируя 15-25% этилацетата-гексан) с получением 1-(дифенилметил)-N-(1-метилэтил)-3[(фенилметил)амино]азетидин-3-карбоксамида (0,51 г, выход 92%);
МС (Ы) для ^7Η31Ν3Ο: 414 (МН+).
К раствору 1 -(дифенилметил)-N-( 1 -метилэтил)-3 -[(фенилметил)амино]азетидин-3 -карбоксамида (0,40 г, 0,97 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре добавляли раствор алюмогидрида лития в тетрагидрофуране (1 М, 2,90 мл, 2,90 ммоль) и полученную смесь перемешивали при
- 139 019983
50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили при помощи 20% водного раствора гидроксида (1 мл), разбавляли простым эфиром (50 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали насыщенным солевым раствором (по 20 мл каждого), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением маслянистого остатка, который очищали флэш-хроматографией (силикагель, элюируя 5% метанола в дихлорметане) с получением 1-(дифенилметил)-3-{[(1метилэтил)амино]метил}-Л-(фенилметил)азетидин-3-амина (0,35 г, выход 90%);
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,42-7,14 (м, 15Н), 4,34 (с, 1Н), 3,66 (с, 2Н), 3,22-3,18 (д, 2Н), 2,97 (с, 2Н), 2,90-2,86 (д, 2Н), 2,68-2,62 (п, 1Н), 1,09-1,07 (д, 6Н);
МС (ΕΙ) для СэтН^у 400 (МН+).
К раствору 1 -(дифенилметил)-3 -{[(1 -метилэтил)амино] метил} -Ν-(фенилметил)азетидин-3 -амина (0,35 г, 0,88 ммоль) в метаноле добавляли раствор хлористого водорода в диоксане (4 М раствор, 0,96 мл, 4,40 ммоль) и полученную смесь концентрировали с получением белого твердого вещества, которое снова помещали в метанол. К полученному раствору добавляли гидроксид палладия (20% на углероде, 0,50 г, 0,19 ммоль) и полученную смесь встряхивали при 50 ф/кв.дюйм в аппарате Парра в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением твердого вещества, которое промывали простым эфиром и сушили в вакууме, с получением гидрохлорида 3-{[(1метилэтил)амино]метил}азетидин-3-амина в виде белого твердого вещества (0,18 г, выход 81%);
МС (ΕΙ) для С 11· \;: 144 (МН+).
К смеси гидрохлорида 3-{[(1-метилэтил)амино]метил}азетидин-3-амина (20 мг, 0,079 ммоль) в насыщенном растворе бикарбоната натрия (1,0 мл) и диоксане (1,0 мл) добавляли 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]бензоилфторид (31 мг, 0,079 ммоль), полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в ссылочном примере 1, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 5 мл). Объединенный экстракт промывали водой, затем насыщенным солевым раствором (по 5 мл каждого), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением маслянистого остатка, который очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{[(1-метилэтил)амино]метил}азетидин-3-амина (15 мг, выход 37%).
Ή ЯМР (400 МГц, а4-Метанол): 7,46-7,43 (дд, 1Н), 7,35-7,33 (дд, 1Н), 7,31-7,27 (м, 1Н), 7,08-7,01 (дд, 1Н), 6,63, 6,58 (тд, 1Н), 4,09-4,07 (д, 1Н), 3,91-3,85 (дд, 2Н), 3,76-3,73 (д, 1Н). 2,80-2,74 (м, 1Н), 2,73 (с, 2Н), 1,07-1,05 (д, 6Н);
МС (ΕΙ) для С20Н22Е3ГМ4О: 519 (МН+).
Пример 20.
3-(1 -Амино-2-метилпропил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3-ол
1,1-Диметилэтил 3-оксоазетидин-1-карбоксилат (677,2 мг, 3,96 ммоль), полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 3, помещали в 2-метил-1-нитропропан (5 мл), затем охлаждали до 0°С с последующим добавлением трет-бутоксида калия (444 мг, 3,96 ммоль) и полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 30 мин. Смесь разделяли при помощи этилацетата и 0,5н. водного раствора хлористо-водородной кислоты, затем один раз водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом магния. Фильтрация и концентрирование давали остаток (1,5 г), который затем очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси 3:1 гексан:этилацетат в качестве элюента, с получением 1,1-диметилэтил 3-гидрокси-3-(2-метил-1нитропропил)азетидин-1-карбоксилата (730 мг, выход 67%) в виде бесцветного кристаллического твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): 4,50 (д, 1Н), 3,93 (дд АВ, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 3,58 (с, 1Н), 2,54-2,48 (м, 1Н), 1,44 (с, 9Н), 1,04 (д, 6Н).
1,1-Диметилэтил 3-гидрокси-3-(2-метил-1-нитропропил)азетидин-1-карбоксилат (105 мг, 0,38 ммоль) помещали в метанол (1 мл) с последующим добавлением 4н. безводного хлористого водорода в диоксане (1 мл) и кислотному раствору давали выстояться в течение 15 мин при комнатной температуре, затем концентрировали и сушили в вакууме до аморфного остатка. 3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]бензойную кислоту (150 мг, 0,38 ммоль), полученную с использованием процедур, аналогичных описанным в И8 7019033, помещали в ДМФА (0,7 мл) с последующим добавлением РуВОР (198 мг, 0,38 ммоль) и раствор оставляли для перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре. Добавляли указанную выше гидрохлоридную соль амина и ΌΙΡΕΑ (190 мкл, 1,1 ммоль), растворенные в ДМФА (0,7 мл), и смесь оставляли для перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре.
- 140 019983
Смесь распределяли между этилацетатом и 0,5н. водным раствором хлористо-водородной кислоты и органическую фазу промывали три раза водой, затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Фильтрация и концентрирование давали остаток, который затем очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси 1,5:1 гексан:этилацетат в качестве элюента, с получением 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(2-метил-1нитропропил)азетидин-3-ола (18 9 мг, выход 90%) в виде аморфного твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,41 (ушир.с, 1Н), 7,41 (дд, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,09 (ушир.м, 1Н), 6,81 (кв, 1Н), 6,65-6,60 (м, 1Н), 4,49 (д, 1Н), 4,15-4,09 (м, 4Н), 3,66 (с, 1Н), 2,56-2,46 (м, 1Н), 1,03 (д, 6Н).
-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -(2-метил-1 нитропропил)азетидин-3-ол (189 мг, 0,34 ммоль) помещали в смесь 4:1 ТГФ:вода (5 мл) с последующим добавлением порошка железа (192 мг, 3,4 ммоль) и формиата аммония (429 мг, 6,8 ммоль) и смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником. Через 4 ч добавляли дополнительные аликвоты порошка железа (192 мг, 3,4 ммоль) и формиата аммония (429 мг, 6,8 ммоль) и смесь оставляли при температуре кипения с обратным холодильником еще в течение 12 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом, затем фильтровали. Фильтрат распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтрация и концентрирование давали остаток, который затем очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием этилацетата^-10% метанола в дихлорметане в качестве элюентов с получением остатка (36,5 мг), который затем очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ, с получением 3-(1-амино-2-метилпропил)-1({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ола, трифторацетатной соли (7,9 мг) в виде бесцветного аморфного твердого вещества, после лиофилизации объединенных чистых фракций.
Ή ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 8,63 (с, 1Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,35-7,31 (м, 1Н), 7,17 (кв, 1Н), 6,71-6,66 (м, 1Н), 4,23 (дд, 1Н), 4,03 (дд, 1Н), 3,80 (дд, 1Н), 3,66 (дд, 1Н), 2,34 (дд, 1Н), 1,79-1,70 (м, 1Н), 0,84-0,77 (м, 6Н);
МС (ЕЦ для С20Н21Е3ГИ3О2: 520 (МН+).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и с замещением, по мере необходимости, альтернативными реагентами, получали следующие соединения по настоящему изобретению.
Пример 20(а). 3-(1-Аминоэтил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ол:
Ή ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 8,56 (с, 1Н), 7,91 (ушир.с, 2Н), 7,58 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,36-7,32 (м, 1Н), 7,24-7,17 (м, 1Н), 6,72-6,65 (м, 2Н), 4,33-4,29 (м, 1Н), 4,23-4,19 (м, 1Н), 4,16-4,14 (м, 1Н), 4,07-3,94 (м, 1Н), 3,82-3,77 (м, 1Н), 3,51-3,45 (м, 1Н), 1,15-1,12 (м, 1Н), 1,10-1,08 (м, 1Н);
МС (ЕЦ для С18Н17ЕзINзО2: 492 (МН+).
Пример 20(Ь). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[1(этиламино)этил] азетидин-3 -ол:
Ή ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 8,61 (д, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,367,32 (м, 1Н), 7,24-7,17 (м, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,74-6,67 (м, 1Н), 4,38 (д, 1Н), 4,27 (д, 1Н), 4,18 (д, 1Н), 4,06 (д, 2Н), 3,99 (д, 1Н), 3,89 (д, 1Н), 3,82 (д, 1Н), 3,49-3,43 (м, 1Н), 3,04-2,80 (м, 4Н), 1,21-1,12 (м, 6Н);
МС (ЕЦ для С20Н21Е3ГИ3О2: 520 (МН+).
Пример 20 (с). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(1нитроэтил)азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 8,57 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,37-7,33 (м, 1Н), 7,22-7,17 (м, 1Н), 6,73-6,66 (м, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 5,06-4,97 (м, 1Н), 4,54 (д, 0,5Н), 4,37 (д, 0,5 Н), 4,29 (д, 0,5Н), 4,14 (д, 0,5 Н), 4,05 (д, 0,5 Н), 3,95 (д, 0,5Н), 3,86 (д, 0,5Н), 3,80 (д, 0,5Н), 1,44-1,38 (м, 3Н);
МС (ЕЦ для С18Н16Е3Ш3О4: 523 (МН+).
Пример 20(6). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[1(метиламино)этил] азетидин-3 -ол:
Ή ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 8,63-8,55 (м, 1Н), 8,44-8,23 (м, 1Н), 7,79 (ушир.с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,36-7,31 (м, 1Н), 7,24-7,17 (м, 1Н), 6,82 (ушир.с, 0,5Н), 6,73-6,65 (м, 1Н), 4,38-3,77 (м, 4Н), 1,18-1,07 (м, 3Н);
МС (ЕЦ для С19Н19Е3ГИ3О2: 505 (М').
Пример 20(е). Метил {1-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3гидроксиазетидин-3-ил]этил}карбамат:
Ή ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 8,59 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,41-7,05 (м, 4Н), 6,72-6,64 (м, 1Н), 5,84 (д, 1Н), 4,20 (д, 0,5Н), 4,08-4,04 (м, 1Н), 3,92-3,85 (м, 1,5Н), 3,76-3,71 (м, 1Н), 3,69-3,63 (м, 1Н), 3,46 (д, 2Н), 0,99-0,95 (м, 3Н);
МС (ЕЦ для С20Н19Е3ГИ3О4: 550 (МН+).
Пример 20(1). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[1(диметиламино)этил] азетидин-3 -ол:
Ή ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 9,45 (с, 1Н), 8,61 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,38-7,33 (м, 1Н),
- 141 019983
3-(1-Аминопропил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-47,24-7,18 (м, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,73-6,66 (м, 1Н), 4,48 (д, 0,5Н), 4,36 (д, 0,5 Н), 4,26 (д, 0,5Н), 4,16-4,11 (м, 1Н), 4,00-3,94 (м, 1Н), 3,86 (д, 0,5Н), 3,60-3,54 (м, 1Н), 2,75-2,70 (м, 3Н), 2,66-2,62 (ушир.с, 3Н), 1,22 (дд, 3Н);
МС (ΕΙ) для С^Аз^О^ 520 (МН+).
Пример 20(д). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(1нитропропил)азетидин-3 -ол:
Ί1 ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,46 (м, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,07 (м, 1Н), 6,61 (м, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 4,44 (м, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 3,86 (м, 1Н), 2,04 (м, 1Н), 1,76 (м, 1Н), 0,94 (м, 3Н);
МС (ΕΙ) для ^Η^ΙΝ^: 536 (МН+).
Пример 20(11).
йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ол:
Ί1 ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,45 (м, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 6,61 (м, 1Н), 4,21 (м, 1Н), 4,09-3,86 (м, 2Н), 3,78 (м, 1Н), 2,63 (м, 1Н), 1,50 (м, 1Н), 1,24 (м, 1Н), 0,98 (м, 3Н);
МС (ΕΙ) для ^Η^ΙΝ^: 506 (МН+).
Пример 20(1). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[1(этиламино)пропил] азетидин-3 -ол:
Ί1 ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,45 (м, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 6,61 (м, 1Н), 4,23 (м, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 3,79 (м, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 2,54 (м, 1Н), 1,53 (м, 1Н), 1,40 (м, 1Н), 1,05 (м, 3Н), 0,95 (м, 3Н);
МС (ΕΙ) для ί^Η^ΙΝ^: 534 (МН+).
Пример 20(]). 3-[1 -(Диэтиламино)пропил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ол:
Ί1 ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,44 (м, 1Н), 7,33 (м, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 7,07 (м, 1Н), 6,60 (м, 1Н), 4,21 (м, 1Н), 4,10 (м, 1Н), 4,03-3,70 (м, 2Н), 2,71-2,45 (м, 5Н), 1,67 (м, 1Н), 1,49 (м, 1Н), 0,94 (м, 9Н);
МС (ΕΙ) для ^Η^ΙΝ^: 562 (МН+).
Пример 20(к). 3-[Амино(фенил)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ол):
МС (ΕΙ) для ^Η^ΙΝ^: 554 (МН+).
Пример 20(т). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(3-метил-1нитробутил)азетидин-3 -ол):
Ί1 ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,38 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,34-7,31 (м, 1Н), 7,14-7,10 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,58 (м, 1Н), 4,68 (дд, 1Н), 4,23-4,04 (ушир.м, 4Н), 2,13 (т, 2Н), 1,64-1,44 (ушир.м, 3Н), 0,93 (д, 6Н);
МС (ΕΙ) для С^Ц^Ц^О^ 564 (МН+).
Пример 20(п). 3-(1 -Аминобутил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ί1 ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,48-7,43 (д, 1Н), 7,38-7,33 (д, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,09-7,00 (кв, 1Н), 6,66-6,58 (т, 1Н), 4,33-4,22 (д, 1Н), 4,13-3,81 (м, 3Н), 3,17-3,09 (т, 1Н), 1,93-1,89 (с, 3Н), 1,89-1,82 (т, 3Н), 1,56-1,24 (м, 4Н), 0,97-0,88 (т, 3Н);
МС (ΕΙ) для С^Ц^Ц^О^ 520 (МН+).
Пример 20(о). 3-(1 -Аминоциклопентил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ί1 ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,27-8,21 (с, 1Н), 7,42-7,36 (д, 1Н), 7,34-7,29 (д, 1Н), 7,15-7,09 (т, 1Н), 7,09-7,01 (кв, 1Н), 6,88-6,79 (кв, 1Н), 6,63-6,53 (м, 1Н), 4,18-3,92 (м, 4Н), 2,12-2,08 (с, 3Н), 2,06-1,70 (м, 7Н), 0,92-0,68 (м, 4Н);
МС (ΕΙ) для С^Ц^Ц^О^ 532 (МН+).
Пример 20(р). №{1-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3гидрокс иазетидин-3 -ил] этил } ацетамид:
Ί1 ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,42 (с, 1Н), 7,41-7,38 (дд, 1Н), 7,34-7,32 (дт, 1Н), 7,12-7,09 (м, 1Н), 6,856,78 (м, 1Н), 6,63-6,57 (м, 1Н), 5,76 (ушир, 1Н), 4,28-3,98 (м, 5Н), 2,00 (с, 3Н), 1,20-1,19 (д, 3Н);
МС (ΕΙ) для ^Η^ΙΝ^: 534 (МН+).
Пример 20(с|). (2К)-Ы-{1-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил }карбонил)-3гидроксиазетидин-3-ил]этил}-3,3,3-трифтор-2-(метилокси)-2-фенилпропанамид:
Ί1 ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,47 (с, 1Н), 7,45-7,40 (м, 5Н), 7,33-7,31 (м, 1Н), 7,21-7,19 (м, 1Н), 7,127,05 (м, 1Н), 6,85-6,76 (м, 1Н), 6,63-6,58 (м, 1Н), 4,20-3,99 (м, 5Н), 3,36 (с, 1,5Н), 3,34 (с,1,5Н), 1,27-1,25 (д, 1,5Н), 1,24-1,22 (д, 1,5Н);
МС (ΕΙ) для С28Η24Ε6INзО4: 708 (МН+).
Пример 20(г). (2К)-Ы-{(1К)-1-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3гидроксиазетидин-3-ил]этил}-3,3,3-трифтор-2-(метилокси)-2-фенилпропанамид:
Ί1 ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,49 (с, 1Н), 7,46-7,391 (м, 5Н), 7,33-7,31 (м, 1Н), 7,21-7,16 (м, 1Н), 7,147,10 (м, 1Н), 6,85-6,79 (м, 1Н), 6,64-6,58 (м, 1Н), 4,24-4,00 (м, 5Н), 3,35 (с, 3Н), 1,25-1,23 (д, 3Н);
МС (ΕΙ) для С^Щ^Ц^Од: 708 (МН+).
- 142 019983
Пример 20(8). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -(1 -метил-1 нитроэтил)азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,28 (с, 1Н), 7,41-7,38 (дд, 1Н), 7,34-7,32 (дт, 1Н), 7,14-7,10 (м, 1Н), 6,876,81 (м, 1Н), 6,64-6,59 (м, 1Н), 4,33-4,15 (м, 4Н), 1,64 (с, 6Н);
МС (ΕΙ) для С19Н17Е3ГЫ3О4: 536 (МН+).
Пример 20(ΐ). 3 -(1-Амино-1 -метилэтил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ол:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,30 (с, 1Н), 7,39-7,36 (дд, 1Н), 7,32-7,30 (дт, 1Н), 7,13-7,09 (м, 1Н), 6,856,79 (м, 1Н), 6,62-6,56 (м, 1Н), 4,25-3,97 (м, 4Н), 1,14 (с, 6Н);
МС (ΕΙ) для С19Н19Е3ГЫ3О2: 506 (МН+).
Пример 21.
Г идрохлорид 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -{1-[(транс-4гидроксициклогексил)амино]этил}азетидин-3-ола
ОН
трет-Бутоксид калия (1,672 г, 14,9 ммоль) и этилтрифенилфосфонийбромид (5,538 г, 14,9 ммоль) перемешивали в простом эфире (30 мл) при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Добавляли
1,1-диметилэтил 3-оксоазетидин-1-карбоксилат (954 мг, 6,0 ммоль), полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 3, и смесь 35°С в течение 4,5 ч. Смесь фильтровали через целит и твердое вещество промывали простым эфиром. Фильтрат промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, 20% простого эфира в гексане) давала 1,1-диметилэтил 3этилиденазетидин-1-карбоксилат (506 мг, 2,76 ммоль, выход 49%):
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 5,37-5,28 (м, 1Н), 4,47-4,39 (м, 4Н), 1,56-1,51 (м, 3Н), 1,45 (с, 9Н).
1,1-Диметилэтил 3-этилиденазетидин-1-карбоксилат (506 мг, 2,76 ммоль) и 4-метилморфолин Νоксид (1,04 г, 8,89 ммоль) растворяли в ацетоне/воде (4:1; 30 мл) и добавляли тетроксид осмия (2,5 мас.% в трет-бутаноле; 0,2 мл). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 дней, затем гасили при помощи насыщенного раствора бисульфита натрия (2 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным солевым раствором. Водную часть экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, этилацетат) давала 1,1-диметилэтил 3-гидрокси-3-(1гидроксиэтил)азетидин-1-карбоксилат (375 мг, 1,73 ммоль, выход 63%):
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 4,00-3,77 (м, 5Н), 2,65 (ушир.с, 1Н), 1,86, (ушир.с, 1Н), 1,44 (с, 9Н), 1,25 (д, 3Н).
1,1-Диметилэтил 3-гидрокси-3-(1-гидроксиэтил)азетидин-1-карбоксилат (200 мг, 0,922 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл) и добавляли 4н. раствор хлористо-водородной кислоты в диоксане (1 мл, 4 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 мин и затем концентрировали в вакууме с получением гидрохлорида 3-(1-гидроксиэтил)азетидин-3-ола (0,922 ммоль).
3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензойную кислоту (362 мг, 0,921 ммоль), полученную с использованием процедур, аналогичных описанным в И8 7019033, 4-(диметиламино)пиридин (337 мг, 2,7 6 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (212 мг, 1,11 ммоль) растворяли в ДМФА (3 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин и затем добавляли гидрохлорид 3-(1-гидроксиэтил)азетидин-3-ола (0,922 ммоль) в ДМФА (2 мл) и смесь перемешивали в течение 15 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и 5% раствором хлорида лития. Органическую часть промывали 20% раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, 80% этилацетат в гексане) давала 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -(1 -гидроксиэтил)азетидин-3 -ол (296 мг, 0,602 ммоль, выход 65%):
МС (ΕΙ) для СвНвЕэМОэ: 493 (МН+).
-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -(1 -гидроксиэтил)азетидин-3 -ол (267 мг, 0,543 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и обрабатывали при помощи 4(диметиламино)пиридина (80 мг, 0,661 ммоль) и 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилхлорида (183 мг, 0,604 ммоль) при температуре окружающей среды в течение 15 ч. Добавляли триэтиламин (0,076 мл, 0,545 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч, затем при 35°С в течение 4 ч и затем при температуре окружающей среды еще в течение 15 ч. Добавляли 2,4,6
- 143 019983 триизопропилбензолсульфонилхлорид (110 мг, 0,363 ммоль) и смесь перемешивали при 35°С в течение 3 ч, а затем добавляли 4-(диметиламино)пиридин (80 мг, 0,661 ммоль) и смесь перемешивали при 35°С в течение 2 ч. Добавляли 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилхлорид (303 мг, 1,0 ммоль) и смесь перемешивали при 35°С еще в течение 18 ч. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 30-50% этилацетата в гексане) с получением 1-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-
4- йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -гидроксиазетидин-3 -ил]этил 2,4,6-трис-( 1 -метилэтил)бензол- сульфоната (201 мг, 0,265 ммоль, выход 49%):
МС (ΕΙ) для Ο^Η^Ε^Ν^δ: 759 (МН+).
1-[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -гидроксиазетидин-3 -ил]этил 2, 4, 6-трис-(1-метилэтил)бензолсульфонат (194 мг, 0,256 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли гидрид натрия (60 мас.% дисперсия в масле; 31 мг, 0,775 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Смесь гасили при помощи насыщенного раствора бикарбоната натрия и разделяли при помощи этилацетата. Водную часть экстрагировали этилацетатом. 0бъединенную органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, 50% этилацетата в гексане) давала 2,3-дифтор-Ы-(2-фтор-4-йодфенил)-6-[(2-метил-1-окса-5-азаспиро[2,3]гекс-
5- ил)карбонил]анилин (120 мг, 0,253 ммоль, выход 99%):
МС (ΕΙ) для Ο^Η^ΙΝ^: 475 (МН+).
2,3-Дифтор-Ы-(2-фтор-4-йодфенил)-6-[(2-метил-1-окса-5-азаспиро[2,3]гекс-5-ил)карбонил]анилин (50 мг, 0,105 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (0,8 мл) и обрабатывали при помощи транс-4циклогексаноламина (70 мг, 0,609 ммоль) с использованием микроволнового излучения мощностью 100 при 100°С в течение 45 мин. Смесь очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ и чистые фракции объединяли, нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия и органический растворитель удаляли в вакууме. 0ставшийся водный остаток экстрагировали два раза этилацетатом. 0бъединенную органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который обрабатывали водным раствором хлористо-водородной кислоты и затем лиофилизировали, с получением гидрохлорида 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{1-[(транс-4гидроксициклогексил)амино]этил}азетидин-3-ола (36 мг, 0,058 ммоль, выход 55%):
!Н ЯМР (400 МГц, а6-ДМС0): 8,61 (ушир.с, 0,5Н), 8,55 (ушир.с, 0,5Н), 8,49-8,33 (м, 1Н), 8,08-7,90 (м, 1Н), 7,59 (дд, 1Н), 7,39 (ушир.д, 1Н), 7,37-7,30 (м, 1Н), 7,21 (ушир.кв, 1Н), 6,81 (ушир.д, 1Н), 6,77-6,65 (м, 1Н), 4,20 (ушир.д, 1Н), 4,09-4,02 (м, 1Н), 3,97 (ушир.д, 1Н), 3,93-3,80 (м, 1Н), 3,62-3,47 (м, 1Н), 3,032,90 (м, 1Н), 2,07-1,93 (м, 2Н), 1,93-1,77 (м, 2Н), 1,54-1,06 (м, 8Н);
МС (ΕΙ) для Ο^Η^ΙΝ^: 590 (МН+).
Пример 21(а). С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и с замещением, по мере необходимости, альтернативными реагентами, получали следующие соединени по настоящему изобретению: 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{1-[(1,1диметилэтил)амино]этил}азетидин-3-ол:
!Н ЯМР (400 МГц, а6-ДМС0): 8,63 (ушир.с, 0,4Н), 8,53 (ушир.с, 0,6Н), 7,56 (дт, 1Н), 7,40-7,34 (м, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,25-7,13 (м, 1Н), 6,72-6,62 (м, 1Н), 5,43 (ушир.с, 1Н), 4,14-3,56 (м, 4Н), 2,69-2,53 (м, 1Н), 1,00-0,85 (ушир., 12Н);
МС (ΕΙ) для Ο^Η^ΙΝ^: 548 (МН+).
Примеры 22(а) и 22(Ь).
1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(2К)пиперидин-2-ил]азетидин-3ол
р и
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(28)пиперидин-2-ил]азетидин-3 ол
К раствору 1,1-диметилэтил 2-(3-гидрокси-1-{[(фенилметил)окси]карбонил}азетидин-3ил)пиперидин-1-карбоксилата (368 мг, 0,94 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогич- 144 019983 ных описанным в ссылочном примере 5, в дихлорметане (5 мл) добавляли ОМАР (115 мг, 0,94 ммоль) и полученный раствор охлаждали до 0°С. К раствору добавляли (В)-(-)-а-метокси-атрифторметилфенилацетилхлорид (105 мкл, 0,56 ммоль) через шприц и смеси давали нагреться до комнатной температуры, затем перемешивали еще в течение 12 ч. Раствор затем разделяли при помощи насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали и концентрировали до маслянистого остатка. Флэш-хроматография на силикагеле с использованием смеси гексан:этилацетат 3:1 в качестве элюента давала менее полярный 1,1диметилэтил (2В)-2-( 1-{ [(фенилметил)окси] карбонил}-3 -{[(2В)-3,3,3-трифтор-2-(метилокси)-2фенилпропаноил]окси}азетидин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (27,5 мг, выход 5%), более полярный
1,1 -диметилэтил (28)-2-( 1-{ [(фенилметил)окси] карбонил}-3 -{[(2В)-3,3,3-трифтор-2-(метилокси)-2- фенилпропаноил]окси}азетидин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (105 мг, выход 19%) и исходное вещество (253 мг, выход извлеченного вещества 69%).
Выделенное таким образом исходное вещество помещали в дихлорметан (3 мл) с последующим добавлением ОМАР (115 мг, 0,94 ммоль) и (В)-(-)-а-метокси-а-трифторметилфенилацетилхлорида (105 мкл, 0,56 ммоль) и смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 12 ч. Используя указанные выше процедуры, получали объединенный 1,1-диметилэтил (2В)-2-(1{[(фенилметил)окси]карбонил}-3-{[(2В)-3,3,3-трифтор-2-(метилокси)-2-фенилпропаноил]окси}азетидин3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (46,6 мг, выход 8%), более полярный 1,1-диметилэтил (28)-2-(1{[(фенилметил)окси]карбонил}-3-{[(2В)-3,3,3-трифтор-2-(метилокси)-2-фенилпропаноил]окси}азетидин3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (228 мг, выход 41%) и исходное вещество (100,8 мг, выход извлеченного вещества 27%).
Выделенное таким образом исходное вещество помещали в тетрагидрофуран:дихлорметан (1:1, 2 мл) с последующим добавлением ИМАР (47 мг, 0,39 ммоль) и (В)-(-)-а-метокси-атрифторметилфенилацетилхлорида (80 мкл, 0,43 ммоль) и смесь нагревали до 60°С в течение 12 ч. Используя указанные выше процедуры, получали объединенный менее полярный 1,1-диметилэтил (2В)-2(1-{[(фенилметил)окси]карбонил}-3-{[(2В)-3,3,3-трифтор-2-(метилокси)-2фенилпропаноил]окси}азетидин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (144 мг, выход 26%). Хиральные сложноэфирные производные, которые были получены таким образом, снова подвергали флэшхроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан:этилацетат 3:1 в качестве элюента с получением чистого менее полярного 1,1-диметилэтил (2В)-2-(1-{[(фенилметил)окси]карбонил}-3-{[(2В)-
3,3,3-трифтор-2-(метилокси)-2-фенилпропаноил]окси}азетидин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (122,8 мг, выход 22%) и более полярного 1,1-диметилэтил (28)-2-(1-{[(фенилметил)окси]карбонил}-3-{[(2В)-
3,3,3-трифтор-2-(метилокси)-2-фенилпропаноил]окси}азетидин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (177,6 мг, выход 32%), оба в виде бесцветных аморфных остатков.
1,1 - Диметилэтил (2В)-2-( 1-{ [(фенилметил)окси]карбонил} -3-{ [(2В)-3,3,3-трифтор-2-(метилокси)-2фенилпропаноил]окси}азетидин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (122,8 мг, 0,21 ммоль) помещали в метанол (4 мл) с последующим добавлением водного раствора 1 М гидроксида натрия (1 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Раствор затем распределяли между этилацетатом и 1н. водным раствором хлористо-водородной кислоты. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан:этилацетат 2:1 с получением 1,1-диметилэтил (2В)-2-(3-гидрокси-1- {[(фенилметил)окси]карбонил}азетидин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (60,8 мг, выход 81%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества. 1,1-Диметилэтил (28)-2-(3-гидрокси-1{[(фенилметил)окси]карбонил}азетидин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (87,4 мг, выход 75%) получали аналогичным способом.
1,1 - Диметилэтил (2В)-2-(3 -гидрокси-1-{ [(фенилметил)окси]карбонил}азетидин-3 -ил)пиперидин-1карбоксилат (60,8 мг, 0,16 ммоль) и 10% Рб/С (30 мг) помещали в метанол (2 мл) и смесь гидрировали при атмосферном давлении в течение 1 ч. Суспензию затем фильтровали через слой целита и концентрировали, затем сушили в вакууме до бесцветного твердого вещества. Полученный твердый амин помещали в ТГФ (1 мл) с последующим добавлением ΌΦΕΛ (42 мкл, 0,24 ммоль) и 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]бензоилфторида (63 мг, 0,16 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в ссылочном примере 1, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 1н. водным раствором хлористоводородной кислоты, органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали и концентрировали. Очистка остатка флэшхроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан:этилацетат 3:2 в качестве элюента давала
1,1 -диметилэтил (2В)-2-[1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 - гидроксиазетидин-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат (74,9 мг, выход 74%) в виде аморфного твердого вещества. 1,1-Диметилэтил (2В)-2-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3гидроксиазетидин-3 -ил] пиперидин-1 -карбоксилат:
- 145 019983 !Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,53 (ушир.с, 0,5Н), 8,40 (ушир.с, 0,5Н), 7,41-7,38 (дд, 1Н), 7,34-7,31 (дт, 1Н), 7,17-7,14 (м, 1Н), 6,86-6,79 (м, 1Н), 6,63-6,587 (м, 1Н), 4,24-3,90 (м, 4Н), 3,37-3,23 (м, 1Н), 2,90-2,80 (м, 1Н), 1,85-1,54 (м, 7Н), 1,43 (с, 9Н);
МС (ΕΙ) для С26Н29Е3Ш3О4: 576 (М-С4Н9 +).
1,1-Диметилэтил (2В)-2-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3- гидроксиазетидин-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат (74,9 мг, 0,12 ммоль) помещали в метанол (1 мл) с последующим добавлением 4н. раствора НС1 в диоксане (1 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор затем концентрировали и остаток распределяли между хлороформом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали. Очистка остатка флэш-хроматографией на силикагеле с использованием этилацетата, затем концентрированного водного раствора аммиака в хлороформе и метанола (0,1:10:1) в качестве элюентов давали 1({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(2В)пиперидин-2-ил]азетидин-3-ол (57,3 мг) в виде бесцветного аморфного твердого вещества. Свободное основание помещали в метанол (1 мл) затем доводили до около рН 1 добавлением 4н. раствора НС1 в диоксане и раствор концентрировали. Остаток растирали в порошок с этиловым эфиром с получением суспензии. Твердое вещество собирали фильтрованием с получением 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3[(2В)пиперидин-2-ил]азетидин-3-ола, гидрохлоридной соли (49 мг, выход 72%) в виде бесцветного твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,43-8,39 (д, 1Н), 7,41-7,38 (дд, 1Н), 7,33-7,31 (дт, 1Н), 7,14-7,10 (м, 1Н), 6,84-6,80 (м, 1Н), 6,63-6,57 (м, 1Н), 4,12-3,99 (м, 4Н), 3,10-3,08 (д, 1Н), 2,72-2,69 (д, 1Н), 2,64-2,62 (м, 1Н), 1,61-1,58 (м, 2Н), 1,36-1,16 (м, 4Н);
МС (ΕΙ) для С21Н21Е3Ш3О2: 532 (МН+).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и с замещением, по мере необходимости, альтернативными реагентами, получали следующие соединения по настоящему изобретению.
Пример 22(с). 1,1-Диметилэтил (28)-2-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат:
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,52 (ушир.с, 0,5Н), 8,39 (ушир.с, 0,5Н), 7,41-7,38 (дд, 1Н), 7,34-7,31 (дт, 1Н), 7,17-7,12 (м, 1Н), 6,85-6,79 (м, 1Н), 6,63-6,57 (м, 1Н), 4,25-3,88 (м, 4Н), 3,34-3,26 (м, 1Н), 2,80-2,90 (м, 1Н), 1,85-1,54 (м, 7Н), 1,43 (с, 9Н);
МС (ΕΙ) для С26Н29Е3Ш3О4: 576 (М-С4Н9 +).
Пример 22(6). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(28)пиперидин-2ил]азетидин-3-ол, гидрохлорид:
!Н ЯМР (400 МГц, 64-Метанол): 7,49-7,46 (дд, 1Н), 7,37-7,35 (дт, 1Н), 7,35-7,30 (м, 1Н), 7,10-7,04 (м, 1Н), 6,64-6,59 (м, 1Н), 4,39-4,32 (дд, 1Н), 4,21-4,18 (дд, 1Н), 4,13-4,07 (м, 1Н), 3,97-3,88 (дд, 1Н), 3,57-3,32 (м, 1Н), 3,02-2,96 (дд, 1Н), 1,90-1,50 (м, 7Н);
МС (ΕΙ) для С21Н21Е3Ш3О2: 532 (МН+).
Пример 22(е). 1-({2-[(4-Бром-2-хлорфенил)амино]-3,4-дифторфенил}карбонил)-3-пиперидин-2илазетидин-3-ол, ацетатная соль:
!Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,56 (д, 1Н), 7,29-7,38 (м, 2Н), 7,08-7,16 (м, 1Н), 6,64-6,70 (м, 1Н), 4,304,40 (м, 1Н), 4,18-4,26 (м, 1Н), 4,04-4,14 (м, 1Н), 3,90-4,00 (м, 1Н), 3,16-3,26 (м, 2Н), 2,86-2,96 (м, 1Н), 1,91 (с, 3Н), 1,76-1,88 (м, 3Н), 1,44-1,64 (м, 3Н);
МС (ΕΙ) для С^Н^ВгСШ^Оу 500 (М-Н).
Пример 22(Γ). 1-({2-[(4-Бром-2-фторфенил)амино]-3,4-дифторфенил}карбонил)-3-пиперидин-2илазетидин-3-ол, ацетатная соль:
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,52 (ушир.с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,35-7,15 (м, 3Н), 6,88-6,79 (м, 1Н), 4,153,96 (м, 1Н), 3,84-3,78 (м, 1Н), 3,68-3,63 (м, 1Н), 2,95-2,88 (м, 1Н), 2,48-2,40 (м, 2Н), 1,71-1,42 (м, 3Н), 1,25-1,14 (м, 2Н), 1,03-0,90 (м, 1Н);
МС (ΕΙ) для С21Н21ВгЕ3^О2: 485 (МН+).
Пример 22(д). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-пирролидин-2илазетидин-3-ол:
!Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,45 (дд, 1Н), 7,37-7,31 (м, 1Н), 7,30-7,25 (м, 1Н), 7,13-6,99 (м, 1Н), 6,676,54 (м, 1Н), 4,20-4,09 (м,1Н), 4,08-3,91 (м, 2Н), 3,88-3,79 (м, 1Н), 3,27 (т, 1Н), 2,99-2,89 (м, 1Н), 2,88-2,81 (м, 1Н), 1,93-1,67 (м, 3Н), 1,55-1,42 (м, 1Н);
МС (ΕΙ) для С20Н19Е3Ш3О2: 518 (МН+).
Пример 22(Н). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(1метилпирролидин-2-ил)азетидин-3-ол, ацетат (соль):
!Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,46 (дд, 1Н), 7,38-7,26 (м, 2Н), 7,12-6,99 (м, 1Н), 6,66-6,56 (м, 1Н), 4,373,87 (м,4Н), 2,94-2,82 (м, 1Н), 2,75-2,63 (м, 3Н), 2,20-2,06 (м, 1Н), 2,00-1,67 (м, 8Н);
МС (ΕΙ) для С21Н21Е3Ш3О2: 532 (МН+).
- 146 019983
Пример 22(1). 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(1этилпирролидин-2-ил)азетидин-3-ол, ацетат (соль):
Ή ЯМР (400 МГц, СОзОО): 7,46 (д, 1Н), 7,38-7,33 (м, 1Н), 7,32-7,27 (м, 1Н), 7,12-7,01 (м, 1Н), 6,666,57 (м, 1Н), 4,34-3,89 (м,4Н), 3,57 (т, 1Н), 3,51-3,40 (м, 1Н), 3,28-2,81 (м, 3Н), 2,25-1,72 (м, 8Н), 1,31-1,18 (м, 3Н);
МС (Е1) для С22Н23Е31Ы3О2: 546 (МН+).
Пример 22(ί). 1-({4-Фтор-5-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-6-ил}карбонил)3-[(28)пиперидин-2-ил]азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, б4-МеОН): 8,30 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 6,34 (м, 1Н), 4,20 (д, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,38-3,24 (м, 3Н), 3,08 (ушир.с, 1Н), 2,88 (шир.с (1Н), 1,90-1,70 (м, 3Н), 1,66-1,32 (м, 3Н);
МС (Е1) для С23Н24Е21Ы5О2: 568 (МН+).
Пример 22(к). 1-({7-Фтор-6-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-5ил}карбонил)-3-[(28)пиперидин-2-ил]азетидин-3-ол, ацетатная соль:
Ή ЯМР (400 МГц, б4-МеОН): 8,22 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 6,46 (м, 1Н), 4,21 (д, 2Н), 4,06 (с, 3Н), 3,88 (м, 1Н), 3,38-3,24 (м, 3Н), 3,10 (ушир.с, 1Н), 2,88 (шир.с (1Н), 1,88-1,70 (м, 3Н), 1,64-1,28 (м, 3Н);
МС (Е1) для С23Н24Е21Ы5О2: 568 (МН+).
Пример 22(т). 4-[(4-Бром-2-фторфенил)амино]-3-фтор-5-({3-гидрокси-3-[(28)пиперидин-2ил] азетидин-1 -ил}карбонил) -1 -метилпиридин-2 (1Н)-он:
МС (Е1) для С21Н23ВгЕ2Ы4О3: 498 (МН+).
Пример 22(η). 1-({8-Хлор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}карбонил)-3[(28)пиперидин-2-ил]азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 8,79 (с, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,64 (дд, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 6,957,02 (м, 1Н), 4,38 (д, 1Н), 4,15 (дд, 1Н), 3,99 (дд, 1Н), 3,72 (кв, 1Н), 3,32-3,39 (м, 1Н), 3,00-3,12 (м, 1Н), 1,93 (т, 3Н), 1,51-1,70 (м, 3Н);
МС (Е1) для С22Н22С1НХ5О2: 532 (МН+).
Пример 22(о). 1-({7-[(4-Бром-2-хлорфенил)амино]-8-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}карбонил)-3[(28)пиперидин-2-ил]азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, б4-МеОН): 8,85 (с, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 4,48 (д, 1Н), 4,10-4,27 (м, 2Н), 3,87 (кв, 1Н), 3,37 (д, 2Н), 3,02 (с, 1Н), 1,88-1,94 (м, 3Н), 1,58-1,69 (м, 3Н); С22Н22ВгС12Ы5О2: 540 (МН+).
Пример 22(р). 1-({6-[(4-Бром-2-хлорфенил)амино]-7-фтор-3-метил-1,2-бензизоксазол-5ил}карбонил)-3-[(28)пиперидин-2-ил]азетидин-3-ол:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,50 (м, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,26 (дд, 1Н), 6,79 (дд, 1Н), 4,203,98 (ушир.м, 4Н), 3,11 (б, 1Н), 2,77-2,50 (ушир.м, 5Н), 1,80-1,15 (ушир.м, 6Н);
МС (Е1) для С23Н23ВгС1ЕЫ4О3: 537 (МН+).
Пример 22(с|). 1-({3-Фтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(28)пиперидин-2ил]азетидин-3 -ол:
Ή ЯМР (400 МГц, б4-МеОН): 7,53 (2б, 1Н), 7,46 (м, 2Н), 7,16 (т, 1Н), 6,86 (м, 1Н), 6,63 (м, 1Н), 4,36 (м, 1Н), 4,22 (м, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 3,88 (м, 1Н), 3,08 (д, 1Н), 2,66 (дд, 1Н), 2,56 (м, 1Н), 1,82 (ушир.с, 1Н), 1,66 (д, 1Н), 1,58 (д, 1Н), 1,38 (м, 2Н), 1,22 (м, 1Н);
МС (Е1) для С21Н22Е21Ы3О2: 514 (МН+).
Пример 22(г). 1-({4-Фтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(28)пиперидин-2ил]азетидин-3 -ол:
Ή ЯМР (400 МГц, б4-МеОН): 7,42 (2б, 1Н), 7,34-7,18 (м, 4Н), 6,46 (м, 1Н), 4,10 (м, 2Н), 3,84 (м, 2Н), 3,04 (д, 1Н), 2,52 (дд, 2Н), 1,76 (ушир.с, 0,5Н), 1,58 (м, 2,5Н), 1,32 (м, 2Н), 1,18 (м, 0,5Н), 1,04 (м, 0,5Н);
МС (Е1) для С21Н22Е21Ы3О2: 514 (МН+).
Пример 22(8). 5-[(2-Фтор-4-йодфенил)амино]-6-({3-гидрокси-3-[(28)пиперидин-2-ил]азетидин-1ил } карбонил) -2 -метилпиридазин-3 (2Н)-он:
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 10,19 (с, 1Н), 7,78 (дд, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 5,95 (с, 1Н), 4,59 (кв, 1Н), 4,13-4,27 (м, 2Н), 3,77 (д, 1Н), 3,62 (с, 3Н), 3,02 (д, 2Н), 2,71 (д, 1Н), 1,78 (с, 1Н), 1,68 (д, 1Н), 1,53 (д, 1Н), 1,32 (с, 2Н), 1,17 (т, 1Н);
МС (Е1) для С20Н23ЕГЫ5О3: 528 (МН+).
- 147 019983
Пример 23.
1-{[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -гидроксиазетидин-3 ил]метил}-3-нитрогуанидин гидрохлорид
К смеси 2,3-дифтор-N-(2-фтор-4-йодфенил)-6-(1-окса-5-азаспиро[2,3]гекс-5-илкарбонил)анилина (0,15 г, 0,33 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 21, и нитрогуанидина (0,1 г, 1,00 ммоль) в тетрагидрофуране (3,00 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (1,0 мл, 2,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Фракции собирали и растворитель концентрировали. Остаток разделяли при помощи этилацетата. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтрация и концентрирование давали аморфный остаток, который растворяли в метаноле и к раствору добавляли 4н. раствор НС1 в диоксане (80 мкл, 0,33 ммоль). Происходило образование белого осадка, и его собирали фильтрованием. Твердое вещество промывали гексаном и сушили с получением 76 мг (38%) гидрохлорида 1-{[1-({3,4-дифтор-2[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]метил}-3-нитрогуанидина.
'|| ЯМР (400 МГц, 64-МеОН): 7,46 (26, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 7,02 (м, 1Н), 6,63 (м, 1Н), 4,22 (м, 1Н), 4,01 (м, 2Н), 3,86 (м, 1Н), 3,51 (д, 2Н);
МС (ΕΙ) для С18Н16ΕзIN6Ο4: 565 (МН+).
Пример 23(а). С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и с замещением, по мере необходимости, альтернативными реагентами, получали следующие соединения по настоящему изобретению: гидрохлорид 1 -циано-3 -{[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)3 -гидроксиазетидин-3 -ил] метил}гуанидина.
'|| ЯМР (400 МГц, 64-МеОН): 7,47 (2д, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 6,63 (м, 1Н), 4,18 (м, 1Н), 3,98 (м, 2Н), 3,80 (м, 1Н), 3,43 (с, 2Н);
МС (ΕΙ) для С^НдеЦ^О^ 545 (МН+).
Пример 24.
6-({3-[(Этиламино)метил]-3-фторазетидин-1-ил}карбонил)-2,3-дифтор-N-(2-фтор-4йодфенил)анилин
Ρ Н /
Е
К 1,1-диметилэтил [{1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3гидроксиазетидин-3-ил]метил}этилкарбамату (27 мг, 0,044 ммоль), полученному с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 3, и с последующей Вос-защитой, в хлороформе (2,5 мл) добавляли ΌΑ8Τ (11,8 мкл, 0,089 ммоль) и перемешивали в течение 3,5 ч при комнатной температуре. Смесь гасили водой (15 мл), фазы разделяли и водную фазу экстрагировали хлороформом (2х15 мл). Объединенные хлороформные экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением 1,1-диметилэтил {[1({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -фторазетидин-3 -ил] метил}этилкарбамата (19,0 мг, 70%).
К 1,1-диметилэтил [{1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3фторазетидин-3-ил}метил]этилкарбамату (19,0 мг, 0,031 ммоль) в ацетонитриле (1,0 мл) добавляли раствор 4,0н. хлористого водорода в диоксане (1,0 мл). Через 1,5 ч раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (4,30 мг, 27%).
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,25 (с, 1Н), 7,33 (дд, 1Н), 7,33-7,25 (м, 1Н), 7,18-7,14 (м, 1Н), 6,84-6,77 (м, 1Н), 6,63-6,58 (м, 1Н), 4,33-4,05 (ушир.м, 4Н), 3,07-2,95 (ушир.м, 2Н), 2,65 (кв, 2Н), 1,08 (т, 3Н);
МС (ΕΙ) для С1ΚΕ,·\;О: 508 (МН+).
- 148 019983
Пример 25.
3-(2-Аминоциклогексил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин3-ол
Раствор 1-(триметилсилокси)циклогексена (200 мг, 1,17 ммоль) и бензил 3-оксоазетидин-1карбоксилата (289 мг, 1,41 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в ссылочном примере 3, в тетрагидрофуране (3,90 мл) охлаждали до -78°С в течение 10 мин с последующим добавлением тетрахлорида титана (0,13 мл, 1,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще в течение 5 ч при -78°С. Смесь гасили водным раствором бикарбоната натрия и водный слой экстрагировали простым эфиром (2х). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали на хроматографической колонке с силикагелем (3:2 гексан/этилацетат) с получением бензил 3-гидрокси-3-(2-оксоциклогексил)азетидин1-карбоксилата (328 мг, 37%).
Ή ЯМР (СБС13): 7,28-7,34 (м, 5Н), 5,08 (с, 2Н), 4,02 (д, 1Н), 3,89 (д, 1Н), 3,87 (с, 1Н), 3,55 (с, 1Н), 2,71 (кв, 1Н), 2,29-2,43 (м, 2Н), 2,11 (с, 2Н), 1,95 (с, 1Н), 1,66 (д, 3Н);
МС (ΕΙ) для ^Η^ΝΟφ 303 (МН+).
Раствор бензил 3-гидрокси-3-(2-оксоциклогексил)азетидин-1-карбоксилата (100 мг, 330 ммоль) в метаноле (1,60 мл) в присутствии ацетата аммония (191 мг, 2,48 ммоль) охлаждали до 0°С в течение 1 ч. Добавляли цианоборогидрид натрия (81,5 мг, 1,30 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли 6н. раствор хлористого водорода (800 мкл) и экстрагировали этилацетатом. Водный слой подщелачивали при помощи водного раствора бикарбоната натрия (рН 9) и экстрагировали дихлорметаном. Объединенную органическую часть сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением бензил-3-(2аминоциклогексил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (73,7 мг, 73%);
МС (ΕΙ) для ^Η^Ν^: 305 (МН+).
К раствору бензил-3-(2-аминоциклогексил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (202 мг, 0,663 ммоль) в диоксане-воде (1:1, 2,5 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (138 мг, 0,630 ммоль) и твердый бикарбонат натрия (112 мг, 1,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и упаривали. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением бензил 3-(2-трет-бутоксикарбониламино)циклогексил)-3гидроксиазетидин-1-карбоксилата (237 мг, 100%).
Ή ЯМР (СН3ОН): 7,15-7,21 (м, 5Н), 5,45 (с, 0,5Н), 5,20 (д, 0,5Н), 4,95 (с, 2Н), 4,81 (с, 1Н), 3,81 (д, 2Н), 1,43-1,74 (м, 5Н), 1,39 (с, 1Н), 1,31 (с, 11Н), 1,20 (с, 1Н);
МС (ΕΙ) для С^г^з: 405 (МН+).
Раствор бензил 3-(2-трет-бутоксикарбониламино)циклогексил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (237 мг, 0,586 ммоль) в этилацетате (2 мл) гидрировали над 10% палладием на углероде (200 мг, 0,586 ммоль) при 40 ф/кв.дюйм в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил 2-(3-гидроксиазетидин-3-ил)циклогексилкарбамата (181 мг, 100%).
Ή ЯМР (СБС13): 5,10 (с, 1Н), 4,80 (с, 1Н), 3,78-3,86 (м, 1Н), 3,61 (д, 1Н), 3,57 (с, 1Н), 3,36 (д, 1Н), 1,77 (с, 2Н), 1,40-1,53 (м, 1Н), 1,36 (д, 9Н), 1,25 (с, 2Н);
МС (ΕΙ) для ^Η^Ν^: 271 (МН+).
К раствору трет-бутил 2-(3-гидроксиазетидин-3-ил)циклогексилкарбамата (181 мг, 0,669 ммоль) и 3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензоилфторида (265 мг, 0,669 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в ссылочном примере 1, в тетрагидрофуране (2,2 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (110 мкл) при комнатной температуре. Через 1 ч реакционную смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 45 мин, после этого ее охлаждали до комнатной температуры и упаривали. Остаток распределяли между этилацетатом и 10% раствором лимонной кислоты. Органический слой промывали водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-2-(1-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4йодфениламино)бензоил)-3-гидроксиазетидин-3-ил)циклогексилкарбамата. Это неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
трет-Бутил-2-( 1 -(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензоил)-3 -гидроксиазетидин-3 ил)циклогексилкарбамат растворяли в смеси метанола (4 мл) и раствора хлористого водорода (4 М в диоксане) (3 мл). Раствор нагревали до температуры кипения с обратным холодильником, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и очи
- 149 019983 щали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ. Очищенные фракции упаривали досуха и распределяли между этилацетатом и водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением масла. Остаток переносили в метанол (2 мл) и добавляли раствор хлористого водорода (4 М в диоксане) (700 мкл) и упаривали досуха с получением указанного в заголовке гидрохлорида 3-(2-аминоциклогексил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ола (44,7 мг, 12%).
'|| ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО): 8,58 (д, 1Н), 7,59 (дд, 1Н), 7,54 (с, 2Н), 7,38 (д, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 7,167,25 (м, 1Н), 6,69 (дт, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 4,26 (д, 0,5Н), 4,17 (д, 0,5Н), 4,04 (т, 1Н), 3,90 (т, 1Н), 3,79 (д, 0,5Н), 3,65-3,73 (м, 0,5Н), 3,45-3,51 (м, 1Н), 1,88 (с, 1Н), 1,65-1,88 (м, 2Н), 1,47 (с, 4Н), 1,16-1,37 (м, 2Н);
МС (ΕΙ) для С22Н23Е3ГЫ3О2: 546 (МН+).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и с замещением, по мере необходимости, альтернативными реагентами, получали следующие соединения по настоящему изобретению.
Пример 25(с). 3-(2-Аминоциклопентил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ол;
'|| ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО): 8,56 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,59 (тд, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,307,35 (м, 1Н), 7,18-7,24 (м, 1Н), 6,68-6,72 (м, 1Н0, 6,41 (с, 0,5Н), 6,17 (с, 0,5Н), 3,91-4,27 (м, 2,5Н), 3,78-3,86 (м, 1Н), 3,65-3,73 (м, 1Н), 3,44-3,52 (м, 0,5Н), 2,19-2,26 (м, 1Н), 1,54-1,94 (м, 5Н), 1,30-1,39 (м, 1Н);
МС (ΕΙ) для С21Н21Е3ГЫ3О2: 532 (МН+).
Пример 25(а) и пример 25(Ь). (±)-1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(транс)-2гидроксициклогексил]азетидин-3-ол и (±)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(цис)-2гидроксициклогексил]азетидин-3 -ол.
Соединения примеров 25а и 25Ь синтезировали, исходя из бензил 3-гидрокси-3-(2оксициклогенил)азетидин-1-карбоксилата, полученного в соответствии с процедурой, представленной в примере 25. Кетон восстанавливали с получением бензил 3-гидрокси-3-(2гидроксициклогексил)азетидин-1-карбоксилата в виде смеси рацемических диастереомеров, которые подвергали гидрированию с получением 3-(2-гидроксициклогексил)азетидин-3-ола. 3-(2Гидроксициклогексил)азетидин-3-ол затем использовали далее на стадии сочетания с 3,4-дифтор-2-(2фтор-4-йодфениламино)бензоилфторидом обычным способом. Связанное вещество, полученное таким образом, очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ, где фракцию 1 экспериментально определяли как (±)-1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3-[(транс)-2гидроксициклогексил]азетидин-3-ол (пример 25а), а фракцию 2 экспериментально определяли как (±)-1({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(цис)-2-гидроксициклогексил]азетидин3-ол.
Пример 25(а). Фракция, которая элюировала первой:
'|| ЯМР (400 МГц, й4-МеОН): 7,44 (2д, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 6,60 (м, 1Н), 4,46 (д, 0,5Н), 4,28 (д, 0,5Н), 4,22 (д, 0,5Н), 3,98 (дд, 1Н), 3,89 (д, 0,5Н), 3,85 (с, 0,5Н), 3,77 (д, 0,5Н), 3,56 (м, 1Н), 1,90 (м, 1Н), 1,46-1,74 (м, 4Н), 0,98-1,32 (м, 4Н);
МС (ΕΙ) для С22Н22Е3ГЫ2О3: 547 (МН+).
Пример 25(Ь). Фракция, которая элюировала второй:
'|| ЯМР (400 МГц, й4-МеОН): 7,44 (2д, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 6,59 (дд, 1Н), 4,20 (м, 1,5Н), 4,19 (с, 0,5Н), 4,00 (м, 1,5Н), 3,86 (дд, 1Н), 3,74 (д, 0,5Н), 1,76 (м, 2Н), 1,50-1,68 (м, 5Н), 1,181,46 (м, 4Н);
МС (ΕΙ) для С22Н22Е3ГЫ2О3: 547 (МН+).
Пример 26.
3-({ [(Е)-1-амино-2-нитроэтенил]амино}метил)-1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ол
Р
Раствор 3 -(аминометил)-1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4 -йодфенил)амино] фенил} карбонил)азетидин-3 ола (0,24 г, 0,5 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 3, и коммерчески доступного 1,1-бис-(метилтио)-2-нитроэтилена (0,083 г, 0,5 ммоль) в этаноле (5 мл) перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 0,10 г, (39%) 1-({3,4-дифтор-
2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-({[(2)-1-(метилтио)-2- 150 019983 нитроэтенил] амино}метил)азетидин-3 -ола.
МС (ЕЦ для С2οΗ18рзIК4Θ48: 595 (МА).
К раствору (0,05 г 0,08 ммоль) 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3({[(2)-1-(метилтио)-2-нитроэтенил]амино}метил)азетидин-3-ола в этаноле (2 мл) добавляли гидроксид аммония (0,1 мл, 0,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Фракции собирали и растворитель концентрировали. Остаток разделяли при помощи этилацетата. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтрация и концентрирование давали аморфный остаток, который растворяли в метаноле и к раствору добавляли 4н. раствор ΗΟ в диоксане (40 мкл, 0,16 ммоль). Происходило образование белого осадка, и его собирали при помощи вакуумной фильтрации. Твердое вещество промывали гексаном и сушили с получением 42 мг (87%) гидрохлорида
3-({[(Е)-1-амино-2-нитроэтенил]амино}метил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ола.
Ή ЯМР (400 МГц, ά4^ΘΗ): 7,58 (т, 0,5Н), 7,44 (т, 0,5Н), 7,36 (м, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 6,63 (м, 1Н), 3,90-4,30 (м, 4Н), 3,72 (с, 2Н);
МС (ЕЦ для ^Η^Ρ^ΑΘγ 564 (МН+).
Пример 27.
-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -(1Н-имидазол-2илметил)азетидин-3 -ол
ОН
Р
Раствор 2-метил-1-({[2-(триметилсилил)этил]окси}метил)-1Н-имидазола (0,5 г, 2,3 ммоль) (полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в С1айег е! а1. I. о1 Мей. СНет. 1995, 38(10), 1600-7) в тетрагидрофуране (5 мл) охлаждали до -78°С добавляли и н-бутиллитий (2,5 М в гексане, 0,990 мл, 2,5 ммоль). Через 2 ч добавляли 1,1-диметилэтил 3-оксоазетидин-1-карбоксилат (0,60 г, 3,5 ммоль), полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 3, в 2,0 мл тетрагидрофурана и раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили при помощи избыточного количества насыщенного водного раствора хлорида аммония и распределяли между водой и этилацетатом. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2х10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, 3:1 гексан/этилацетат) давала 0,37 г (41%) 3-{[1-({[2-(триметилсилил)этил]окси}метил)-1Н-имидазол-2-ил]метил}азетидин-3-ола:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 6,96-6,92 (м, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 3,98 (д, 2Н), 3,79 (д, 2Н), 3,52-3,47 (м, 2Н), 3,13 (с, 2Н), 1,43 (с, 9Н), 0,94-0,88 (м, 2Н), 0,00 (с, 9Η).
3-{[1-({[2-(Триметилсилил)этил]окси}метил)-1Н-имидазол-2-ил]метил}азетидин-3-ол (0,19 г, 0,49 ммоль) растворяли в дихлорметане (1,5 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и растворитель удаляли в вакууме с получением 0,16 г 3-(1Н-имидазол-2-илметил)азетидин-3-ола, трифторацетатной соли (87%). Неочищенный остаток использовали без дальнейшей очистки на следующей стадии.
К раствору трифторацетатной соли 3-(1Н-имидазол-2-илметил)азетидин-3-ола (0,16 г, 0,42 ммоль) и К,К-диизопропилэтиламина (0,370 мл, 2,13 ммоль) в тетрагидрофуране (2,0 мл) добавляли 3,4-дифтор-2[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензоилфторид (0,17 г, 0,42 ммоль), полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в ссылочном примере 1, и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Раствор распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка обращенно-фазовой ВЭЖХ с последующей лиофилизацией чистых фракций давала 0,032 г (13%) 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-(1Н-имидазол-2илметил)азетидин-3-ол, ацетатную соль:
Ή ЯМР (400 МГц, СОЮП): 7,45 (дд, 1Н), 7,38-7,33 (м, 1Н), 7,25-7,18 (м, 1Н), 7,08-6,96 (м, 1Н), 6,89 (с, 2Н), 6,65-6,56 (м, 1Н), 4,33-4,22 (м, 1Н), 4,17-4,00 (м, 2Н), 3,91-3,80 (м, 1Н), 3,08 (с, 2Н), 1,96 (с, 3Н);
МС (ЕЦ для С2οΗ16рзIК4Θ2: 529 (МН+).
- 151 019983
Пример 28.
3-[(1К)-1-аминоэтил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол
Ρ
К раствору диизопропиламина (6,5 мл, 46,3 ммоль) в ТГФ (200 мл) при -78°С добавляли бутиллитий (17 мл раствора 2,5 М в гексане, 42,5 ммоль) в течение 5 мин. Раствор диизопропиламида лития перемешивали в течение 15 мин при -78°С. Раствор (8)-4-бензил-3-пропионил-2-оксазолидинона (9,0 г, 38,6 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли к диизопропиламиду лития через капельную воронку в течение 26 мин. Температуру реакции в процессе добавления поддерживали ниже -70°С. После добавления смесь перемешивали еще в течение 30 мин при -78°С. Затем добавляли фенилметил 3-оксоазетидин-1-карбоксилат (9,5 г, 46,3 ммоль) через капельную воронку в течение 25 мин в виде раствора в ТГФ (100 мл). Снова реакционную смесь поддерживали ниже -70°С в процессе добавления реагентов. После перемешивания еще в течение 1 ч при -78°С реакционную смесь гасили при помощи насыщенного раствора хлорида аммония и затем давали нагреться до КТ. Добавляли воду для растворения какого-либо осажденного хлорида аммония и добавляли этилацетат. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали 5% водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (50% этилацетата:50% гексана) с получением фенилметил 3-гидрокси-3-{(1К)-1-метил-2-оксо-2[(48)-2-оксо-4-(фенилметил)-1,3-оксазолидин-3-ил]этил}азетидин-1-карбоксилата в виде белого кристаллического твердого вещества (6,03 г, 13,8 ммоль, выход 36%).
Ή ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 7,37 (м, 8Н), 7,20 (д, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 4,66 (м, 1Н), 4,27-4,20 (м, 2Н), 4,10 (кв, 1Н), 4,03-3,93 (м, 3Н), 3,28 (дд, 1Н), 2,77 (дд, 1Н), 1,29 (д, 3Н).
Получали раствор моногидрата гидроксида лития (1,16 г, 27,6 ммоль) в 30% перекиси водорода (13,2 мл, 138 ммоль) и затем медленно добавляли к раствору фенилметил 3-гидрокси-3-{(1К)-1-метил-2оксо-2-[(48)-2-оксо-4-(фенилметил)-1,3-оксазолидин-3-ил]этил}азетидин-1-карбоксилата (6,03 г, 13,8 ммоль) в ТГФ (80 мл) и воде (20 мл) при 0°С. После перемешивания смеси в течение 1 ч при КТ перекись водорода осторожно гасили при помощи 1 М сульфита натрия (150 мл, 150 ммоль). ТГФ удаляли в вакууме и смесь затем подкисляли до рН 2 при помощи концентрированной хлористо-водородной кислоты. Водную смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (градиент, 5% метанола:95% дихлорметана^ 10% метанола:90% дихлорметана) с получением (2К)-2-(3-гидрокси-1-{[(фенилметил)окси]карбонил}азетидин-3-ил)пропановой кислоты в виде бесцветного масла (2,77 г, 9,9 ммоль, выход 72%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,37-7,31 (м, 5Н), 5,10 (с, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 2,88 (кв, 1Н), 1,28 (д, 3Н);
МС (ΕΙ) для С14Н17КО5: 280 (МН+).
К раствору (2К)-2-(3-гидрокси-1-{[(фенилметил)окси]карбонил}азетидин-3-ил)пропановой кислоты (2,77 г, 9,9 ммоль) в толуоле (100 мл) добавляли триэтиламин (1,52 мл, 10,9 ммоль) с последующим добавлением дифенилфосфорилазида (2,24 мл, 10,4 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч и затем охлаждали до КТ. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (градиент: 50% гексана:50% этилацетата^ 100% этилацетата). Желаемый продукт, фенилметиловый эфир (8К)-8-метил-6-оксо-5-окса-2,7-диазаспиро[3,4]октан-2-карбоновой кислоты, выделяли в виде вязкого бесцветного сиропа (1,84 г, 6,6 ммоль, выход 67%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,39-7,32 (м, 5Н), 5,66 (ушир.с, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 4,34 (дд, 1Н), 4,30 (дд, 1Н), 4,17 (дд, 1Н), 4,05 (дд, 1Н), 3,98 (кв, 1Н), 1,34 (д, 3Н).
К раствору фенилметилового эфира (8К)-8-метил-6-оксо-5-окса-2,7-диазаспиро[3,4]октан-2карбоновой кислоты (1,84 г, 6,6 ммоль) в метаноле (66 мл) добавляли мокрый 10% палладий на углероде (50 мас.%, 500 мг). Полученную суспензию перемешивали при давлении водорода 1 атм в течение 1 ч. Катализатор затем удаляли фильтрованием через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением (8К)-8-метил-5-окса-2,7-диазаспиро[3,4]октан-6-она в виде белого твердого вещества (0,99 г, количественный выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 5,23 (ушир.с, 1Н), 4,07 (д, 1Н), 4,02 (д, 1Н), 3,92 (д, 1Н), 3,79 (д, 1Н), 3,58 (д, 1Н), 1,38 (д, 3Н);
МС (ΕΙ) для С6Η1οN2О2: 143 (МН+).
Раствор (8К)-8-метил-5-окса-2,7-диазаспиро[3,4]октан-6-она (937 мг, 6,6 ммоль), уксусной кислоты (0,756 мл, 13,2 ммоль) и бензальдегида (1,0 мл, 9,9 ммоль) в метаноле (65 мл) обрабатывали при помощи цианоборогидрида натрия (829 мг, 13,2 ммоль) при КТ в течение 30 мин. Смесь затем охлаждали до 0°С
- 152 019983 и добавляли 3н. раствор хлористо-водородной кислоты (100 мл). Метанол затем удаляли в вакууме. Полученный водный раствор промывали этилацетатом. Этилацетатную промывку обратно экстрагировали 1н. раствором хлористо-водородной кислоты и водные кислотные фазы объединяли и подщелачивали при помощи карбоната калия. Органическую фазу сливали. Водную смесь затем экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Желаемый (8Я)-8-метил-2-(фенилметил)-5-окса-2,7-диазаспиро[3,4]октан-6он получали с чистотой 93% в виде молочно-бесцветной жидкости (1,33 г, 5,73 ммоль, выход 87%);
МС (ΕΙ) для С13Н1(^2О2: 233 (МН+).
К раствору (8Я)-8-метил-2-(фенилметил)-5-окса-2,7-диазаспиро[3,4]октан-6-она (1,33 г, 5,7 ммоль) в диоксане (40 мл) и воде (20 мл) добавляли октагидрат гидроксида бария (9,0 г, 28,5 ммоль) и смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до КТ смесь подкисляли при помощи 3н. раствора хлористо-водородной кислоты (10 мл) и добавляли дихлорметан (50 мл). Бифазную смесь обрабатывали при помощи карбоната калия (1,6 г, 11,4 ммоль) и ди-третбутилдикарбоната (2,11 г, 9,7 ммоль). После интенсивного перемешивания при КТ в течение 17 ч твердые вещества удаляли фильтрованием и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном и органические экстракты объединяли и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток забирали в метанол (60 мл) и обрабатывали при помощи карбоната калия (3,0 г, 22 ммоль), добавляемого двумя порциями в течение 4 ч при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения метанол удаляли в вакууме и остаточные твердые вещества загружали непосредственно колонку с диоксидом кремния. После очистки (5% метанола:95% дихлорметана) 1,1-диметилэтил {(1Я)-1[3-гидрокси-1-(фенилметил)азетидин-3-ил]этил}карбамат получали в виде бесцветного сиропа (1,07 г, 3,5 ммоль, выход 62%);
МС (ΕΙ) для СПН26^О3: 307 (МН+).
К раствору 1,1-диметилэтил {(1Я)-1-[3-гидрокси-1-(фенилметил)азетидин-3-ил]этил}карбамата (1,07 г, 3,5 ммоль) в метаноле добавляли мокрый 10% палладий на углероде (50 мас.%, 250 мг). Полученную суспензию помещали в атмосферу водорода при давлении 1 атмосфера на 7 ч и добавляли еще 250 мг катализатора в процессе реакции. Катализатор затем удаляли фильтрованием через целит. Фильтрат затем концентрировали в вакууме с получением 1, 1-диметилэтил [(1Я)-1-(3-гидроксиазетидин-3ил)этил]карбамата в виде бесцветного сиропа (800 мг, количественный выход);
МС (ΕΙ) для С10Н2(Ц2О3: 161 (М - трет-бутил + Н).
К раствору 1,1-диметилэтил [(1Я)-1-(3-гидроксиазетидин-3-ил)этил]карбамата (200 мг, 0,92 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли диизопропилэтиламин (228 мкл, 1,38 ммоль) и 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]бензоилфторид (полученный в соответствии с процедурами, описанными в ссылочном примере 1) (363 мг, 0,92 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, после чего летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (50% гексана:50% этилацетата) с получением 1,1 -диметилэтил {(1Я)-1-[1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3гидроксиазетидин-3-ил]этил}карбамата в виде бесцветной пленки (333 мг, 0,56 ммоль, выход 61%).
!Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 8,47 (ушир.с, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 6,81 (м, 1Н), 6,61 (м, 1Н), 4,74 (ушир.д, 1Н), 4,22 (д, 1Н), 4,15-4,07 (м, 2Н), 3,96 (ушир.с, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 1,43 (с, 9Н), 1,18 (д, 3Н);
МС (ΕΙ) для С23Н25Е3Ш3О4: 536 (М - трет-бутил + Н).
Раствор 1,1-диметилэтил {(1Я)-1-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-гидроксиазетидин-3-ил]этил}карбамата (333 мг, 0,56 ммоль) в метаноле (10 мл) обрабатывали при помощи хлористо-водородной кислоты (4н. раствор в диоксане, 1,4 мл, 5,6 ммоль) при 60°С в течение 30 мин. После охлаждения летучие вещества удаляли в вакууме с получением гидрохлорида 3-[(1Я)-1аминоэтил] -1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ола в виде белого твердого вещества (285 мг, 0,54 ммоль, выход 97%).
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,56 (с, 1Н), 7,83 (ушир.с, 3Н), 7,59 (дд, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,21 (кв, 1Н), 6,69 (м, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 4,25 (дд, 1Н), 4,10 (дд, 1Н), 3,98 (дд, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 1,11 (дд, 3Н);
МС (ΕΙ) для С18Н17Е3Ш3О2: 492 (МН+).
Для установления энантиомерного избытка (эи) этого вещества гидрохлорид 3-[(1Я)-1-аминоэтил]-
1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ола (21 мг, 0,040 ммоль) растворяли в дихлорметане (400 мкл) и обрабатывали при помощи диизопропилэтиламина (20 мкл, 0, 12 ммоль) и (Я)-(-)-а-метокси-а-(трифторметил)фенилацетилхлорида при КТ в течение 15 мин. Аликвоту отбирали и анализировали при помощи хиральной ВЭЖХ. Определяли, что диастереомерный избыток (28)А-{(1Я)-1-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3ил]этил}-3,3,3-трифтор-2-(метилокси)-2-фенилпропанамида составляет 91%, и путем экстраполяции определяли, что эи 3-[(1Я)-1-аминоэтил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ола также составляет 91%.
- 153 019983
Пример 28а. С использованием описанной выше последовательности, исходя из (К)-4-бензил-3пропионил-2-оксазолидинона, 3-[(18)-1-аминоэтил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол получали с использованием аналогичных процедур, за исключением того, что фенилметил 3-гидрокси-3-{(18)-1-метил-2-оксо-2-[(4К)-2-оксо-4-(фенилметил)-
1,3-оксазолидин-3-ил]этил}азетидин-1-карбоксилат требовал дополнительных перекристаллизации из изопропанола. С использованием такого же способа, как описанный выше в примере 28, определяли, что 3-[(18)-1-аминоэтил] -1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ол имеет 98,4% эи.
'Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,56 (с, 1Н), 7,84 (ушир.с, 3Н), 7,59 (дд, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,21 (кв, 1Н), 6,69 (м, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 4,25 (дд, 1Н), 4,10 (дд, 1Н), 3,98 (дд, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 1,11 (дд, 3Н);
МС (Ы) для С18Η17ΕзINзΟ2: 492 (МН+).
Пример 28Ы. К 3-[(18)-1-аминоэтил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-олу (87,4 мг, 0,18 ммоль), полученному с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 28, добавляли формальдегид (37% водн., 14 мг, 0,18 ммоль) в метаноле (2 мл) и борогидрид натрия (7 мг, 0,18 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч при КТ, после чего добавляли борогидрид натрия (16 мг, 0,42 ммоль). После перемешивания еще в течение 1,25 ч снова добавляли формальдегид (37% водн., 1 капля) и смесь перемешивали 3 дня при КТ. Затем добавляли еще небольшой шпатель (~50 мг) борогидрида натрия и смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. После гашения 1н. раствором ΗΟ реакционную смесь очищали непосредственно препаративной ВЭЖХ. Очищенное вещество преобразовывали в его гидрохлоридную соль с получением 1-({3,4дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(18)-1-(метиламино)этил]азетидин-3-ола в виде желтого твердого вещества (21,7 мг, 0,040 ммоль, выход 22%).
'Η ЯМР (400 МГц, О ΤΟΙ)) δ 7,47 (дд, 1Η), 7,36 (д, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,06 (кв, 1Η), 6,62 (дт, 1Η), 4,36 (дд, 1Н), 4,21-3,91 (м, 3Н), 3,44 (кв, 1Η), 2,66 (с, 3Н), 1,29 (ушир.м, 3Н);
МС (Ы) для ^Η^^Ο^ 506 (МН+).
Пример 29.
3-{[(1,1 -Диметилэтил)амино]метил}-1 -({4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] -3 тиенил}карбонил)азетидин-3 -ол
К смеси метил 4-оксотетрагидротиофен-3-карбоксилата (1,75 г, 11 ммоль) (коммерчески доступный или полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в Кокку с1 а1. 1. Ογ§. Сйет. 1980, 45(4), 617-2) в 15 мл этанола добавляли 2-фтор-4-йоданилин (2,6 г, 11 ммоль) с последующим добавлением нескольких капель уксусной кислоты. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и происходило осаждение продукта. Этот продукт отфильтровывали, промывали этилацетатом, простым эфиром, сушили в вакууме с получением метил 4[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-2,5-дигидротиофен-3-карбоксилата (1,7 г, 42%).
'|| ЯМР (а6-ДМСО): 9,80 (с, 1Η), 7,71 (д, 1Η), 7,49 (дд, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 4,10 (т, 2Н), 3,79 (т, 2Н), 3,69 (с, 3Н);
МС (Ы) для ϋ^ΗπΕΊΝΟιδ: 380 (ΜΗ+).
К смеси метил 4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-2,5-дигидротиофен-3-карбоксилата (1,2 г, 3,16 ммоль) в 10 мл безводного толуола добавляли 2,3,5,6-тетрахлорциклогекса-2,5-диен-1,4-дион (0,78 г, 3,16 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 50°С и концентрировали в вакууме досуха и охлаждали до комнатной температуры. К остатку добавляли этанол и смесь кипятили с обратным холодильником в течение нескольких мин, охлаждали до комнатной температуры и светло-голубой кристаллический продукт отфильтровывали и сушили в вакууме с получением метил 4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]тиофен-3-карбоксилата (0,74 г, 62%).
'|| ЯМР (а6-ДМСО): 8,78 (с, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 3,85 (с, 3Н);
МС (Ы) для ^Η^ΝΟ^: 378 (МН+).
Смесь метил 4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]тиофен-3-карбоксилата (0,74 г, 1,96 ммоль) в растворе гидроксида калия (0,3 г) в этаноле/воде (4 мл/4 мл) нагревали до 60°С и перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли при помощи 4 мл воды и экстрагировали простым эфиром. Водный слой подкисляли при помощи 1н. раствора ΗΟ до рН 2, происходило осаждение продукта, и его отфильтровывали, промывали несколько раз водой и сушили в вакууме с получением 4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]тиофен-3-карбоновой кислоты (0,59 г, 83%).
'|| ЯМР (а6-ДМСО): 13,20 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 7,62 (дд, 1Н), 7,48-7,38 (м, 2Н), 7,11 (с, 1Н);
- 154 019983
МС (Е1) для СцН7ЕШО28: 362 (МН-).
4-[(2-Фтор-4-йодфенил)амино]тиофен-3-карбоновую кислоту (200 мг, 0,551 ммоль), 4(диметиламино)пиридин (202 мг, 1,65 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (127 мг, 0,662 ммоль) растворяли в ДМФА (3 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин, затем добавляли гидрохлорид 3-(гидроксиметил)азетидин-3ола (72 мг, 0,516 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и 20% раствором лимонной кислоты. Водную часть экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую часть промывали 5% раствором хлорида лития, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток кристаллизовали из дихлорметана с получением 1-({4-[(2-фтор-4йодфенил)амино]-3-тиенил}карбонил)-3-(гидроксиметил)азетидин-3-ола (247 мг, 0,551 ммоль, количественный выход) в виде не совсем белых кристаллов:
МС (Е1) для С15Н14ЕМО38: 449 (МН+).
-({4-[(2-Фтор-4-йодфенил)амино] -3 -тиенил}карбонил)-3 -(гидроксиметил)азетидин-3 -ол (247 мг, 0,551 ммоль), суспендировали в дихлорметане (10 мл) и обрабатывали при помощи 4(диметиламино)пиридина (80 мг, 0,661 ммоль) и 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилхлорида (183 мг, 0,604 ммоль) при температуре окружающей среды в течение 15 ч. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 30% этилацетата в гексане) с получением [1-({4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-3-тиенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]метил 2,4,6-трис-(1метилэтил)бензолсульфоната (101 мг, 0,141 ммоль, выход 26%):
МС (Е1) для С30Н36ЕМО582: 715 (МН+).
[1-({4-[(2-Фтор-4-йодфенил)амино]-3-тиенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]метил 2,4,6-трис(1-метилэтил)бензолсульфонат (101 мг, 0,141 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл) и обрабатывали при помощи гидрида натрия (60 мас.% дисперсия в масле; 17 мг, 0,425 ммоль) при температуре окружающей среды в течение 20 мин. Добавляли тетрагидрофуран (2 мл) и трет-бутиламин (0,1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь концентрировали в вакууме и распределяли между этилацетатом и водой. Органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ, чистые фракции объединяли, нейтрализовали при помощи насыщенного раствора бикарбоната натрия и органический растворитель удаляли в вакууме. Оставшийся водный остаток экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенную органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 3-{[(1,1-диметилэтил)амино]метил}-1-({4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]3-тиенил}карбонил)азетидин-3-ола (8 мг, 0,016 ммоль, выход 11%):
!Н ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): 9,64 (ушир., 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,59 (дд, 1Н), 7,44 (дд, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 4,39 (д, 1Н), 4,22 (д, 1Н), 4,03 (д, 1Н), 3,80 (д, 1Н), 2,68 (ушир., 2Н), 1,04 (с, 9Н);
МС (Е1) для С19Н23ЕГЫ3О28: 504 (МН+).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и с замещением, по мере необходимости, альтернативными реагентами, получали следующие соединения по настоящему изобретению.
Пример 29(а). 3-[(Диметиламино)метил]-1-({4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-3тиенил}карбонил)азетидин-3 -ол:
!Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ): 7,91 (д, 1Н), 7,46-7,41 (м, 2Н), 7,33 (т, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 4,66 (с, 1Н), 4,49 (с, 1Н), 4,30 (с, 1Н), 4,15 (с, 1Н), 3,54 (с, 1Н), 3,17-3,13 (м, 3Н), 2,90 (с, 2Н), 1,87-1,83 (м, 3Н);
МС (Е1) для С17Н19ЕШ3О28: 476 (МН+).
Пример 29(Ь). 1-({4-[(2-Фтор-4-йодфенил)амино]-3-тиенил}карбонил)азетидин-3-амин:
!Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,90 (д, 1Н), 7,46-7,41 (м, 2Н), 7,31 (т, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 4,47 (ушир.с, 2Н), 4,22-4,16 (м, 2Н);
МС (Е1) для С14Н13ЕГЫ3О8: 418 (МН+).
Пример 30.
3-(1 -Аминоэтил)-1-({8-хлор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо [ 1,2-а]пиридин-6ил}карбонил)азетидин-3 -ол
К суспензии гидрида натрия (72 мг, 1,75 ммоль, 60 мас.%) в тетрагидрофуране (1 мл), охлажденной до 0°С, добавляли нитроэтан (125 мкл, 1,75 ммоль). Суспензии давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 мин, затем снова охлаждали до 0°С. К суспензии добавляли по каплям раствор 1,1-диметилэтил 3-оксоазетидин-1-карбоксилата (300 мг, 1,75 ммоль, в 2 мл тетрагидрофурана), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в ссылочном примере 3. Сус- 155 019983 пензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 20% водного раствора лимонной кислоты и затем разделяли при помощи этилацетата. Водную часть экстрагировали два раза с использованием этилацетата и объединенную органическую часть промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением бесцветного масла, которое очищали колоночной хроматографией. Осуществляли элюирование при помощи 30% этилацетата в гексане, выделенный продукт концентрировали в вакууме с получением 250 мг, 1,02 ммоль (58%) 1,1-диметилэтил 3гидрокси-3-(1-нитроэтил)азетидин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 6,46 (с, 1Н), 5,01 (кв, 1Н), 4,24-3,97 (м, 2Н), 3,77-3,60 (м, 2Н), 1,41 (д, 3Н), 1,39 (с, 9Н).
1,1-Диметилэтил 3-гидрокси-3-(1-нитроэтил)азетидин-1-карбоксилат растворяли в метаноле (5 мл) и обрабатывали при помощи 4н. раствора НС1 в диоксане. Раствор быстро нагревали до температуры кипения с обратным холодильником и затем концентрировали в вакууме с получением 178 мг, 0,98 ммоль (96%) гидрохлорида 3-(1-нитроэтил)азетидин-3-ола в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 9,30 (ушир.с, 1Н), 8,96 (ушир.с, 1Н), 5,12 (кв, 1Н), 4,44-4,38 (м, 1Н), 4,22-4,17 (м, 1Н), 3,94-3,87 (м, 1Н), 3,85-3,77 (м, 1Н), 1,44 (д, 3Н).
Раствор 8-хлор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (150 мг, 0,35 ммоль) (полученной с использованием процедур, аналогичных описанным в И8 2006030610 и И8 2005054701), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (300 мкл, 1,74 ммоль), РуВОР (180 мг, 0,35 ммоль) и гидрохлорида 3-(1-нитроэтил)азетидин-3-ола (76 мг, 0,42 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь затем распределяли между 5% водным раствором хлорида лития и этилацетатом. Водную часть экстрагировали два раза при помощи этилацетата. Объединенную органическую часть промывали 20% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением коричневого остатка, который очищали колоночной хроматографией. Осуществляли элюирование при помощи 5% метанола в дихлорметане, выделенный продукт концентрировали в вакууме с получением 195 мг, 0,35 ммоль (100%) 1-({8-хлор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин6-ил}карбонил)-3-(1-нитроэтил) азетидин-3-ола в виде желтой пены.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,28 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,23 (ушир.с, 1Н), 6,55-6,51 (м, 1Н), 6,02 (ушир.с, 1Н), 4,79 (кв, 1Н), 4,45-3,96 (4Н), 1,56 (д, 3Н);
МС (ΕΙ) для С20Н19С1ЕГЫ6О4: 560 (МН+).
К раствору 1-({8-хлор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}карбонил)-3-(1нитроэтил)азетидин-3-ола (195 мг 0,35 ммоль) в тетрагидрофуране/воде (5 мл, 4:1) добавляли порошок железа (193 мг, 3,5 ммоль) и формиат аммония (438 мг, 7,0 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Целит промывали три раза кипящим этанолом (20 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток разбавляли этилацетатом. Образовавшийся осадок отфильтровывали через слой целита и фильтрат разделяли при помощи воды. Водную часть экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенную органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желтого остатка, который очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ. Выделенный продукт концентрировали в вакууме с получением 35 мг, 0,05 ммоль (15%) 3-(1аминоэтил)-1 -({8-хлор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо [ 1,2-а]пиридин-6-ил}карбонил)азетидин-3 ола, ацетатной соли, в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,79 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 6,54-6,48 (м, 1Н), 4,24-4,13 (м, 1Н), 3,98-3,84 (м, 2Н), 3,61-3,56 (м, 1Н), 2,83 (кв, 1Н), 0,92-0,88 (м, 3Н);
МС (ΕΙ) для С19Н18С1ЕГЫ5О2: 530 (МН+).
Пример 31.
-({8-Хлор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо [ 1,2-а]пиридин-6-ил}карбонил)-3 -пиперидин-2илазетидин-3 -ол
К раствору 1,1-диметилэтил 2-(3-гидрокси-1-{[(фенилметил)окси]карбонил}азетидин-3ил)пиперидин-1-карбоксилата (595 мг, 1,52 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в ссылочном примере 5, в метаноле (5 мл) добавляли каталитическое количество палладия на углероде (5 мас.%). Гетерогенную смесь перемешивали в атмосфере газообразного водорода в течение 15 ч при атмосферном давлении и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 385 мг, 1,50 ммоль (98%) 1,1-диметилэтил 2-(3-гидроксиазетидин-3-ил)пиперидин-1
- 156 019983 карбоксилата в виде бесцветной пленки, без дальнейшей очистки.
Раствор 8-хлор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (78 мг, 0,18 ммоль) (полученной с использованием процедур, аналогичных описанным в И8 2006030610 и И8 2005054701), 1,1-диметилэтил 2-(3-гидроксиазетидин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (46,7 мг, 0,18 ммоль), 4-(диметиламино)пиридина (66 мг, 0,55 ммоль) и добавленного в конце гидрохлорида 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (42 мг, 0,21 ммоль) в диметилформамида (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь распределяли между 5% водным раствором хлорида лития и этилацетатом и водную часть экстрагировали два раза при помощи этилацетата. 0бъединенную органическую часть промывали 1н. раствором ΗΟ1, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением коричневого остатка, который очищали колоночной хроматографией. 0существляли элюирование этилацетатом, выделенный продукт концентрировали в вакууме с получением 101 мг, 0,15 ммоль (83%) 1,1-диметилэтил
2- [1-({8-хлор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-
3- ил]пиперидин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества. Твердого вещества сразу же растворяли в метаноле (5 мл) и добавляли 4н. раствор ΗΟ1 в диоксане. Раствор быстро нагревали до температуры кипения с обратным холодильником и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ. Выделенный продукт концентрировали в вакууме с получением 36 мг, 0,06 ммоль (40%) 1-({8-хлор-7-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]имидазо[1,2-а]пиридин-6ил}карбонил)-3-пиперидин-2-илазетидин-3-олацетата в виде белого твердого вещества.
!Η ЯМР (400 МГц, ДМС0): 8,78 (с, 1Η), 8,19 (с, 0,5Н), 8,15 (с, 0,5Н), 8,00 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 6,54-6,49 (м, 1Н), 4,24-4,12 (м, 1Н), 3,97-3,86 (м, 2Н), 3,63-3,56 (м, 1Н), 2,98-2,90 (м, 1Н), 2,50-2,40 (м, 1Н), 1,72-1,61 (м, 1Н), 1,56-1,43 (м, 2Н), 1,32-1,14 (м, 2Н), 1,07-0,94 (м, 1Н);
МС (ΕΙ) для С22Η22С1ΕIЫ5Ο2: 570 (МН+).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и/или с замещением альтернативными реагентами, получали следующие соединения по настоящему изобретению.
Пример 31(а). 1-({4-Фтор-5-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-6ил}карбонил)-3-пиперидин-2-илазетидин-3-ол, ацетатная соль:
!Н ЯМР (400 МГц, ДМС0): 8,35 (с, 1Н), 7,84-7,77 (м, 1Н), 7,54-7,49 (м, 2Н), 7,25 (д, 1Н), 6,31-6,25 (м, 1Н), 4,04-3,92 (м, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 3,86-3,78 (м, 1Н), 3,70-3,62 (м, 1Н), 2,94-2,85 (м, 1Н), 2,45-2,32 (м, 2Н), 1,66-1,36 (м, 3Н), 1,26-1,08 (м, 2Н), 1,01-0,80 (м, 1Н);
МС (ΕΙ) для С23Η24Ε2IЫ5Ο: 568 (МН+).
Пример 31(а). 1-({7-[(4-Бром-2-хлорфенил)амино]-8-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}карбонил)-3пиперидин-2-илазетидин-3-ол, ацетатная соль:
!Н ЯМР (400 МГц, ДМС0): 8,87 (с, 1Н), 8,29 (с, 0,5Н), 8,21 (с, 0,5Н), 8,04 (с, 1Н), 7,67-7,63 (м, 2Н), 7,32 (д, 1Н), 6,59 (д, 1Н), 4,35-4,22 (м, 1Н), 4,08-3,98 (м, 2Н), 3,72-3,67 (м, 1Н), 2,96-2,88 (м, 1Н), 2,50-2,44 (м, 2Н), 1,66-1,42 (м, 3Н), 1,26-1,17 (м, 2Н), 1,04-0,94 (м, 1Н);
МС (ΕΙ) для С22Η22Β^С12Ы5Ο2: 540 (МН+).
Пример 32.
3-(1 -Амино-3 -гидроксипропил)-1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол трифторацетатная соль
трет-Бутоксид калия (1,393 г, 12,4 ммоль) и [2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил]трифенилфосфонийбромид (5,51 г, 12,4 ммоль) перемешивали в простом эфире (30 мл) при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Добавляли фенилметил 3-оксоазетидин-1-карбоксилат (1,025 г, 5,0 ммоль), полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в ссылочном примере 3, и смесь перемешивали при 35°С в течение 6 ч и затем при температуре окружающей среды в течение 4 дней. Смесь фильтровали через целит и твердое вещество промывали простым эфиром. Фильтрат промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, 20% простого эфира в гексане) давала фенилметил 3-[2-(1,3диоксолан-2-ил)этилиден]азетидин-1-карбоксилат (220 мг, 0,761 ммоль, выход 15%):
!Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13): 7,39-7,28 (м, 5Н), 5,43-5,35 (м, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 4,89 (т, 1Н), 4,56 (ушир.д, 4Н), 4,00-3,92 (м, 2Н), 3,91-3,83 (м, 2Н), 2,27 (ушир.т, 2Η).
Фенилметил 3-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)этилиден]азетидин-1-карбоксилат (220 мг, 0,761 ммоль) и 4метилморфолин Ы-оксид (287 мг, 2,45 ммоль) растворяли в ацетоне/воде (4:1; 10 мл) и добавляли тетроксид осмия (4 мас.% в воде; 0,05 мл). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в тече
- 157 019983 ние 20 ч, затем гасили при помощи насыщенного раствора бисульфита натрия (2 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным солевым раствором. Водную часть экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, этилацетат) давала фенилметил 3-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)-1гидроксиэтил]-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат (244 мг, 0,755 ммоль, выход 99%):
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,38-7,28 (м, 5Н), 5,11-5,07 (м, 3Н), 4,14-4,01 (м, 4Н), 3,96-3,86 (м, 5Н), 3,47 (д, 1Н), 2,97-2,94 (м, 1Н), 1,98-1,84 (м, 2Н).
Фенилметил 3-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)-1-гидроксиэтил]-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат (235 мг, 0,728 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл) и обрабатывали при помощи 5 мас.% палладия на углероде (50 мг) в атмосфере водорода при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 3-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)-1-гидроксиэтил]азетидин-
3- ола (0,729 ммоль):
МС (ЕЦ для С8Н|5Ш4: 190 (МН+).
3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензойную кислоту (287 мг, 0,730 ммоль), полученную с использованием процедур, аналогичных описанным в И8 7019033, 4-(диметиламино)пиридин (178 мг, 1,46 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (168 мг, 0,88 ммоль) растворяли в ДМФА (3 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин, затем добавляли 3-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)-1-гидроксиэтил]азетидин-3-ол (0,729 ммоль) в ДМФА (2 мл) и смесь перемешивали в течение 15 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и 5% раствором хлорида лития. Органическую часть промывали 20% раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, градиент 90% этилацетата в гексане^ 100% этилацетата) давала 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[2(1,3-диоксолан-2-ил)-1-гидроксиэтил]азетидин-3-ол (148 мг, 0,262 ммоль, выход 36%):
МС (ЕЦ для С^Н^ЕтЖОз: 565 (МН+).
1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)-1гидроксиэтил]азетидин-3-ол (148 мг, 0,262 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и обрабатывали при помощи 4-(диметиламино)пиридина (38 мг, 0,31 ммоль), триэтиламина (0,036 мл, 0,262 ммоль) и
2.4.6- триизопропилбензолсульфонилхлорида (303 мг, 1,0 ммоль) при 35°С в течение 15 ч. Добавляли
2.4.6- триизопропилбензолсульфонилхлорид (100 мг, 0,33 ммоль) и смесь перемешивали при 35°С в течение 3,5 ч. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 40-50% этилацетата в гексане и затем 100% этилацетата) с получением 1-[1-({3,4-дифтор-2-[(2фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -гидроксиазетидин-3 -ил] -2-( 1,3-диоксолан-2-ил)этил 2,4,6трис-(1-метилэтил)бензолсульфоната (30 мг, 0,0361 ммоль, выход 14%):
МС (ЕЦ для С36Н42Е3Ш2О78: 831 (МН+).
1-[1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -гидроксиазетидин-3 -ил] -2(1,3-диоксолан-2-ил)этил 2,4,6-трис-(1-метилэтил)бензолсульфонат (50 мг, 0,060 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (1 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли гидрид натрия (60 мас.% дисперсия в масле; 7 мг, 0,18 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 45 мин. Смесь гасили при помощи насыщенного раствора бикарбоната натрия и разделяли при помощи этилацетата. Водную часть экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, 50% этилацетата в гексане) давала 6-{[2-(1,3-диоксолан-2-илметил)-1-окса-5азаспиро[2,3]гекс-5-ил]карбонил}-2,3-дифтор-Н-(2-фтор-4-йодфенил)анилин (31 мг, 0,057 ммоль, выход 94%):
МС (ЕЦ для С21Н18Е3Ш2О4: 547 (МН+).
6-{[2-(1,3-Диоксолан-2-илметил)-1-окса-5-азаспиро[2,3]гекс-5-ил]карбонил}-2,3-дифтор-Н-(2-фтор-
4- йодфенил)анилин (31 мг, 0,057 ммоль) растворяли в диметилформамиде (0,5 мл) и добавляли азид натрия (20 мг, 0,308 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 22 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и 5% раствором хлорида лития. Водную часть экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую часть промывали водой, насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, 50% этилацетата в гексане) давала 3-[1-азидо-2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил]-1({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол (25 мг, 0,042 ммоль, выход 74%):
МС (ЕЦ для С^Н^ЕтЖО^ 590 (МН+).
3-[1 -Азидо-2-( 1,3-диоксолан-2-ил)этил] -1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол (24 мг, 0,041 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (0,5 мл) и обрабатывали при помощи 5% водного раствора хлористо-водородной кислоты (0,5 мл) при температуре окружающей среды в течение 15 ч. Смесь нейтрализовали при помощи насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенную органическую часть
- 158 019983 промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 3-азидо-3-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]пропаналя (21 мг, 0,0385 ммоль), который суспендировали в этаноле (2 мл) и обрабатывали при помощи борогидрида натрия (5 мг, 0,132 ммоль) при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Смесь гасили уксусной кислотой (4 капли) и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Водную часть экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (силикагель, 70-80% этилацетата в гексане) давала 3-(1азидо-3-гидроксипропил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол (14 мг, 0,0255 ммоль, выход 62%, исходя из 3-[1-азидо-2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 -ола):
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,33 (ушир.с, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,32 (ушир.д, 1Н), 7,13 (ушир.т, 1Н), 6,83 (ушир.кв, 1Н), 6,61 (ддд, 1Н), 4,32-3,94 (м, 4Н), 3,92-3,84 (м, 1Н), 3,82-3,71 (м, 2Н), 2,56 (ушир., 1Н), 1,94 (ушир., 2Н), 1,26 (ушир., 1Н);
МС (ΕΙ) для СдедедеО;,: 548 (МН+).
3-(1 -Азидо-3 -гидроксипропил)-1 -({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол (14 мг, 0,0255 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране и воде (1:1, 0,5 мл) и добавляли трифенилфосфин на полимерной подложке (~3 ммоль/г; 20 мг, 0,06 ммоль). Смесь перемешивали при 55°С в течение 1 ч. Добавляли трифенилфосфин (10 мг, 0,038 ммоль) и смесь перемешивали при 55°С в течение 1,5 ч. Смесь фильтровали и фильтрат очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 3-(1-амино-3-гидроксипропил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ола, трифторацетатной соли (1,7 мг, 0,003 ммоль, выход 10%):
'|| ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 7,47 (дд, 1Н), 7,36 (ушир.д, 1Н), 7,33-7,28 (м, 1Н), 7,05 (ушир.кв, 1Н), 6,62 (ддд, 1Н), 4,38-4,26 (м, 1Н), 4,18-4,00 (м, 2Н), 3,98-3,88 (м, 1Н), 3,78-3,67 (м, 2Н), 3,61-3,56 (м, 1Н), 1,87-1,70 (м, 2Н);
МС (ΕΙ) для С^НдеЦ^О^ 522 (МН+).
Пример 33.
-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -(6-метилпиперидин-2ил)азетидин-3 -ол
К раствору Ν,Ν-диизопропиламина (1,6 мл, 11,2 ммоль), охлажденного до -78°С, в ТГФ (15 мл) добавляли по каплям раствор 2,5 М п-ВиЬ1 в гексане (4,5 мл, 11,2 ммоль) в течение 5 мин и смесь перемешивали при этой температуре еще в течение 15 мин. Затем добавляли по каплям в течение 20 мин 6метил-1-(фенилметил)пиперидин-2-карбонитрил (2,4 г, 11,2 ммоль) (полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в Вошп е1 а1. Те!. Ьей. 1982, 23(33), 3369-72) в ТГФ (10 мл) и реакционную смесь перемешивали еще в течение 30 мин. Затем добавляли по каплям в течение 30 мин раствор
1,1-диметилэтил 3-оксоазетидин-1-карбоксилата (1,3 г, 7,5 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 3, в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и оставляли для перемешивания в течение ночи. Реакционную смесь гасили 10% раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом (3х50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. Последующая очистка флэш-хроматографией (30% этилацетата в гексане) давала 1,1диметилэтил 3-[2-циано-6-метил-1-(фенилметил)пиперидин-2-ил]-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат в виде бледно-желтого масла (0,2 г, выход 7%).
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,17-7,40 (м, 5Н), 4,42 (д, 1Н), 4,04-4,18 (м, 1Н), 3,83-4,00 (м, 1Н), 3,703,75 (м, 2Н), 1,70-1,87 (м, 4Н), 1,45 (с, 3Н), 1,41 (с, 9Н), 1,22-1,26 (м, 1Н), 1,13-1,18 (м, 2Н);
МС (ΕΙ) для С22Н31Х3О3: 386 (МН+).
К перемешиваемому раствору 1,1-диметилэтил 3-[2-циано-6-метил-1-(фенилметил)пиперидин-2ил]-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (180 мг, 0,47 ммоль) в этаноле (1 мл) добавляли уксусную кислоту (53,5 мкл, 0,94 ммоль) с последующим добавлением цианоборогидрида натрия (58,7 мг, 0,94 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры суспензию фильтровали через целит и твердое вещество промывали дополнительным количеством этанола. Фильтрат концентрировали в вакууме и переносили в этилацетат (30 мл). Органический
- 159 019983 слой промывали раствором 2 М гидроксида натрия. Слой гидроксида натрия отделяли и промывали этилацетатом (10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением неочищенного 1,1диметилэтил 3-гидрокси-3-[6-метил-1-(фенилметил)пиперидин-2-ил]азетидин-1-карбоксилата в виде желтого масла (60 мг, выход 36%). Неочищенный продукт использовали далее без очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,22-7,35 (м, 5Н), 4,08 (д, 1Н), 3,85-3,96 (м, 3Н), 3,57 (д, 1Н), 3,33-3,36 (м, 1Н), 2,91-3,06 (м, 2Н), 1,63-1,70 (м, 4Н), 1,44 (с, 9Н), 1,23 (д,3Н), 1,05 (д, 2Н);
МС (ЕЦ для ΑιΗ32Ν2Θ3: 361 (МН+).
К раствору 1,1-диметилэтил 3-гидрокси-3-[6-метил-1-(фенилметил)пиперидин-2-ил]азетидин-1карбоксилата (60 мг, 0,16 ммоль) в метаноле (0,5 мл) добавляли раствор хлористого водорода (4н. раствор в диоксане, 0,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме и 3 раза подвергали азеотропной перегонке с метанолом и диэтиловым эфиром. После сушки гидрохлоридную соль 3-[6-метил-1(фенилметил)пиперидин-2-ил]азетидин-3-ола получали в виде темно-коричневого остатка (40 мг, выход 81%), который использовали далее без очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, СОЮП): 7,58-7,63 (м, 2Н), 7,47-7,49 (м, 3Н), 4,78 (д, 1Н), 4,44-4,62 (м, 2Н), 4,29 (с, 2Н), 4,22-4,26 (м, 1Н), 4,12-4,18 (м, 1Н), 4,08 (с, 1Н), 1,60-2,00 (м, 8Н), 1,48 (д, 3Н);
МС (ЕЦ для ^6Η25αΝ2Θ: 261 (МН+).
К раствору гидрохлорида 3-[6-метил-1-(фенилметил)пиперидин-2-ил]азетидин-3-ола (40 мг, 0,13 ммоль) в этилацетате (3 мл) добавляли уксусную кислоту (0,5 мл) и Ρά/С (50 мг) и смесь гидрировали при 35 ф/кв.дюйм в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в небольшом количестве этилацетата, добавляли концентрированную хлористо-водородную кислоту и смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенной дигидрохлоридной соли 3-[6-метилпиперидин-2-ил]азетидин-3-ола (20 мг, 54%). Неочищенный продукт использовали далее без очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, СОЮП): 4,20-4,40 (м, 1Н), 4,00-4,10 (м, 1Н), 3,60-3,90 (м, 2Н), 1,50-2,00 (м, 6Н), 1,45 (д, 3Н), 1,26-1,30 (м, 1Н);
МС (ЕЦ для ΑΗ20Ο2Ν2Θ: 171 (МН+).
При 0°С к раствору дигидрохлорида 3-[6-метилпиперидин-2-ил]азетидин-3-ола (20 мг, 0,08 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли К,К-диизопропилэтиламин (42 мкл, 0,26 ммоль) с последующим добавлением
3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензоилфторида (32 мг, 0,08 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в ссылочном примере 1, и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Смесь разбавляли ацетонитрилом и очищали препаративной обращеннофазовой ВЭЖХ (ί.’Η3ί.’Ν/Η2Θ с 0,1% ТФУК). Фракции собирали и лиофилизировали с получением 1({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -(6-метилпиперидин-2-ил)азетидин-3 -ола, ацетатной соли (7 мг, выход 16%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОЮП): 7,44-7,50 (м, 1Н), 7,34-7,37 (м, 1Н), 7,28-7,32 (м, 1Н), 7,02-7,12 (м, 1Н), 6,60-6,63 (м, 1Н), 4,10-4,30 (м, 2Н), 3,95-4,09 (м, 2Н), 3,80-3,95 (м, 1Н), 3,55-3,65 (м, 1Н), 3,34-3,36 (м, 1Н), 1,90 (с, 3Н), 1,62-1,84 (м, 6Н), 1,40-1,52 (м, 1Н), 1,33 (д, 3Н);
МС (ЕЦ для ί^Η^ΓΝ^: 546 (МН+).
Пример 34.
-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)-3 -пиперазин-2-илазетидин-3 -ол
ОН
Р
К раствору коммерчески доступного 1,4-бис-(фенилметил)пиперазин-2,5-диона (2,0 г, 6,8 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) при -78°С добавляли диизопропиламид лития (раствор 2,0 М в гептане/ТГФ/этилбензоле, 3,4 мл, 6,8 ммоль). Полученную красновато-коричневую суспензию перемешивали в течение 23 мин при -78°С, и затем добавляли раствор 1,1-диметилэтил 3-оксоазетидин-1-карбоксилата (770 мг, 4,5 ммоль) в ТГФ (10 мл) в течение 30 мин через шприцевой насос. Смесь превращалась в яркожелтой раствор по мере ее нагревания до комнатной температуры в течение 3 ч. Смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония. Добавляли воду для растворения осажденных солей и полученную смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (60% этилацетата:40% гексана) с получением 1,1-диметилэтил 3-[3,6-диоксо-1,4-бис(фенилметил)пиперазин-2-ил]-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата в виде бесцветнчасов пены (1,04 г, 2,23 ммоль, выход 50%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,39-7,29 (м, 7Н), 7,23-7,19 (м, 3Н), 5,34 (д, 1Н), 4,82 (д, 1Н), 4,58 (д,
- 160 019983
1Н), 4,37 (д, 1Н), 4,37 (д, 1Н), 4,22 (д, 1Н), 4,15 (с, 1Н), 4,08 (д, 1Н), 3,97 (д, 1Н), 3,75 (д, 1Н), 3,74 (д, 1Н), 3,67 (д, 1Н), 3,64 (ушир.с, 1Н), 1,43 (с, 9Н).
Раствор 1,1 -диметилэтил 3-[3,6-диоксо-1,4-бис-(фенилметил)пиперазин-2-ил] -3 -гидроксиазетидин1-карбоксилата (1,04 г, 2,2 ммоль) в метаноле (10 мл) обрабатывали хлористым водородом в диоксане (4н., 5,5 мл, 22 ммоль) при 60°С в течение 25 мин. После охлаждения до комнатной температуры раствор концентрировали. К остатку добавляли этилацетат и 2н. раствор хлористо-водородной кислоты и фазы разделяли. Органическую фазу сливали. Водную фазу подщелачивали при помощи 5 М гидроксида натрия и полученный раствор экстрагировали 4 раза этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (85% дихлорметана:14% метанола:1% водного раствора гидроксида аммония) с получением 3(3-гидроксиазетидин-3-ил)-1,4-бис-(фенилметил)пиперазин-2,5-диона в виде бесцветной пленки (493 мг, 1,35 ммоль, выход 61%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,39-7,28 (м, 6Н), 7,25-7,20 (м, 4Н), 5,39 (д, 1Н), 4,80 (д, 1Н), 4,44 (д, 1Н), 4,36 (д, 1Н), 4,26 (д, 1Н), 4,11 (с, 1Н), 3,97 (д, 1Н), 3,83 (д, 1Н), 3,71 (д, 1Н), 3,27 (м, 2Н);
МС (Ы) для С^Н^^Оу 366 (МН+).
Раствор 3-(3-гидроксиазетидин-3-ил)-1,4-бис-(фенилметил)пиперазин-2,5-диона (493 мг, 1,35 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (12 мл) обрабатывали при помощи борогидрида натрия (511 мг, 13,5 ммоль), затем медленно добавляли трифторид бора-диэтилэтерат. Реакционную смесь затем нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до 0°С добавляли метанол (17 мл) с последующим осторожным добавлением концентрированной хлористоводородной кислоты (7 мл). Полученную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 70 мин. После охлаждения до комнатной температуры нерастворимый остаток удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали до получения объема водной смеси около 10 мл. Эту смесь охлаждали до 0°С и затем подщелачивали до рН 10 при помощи 5 М гидроксида натрия (примерно 17 мл). Затем добавляли дихлорметан (10 мл) с последующим добавлением ди-трет-бутилдикарбоната (442 мг, 2,03 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 мин. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали два раза дихлорметаном. Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (70% гексана:30% этилацетата) с получением 1,1-диметилэтил 3-[1,4-бис(фенилметил)пиперазин-2-ил]-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата в виде белой пены (408 мг, 0,93 ммоль, выход 69%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,35-7,24 (м, 10Н), 4,12 (ушир.с, 1Н), 3,88 (д, 1Н), 3,78-3,65 (м, 4Н), 3,53 (д, 1Н), 3,43 (д, 1Н), 3,21 (м, 1Н), 2,80 (ушир.с, 1Н), 2,66 (м, 1Н), 2,57-2,37 (м, 4Н), 1,41 (с, 9Н);
МС (Ы) для С^Н^Оу 438 (МН+).
К раствору 1,1-диметилэтил 3-[1,4-бис-(фенилметил)пиперазин-2-ил]-3-гидроксиазетидин-1карбоксилата (408 мг, 0,93 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли 10% палладий на углероде (мокрый) и полученную суспензию подвергали воздействию атмосферы водорода в течение 21 ч. Катализатор удаляли фильтрованием через целит и фильтровальную лепешку промывали метанолом. Объединенный фильтрат концентрировали с получением 1,1-диметилэтил 3-гидрокси-3-пиперазин-2-илазетидин-1карбоксилата в виде коричневого сиропа (227 мг, 0,88 ммоль, выход 95%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 3,94-3,76 (м, 5Н), 3,12 (м, 1Н), 3,01 (м, 1Н), 2,94-2,81 (м, 3Н), 2,78-2,70 (м, 2Н);
МС (Ы) для С^Н^^Оу 258 (МН+).
К раствору 1,1-диметилэтил 3-гидрокси-3-пиперазин-2-илазетидин-1-карбоксилата (227 мг, 0,88 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (436 мкл, 2,64 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли 2нитробензолсульфонилхлорид (195 мг, 0,88 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией (95% дихлорметана: 5% метанола) с получением 1,1-диметилэтил 3-гидрокси-3-{4-[(2нитрофенил)сульфонил]пиперазин-2-ил}азетидин-1-карбоксилата в виде белой пены (308 мг, 0,70 ммоль, выход 79%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,98 (м, 1Н), 7,72 (м, 2Н), 7,64 (м, 1Н), 3,96 (д, 1Н), 3,94 (д, 1Н), 3,85 (д, 1Н), 3,79 (д, 1Н), 3,79-3,73 (м, 2Н), 3,11 (м, 1Н), 3,05 (дд, 1Н), 3,00 (ушир.с, 1Н), 2,94 (дт, 1Н), 2,78 (дт, 1Н), 2,68 (дд, 1Н), 1,45 (с, 9Н).
К раствору 1,1-диметилэтил 3-гидрокси-3-{4-[(2-нитрофенил)сульфонил]пиперазин-2-ил}азетидин1-карбоксилата (308 мг, 0,70 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли НС1 в диоксане (4 н, 1,75 мл, 7,0 ммоль) и смесь нагревали до 60°С в течение 30 мин. Раствор концентрировали с получением 3-{4-[(2нитрофенил)сульфонил]пиперазин-2-ил}азетидин-3-ола в виде липкого белого твердого вещества. Это вещество растворяли в дихлорметане (7 мл). К раствору добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,16 мл, 7,0 ммоль) с последующим добавлением 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]бензоилфторида (277 мг, 0,7 ммоль), полученного с использованием процедур, аналогичных описанным в ссылочном примере 1, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор концентриро
- 161 019983 вали и остаток очищали колоночной хроматографией (95% дихлорметана: 5% метанола) с получением 1({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{4-[(2нитрофенил)сульфонил]пиперазин-2-ил}азетидин-3-ола в виде бледно-желтой пены (453 мг, 0,63 ммоль, выход 90%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,49 (с, 1Н), 7,96 (дд, 1Н), 7,71 (м, 2Н), 7,53 (дд, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 6,84 (ушир.с, 1Н), 6,62 (м, 1Н), 4,29-3,97 (ушир.м, 4Н), 3,79-3,62 (м, 3Н), 3,26-2,99 (ушир.м, 3Н), 2,92-2,62 (ушир.м, 3Н);
МС (ΕΙ) для ^Η^Ι^Ο^: 718 (МН+).
К раствору 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-{4-[(2нитрофенил)сульфонил]пиперазин-2-ил}азетидин-3-ола (139,4 мг, 0,19 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли карбонат калия (79 мг, 0,57 ммоль) и тиофенол (21 мкл, 0,21 ммоль). Смесь перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре, затем гасили водой. Водную смесь экстрагировали два раза этилацетатом и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 1-({3,4-дифтор-2-[(2фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-пиперазин-2-илазетидин-3-ола в виде белого твердого вещества (26,8 мг, 0,05 ммоль).
Ή ЯМР (400 МГц, (ΊΑΟΙ)) δ 7,45 (дд, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 6,62 (ддд, 1Н), 4,51 (ушир. дд, 1Н), 4,31 (ушир. дд, 1Н), 4,17-3,92 (м, 4Н), 3,73-3,56 (м, 3Н), 3,46 (ушир.м, 1Н), 3,26 (м, 1Н);
МС (ΕΙ) для С^оЕзШ^: 533 (МН+).
Пример 36.
1,1 - Диметилэтил {(18)-1-[1 -({4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин3-ил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]этил}карбамат
НО
О
К суспензии 4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты (50 мг, 0,13 ммоль) в ДМФА (2 мл), полученной с использованием процедур, аналогичных описанным в ссылочном примере 4, при комнатной температуре добавляли 1-гидроксибензотриазол (36,3 мг, 0,27 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (52 мг, 0,27 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли 1,1-диметилэтил [(18)-1-(3-гидроксиазетидин-3ил)этил]карбамат (30 мг, 0,13 ммоль), полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 28, и триэтиламин (0,04 мл) и смесь перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь распределяли между насыщенным раствором хлорида натрия и этилацетатом. Органический слой промывали 5% раствором хлорида лития, насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. Масло очищали колоночной хроматографией (силикагель, этилацетат) с получением 1,1диметилэтил {(18)-1-[1 -({4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] -1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3 ил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]этил}карбамата в виде желтого масла (55 мг, выход 73%):
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 10,24-10,23 (м, 1Н), 7,52-7,50 (м, 2Н), 7,12-7,07 (м, 1Н), 6,10-6,09 (м, 1Н), 5,13-5,09 (м, 1Н), 4,91-4,82 (м, 1Н), 4,60-4,39 (м, 2Н), 4,10-4,08 (м, 1Н), 4,00-3,87 (м, 2Н), 3,70 (д, 3Н), 1,43 (с, 9Н), 1,24-1,20 (м, 3Н);
МС (ΕΙ) для ε^Η^ΕΙΝ^: 588 (МН+).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и с замещением, по мере необходимости, альтернативными реагентами, получали следующие соединения по настоящему изобретению.
Пример 36(а). 1,1-Диметилэтил {(18)-1-[1-({5-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-4-фтор-1-метил-1Нбензимидазол-6-ил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]этил}карбамат:
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 7,95 (с, 1Н), 7,45-7,44 (м, 1Н), 7,33-7,27 (м, 2Н), 7,15-7,12 (м, 1Н), 6,506,47 (м, 1Н), 4,82-4,74 (м, 1Н), 4,17-3,92 (м, 4Н), 3,86 (с, 3Н), 3,74-3,60 (м, 1Н), 1,40 (с, 9Н), 1,11-1,06 (м, 3Н);
МС (ΕΙ) для ^Η^ΒγΟΕ^Οφ 598 (МН+) с изотопным замещением хлором, бромом.
Пример 36(Ь). 1,1-Диметилэтил (28)-2-[1-({5-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-4-фтор-1-метил-1Нбензимидазол-6-ил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат:
МС (ΕΙ) для ^Η^ΒγΟΕ^Οφ 638 (МН+) с изотопным замещением хлором, бромом.
- 162 019983
Пример 37.
6-({3-[(18)-1-аминоэтил]-3-гидроксиазетидин-1-ил}карбонил)-5-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-2метилпиридазин-3(2Н)-он, ацетатная соль
1,1-Диметилэтил {(18)-1-[1-{4-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин3-ил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]этил}карбамат (55 мг, 0,09 ммоль), полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в Примере 36, помещали в метанол (2 мл) и добавляли хлористо-водородную кислоту (4н. раствор в диоксане, 1 мл, 4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с последующей лиофилизацией чистых фракций с получением 6-({3-[(18)-1-аминоэтил]-3гидроксиазетидин-1-ил}карбонил)-5-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-2-метилпиридазин-3(2Н)-онацетата в виде желтого твердого вещества (40 мг, 87%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 10,17 (д, 1Н), 7,52-7,46 (м, 2Н), 7,09 (т, 1Н), 6,13-6,12 (м, 1Н), 4,51-4,48 (м, 2Н), 4,18-4,03 (м, 2Н), 3,73 (д, 3Н), 3,35-3,28 (м, 1Н), 3,22-2,80 (ушир., 3Н), 1,21-1,19 (м, 3Н);
МС (ΕΙ) для СиН^ЕШзОу 488 (МН+).
С использованием таких же или аналогичных приемов синтеза и/или с замещением альтернативными реагентами получали следующие соединения по настоящему изобретению.
Пример 37(а). Гидрохлорид 3-[(18)-1-аминоэтил]-1-({5-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-4-фтор-1метил-1Н-бензимидазол-6-ил}карбонил) азетидин-3-ола.
МС (ΕΙ) для С^Н^ВгСШ^Оу 498 (МН+) с изотопным замещением хлором, бромом.
Пример 37(Ь). Гидрохлорид 1-({5-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-4-фтор-1-метил-1Н-бензимидазол6-ил}карбонил)-3 -[(28)пиперидин-2-ил]азетидин-3 -ола.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 9,42 (с, 1Н), 7,97-7,96 (м, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,30-7,27 (м, 1Н), 6,70-6,66 (м, 1Н), 4,60-4,55 (м, 1Н), 4,28 (т, 1Н), 4,19 (с, 3Н), 4,13-3,98 (м, 2Н), 3,38-3,32 (м, 2Н), 3,00 (т, 1Н), 1,861,30 (м, 6Н);
МС (ΕΙ) для С23Η24В^С1ЕN5О2·ΗС1: 538 (МН+) с изотопным замещением хлором, бромом.
Пример 38.
1-({3-[(2-Фтор-4-йодфенил)амино]пиридин-4-ил}карбонил)-3-[(28)пиперидин-2-ил]азетидин-3-ол
3-[(2-Фтор-4-йодфенил)амино]пиридин-4-карбоновую кислоту (200 мг, 0,559 ммоль), полученную с использованием процедур, аналогичных описанным в ЧО 2006/045514, суспендировали в ДМФА (7 мл) и добавляли 1-гидроксибензотриазол (151 мг, 1,12 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (214 мг, 1,12 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин и затем добавляли триэтиламин (0,078 мл, 0,559 ммоль). Еще через 20 мин добавляли 1,1диметилэтил (28)-2-(3-гидроксиазетидин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (143 мг, 0,559 ммоль), полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в примерах 22(а) и 22(Ь), и триэтиламин (0,16 мл, 1,15 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором хлорида аммония. Органическую часть промывали 5% раствором хлорида лития и два раза насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 60-80% этилацетата в гексане) с получением 1,1-диметилэтил (28)-2-[1-({3-[(2-фтор-4йодфенил)амино] пиридин-4 -ил}карбонил)-3 -гидроксиазетидин-3 -ил] пиперидин-1 -карбоксилата (368 мг, 0,587 ммоль, выход 74%):
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,73 (ушир.м, 1Н), 8,62 (ушир.с, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,47 (дд, 1Н), 7,43-7,39 (м, 1Н), 7,20-7,12 (м, 2Н), 4,38-4,21 (м, 2Н), 4,16-4,01 (м, 2Н), 4,01-3,88 (м, 1Н), 3,44-3,30 (м, 1Н), 2,982,83 (м, 1Н), 2,00-1,88 (м, 1Н), 1,71-1,50 (м, 6Н), 1,44 (с, 9Н);
МС (ΕΙ) для С25Н30ЕГМ4О4: 597 (МН+).
1,1-Диметилэтил (28)-2-[1-({3-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]пиридин-4-ил}карбонил)-3- гидроксиазетидин-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат (24 мг, 0,040 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл) и обрабатывали при помощи 4н. раствора хлористо-водородной кислоты в диоксане (0,25 мл, 1 ммоль) при
- 163 019983 температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 мин. Смесь концентрировали в вакууме и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с последующей лиофилизацией чистых фракций с получением 1({3-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]пиридин-4-ил}карбонил)-3-[(28)пиперидин-2-ил]азетидин-3-олацетата (14 мг, 0,025 ммоль, выход 63%):
!Н ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 8,62 (ушир.с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,18 (дд, 1Н), 7,65 (дд, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,16-7,08 (м, 1Н), 4,25 (дд, 1Н), 4,04 (дд, 1Н), 3,90 (т, 1Н), 3,70 (д, 1Н), 2,95 (ушир.д, 1Н), 2,52-2,42 (м, 2Н), 1,78-1,68 (м, 1Н), 1,57 (ушир.т, 1Н), 1,47 (ушир.д, 1Н), 1,35-1,13 (м, 2Н), 1,10-0,96 (м, 1Н);
МС (ΕΙ) для С20Н22ЕШ4О2: 497 (МН+).
Пример 39.
-({3-[(2-Фтор-4-йодфенил)амино] -1 -оксидопиридин-4-ил}карбонил)-3-[(28)пиперидин-2ил]азетидин-3-ол
1,1-Диметилэтил (28)-2-[1-({3-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]пиридин-4-ил}карбонил)-3- гидроксиазетидин-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат (80 мг, 0,134 ммоль), полученный с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 38, растворяли в дихлорметане (3 мл) и обрабатывали при помощи 3-хлорпероксибензойной кислоты (чистота 73%; 32 мг, 0,135 ммоль) при температуре окружающей среды в течение 7 ч. Добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (чистота 73%; 32 мг, 0,135 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 ч. Смесь очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-10% этанола в этилацетате) с получением 1,1-диметилэтил (28)-2-[1-({3-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]1-оксидопиридин-4-ил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]пиперидин-1-карбоксилата (57 мг, 0,093 ммоль, выход 69%):
!Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 9,38 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,68 (дд, 1Н), 7,51 (дд, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,19 (ушир.д, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 5,78 (ушир., 1Н), 4,44-3,98 (м, 3Н), 3,98-3,87 (м, 1Н), 3,49-3,39 (м, 1Н), 3,072,88 (м, 1Н), 2,01-1,91 (м, 1Н), 1,70-1,47 (м, 6Н), 1,45 (с, 9Н);
МС (ΕΙ) для С25Н30ЕШ4О5: 613 (МН+).
1,1-Диметилэтил (28)-2-[1-({3-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1-оксидопиридин-4-ил}карбонил)-3гидроксиазетидин-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат (57 мг, 0,093 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл) и обрабатывали при помощи 4н. раствора хлористо-водородной кислоты в диоксане (0,25 мл, 1 ммоль) при 50°С в течение 2,25 ч. Смесь концентрировали в вакууме и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с последующей лиофилизацией чистых фракций с получением 1-({3-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-1оксидопиридин-4-ил}карбонил)-3-[(28)пиперидин-2-ил]азетидин-3-олацетата (35 мг, 0,061 ммоль, выход 66%):
!Н ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 7,83 (с, 1Н), 7,72 (дт, 2Н), 7,55-7,51 (м, 1Н), 7,47-7,41 (м, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 4,45-4,32 (м, 1Н), 4,14-3,95 (м, 2Н), 3,72 (д, 1Н), 2,97 (д, 1Н), 2,58-2,43 (м, 2Н), 1,80-1,73 (м, 1Н), 1,671,55 (м, 1Н), 1,49 (ушир.д, 1Н), 1,38-1,16 (м, 2Н), 1,16-1,01 (м, 1Н);
МС (ΕΙ) для С20Н22ЕШ4О3: 513 (МН+).
Пример 40.
1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(18)-1(метиламино)этил]азетидин-3-ол
К 3-[(18)-1 -аминоэтил] -1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино] фенил}карбонил)азетидин-3 олу (87,4 мг, 0,18 ммоль), полученному с использованием процедур, аналогичных описанным в примере 28, добавляли формальдегид (37% водный раствор, 14 мг, 0,18 ммоль) в метаноле (2 мл) и борогидрид натрия (7 мг, 0,18 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч при КТ, после чего добавляли борогидрид натрия (16 мг, 0,42 ммоль). После перемешивания еще в течение 1,25 ч снова добавляли формальдегид (37% водный раствор, 1 капля) и смесь перемешивали в течение 3 дней при КТ. Затем еще добавляли небольшой шпатель (~50 мг) борогидрида натрия и смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. После гашения при помощи 1н. раствора НС1 реакционную смесь очищали непосредственно препаративной ВЭЖХ. Очищенное вещество преобразовывали в его гидрохлоридную соль с получением 1-({3,4дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-[(18)-1-(метиламино)этил]азетидин-3-ола в
- 164 019983 виде желтого твердого вещества (21,7 мг, 0,040 ммоль, выход 22%).
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 7,47 (дд, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,06 (кв, 1Н), 6,62 (дт, 1Н), 4,36 (дд, 1Н), 4,21-3,91 (м, 3Н), 3,44 (кв, 1Н), 2,66 (с, 3Н), 1,29 (ушир.м, 3Н);
МС (Е1) для С19Н19Е31Ы3О2: 506 (МН+).
Биологический пример 1. Биохимический анализ.
Для биохимического измерения активности ингибирования МЕК1 соединения по настоящему изобретению скринировали в совместном тройном анализе сКа£-МЕК-ЕКК2 с использованием технологии АЬРНА8СКЕЕЫ (зарегистрированная торговая марка фирмы Регкт Е1тег) (Регкт Е1тег). Соединение по настоящему изобретению, 0,5 мкл 100% ДМСО исходного раствора, разводили в буфере для анализа, состоящем из 20 мМ Трис (рН 7,5), 10 мМ хлорида магния, 0,03% СНАР8 и 1 мМ ΌΤΤ. Последовательно добавляли 10 мкл смеси субстрата, состоящей из неактивного МЕК1 (3 нМ), АТР (50 мкМ), неактивного ЕКК2 (4 нМ), биотинилированного МВР пептида (Ь-ΕΕКNIVΤРКΤРРР8^СК, 1 мкМ) и антифосфо МВР пептида (0,5 нМ). Смесь затем осторожно встряхивали в течение 30 мин при комнатной температуре с последующим добавлением активного сКаТ (5 мкл при 0,5 нМ) для инициирования реакции. Смесь затем встряхивали в течение 100 мин при комнатной температуре, затем гасили добавлением 10 мкл смеси 5 мкг/мл шариков-доноров стрептавидина и 5 мкг/мл шариков-акцепторов белка А в буфере для детекции (75 мМ Нере8 рН 7,5, 300 мМ хлорида натрия, 120 мМ ΡΩΤΑ, 0,3% В8А и 0,03% Τуееη) с последующей инкубацией в течение ночи и детекцией сигнала на АЕРНАОие81® (зарегистрированная торговая марка фирмы Регкт Е1тег) планшет-ридере (Регкт Е1тег).
Соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами МЕК. Степень, до которой эти соединения являются ингибиторами МЕК, может определить специалист в данной области. В частности, соединения могут быть испытаны в анализе, описанном в биологическом примере 1. При испытании в этом анализе некоторые соединения по настоящему изобретению продемонстрировали способность к связыванию с МЕК. В одном варианте воплощения настоящего изобретения ингибитор МЕК выбирают из соединений в табл. 1, обладающих сродством связывани МЕК около 4 мкМ или меньше. В другом варианте воплощения ингибитор МЕК выбирают из соединений в табл. 1, обладающих сродством связывани МЕК около 3 мкМ или меньше. В другом варианте воплощения ингибитор МЕК выбирают из соединений в табл. 1, обладающих сродством связывани МЕК около 2 мкМ или меньше. В другом варианте воплощения ингибитор МЕК выбирают из соединений в табл. 1, обладающих сродством связывани МЕК около 1,6 мкМ или меньше. В другом варианте воплощения ингибитор МЕК выбирают из соединений в табл. 1, обладающих сродством связывани МЕК около 1 мкМ или меньше. В другом варианте воплощения ингибитор МЕК выбирают из соединений в табл. 1, обладающих сродством связывани МЕК около 0,7 мкМ или меньше. В другом варианте воплощения ингибитор МЕК выбирают из соединений в табл. 1, обладающих сродством связывани МЕК около 0,3 мкМ или меньше. В другом варианте воплощения ингибитор МЕК выбирают из соединений в табл. 1, обладающих сродством связывани МЕК около 0,2 мкМ или меньше. В другом варианте воплощения ингибитор МЕК выбирают из соединений в табл. 1, обладающих сродством связывани МЕК около 0,1 мкМ или меньше. В другом варианте воплощения ингибитор МЕК выбирают из соединений в табл. 1, обладающих сродством связывани МЕК около 0,05 мкМ или меньше.
Биологический пример 2.
Твердофазный иммуно-ферментный анализ (ЕЬ18А) фосфорилирования эндогенной ЕКК.
Клетки МПА-МВ-23^ (АТСС), Са1и-6 (АТСС), НСТ 116 (АТСС), А2058 (АТСС) и А375 (АТСС) высевали при плотности 20000, 30000, 30000, 20000 и 30000 клеток/лунка, соответственно, в черные 96луночные микротитровальные планшеты (С'о81аг 3904) в ЭМЕМ (Се11дго), которая содержала 10% ЕВ8 (инактивированная нагреванием, СеИдго), 1% ЯЕАА (Се11дго) и 1% Реп/81гер (Се11дго). Клетки 8К-МЕЬ28 (АТСС) высевали при плотности 20000 клеток/лунка в МЕМ (АТСС), которая содержала 10% ЕВ8 (инактивированная нагреванием, СеИдго) и 1% Реп/81гер (Се11дго). Клетки затем инкубировали при 37°С, 5% СО2 в течение 24 ч. Сывороточное истощение достигали путем замены среды на бессывороточную ЭМЕМ или МЕМ еще в течение 24 ч. Серийные разведения испытываемых соединений в свежей бессывороточной среде в конечной концентрации 0,3% ДМСО (носитель) добавляли к клеткам и инкубировали в течение 1 ч. Лунки с отрицательным контролем содержали только бессывороточную среду + 0,3% ДМСО. После обработки среду удаляли и клетки фиксировали 4% формальдегидом с последующим гашением эндогенных пероксидаз при помощи 0,6% Н2О2. Планшеты затем блокировали (10% ЕВ8, СеИдго) и инкубировали с мышиным моноклональным антифосфо-р44/42 МАРК, Е10 (1:2000, Се11 81дпа11пд), а затем со вторым антителом (НКР-конъюгированным козлиным анти-мышиным 1дС, 1:3000 от ,Ε·κ1<8οη IттиηοКе8еа^сЬ ^аЬο^аίο^^е8, 1пс). Промывку планшетов осуществляли при помощи РВ8П (0,1% Тритон Х-100) в промежутках между стадиями инкубации. Затем добавляли раствор субстрата на основе люминола и планшеты считывали с использованием устройства νκίοτ ^а11ас. Значения ИК50 определяли на основании общего фосфорилирования ЕКК при обработке соединением против общего фосфорилирования ЕКК при обработке только 0,3% ДМСО.
- 165 019983
Биологический пример 3.
Анализ пролиферации клеток ВгбИ.
Клетки МОА-МВ-231Т (АТСС), Са1и-6 (АТСС), НСТ 116 (АТСС), А2058 (АТСС), А375 (АТСС) и Со1о-205 (АТСС) высевали при плотности 2500, 3500, 3500, 2500, 3500 и 15000 клеток/лунка в 96луночные микротитровальные планшеты (Са!# 3904, Сойаг), в ЭМБМ (Се11дго), которая содержала 10% ΕΒ8 (инактивированная нагреванием, Се11дго), 1% Реп/8!гер (Се11дго) и 1% ΝΕΑΑ (Се11дго). Клетки 8К МНЬ-28 (АТСС) и ХУМ-266-4 (АТСС) высевали при плотности 2000 и 6000 клеток/лунка в МΕМ (АТСС), которая содержала 10% ΕΒ8 (инактивированная нагреванием, Се11дго) и 1% Реп/81гер (Се11дго). Клетки инкубировали в течение ночи при 37°С, 5% СО2 в течение 18 ч. На следующий день клетки обрабатывали серийным разведением соединения в среде (конечная концентрация 0,3% ДМСО). Для каждой концентрации соединения использовали по три лунки. Контрольные лунки содержали только 0,3% ДМСО. Культуры инкубировали при 37°С, 5% СО2 еще в течение 48 ч. Клетки анализировали на пролиферацию в соответствии с набором Се11 РгойГегайоп ΕΜ8Α, Вгото Оеохуипбте (ВгбИ) (сБетйиттексепсе) ΚίΙ от КосБе. Клетки обрабатывали при помощи ВгбИ раствора для мечения и затем фиксировали при помощи раствора Н.хОепаО К клеткам добавляли конъюгат анти-Вгби-РОЭ (ПерОксиДаза), после чего планшеты промывали 3х при помощи 1Х РВ8. Добавляли раствор субстрата и планшеты считывали на люминисценцию с использованием устройства УШог УШог \Уа11ас. Значения ИК50 рассчитывали на основании клеточной пролиферации при обработке соединением по сравнению с контролем, содержащим только носитель.
Биологический пример 4.
Ш у1уо модели мыши.
Самок бестимусных голых мышей (ΝΟ'γ) возраста 5-8 недель с массой тела примерно 20 г закупали у Тасошс (СегтаШотеп, ΝΥ). Перед началом исследования животным давали акклиматизироваться в течение минимум 48 ч. В процессе этих исследований животным давали пищу и воду аб НЬйит и помещали их в условия 70-75°Ε и 60% относительной влажности. Цикл 12 ч света и 12 ч темноты поддерживали при помощи автоматических таймеров.
Клетки колоректальной карциномы человека Со1о-205 культивировали шуйго в ЭМБМ (Меб1а1есй), дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой (Иус1опе), пенициллином-стрептомицином и заменимыми аминокислотами, при 37°С в увлажненной 5% СО2 атмосфере. В день 0 клетки собирали при помощи трипсинизации, и 3х106 клеток (пассаж #3, жизнеспособность 92%) в 0,1 мл охлажденного льдом сбалансированного солевого раствора Хэнка имплантировали внутрикожно в заднюю боковую часть 5-8недельных самок бестимусных голых мышей.
Клетки меланомы человека А375 культивировали ш уйго в ЭМБМ (Меб1а1есй), дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой (^Шопе), пенициллином-стрептомицином и заменимыми аминокислотами, при 37°С в увлажненной 5% СО2 атмосфере. В день 0 клетки собирали при помощи трипсинизации, и 5х106 клеток (пассаж #8, жизнеспособность >99%) в 0,1 мл охлажденного льдом сбалансированного солевого раствора Хэнка имплантировали внутрикожно в заднюю боковую часть 5-8-недельных самок бестимусных голых мышей.
Клетки меланомы человека А2058 культивировали ш уйго в ЭМБМ (Меб1а1есй), дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой (^Шопе), пенициллином-стрептомицином и заменимыми аминокислотами, при 37°С в увлажненной 5% СО2 атмосфере. В день 0 клетки собирали при помощи трипсинизации, и 3х106 клеток (пассаж #5, жизнеспособность 80%) в 0,1 мл охлажденного льдом сбалансированного солевого раствора Хэнка имплантировали внутрикожно в заднюю боковую часть 5-8-недельных самок бестимусных голых мышей.
Клетки аденокарциномы молочной железы человека МОА-МВ-231 культивировали ш У11го в ЭМБМ (Меб1а1есй), дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой (^Шопе), пенициллиномстрептомицином и заменимыми аминокислотами, при 37°С в увлажненной 5% СО2 атмосфере. В день 0 клетки собирали при помощи трипсинизации, и 1х106 клеток (пассаж #6, жизнеспособность >99%) в 0,1 мл охлажденного льдом сбалансированного солевого раствора Хэнка имплантировали подкожно в грудной жировой комок 5-8-недельных самок бестимусных голых мышей.
Клетки анапластической карциномы легкого человека Са1и-6 культивировали ш У11го в ЭМБМ (Меб1а1ес11), дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой (^Шопе), пенициллином-стрептомицином и заменимыми аминокислотами, при 37°С в увлажненной 5% СО2 атмосфере. В день 0 клетки собирали при помощи трипсинизации, и 5х106 клеток (пассаж #8, жизнеспособность 96%) в 0,1 мл охлажденного льдом сбалансированного солевого раствора Хэнка имплантировали внутрикожно в заднюю боковую часть 5-8-недельных самок бестимусных голых мышей.
Для подкожных или внутрикожных опухолей среднюю массу опухоли у каждого животного в соответствующих группах контроля и обработки определяли по два раза в неделю в процессе исследования. Массу опухоли (ТА) определяли путем измерения перпендикулярных диаметров при помощи циркуля, с использованием следующей формулы:
масса опухоли (мг) = [объем опухоли = длина (мм) х ширина2 (мм2)]/2.
- 166 019983
Процент ингибирования роста опухоли (ΤΟΙ) определяли с использованием следующей формулы:
где Х0 = средний Τν всех опухолей группы в день;
Хг = Τν группы обработки в день £;
Уг = Τν контрольной группы носителя в день £.
Если опухоли уменьшаются ниже их исходных размеров, тогда процент регрессии опухоли определяли с использованием следующей формулы:
ΤΟΙ рассчитывают индивидуально для каждой опухоли с получением величины среднее значение ±8ΕМ(стандартная ошибка) для каждой экспериментальной группы. Статистическую значимость определяют с использованием двойного 1-критерия Стьюдента (значимость определяли как Р<0,05).
Примеры фармацевтических композиций.
Далее представлены репрезентативные фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы Ι.
Композиция таблеток.
Следующие ингредиенты тесно смешивают и прессуют в таблетки с насечкой.
на
Ингредиент
Количество таблетку, мг
Соединение по 400
настоящему изобретению
кукурузный крахмал 50
натрий кроскармелоза 25
Лактоза 120
стеарат магния 5
Композиция капсул.
Следующие ингредиенты тесно смешивают и загружают в твердые желатиновые капсулы.
Ингредиент
Количество таблетку, мг на
Соединение по настоящему изобретению лактоза( высушенная распылением стеарат магния
200
148
Композиция суспензии.
Следующие ингредиенты смешивают с получением суспензии для перорального введения.
Ингредиент
Количество по соединение настоящему изобретению
1,0 г
- 167 019983
Ингредиент Количество
Фумаровая кислота 0,5 г
хлорид натрия 2,0 г
Метилпарабен 0,15 г
Пропилларабен 0,05 г
гранулированный сахар 25, 5 г
сорбит (70% раствор) 12,85 г
Уеедит К (Уапс1егЫ1б 1,0 г
Со. )
Отдушка 0,035 мл
Красители 0, 5 мг
дистиллированная вода сколько потребуется
до 100 мл
Ингредиент
Композиция для инъекций.
Следующие ингредиенты смешивают с получением композиции для инъекций.
Количества соединение по
1,2 г настоящему изобретению буферный раствор
0,4 М 2,0 мл ацетата натрия
НС1 (1 н) или ЫаОН сколько потребуется (1 М)
Вода (дистиллированная, до подходящего рН сколько потребуется до 20 мл стерильная)
Все из указанных выше ингредиентов, за исключением воды, объединяют и нагревают до 60-70°С при перемешивании. Затем добавляют достаточное количество воды при 60°С при интенсивном перемешивании для эмульгирования ингредиентов, и затем добавляют воду сколько потребуется до 100 г.
Композиция суппозиториев.
Суппозиторий общей массой 2,5 г получают путем смешивания соединения по настоящему изобретению с \УЦер5о1.КТМ. Н-15 (триглицериды насыщенной растительной жирной кислоты; Ρίο1ιθ5-Νο15οη. Ιηο.. №\ν Уогк), и он имеет следующую композицию:
Ингредиент Количество на таблетку, мг
Соединение по 500 настоящему изобретению
И0Лерзо1® Н-15 баланс
Представленное выше изобретение достаточно подробно описано путем иллюстрации и примера, в целях ясности и понимания. Изобретение описано со ссылкой на различные конкретные варианты воплощения и технологические приемы. Однако должно быть понятно, что возможны многочисленные варианты и модификации, не отступая от сути и объема настоящего изобретения. Специалистам в данной области должно быть очевидно, что изменения и модификации могут быть осуществлены в объеме прилагаемой формулы изобретения. Поэтому должно быть понятно, что представленное выше описание предназначено для иллюстрации и не является ограничивающим. Все патенты, патентные заявки и публикации, на которые имеются ссылки в настоящем изобретении, включены в настоящее изобретение посредством ссылки во всей их полноте, для всех целей, в том объеме, как если бы каждый отдельный патент, патентная заявка или публикация были бы указаны в отдельности.

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I
    I или его отдельный стереоизомер или смесь стереоизомеров, и необязательно, в форме его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где
    А представляет собой С6-С14-арилен, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из К10 и К12, где К10 и К12 независимо представляют собой водород или галоген;
    X представляет собой галоген;
    К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород;
    К3 и К4 независимо представляют собой водород, галоген, -ЫК8К8', -ОК8, -С(О)ОК8, -С(О)NК8К8', -№8С(О)ОК8', -№8С(О)К8', -С1-СН2№25С(=:Ж)^25аК25Ь),
    -СН21МК25С(=:Ж)^(К25а)^О2)), -СН2]№25С(=:Ж)^(К25а)(СЧ)), -С11;\1Г'С( \Н)(К Т
    -СН2NК25С(NК25аК25Ь)=СН(NО2), С1-С8-алкил, С2-С6-алкенил, С3-С!0-циклоалкил, 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, Ν и ΝΉ, или 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, Ν и ΝΉ, где указанный алкил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, С1-С8-алкила, нитро, 3-12-членного гетероциклоалкила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, Ν и ΝΉ, С6-См-арила, 5-14членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, Ν, ΝΉ, -ОК8, -ΝΕ8^', ^88(ОЬК9, -8(О)тК9, -С(О)К8, -С(О)ОК8, -1МК8С(О)ОК8' и -1МК8С(О)К8'; или К3 и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или С(=NОН);
    т имеет значение 0;
    К7 представляет собой галоген;
    К8 и К8 независимо выбраны из водорода, гидрокси, С1-С8-алкокси, С1-С8-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С8-алкинила, С6-С!4-арила, С3-С!0-циклоалкила, 5-14-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, Ν и ΝΉ, и 3-12-членного гетероциклоалкила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, Ν и ΝΉ; где указанный алкил, алкенил, арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбранными из С1-С8-алкила, галогена, гидрокси, гидрокси(С1-С8)алкила, С1-С8-алкокси, карбокси, С1-С8-алкоксикарбонила, С3-С10циклоалкила, С6-С14-арила, С6-С14-арилокси, С6-С14-арил(С1-С8-алкила), С6-С14-арил(С1-С8-алкилокси), 312-членного гетероциклоалкила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, Ν и ΝΉ, 5-14-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, Ν и ΝΉ, -8(О)пК31 (где п имеет значение 0, 1 или 2, К31 представляет собой С1-С8-алкил или С6-С!4-арил), -№348О2К34а (где К34 представляет собой водород, К34а представляет собой С1-С8-алкил), -ЫК32С(О)К32а (где К32 представляет собой водород, К32а представляет собой С1-С830 30' 30 30' алкил или С1-С8-алкокси), -ΝΡ. К (где К и К независимо представляют собой водород, С1-С8-алкил или гидрокси(С1-С8)алкил), и -С(О)NК33К33а (где К33 представляет собой водород, К33а представляет собой С1-С8-алкил или С3-Сю-циклоалкил);
    К9 представляет собой С1-С8-алкил или С6-С14-арил;
    К25 и К25Ь независимо представляют собой водород, С1-С8-алкил, С2-С8-алкенил, С3-С10-циклоалкил или С6-С14-арил;
    К25а представляет собой водород, С1-С8-алкил или С2-С8-алкенил;
    при условии, что когда кольцо А представляет собой фенилен, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из К10 и К12, то по меньшей мере один из К3 и К4 отличен от водорода;
    при условии, что когда кольцо А представляет собой фенилен, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из К10 и К12, и один из К3 и К4 представляет собой галоген, гидрокси, С1-С8-алкил, С1-С8-алкокси, амино, ди(С1-С8)алкиламино, С6-С!4-арил, С6-С!4-арилокси, 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, Ν и ΝΉ, 5-14-членный гетероарилокси, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, Ν и ΝΉ, или гидроксиэтил, тогда оставшийся из К3 и К4 не представляет собой водород.
    - 169 019983
  2. 2. Соединение по п.1, где
    А представляет собой фенилен, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из К10 и К12, где К10 и К12 независимо представляют собой водород или галоген;
    X представляет собой галоген;
    К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород;
    К3 представляет собой водород, галоген, гидрокси, С1-С8-алкокси или амино;
    К4 представляет собой водород, -ΝΚ8Κ8', Λ(Ο)ΝΚ8Κ8', -NК8С(Ο)ΟК8', -ΝΚΥ(Ο)Κ8', ΛΗ2Ν(Κ25)(ΝΚ25ειΚ251’), ΛΗ2ΝΚ2Α(=ΝΗ)(ΝΚ25ειΚ251’), ΛΗ2ΝΚ2Υ(=ΝΗ)(Ν(Κ25ει)(ΝΟ2)),
    -0Η2ΝΚ2Α(=ΝΗ)(Ν(Κ25α)^Ν)), -ΟΗ2ΝΚ2Υ(=ΝΗ)(Κ25), ΛΗ2ΝΚ2Α(ΝΚ25εΚ251,)^Η(ΝΟ2), С1-С8-алкил, С2С6-алкенил, Сз-Сю-циклоалкил, 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, δ(Ο)0-2, Ν и ΝΗ, или 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, δ(Ο)0-2, Ν и ΝΗ; где указанный алкил необязательно замещен одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из -ΟΚ8, галогена, нитро, -8(Ο^Κ9, 3-12-членного гетероциклоалкила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, δ(Ο)0-2, Ν и ΝΗ, -ΝΚ8Κ8', -ΝΚΥ(Ο)Κ8', -ΝΚ88(Ο)2Κ9, -ΝΚΥ(Ο)ΟΚ8' и С6-С14арила; где указанный циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из -ΟΚ8 и -ΝΚ8Κ8; где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из С1-С8-алкила и -Ο(Θ)ΟΚ8; где указанный гетероарил необязательно замещен ΝΚ8Κ8'; или
    К3 и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или Ο’(=ΝΟΗ);
    т имеет значение 0;
    К7 представляет собой галоген;
    К8 и К8 независимо выбраны из водорода, гидрокси, С1-С8-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С8-алкинила, С6-С14-арила, 3-12-членного гетероциклоалкила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, δ(Ο)0-2, Ν и ΝΗ, 5-14-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, δ(Ο)0-2, Ν и ΝΗ, и С3-С10-циклоалкила;
    где алкил К8 и К8, независимо, необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидрокси, -ΝΚ 0К (где К и К независимо представляют собой водород, С1-С8алкил или гидрокси(С1-С8)алкил), 5-14-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, δ(Ο)0-2, Ν и ΝΗ, С3-Сю-циклоалкила, С1-С8-алкокси, С3-С|0циклоалкила, С6-С14-арила, 3-12-членного гетероциклоалкила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, δ(Ο)0-2, Ν и ΝΗ, 5-14-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, δ(Ο)0-2, Ν и ΝΗ, Λ(Ο)ΝΚ33Κ33ει (где К33 представляет собой водород, К33а представляет собой С1-С8-алкил или С3-С10-циклоалкил), С6-С14-арилокси, -8(Ο)ηΚ31 (где п имеет значение 0, К31 представляет собой С1-С8-алкил), карбокси, С1-С8алкоксикарбонила и -ΝΚ3:Ο’(Ο)Κ37 (где К32 представляет собой водород и К32а представляет собой С1-С8алкил или С1-С8-алкокси); или где указанный С1-С8-алкил необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью галогенами;
    гетероарил К8 и К8, независимо, необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из амино и С1-С8-алкила;
    гетероциклоалкил К8 и К8, независимо, необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из С1-С8-алкила, С1-С8-алкоксикарбонила, С6-С14-арил(С1-С8-алкила), гидрокси, С1-С8-алкокси и гидрокси(С1-С8)алкила;
    арил К8 и К8, независимо, необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси, С1-С8-алкокси, галогена, -NК32С(О)К32а (где К32 представляет собой водород, К32а представляет собой С1-С8-алкил или С1-С8-алкокси) и -ΝΚ348Ο2Κ34ει (где К34 представляет собой водород, К34а представляет собой С1-С8-алкил);
    С3-С10-циклоалкил К8 и К8, независимо, необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидрокси, гидрокси(С1-С8)алкила, С1-С8-алкокси, карбокси, -ΟΌΝΚ’Ύ33 (где К33 представляет собой водород, К33а представляет собой С1-С8-алкил или С3-С10циклоалкил) и С3-С10-циклоалкила;
    К9 представляет собой С1-С8-алкил или С6-С!4-арил;
    К25 и К25Ы независимо представляют собой водород, С1-С8-алкил, С2-С8-алкенил, С3-С!0-циклоалкил или С6-С14-арил;
    К25а представляет собой водород, С1-С8-алкил или С2-С8-алкенил;
    или его отдельный стереоизомер или смесь стереоизомеров, и необязательно, в форме его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
  3. 3. Соединение по п.1, где А представляет собой С6-С14-арилен; К3 представляет собой галоген, -ΝΚ8Κ8', -ΟΚ8, -€(Θ)ΟΚ8, Λ(Ο)ΝΚ8Κ8', -ΝΚΥ(Ο)ΟΚ8', -ΝΚΥ(Ο)Κ8', ΛΗ2Ν(Κ25)(ΝΚ25ειΚ251’),
    -0Η2ΝΚ2Α(=ΝΗ)(ΝΚ25ειΚ251’), -0Η2ΝΚ2Υ(=ΝΗ)(Ν(Κ25ει)(ΝΟ2)), -0Η2ΝΚ2Α(=ΝΗ)(Ν(Κ25ει)^Ν)),
    -0Η2ΝΚ2Α(=ΝΗ)(Κ25), -^^^(1^^)=^(1^), С^-алкил, С2-С6-алкенил, С3-С10-циклоалкил, 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О,
    - 170 019983
    8(О)0-2, N и ΝΉ, или 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, N и ΝΉ; где указанный алкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбранными из галогена, С7-С8-алкила, нитро, 3-12-членного гетероциклоалкила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, N и ΝΉ, С6-С!4-арила, 514-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, N и ΝΉ, -ОК8, -ΝΚ8Κ8', -№88(О)2К9, -8(О)тК9, -С(О)К8, -С(О)ОК8, ХК8С(О)ОК8' и -ЯК8С(О)К8'; К4 определен в п.1; или К3 и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или С(=NОН), или его отдельный стереоизомер или смесь стереоизомеров, и необязательно, в форме его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
  4. 4. Соединение по п.1, где А представляет собой фенилен; К4 представляет собой -ΝΚ8Κ8' (где К8 представляет собой водород, гидрокси, С1-С8-алкил, С1-С8-алкокси, С6-С14-арил, С3-С10-циклоалкил, 5-14членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, N и ΝΉ, или 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, N и ΝΉ, и К8 представляет собой гидрокси, С1-С8-алкокси, С6-С14арил, С3-С10-циклоалкил, 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, N и ИН, или 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, N и ΝΉ), -ЫН8(О)2К8, -С(О)ОК8, -С(О^К8К8', -ЯК8С(О)ОК8', -ЯК8С(О)К8', -СН2Ы(К25)(МК25аК25Ь), -СН2МК25С(=МН)(МК25аК25Ь), -СН2МК25С(=МН)^(К25а)^О2)), -СН2МК25С(=МН)(^К25а)(С^), -СН2№К25С(=МН)(К25) или
    -СН2МК25С(МК25аК25Ь)=СН^О2); или К3 и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или С(=NОН), или его отдельный стереоизомер или смесь стереоизомеров, и необязательно, в форме его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
  5. 5. Соединение по п.1, где А представляет собой С6-С14-арилен, К3 представляет собой галоген, гидрокси, амино или С1-С8-алкокси, или его отдельный стереоизомер или смесь стереоизомеров, и необязательно, в форме его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
  6. 6. Соединение по п.1, где А представляет собой С6-С!4-арилен, К4 представляет собой водород,
    -ЯК8К8', -С(О^К8К8', -ЫК8С(О)ОК8', -ЯК8С(О)К8', -СН2Н(К25)(ИК25аК25Ь), -СН2МК25С(=МН)(МК25аК25Ь), -СН2МК25С(=МН)^(К25а)^О2)), -СН2МК25С(=МН)^(К25а)(С^), -СН2МК25С(=МН)(К25),
    -СН2МК25С(МК25аК25Ь)=СН^О2), С1-С8-алкил, С2-С6-алкенил, С3-С!0-циклоалкил, 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, N и ΝΉ, или 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, N и ΝΉ; где указанный алкил необязательно замещен одной, двумя или тремя группами -ОК8, галоген, нитро, -8(О)тК9, 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, N и ΝΉ, -ЫК8К8', -ЯК8С(О)К8', -ЯК88(О)2К9, -ЯК8С(О)ОК8, С6-С14-арил; где указанный циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами -ИК8К8; где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из С1-С8-алкила и -С(О)ОК8; где указанный гетероарил необязательно замещен группой -ИК8К8, или его отдельный стереоизомер или смесь стереоизомеров, и необязательно, в форме его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
  7. 7. Соединение по п.1, где А представляет собой фенилен; К3 представляет собой водород; К4 представляет собой -ЫК8К8', -С(О)ЯК8К8', -ЫК8С(О)ОК8', -ЫК8С(О)К8', С1-С8-алкил или 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, N и ΝΉ; где указанный алкил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными
  8. 8 8 8' 8 8' из -ОК и -ΝΒ К ; где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен группой -ΝΒ К , или его отдельный стереоизомер или смесь стереоизомеров, и необязательно, в форме его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
    8. Соединение по п.1, где А представляет собой фенилен; К3 представляет собой С7-С8-алкокси; К4 представляет собой С1-С8-алкил или 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, N и ΝΉ, где указанный алкил замещен группой -ИК8К8, или его отдельный стереоизомер или смесь стереоизомеров, и необязательно, в форме его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
  9. 9. Соединение по п.1, где А представляет собой фенилен; К3 представляет собой галоген; К4 представляет собой С1-С8-алкил или 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из О, 8(О)0-2, N и ΝΉ, где указанный алкил замещен группой -ЫК8К8, или его отдельный стереоизомер или смесь стереоизомеров, и необязательно, в форме его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
  10. 10. Соединение по п.1, где А представляет собой фенилен и К3 и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С(О) или С(=NОН), или его отдельный стереоизомер или смесь стереоизомеров, и необязательно, в форме его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
  11. 11. Соединение по п.1, где А представляет собой фенилен; К3 представляет собой гидрокси; К4 представляет собой -С(О)ЯК8К8', -СН2Х(К25)(]МК25аК25Ь), -СН2МК25С(=МН)(МК25аК25Ь),
    - 171 019983
    -СΗ2NΚ25С(=N4)(Ы(Κ25а)(ЫΟ2)), -ΟΗ2ΝΚ25Ο(=ΝΗ)(Ν(Κ25ΕΙ)(ΟΝ)), -ΟΗ2ΝΚ25Ο(=ΝΗ)(Κ25),
    -СΗ2NΚ25С(NΚ25аΚ25Ь)=СΗ(ЫΟ2), С1-С8-алкил, С2-С6-алкенил, С3-С10-циклоалкил, 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из 0, 8(О)0-2, Ы и ΝΗ, или 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из 0, 8(О)0-2, Ы и ΝΗ; где указанный алкил необязательно замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из -ОН8, галогена, нитро, -8(О)тК9, 3-12-членного гетероциклоалкила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из 0, 8(О)0-2, Ы и ΝΗ, -ЫК8К8', -ЫК8С(О)К8', 514-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из 0, 8(О)0-2, Ы и ΝΗ, -ЫК88(О)2К9, -ЫК8С(О)ОК8' и С6-С14-арила; где указанный циклоалкил необязательно замещен одной группой -ЫК8К8; где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из С1-С8-алкила и -С(0)ОК8; где указанный гетероарил необязательно замещен -ЫК8К8, или его отдельный стереоизомер или смесь стереоизомеров, и необязательно, в форме его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
  12. 12. Соединение по п.1, где А представляет собой фенилен; К7 представляет собой йод или бром; X представляет собой фтор или хлор; К1, К2, К5 и К6 представляют собой водород; К10 и К12 независимо представляют собой водород или фтор, или его отдельный стереоизомер или смесь стереоизомеров, и необязательно, в форме его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
  13. 13. Соединение по п.12, где К10 представляет собой 3-фтор и К12 представляет собой водород или галоген; К10 представляет собой 3-фтор и К12 представляет собой 4-фтор; К10 представляет собой 4-фтор и К представляет собой 5-фтор; К представляет собой 4-фтор и К представляет собой 6-фтор; или К представляет собой 4-фтор и К10 представляет собой водород, или его отдельный стереоизомер или смесь стереоизомеров, и необязательно, в форме его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
  14. 14. Соединение по п.1, где А представляет собой фенилен, К3 представляет собой гидрокси, или его отдельный стереоизомер или смесь стереоизомеров, и необязательно, в форме его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
  15. 15. Соединение по п.14, где К4 представляет собой -С(О)ЫК8К8', -СΗ2Ы(К25)(NК25аК25Ь),
    -СΗ2NК25С(=N4)(ЫК25аК25Ь), -СΗ2ЫК25С(=N4)(Ы(К25а)(ЫΟ2)), -ΟΗ^^ΟνΝΗχΝ^^χΟΝ)),
    -СΗ2NК25С(=N4)(К25), -СΗ2NК25С(NК25аК25Ь)=СΗ(ЫΟ2), О-С^алкил, С3-С10-циклоалкил, 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из 0, 8(О)0-2, Ы и ΝΗ, или 5-14-членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из 0, 8(О)0-2, Ы и ΝΗ; где указанный алкил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил, независимо, необязательно замещены одной, двумя, тремя или четырьмя группами, независимо выбранными из галогена, С1-С8-алкила, нитро, 3-12-членного гетероциклоалкила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из 0, 8(О)0-2, Ы и ΝΗ, С6-С14-арила, 5-14-членного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из 0, 8(О)0-2, Ы и ΝΗ, -ОК8, -ЫК8К8', -ЫК88(О)2К9, -8(О)тК9, -С(О)К8, -С(О)ОК8, -ЫК8С(О)ОК8' и -ЫК8С(О)К8'; или где указанный алкил необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью галогенами, или его отдельный стереоизомер или смесь стереоизомеров, и необязательно, в форме его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
  16. 16. Соединение по п.15, где К4 представляет собой С1-С8-алкил, 3-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из 0, 8(О)0-2, Ы и ΝΗ, или 5-14членный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из 0, 8(О)0-2, Ы и ΝΗ; где указанный алкил необязательно замещен группой -ЫК8К8; где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен С1-С8-алкилом или -С(0)ОК8; где указанный гетероарил необязательно замещен С1-С8-алкилом, или его отдельный стереоизомер или смесь стереоизомеров, и необязательно, в форме его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
  17. 17. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
    - 172 019983
    1- ( {3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил]карбонил)азетидин-3-он; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-(гидроксиметил)азетидин-3-ол; 1-< {3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3 -(трифторметил)азетидин-3-ол; 1- ({з,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил(карбонил)- 3-проп-2-ен-1-илазетидин-3-ол; 3- [1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил]карбонил)-3-гидроксиазетидин-3 - ил]пропан-1,2-диол; 1-({З,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-этилазетидин-3-ол; 1-([з,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-метилазетидин-3-ол; 1-ί{3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-этенилазетидин-3-ол; 1-({З,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил]карбонил)азетидин-З-он; [1-({3,4-дифтор-2 - I (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил]карбонил)азетидин-3-ил]метанол; 1- [1-({3,4-ДИфтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]этан- 1,2-диол; 1-([З,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)N-гидроксиазетидин- 3-карбоксамид; 1,1-диметилэтил [1-ί{3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил]карбонил)азетидин-3-ил]карбамат; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил]карбонил)- 3-(пиррролидин-1-илметил)азетидин-3-ол; 3-[(диэтиламино)метил]-1-({з,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил]карбонил]азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-[(диметиламино)метил]азетидин-3-ол;
    - 173 019983
    Ν-бутилΊ-( {3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-карбоксамид; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)Ν-проп-2 -ен-1-илазетидин- 3 -карбоксамид; Ν- [1-({3 ,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-2метилпропанамид; Ы- [1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]формамид; Ν- [1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-3,4дигидроксибутанамид; метил [1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил]карбонил)азетидин-3-ил]карбамат; Ν-бутил-1-{{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-амин; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3- [ (23)-пиперидин-2-ил]азетидин-3-ол; 1-([з, 4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-[(2Е)-пиперидин-2-ил]азетидин-3-ол; (К)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-пиррролидин-2-илазетидин-3ол; (3)-1-({3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3 -пиррролидин-2 -илазе тидин-3 ол; 3-(аминометил)-1-({3,4-дифтор-2 -[(2-фтор-4 йодфенил)амино]фенил)карбонил)азетидин-3-ол; 3-[(13)-1-аминоэтил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол; 3-[(1К)-1-аминоэтил]-1-((З,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)азетидин-3-ол; (К)-(3-(1-аминопропил)-З-гидроксиазетидин-1-ил)(3,4-дифтор- 2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил)метанон;
    - 174 019983 (5)-(3-(1-аминопропил)-3-гидроксиазетидин-1-ил)(3,4-дифтор-
    2- (2-фтор-4-йодфениламино)фенил)метанон;
    1-({З,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)Ν-этилазетидин-3-карбоксамид;
    1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)Ν-(2-гидроксиэтил)азетидин-3-карбоксамид;
    1-({з,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил(карбонил)Ν-(2 -пиперидин-1-илэ тил)а зетидин-3 -карбоксамид;
    1- ({З,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)Ν-фенилазетидин-3-карбоксамид;
    Ν-[2-(диэтиламино)этил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)азетидин-3-карбоксамид;
    1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-
    3- (морфолин-4-илметил)азетидин-3-ол;
    1-{[1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)-3-гидроксиазетидин-3ил]метил}пиперидин-4 -ол;
    3-{[бис(2-гидроксиэтил)амино]метил}-1-({3,4-дифтор-2 -[ (2фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол;
    Ν-[1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)азетидин-3-ил]-2-(4метилпиперазин-1-ил)ацетамид;
    1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-
    3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]азетидин-3-ол;
    1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-
    3-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]азетидин-3-ол;
    1-((з,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-
    3-{[метил(1-метилпиррролидин-З-ил)амино]метил)азетидин-3-ол;
    3 -(1,4'-бипиперидин-11-илметил)-1-({3,4-дифтор-2 -[(2-фтор-4 йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол;
    Ν-[1-((з,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-Ν,Ν-бис(2гидроксиэтил)глицинамид;
    - 175 019983
    3-({4-[2-(диэтиламино)этил]пиперазин-1-ил]метил)-1-({3,4дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин 3-ол;
    1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)
    3-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил]азетидин-3-ол;
    Ν- [1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4йодфенил)амино]фенил]карбонил)азетидин-3-ил]-2-пиперидин-1 илацетамид;
    Ν- [1-({з,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-Ν3-(2гидроксиэтил)-Ν3-метил-бета-аланинамид;
    Ν-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)азетидин-3-ил]-Ν3,N3-бис(2гидроксиэтил)-бета-аланинамид;
    Ν- [1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4йодфенил)амино]фенил]карбонил)азетидин-3-ил]-Ν2,N2диэтилглицинамид;
    1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил) Ν-метилазетидин-З-амин;
    1- [1-({3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)азетидин-3-ил]-Ν,Νдиметилпиррролидин- 3-амин;
    2 - { [1-({3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)азетидин-3-ил]амино}этанол;
    Ν- [1-({3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)азетидин-3-ил]пропан-1,3диамин;
    1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил) К-метил-Ν-(2-пиридин-2-илэтил)азетидин-3-амин;
    Ν- [1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-Ν2метилглицинамид;
    1-<{3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил) Ν-этилазетидин-З-амин;
    - 176 019983
    1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)Ν-(2-метилпропил)азетидин-3-амин; Ν-(циклопропилметил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4 йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-амин; Ν-(циклогексилметил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)азетидин-3-амин; Ν-(циклопентилметил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)азетидин-3-амин; 3 -(азетидин-1-илметил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4 йодфенил)амино]фенил}карбонил)аэетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)- Ν-[(2,3-дигидроксипропил)окси]азетидин-3-карбоксамид; 2-({[1-({3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)азетидин-2ил]метил)амино)этанол; Ν-{[1-({3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-2-ил]метил}этан-1,2 диамин; Ν-(1-({з,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)аэетидин-3-ил]глицинамид; 6-({з-[(диметиламино)метил]азетидин-1-ил)карбонил)-2,3дифтор-Ν-(2-фтор-4-йодфенил)анилин; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-{[(1-метилэтил)амино]метил}азетидин-3-ол; 1-([3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил]карбонил)Ν-(3,4-дигидроксибутил)азетидин-3-карбоксамид; 1-({З,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)Ν-(2,3-дигидроксипропил)азетидин-3-карбоксамид; 1-((З,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-гидроксиазетидин-3-карбоксамид; 6-{[3-(аминометил)-3-(метилокси)азетидин-1-ил]карбонил]-2,3дифтор-Ν-(2-фтор-4-йодфенил)анилин;
    - 177 019983
    Ν-{ [1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4йодфенил)амино]фенил]карбонил)-З-гидроксиазетидин-Зил]метил}ацетамид;
    2,З-дифтор-Ν-(2-фтор-4-йодфенил)-6-[(3-{[(1метилэтил)амино]метил]азетидин-1-ил)карбонил]анилин;
    1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-[(этиламино)метил]азетидин-3-ол;
    1-({3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-{2-[(1-метилэтил)амино]этил]азетидин-3-ол;
    1-((3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)азетидин-3-ол;
    1-((3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-{1,1-диметил-2- [ (1-метилэтил)амино]этил}азетидин-3-ол;
    1-([з,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил]карбонил)3-{[(1-метилэтил)амино]метил]азетидин-3-амин;
    3-[(циклопропиламино)метил]-1-([3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил]карбонил)азетидин-3-ол;
    1-<{3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)3-{ [(2,2,2-трифторэтил)амино]метил)азетидин-3-ол;
    1-({3,4-дифтор-2 -[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)3-(1Н-имилазол-1-илметил)азетидин-3-ол;
    1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил]карбонил)-
    3 -{[(1,1-диметилэтил)амино]метил)азетидин-3-ол;
    3-[(циклопентиламино)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил]карбонил)азетидин-3-ол;
    1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-гидрокси-Ν-προπ-2-ен-1-илазетидин-3-карбоксамид;
    1-({з,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)Ν-(2,3-дигидроксипропил)-З-гидроксиазетидин-З-карбоксамид;
    1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)3-(1Н-1,2,3-триазол-1-илметил)азетидин-3-ол;
    1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-{[(2,2-диметилпропил)амино]метил]азетидин-3-ол;
    - 178 019983
    1-({з,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-[(пропиламино)метил]азетидин-З-ол; 1-([з,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)3 - { [(2-метилпропил)амино]метил}азетидин-З-ол; 3 - { {(циклопропилметил)амино]метил}-1-((3,4-дифтор-2-[ (2фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-З-ол; 1-((3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-{ [(фенилметил)амино]метил}азетидин-3-ол; 3 - { [(циклогексилметил)амино]метил}-1-({3,4-дифтор-2-[ (2фтор-4-йодфенил)амино)фенил}карбонил)азетидин-З-ол; 3-[(бутиламино)метил]-1-{(3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4 йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-З-ол; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-({[(1-этилпиррролидин-2-ил)метил]амино}метил)азетидин-Зол; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-{[(2-гидроксиэтил)амино]метил}азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-({[2-(диметиламино)этил]амино)метил)азетидин-З-ол; 1-({з,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил}- 3- { [(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]метил}азетидин-З-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-({[2-(4-метилфенил)этил]амино]метил)азетидин-З-ол; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-[(проп-2-ен-1-иламино)метил]азетидин-З-ол; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-({[2-(1-метилпиррролидин-2-ил)этил]амино)метил)азетидин-Зол; 1-((З,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-[(2,3 -дигидро-1Н-инден-2-иламино)метил]азетидин-З-ол; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-([(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]метил)азетидин-3-ол;
    - 179 019983
    1-( {3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил]- 3- ({[2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил]амино]метил)азетидинЗ-ол; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил]карбонил)- 3-({[(13,23)-2-гидроксициклопентил]амино(метил)азетидин-З- ол; 1-{{3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3 - {[(1,1-диметилпроп-2-ин-1-ил)амино]метил}азетидин-3-ол; 1-((з,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3 - { [(З-пиррролидин-1-илпропил)амино]метил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2- ] (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-{[(1,2-диметилпропил)амино]метил]азетидин-З-ол; 1-((з,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил > карбонил)- 3-{{[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]амино]метил)азетидин-З-ол; 1-({3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-({[1-метил-2-(метилокси)этил]амино]метил)азетидин-З-ол; 1-{{3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-({[3-(этилокси)пропил]амино(метил)азетидин-З-ол; 1-({3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил]карбонил)- 3-{[(1-этилпропил)амино]метил(азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил]карбонил)- 3-{[(3,3-диметилбутил)амино]метил)азетидин-З-ол; этил 4-({[1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)-З-гидроксиазетидин-З- ил]метил}амино)пиперидин-1-карбоксилат; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)3 - { [(3-метилбутил)амино]метил}азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил]карбонил)3-({[2-(этилокси}этил]амино}метил)азетидин-З-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-({[3 -(диметиламино)пропил]амино(метил)азетидин-З-ол; 3-1(циклобутиламино)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил(карбонил)азетидин-З-ол;
    - 180 019983
    3’({[3-(диэтиламино)пропил]амино)метил)-1-({3,4-дифтор-2[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)азетидин-3-ол; 1-({з,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-({[3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил]амино}метил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-({[2-(метилтио)этил]амино(метил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино(фенил)карбонил)- 3-({[1-(фенилметил)пиперидин-4-ил]амино]метил)азетидин-3-ол; 3- ({ [2,2-бис(метилокси)этил]амино(метил)-1-{{3,4-дифтор-2[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил]карбонил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3- {[(1,1,3,3-тетраметилбутил)амино]метил}азетидин-3-ол; 1- ({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил(карбонил)3-{[(1,1-диметилпропил)амино]метил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-[(2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино)метил]азетидин-3-ол; 1-({з,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-[({2-[(фенилметил)окси]циклопентил}амино)метил]азетидин-3ол; 3-{[(3-амино-2-гидроксипропил)амино]метил]-1-({3,4-дифтор-2[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил]карбонил)азетидин-3-ол; 1-({з,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-({[2-гидрокси-1-(фенилметил)этил]амино(метил)азетидин-3ол; 3-[(циклооктиламино)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4 йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол; 3-{ [ (1-циклогексилэтил)амино]метил]-1-{{3,4-дифтор-2-((2фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)азетидин-3-ол; 3 -[(циклогептиламино)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил(карбонил)азетидин-3-ол; 1-ί{3,4-дифтор~2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-{[(2-пиридин-З-илэтил)амино]метил(азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил(карбонил)- 3-({[3-{метилтио)пропил]амино(метил)азетидин-3-ол;
    - 181 019983
    Ы-циклогексил-Ы2-{[1-({з,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил}-З-гидроксиазетидин-Зил]метил)-2-метилаланинамид; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-{[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]метил}азетидин-3ол; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)3 -{[(3-гидроксипропил)амино]метил}а зетидин- 3 - ол; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3 -{[(2-пиридин-4-илэтил)амино]метил)азетидин-3-ол; 1-({з,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-({[1-(фенилметил)пиррролидин-3-ил]амино}метил)азетидин-3ол; 1-({3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-({[2-(2-тиенил)этил]амино}метил)азетидин-3-ол; 3-I({2-[бис(1-метилэтил)амино]этил}амино)метил]-1-({3,4дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин3 - ол; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-({[2-(фенилокси)этил]амино}метил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3- [ (фениламино)метил]азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)3-{ [ (2-гидроксипропил)амино]метил}азетидин-3-ол; 1- ({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)3 -[({2 -[(1-метилэтил)окси]этил)амино)метил]азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-{[(1-этилпиперидин-З-ил)амино]метил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)3 - ({ [2-(метилокси)этил]амино)метил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3- (1-нитропропил)азетидин-3-ол; 3-(1-аминоэтил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол;
    - 182 019983
    1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3- ({ [(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}метил)азетидин-3-ол; 1-({з,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-({[4 -(диметиламино)бутил]амино}метил)азетидин-3-ол; 1-{{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3 - { [(2-фуран-2-илэтил)амино]метил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-{1-[(1,1-диметилэтил)амино]этил}азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-{[(2-этилбутил)амино]метил}азетидин-3-ол; 1-{ [1-({з,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)-З-гидроксиазетидин-З- ил]метил}пиррролидин- 3 -ол; 1-({з,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-({(23)-2-[(метилокси)метил]пиррролидин-1- ил}метил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)3-{[(2-гидроксифенил)амино]метил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-{[(4-гидроксифенил)амино]метил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-{[(3-гидроксифенил)амино]метил}азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил(карбонил)- 3-[(фенилокси)метил]азетидин-З-ол; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3 - { [ (1г, Зг, БН, 7К) - трицикло [3,3, 1, I3'7] дец-2- иламино]метил}азетидин-3-ол; 3- ({[1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3ил]метил}амино)пропан-1,2-диол; Ν-{[1-({з,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3ил]метил}-Ь-аланин;
    - 183 019983
    1- ({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-[(фенилтио)метил]аэетидин-3-ол; Ν-{[1-({3,4-дифтор-2 -Ϊ(2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил)карбонил)-3-гидроксиазетидин-3 - ил]метил)-б-аланин; метил Ν-{ [1- ((з,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)-3-гидроксиазетидин-3 - ил]метил}аланинат; 3 - [ ({[1-{{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3 ил]метил}амино)окси]пропан-1,2-диол; 1-({3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3- ({ [ (5-метил-1,3,4-оксадиазол-2- ил)метил]амино}метил)азетидин-3-ол; 1-{[3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил(карбонил)3-{[(1-метилбутил)амино]метил}азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)3-{[(1-метилпропил)амино]метил}азетидин-3-ол; 1-({З,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-{[(2-метилбутил)амино]метил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-[(пентиламино)метил]азетидин-3-ол; 3-[(циклогексиламино)метил]-1-({3,4-дифтор-2 -[(2-фтор-4 йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-[1-(этиламино)этил]азетидин-3-ол; 3-[(азепан-3-иламино)метил]-1-({3,4-дифтор-2 -[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)азетидин-3-ол; 1-((3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил(карбонил)- 3- ({ [2-(диметиламино)-1-метилэтил]амино(метил)азетидин-3-ол; Ы-циклопропил-1-({[1-((З,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин- 3 ил]метил}амино)циклопентанкарбоксамид;
    - 184 019983
    1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-({[2-(2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил)этил]амино)метил)азетидин- 3 - ол; №-{[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил]карбонил)-З-гидроксиазетидин-З- ил]метил]-М-этил-2-метилаланинамид; 1-({3,4-дифтор-2 -[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил]- 3- [ (2-метилгидразино)метил]азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-[(гидроксиамино)метил]азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-{[(метилокси)амино]метил]азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-{[(этилокси)амино]метил}азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-[1-(этиламино)пропил]азетидин-3-ол; 3-[(азетидин-3-иламино)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил]карбонил)- 3-[ (1,3-тиазол-2-иламино)метил]азетидин-3-ол; 1,1-диметилэтил [3-({[1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил]карбонил}- 3 -гидроксиа эетидин- 3 ил]метил]амино)пропил]карбамат; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-([(пиррролидин-2-илметил)амино]метил]азетидин-3-ол; 1,1-диметилэтил 4 -[({ [1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)-З-гидроксиазетидин-З- ил]метил}амино)метил]пиперидин-1- карбоксилат; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-({[(2-гидроксифенил)метил]амино}метил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)3-({[(3-гидроксифенил)метил]амино}метил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-({[(4-гидроксифенил)метил]амино}метил)азетидин-3-ол;
    - 185 019983
    1- ({3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-{[(4-гидроксибутил)амино]метил}азетидин-3-ол; 1-((3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3 - { [(2-гидроксиэтил)окси]метил}азетидин-3-ол; 1-{{з,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-({[(13,28)-2-гидроксициклогексил]амино]метил)азетидин-3 ол; 1-<{3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)3-{[(1,1-диметил-2-пиррролидин-1илэтил)амино]метил)азетидин-3-ол; 1-{{з,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-({[(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил]амино)метил)азетидин-3ол; 1-{{з,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-ί{[(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил]амино}метил)азетидин-3 ол; 1-({3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)3 -({[(23)-2-(метилокси)циклопентил]амино}метил)азетидин-3ол; 3-{[1,1'-би(циклогексил)-2-иламино]метил}-1-<{3,4-дифтор-2[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-({[3-(метилокси)фенил]амино)метил)азетидин-3-ол; 1-({[1-({3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)-З-гидроксиазетидин-Зил]метил)амино)циклопентанкарбоновой кислоты; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-{[(4-фторфенил)амино]метил}азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-[(1,3,5-триазин-2-иламино)метил]азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3 -{[(транс-4-гидроксициклогексил)амино]метил}азетидин-3-ол; 3 -[(циклопент-З-ен-1-иламино)метил]-1-((з,4-дифтор-2-[(2фгор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол;
    - 186 019983
    Ν- [4 - ({ [1- ({3,4-дифтор-2- [ (2-φτορ-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)-З-гидроксиазетидин-Зил]метил}амино)фенил]ацетамид;
    Ν-]3-({[1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3 -гидроксиазетидин-3ил]метил)амино)фенил]ацетамид;
    1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)
    3-(1-метилпиррролидин-2-ил)азетидин-3-ол;
    1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил) 3 -[(1Н-1,2,4-триазол-3-иламино)метил]азетидин-3-ол;
    3 -[1-(диэтиламино)пропил]-1-({3,4-дифтор-2-I(2-фтор-4 йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол;
    3-({[1-((з,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)-З-гидроксиазетидин-Зил]метил)амино)-5-(гидроксиметил)циклопентан-1,2-диол;
    1-({з,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил) 3 -пиперидин-2-илазетидин-3 -ол;
    1-({з,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)
    3 -{[(3-фторфенил)амино]метил)азетидин-3-ол;
    1 - ({ 3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)
    3-(1-метилпиперидин-2-ил)азетидин-3-ол;
    1-{[1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)-З-гидроксиазетидин-Зил]метил}гуанидин;
    1-{(1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3ил]метил}- 3 - нитрогуанидин;
    N-{1-[1-({3,4-дифтор-2 - [ (2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)-3-гидроксиазетидин-3ил]этил]ацетамид;
    (2К)-Ν-{1-[1-( {3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)-З-гидроксиазетидин-Зил]этил)-3,3,3-трифтор-2 -(метилокси)-2-фенилпропанамид;
    - 187 019983
    1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-{[(пиперидин-4-илметил)амино]метил)азетидин-3-ол; 3-{[¢3-аминопропил)амино]метил}-1-({3,4-лифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)азетидин-З-ол; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-[({[2-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]метил(амино)метил]аэетидин-3-ол; 1-<{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-{[(2-гидроксициклогексил)амино]метил)азетидин-3-ол; 1-<{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)3 - { [(2,2,3,3,3-пентафторпропил)амино]метил}азетидин-3-ол; 1-ΐ{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-{[(3,3,3-трифторпропил)амино]метил(азетидин-З-ол; Ν-[3-({[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)-3-гидроксиазетидин~3ил]метил}амино)фенил]метансульфонаыид; Ν-{ [1-((3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)-З-гидроксиазетидин-З- ил]метил(метансульфонамид; 3-({[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил(карбонил)-З-гидроксиазетидин-Зил]метил(амино)-1Н-пиразол-5-ол; (1К,23)-4-({ [1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3 -гидроксиазетидин- 3 - ил]метил(амино)циклопентан-1,2-диол; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил(карбонил)- 3-({[1-(гидроксиметил)циклогексил]амино(метил)азетидин-З-ол; 3 - { [(3-хлорфенил)амино(метил}-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол; 3-{[(4-хлорфенил)амино]метил}-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-З-ол; 3- [ (5-амино-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил]-1-({3,4-дифтор-2[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)азетидин-З-ол;
    - 188 019983
    1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-{[(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]метил}азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил}амино]фенил}карбонил)- 3-(1-этилпиррролидин-2-ил)азетидин-3-ол; (2К)-Ν-{(15)-1- [1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3-гидроксиазетидин-3 - ил]этил}-3,3,3-трифтор-2-(метилокси)-2-фенилпропанамид; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-({[4-(метилокси)фенил]амино(метил)азетидин-3-ол; 3- (1-амино-2-метилпропил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)азетидин-3-ол; 3 -{[(4-аминофенил)амино]метил}-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4 йодфенил)амино]фенил)карбонил)азетидин-3-ол; 1- ({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)3-{[(2-гидрокси-2-метилциклопентил)амино]метил)азетидин-3Ол; 1-{{3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-{1-[(4-гидроксициклогексил)амино]этил}азетидин-3-ол; метил (2x1)-2-деокси-2-({[1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)-3-гидроксиазетидин-3- ил]метил(амино)-бета-0-арабино-гексопиранозид; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-пиридин-2-илазетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-({[1-(гидроксиметил)циклопентил]амино(метил)азетидин-3-ол; 1-циано-З-{[1-({з,4-дифтор-2-[(2-фтор-4 - йодфенил)амино]фенил)карбонил)-3-гидроксиазетидин-Зил] метил }гуанидин; б - ({3 - [ (этиламино)метил]-3-фторазетидин-1-ил}карбонил)-2,3дифтор-и-(2-фтор-4-йодфенил)анилин; 1-({3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3- (1-нитроэтил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил]карбонил)- 3-{ [ (З-фтор-4-гидроксифенил)амино]метил}азетидин-3-ол;
    - 189 019983
    1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-{[(2-фтор-4-гидроксифенил)амино]метил}азетидин- 3-ол; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-[1-(метиламино)этил]азетидин-З-ол; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-(1Н-имидазол-2-ил)азетидин-З-ол; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-(1Н-пирррол-2-ил)азетидин-З-ол; Ν- { [1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)-3-гидроксиазетидин-3- ил]метил}бензолкарбоксимидамид; 3-({[(Е)-1-амино-2-нитроэтенил]амино]метил)-1-({3,4-дифтор- 2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-З-ол; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3- (1-метил-1-нитроэтил)азетидин-З-ол; 3 -(1-амино-1-метилэтил)-1-({3,4-дифтор-2-[{2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)азетидин-3-ол; 3-[(1Н-бензимидазол-2-иламино)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-З-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3 -[(1Н-имидазол-2-иламино)метил]азетидин-З-ол; метил {1-[1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)-3-гидроксиазетидин-3- ил]этил}карбамат; 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1-({з,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил)карбонил)азетидин-3 -ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-[1-(диметиламино)этил]азетидин-З-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-[(пиримидин-2-иламино)метил]азетидин-З-ол; 1-({з,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил)карбонил)- 3-[(пиридин-2-иламино)метил]азетидин-З-ол; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил]карбонил)- 3-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)аэетидин-3-ол;
    - 190 019983
    3-(1-аминобутил)-1- ({з,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил]карбонил)азетидин-3-ол; 3-[амино(фенил)метил]-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-(5-метил-1Н-имидазол-2-ил)азетидин-3-ол; 1,1-диметилэтил (25)-2-[1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4- йодфенил)амино]фенил)карбонил)-З-гидроксиазетидин-З- ил]пиперидин-1-карбоксилат; 1-({2-[(4-бром-2-хлорфенил)амино]-3,4-дифторфенил)карбонил)- 3-пиперидин-2-илазетидин-3-ол; 3-(1-амино-З-гидроксипропил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-(1Н-имидазол-2-илметил)азетидин-3-ол; 3 -(1-аминоциклопентил)-1-({з,4-дифтор-2 -[(2-фтор-4 йодфенил)амино]фенил]карбонил)азетидин-3-ол; 3-(2-аминоциклогексил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил]карбонил)азетидин-3-ол; 3-(2-аминоциклопентил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил(карбонил)-азетидин-3-ол; 1- ({2-Е(4-бром-2-фторфенил)амино]-3,4-дифторфенил]карбонил)- 3-пиперидин-2-илазетидин-З-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-(З-метил-1-нитробутил)азетидин-3-ол; 3-(2-аминопиримидин-4-ил)-1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]фенил}карбонил)азетидин-3-ол; 1- ({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-[(15,25)-2-гидроксициклогексил]азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-[(15,2Р.)-2-гидроксициклогексил]азетидин-3-ол; 1-({3-фтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3[(25)-пиперидин-2-ил]азетидин-3-ол; 1-({4-фтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)-3[(25)-пиперидин-2-ил]азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2- [ (2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3 -(б-метилпиперидин-2-ил)азетидин-3-ол; 1-({3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]фенил}карбонил)- 3-пиперазин-2-илазетидин-3 -ол;
    или его отдельный стереоизомер или смесь стереоизомеров, и необязательно, в форме его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
  18. 18. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-17 или его отдельный стереоизомер или смесь стереоизомеров, необязательно, в форме его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
  19. 19. Способ ингибирования МЕК, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его отдельного стереоизомера или смеси стереоизомеров, необязательно, в форме его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и фармацевтически приемлемого носителя, наполнителя или разбавителя.
    - 191 019983
  20. 20. Способ лечения пролиферативного заболевания, расстройства или синдрома, который включает введение пациенту соединения по любому из пп.1-17 или его отдельного стереоизомера или смеси стереоизомеров, необязательно, в форме его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или введение пациенту фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-17 или его отдельного стереоизомера или смеси стереоизомеров, необязательно, в форме его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и фармацевтически приемлемого носителя, наполнителя или разбавителя.
  21. 21. Способ лечения рака, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-17 или его отдельного стереоизомера или смеси стереоизомеров, необязательно, в форме его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или введение пациенту фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-17 или его отдельного стереоизомера или смеси стереоизомеров, необязательно, в форме его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и фармацевтически приемлемого носителя, наполнителя или разбавителя.
  22. 22. Способ по п.21, где рак представляет собой меланому, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, папиллярный и анапластический рак щитовидной железы, эндометриальный рак или рак яичников.
    4^) Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200801041A 2005-10-07 2006-10-05 Ингибиторы mek и способы их применения EA019983B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US72457805P 2005-10-07 2005-10-07
US80284006P 2006-05-23 2006-05-23
PCT/US2006/039126 WO2007044515A1 (en) 2005-10-07 2006-10-05 Azetidines as mek inhibitors for the treatment of proliferative diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200801041A1 EA200801041A1 (ru) 2009-02-27
EA019983B1 true EA019983B1 (ru) 2014-07-30

Family

ID=37728416

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201400111A EA025871B9 (ru) 2005-10-07 2006-10-05 Ингибиторы mek и способы их применения
EA201691142A EA032466B1 (ru) 2005-10-07 2006-10-05 Способы получения ингибиторов mek
EA200801041A EA019983B1 (ru) 2005-10-07 2006-10-05 Ингибиторы mek и способы их применения

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201400111A EA025871B9 (ru) 2005-10-07 2006-10-05 Ингибиторы mek и способы их применения
EA201691142A EA032466B1 (ru) 2005-10-07 2006-10-05 Способы получения ингибиторов mek

Country Status (32)

Country Link
US (8) US7803839B2 (ru)
EP (1) EP1934174B1 (ru)
JP (8) JP5129143B2 (ru)
KR (2) KR20130058072A (ru)
CN (5) CN104892582B (ru)
AT (1) ATE504565T1 (ru)
AU (1) AU2006302415B2 (ru)
BR (1) BRPI0617165B1 (ru)
CA (3) CA2927656C (ru)
CY (2) CY1111670T1 (ru)
DE (1) DE602006021205D1 (ru)
DK (1) DK1934174T3 (ru)
EA (3) EA025871B9 (ru)
ES (1) ES2365070T3 (ru)
FR (1) FR16C0021I2 (ru)
GE (1) GEP20125456B (ru)
HK (2) HK1119698A1 (ru)
HR (1) HRP20110498T1 (ru)
HU (1) HUS1600021I1 (ru)
IL (5) IL189900A (ru)
LT (1) LTC1934174I2 (ru)
LU (1) LU93078I2 (ru)
MY (1) MY162174A (ru)
NL (1) NL300809I2 (ru)
NO (4) NO347091B1 (ru)
NZ (1) NZ567140A (ru)
PL (1) PL1934174T3 (ru)
PT (1) PT1934174E (ru)
RS (1) RS51782B (ru)
SI (1) SI1934174T1 (ru)
WO (1) WO2007044515A1 (ru)
ZA (1) ZA200802075B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2762181C2 (ru) * 2015-06-30 2021-12-16 Экселиксис, Инк. Кристаллическая фумаратная соль (s)-[3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил][3-гидрокси-3-(пиперидин-2-ил)азетидин-1-ил]метанона

Families Citing this family (247)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2007004781A (es) * 2004-10-20 2007-05-11 Applied Research Systems Derivados de 3-arilamino piridina.
NZ567140A (en) * 2005-10-07 2011-09-30 Exelixis Inc Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases
GB0601962D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Ucb Sa Therapeutic agents
AU2007284562B2 (en) * 2006-08-16 2013-05-02 Exelixis, Inc. Using PI3K and MEK modulators in treatments of cancer
CA2667961A1 (en) 2006-10-31 2008-05-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors
AU2007334402B2 (en) * 2006-12-14 2014-02-13 Exelixis, Inc. Methods of using MEK inhibitors
WO2008124085A2 (en) * 2007-04-03 2008-10-16 Exelixis, Inc. Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors
CN101679235A (zh) * 2007-05-10 2010-03-24 辉瑞有限公司 氮杂环丁烷衍生物和它们作为前列腺素e2拮抗剂的用途
PE20140625A1 (es) 2007-07-16 2014-05-29 Genentech Inc ANTICUERPOS ANTI-CD79b E INMUNOCONJUGADOS HUMANIZADOS
EP2474557B1 (en) 2007-07-16 2014-08-20 Genentech, Inc. Anti-CD79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
GB0714384D0 (en) 2007-07-23 2007-09-05 Ucb Pharma Sa theraputic agents
WO2009093008A1 (en) 2008-01-21 2009-07-30 Ucb Pharma S.A. Thieno-pyridine derivatives as mek inhibitors
RU2553566C2 (ru) 2008-01-31 2015-06-20 Дженентек, Инк. АНТИ-CD79b АНТИТЕЛА И ИММУНОКОНЪЮГАТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
EP3692988A3 (en) 2008-03-18 2020-10-14 Genentech, Inc. Combinations of an anti-her2 antibody-drug conjugate and 5-fu, anti-vegf antibody, carboplatin or abt-869 and methods of use
GB0811304D0 (en) 2008-06-19 2008-07-30 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
BRPI0910175A2 (pt) * 2008-07-01 2017-03-21 Genentech Inc composto de fórmula i e ii, composição farmacêutica, método de inibição do crescimento de células anormais ou de tratamento de um distúrbio hiperproliferativo em um mamífero e método de tratamento de uma doença inflamatória em um mamífero
MX2010014565A (es) 2008-07-01 2011-03-04 Genentech Inc Isoindolona y metodos de uso.
US9084781B2 (en) 2008-12-10 2015-07-21 Novartis Ag MEK mutations conferring resistance to MEK inhibitors
EP2405916B1 (en) 2009-03-12 2018-02-07 Genentech, Inc. Combinations of phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and chemotherapeutic agents for the treatment of hematopoietic malignancies
CA2761445A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Genentech, Inc. Bicyclic pyrimidine pi3k inhibitor compounds selective for p110 delta, and methods of use
AU2010299820A1 (en) 2009-09-28 2012-04-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzoxepin PI3K inhibitor compounds and methods of use
US8242104B2 (en) 2009-09-28 2012-08-14 F. Hoffman-La Roche Ag Benzoxazepin P13K inhibitor compounds and methods of use
US20110086837A1 (en) * 2009-10-12 2011-04-14 Genentech, Inc. Combinations of a pi3k inhibitor and a mek inhibitor
CN102596951B (zh) * 2009-11-04 2015-04-15 诺华股份有限公司 用作mek抑制剂的杂环磺酰胺衍生物
AR079256A1 (es) 2009-12-04 2012-01-04 Genentech Inc Metodo para el tratamiento del cancer de mama metastasico con trastuzumab-mcc-dm1
CA2787714C (en) 2010-01-22 2019-04-09 Joaquin Pastor Fernandez Inhibitors of pi3 kinase
CA2786294A1 (en) 2010-02-22 2011-08-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrido[3,2-d]pyrimidine pi3k delta inhibitor compounds and methods of use
EP3028699B1 (en) 2010-02-25 2018-03-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
ES2714875T3 (es) 2010-03-09 2019-05-30 Dana Farber Cancer Inst Inc Métodos de diagnóstico y tratamiento del cáncer en pacientes que presentan o desarrollan resistencia a una primera terapia del cáncer
WO2011121317A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Imidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazoles as protein or lipid kinase inhibitors
MX2012011533A (es) 2010-04-07 2012-12-17 Hoffmann La Roche Compuestos de pirazol-4-il-heterociclil-carboxamida y metodos de uso.
EP2528625B1 (en) 2010-04-15 2013-07-10 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
RU2617405C2 (ru) 2010-05-07 2017-04-25 Джилид Коннектикут, Инк. Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения
WO2012007493A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Purine compounds selective for ρi3κ p110 delta, and methods of use
JP5933544B2 (ja) 2010-07-26 2016-06-08 バイオマトリカ， インコーポレーテッド 外界温度で出荷および貯蔵中の血中ｄｎａ、ｒｎａおよびタンパク質ならびに他の生体試料を安定化させるための組成物
WO2012018639A2 (en) 2010-07-26 2012-02-09 Biomatrica, Inc. Compositions for stabilizing dna, rna and proteins in saliva and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures
KR101864908B1 (ko) 2010-09-01 2018-06-05 질레드 코네티컷 인코포레이티드 피리다지논, 그의 제조 방법 및 사용 방법
CN106220614B (zh) 2010-09-01 2019-07-16 吉利德康涅狄格有限公司 吡啶酮/吡嗪酮、其制备方法及使用方法
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
US20140080810A1 (en) 2010-11-15 2014-03-20 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as Inhibitors of PI3K/mTOR and Methods of Their Use and Manufacture
AR084312A1 (es) 2010-12-16 2013-05-08 Genentech Inc Compuestos triciclicos inhibidores de la pi3k y composiciones farmaceuticas
EP2673269A1 (en) 2011-02-09 2013-12-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic compounds as pi3 kinase inhibitors
WO2012126901A1 (en) 2011-03-21 2012-09-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzoxazepin compounds selective for pi3k p110 delta and methods of use
CN102718750B (zh) * 2011-03-31 2015-03-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 含吖啶环的氨基吡啶类衍生物及其用途
ES2620644T3 (es) 2011-04-01 2017-06-29 Genentech, Inc. Combinaciones de compuestos inhibidores de AKT y agentes quimioterapéuticos, y métodos de uso
MX2013011333A (es) * 2011-04-01 2014-04-16 Genentech Inc Combinaciones de compuestos inhibidores de akt y mek, y metodos de uso.
KR101953210B1 (ko) 2011-05-19 2019-02-28 푼다시온 센트로 나시오날 드 인베스티가시오네스 온콜로기카스 카를로스Ⅲ 단백질 키나아제 억제제로서의 대환식 화합물
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
AR086647A1 (es) 2011-06-03 2014-01-15 Hoffmann La Roche Metodos para tratar el mesotelioma con un compuesto inhibidor de la pi3k
BR112014002353B1 (pt) * 2011-08-01 2022-09-27 Genentech, Inc Usos de antagonistas de ligação do eixo pd-1 e inibidores de mek, composições farmacêuticas, e kit
KR20140071361A (ko) 2011-08-12 2014-06-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 피라졸로[3,4-c]피리딘 화합물 및 사용 방법
JP6120861B2 (ja) 2011-09-27 2017-04-26 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ピラゾール−４−イル−ヘテロシクリル−カルボキサミド化合物と使用方法
BR112014009050B1 (pt) 2011-10-14 2022-06-21 Medimmune Limited Conjugado anticorpo-fármaco de pirrolbenzodiazepinas, composição farmacêutica que compreende o mesmo, bem como compostos de pirrolbenzodiazepinas
AU2012328980A1 (en) * 2011-10-28 2014-04-24 Genentech, Inc. Therapeutic combinations and methods of treating melanoma
UA111756C2 (uk) 2011-11-03 2016-06-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Сполуки гетероарилпіридону та азапіридону як інгібітори тирозинкінази брутона
RU2628616C2 (ru) 2011-11-03 2017-08-21 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Бициклические соединения пиперазина
AR088643A1 (es) 2011-11-03 2014-06-25 Genentech Inc Compuestos de 8-fluoroftalazin-1(2h)-ona
WO2013067277A1 (en) 2011-11-03 2013-05-10 Genentech, Inc. Alkylated piperazine compounds as inhibitors of btk activity
EP2592103A1 (en) 2011-11-08 2013-05-15 Adriacell S.p.A. Polymer aldehyde derivatives
KR20140125351A (ko) 2011-11-23 2014-10-28 이제니카 바이오테라퓨틱스, 인크. 항-cd98 항체 및 이의 사용 방법
WO2013082511A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Genentech, Inc. Methods for overcoming tumor resistance to vegf antagonists
CN103204825B (zh) 2012-01-17 2015-03-04 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噻唑化合物及其制备方法和用途
WO2013113102A1 (en) 2012-02-01 2013-08-08 The Governors Of The University Of Alberta USE OF PDGFR-α AS DIAGNOSTIC MARKER FOR PAPILLARY THYROID CANCER
US20150141470A1 (en) 2012-05-08 2015-05-21 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
SG10201706196XA (en) 2012-06-08 2017-08-30 Hoffmann La Roche Mutant selectivity and combinations of a phosphoinositide 3 kinase inhibitor compound and chemotherapeutic agents for the treatment of cancer
JP6242885B2 (ja) 2012-06-27 2017-12-06 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ５−アザインダゾール化合物及び使用方法
JP2015528818A (ja) 2012-08-02 2015-10-01 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｅｔｂｒ抗体およびイムノコンジュゲート
MX2015001407A (es) 2012-08-02 2015-05-08 Genentech Inc Inmunoconjugados y anticuerpos anti-etbr.
CN104780976B (zh) 2012-08-13 2019-01-01 洛克菲勒大学 治疗和诊断黑素瘤
PT2884979T (pt) 2012-08-17 2019-09-04 Hoffmann La Roche Terapêuticas combinadas para o melanoma, compreendendo a administração de cobimetinib e vemurafinib
EP2890698B1 (en) 2012-08-30 2017-03-01 F. Hoffmann-La Roche AG Dioxino- and oxazin-[2,3-d]pyrimidine pi3k inhibitor compounds and methods of use
EP2900657B1 (en) 2012-09-26 2020-03-11 F.Hoffmann-La Roche Ag Cyclic ether pyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamide compounds and methods of use
AU2013329311A1 (en) 2012-10-09 2015-04-30 Igenica Biotherapeutics, Inc. Anti-C16orf54 antibodies and methods of use thereof
CA3060520C (en) 2012-10-12 2022-05-17 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
KR101995620B1 (ko) 2012-10-12 2019-07-03 에이디씨 테라퓨틱스 에스에이 피롤로벤조디아제핀-항체 컨주게이트
NZ707490A (en) 2012-10-12 2018-09-28 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-anti-cd22 antibody conjugates
LT2839860T (lt) 2012-10-12 2019-07-10 Medimmune Limited Pirolobenzodiazepinai ir jų konjugatai
CA2887894C (en) 2012-10-12 2019-10-29 Adc Therapeutics Sarl Pyrrolobenzodiazepine - anti-psma antibody conjugates
MY186549A (en) * 2012-10-12 2021-07-26 Exelixis Inc Novel process for making compounds for use in the treatment of cancer
US10736903B2 (en) 2012-10-12 2020-08-11 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-anti-PSMA antibody conjugates
US10695433B2 (en) 2012-10-12 2020-06-30 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
NZ707534A (en) 2012-10-12 2018-08-31 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
WO2014074785A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. Methods of predicting outcome and treating breast cancer
US9556112B2 (en) * 2012-11-15 2017-01-31 Duquesne University Of The Holy Ghost Carboxylic acid ester prodrug inhibitors of MEK
TW201441193A (zh) * 2012-12-06 2014-11-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd 吡啶酮化合物
EP2934572A4 (en) 2012-12-20 2016-11-23 Biomatrica Inc FORMULATIONS AND METHODS FOR STABILIZING PCR REAGENTS
EA032986B1 (ru) 2012-12-21 2019-08-30 Медимьюн Лимитед Пирролобензодиазепины
AU2013366493B2 (en) 2012-12-21 2017-08-24 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
KR20150118159A (ko) 2013-02-22 2015-10-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 암의 치료 방법 및 약물 내성의 예방 방법
DK2958944T3 (da) 2013-02-22 2019-06-24 Abbvie Stemcentrx Llc Anti-dll3-antistof-pbd-konjugater og anvendelser deraf
WO2014133071A1 (ja) 2013-02-27 2014-09-04 第一三共株式会社 Ｍａｐｋシグナル伝達経路を阻害する化合物に対する応答性を予測する方法
JP6340019B2 (ja) 2013-03-13 2018-06-06 メドイミューン・リミテッドＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ ピロロベンゾジアゼピン及びそのコンジュゲート
TWI680766B (zh) 2013-03-13 2020-01-01 英商梅迪繆思有限公司 吡咯并苯并二氮呯及其共軛物
BR112015023333A8 (pt) 2013-03-13 2018-04-17 Medimmune Ltd pirrolbenzodiazepinas e conjugados dos mesmos
US20140271634A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 The Regents Of The University Of California Combinations of a mek inhibitor compound with an her3/egfr inhibitor compound and methods of use
CN105246483A (zh) 2013-03-15 2016-01-13 癌症研究技术有限责任公司 用于γ-谷氨酰循环调节的方法和组合物
US9802888B2 (en) 2013-03-22 2017-10-31 University Of Hawaii STAT3 inhibitors
CA2914369C (en) 2013-06-06 2023-02-14 Igenica Biotherapeutics, Inc. Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof
CA2915250A1 (en) 2013-06-13 2015-01-08 Biomatrica, Inc. Cell stabilization
MX2015018038A (es) 2013-07-03 2016-03-16 Hoffmann La Roche Compuestos de heteroaril-piridona y aza-piridona-amida.
AU2014312215B2 (en) 2013-08-28 2020-02-27 Abbvie Stemcentrx Llc Site-specific antibody conjugation methods and compositions
US9532987B2 (en) 2013-09-05 2017-01-03 Genentech, Inc. Use of a combination of a MEK inhibitor and an ERK inhibitor for treatment of hyperproliferative diseases
AU2014391422A1 (en) 2013-09-17 2015-12-17 Obi Pharma, Inc. Compositions of a carbohydrate vaccine for inducing immune responses and uses thereof in cancer treatment
WO2015052535A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
GB201317982D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
WO2015052532A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
EP3054985B1 (en) 2013-10-11 2018-12-26 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
WO2015082583A1 (en) 2013-12-05 2015-06-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl pyridone and aza-pyridone compounds with electrophilic functionality
US10214584B2 (en) 2014-01-15 2019-02-26 Order-Made Medical Research Inc. Therapeutic pharmaceutical composition employing anti-SLC6A6 antibody
CN104788365B (zh) * 2014-01-16 2018-08-10 上海艾力斯医药科技有限公司 异烟酰胺衍生物、其制备方法及应用
KR20160127140A (ko) 2014-03-18 2016-11-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 옥세판-2-일-피라졸-4-일-헤테로사이클릴-카복사마이드 화합물 및 사용 방법
GB201406767D0 (en) 2014-04-15 2014-05-28 Cancer Rec Tech Ltd Humanized anti-Tn-MUC1 antibodies anf their conjugates
CA2946112C (en) 2014-04-18 2020-11-24 The Governors Of The University Of Alberta Targeted therapy to restore radioactive iodine transport in thyroid cancer
AU2015249633B2 (en) 2014-04-25 2020-10-15 Genentech, Inc. Methods of treating early breast cancer with Trastuzumab-MCC-DM1 and Pertuzumab
WO2015172073A1 (en) 2014-05-08 2015-11-12 Cornell University Bio-adhesive gels and methods of use
WO2015182734A1 (ja) * 2014-05-30 2015-12-03 協和発酵キリン株式会社 含窒素複素環化合物
EP3656215B1 (en) 2014-06-10 2021-08-04 Biomatrica, INC. Stabilization of thrombocytes at ambient temperatures
CN106573060A (zh) 2014-07-15 2017-04-19 豪夫迈·罗氏有限公司 使用pd‑1轴结合拮抗剂和mek抑制剂治疗癌症的组合物
JP6531166B2 (ja) 2014-09-10 2019-06-12 メドイミューン・リミテッドＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ ピロロベンゾジアゼピン及びそのコンジュゲート
TW201625688A (zh) 2014-09-12 2016-07-16 建南德克公司 經半胱胺酸改造之抗體及接合物
GB201416112D0 (en) 2014-09-12 2014-10-29 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
CN114106185A (zh) 2014-09-12 2022-03-01 基因泰克公司 抗her2抗体和免疫缀合物
PE20170905A1 (es) 2014-09-17 2017-07-12 Genentech Inc Pirrolobenzodiazepinas y conjugados de anticuerpo-disulfuro de las mismas
WO2016044396A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Genentech, Inc. Immunoconjugates comprising anti-her2 antibodies and pyrrolobenzodiazepines
EP3201186B1 (en) 2014-10-02 2019-02-27 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrazole carboxamide compounds for use in the treament of disorders mediated by bruton's tyrosine kinase (btk)
WO2016061253A1 (en) 2014-10-14 2016-04-21 Exelixis, Inc. Drug combination to treat melanoma
CN107148285B (zh) 2014-11-25 2022-01-04 Adc治疗股份有限公司 吡咯并苯并二氮杂䓬-抗体缀合物
SG11201704752WA (en) 2014-12-11 2017-07-28 Pierre Fabre Médicament Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof
WO2016095089A1 (en) * 2014-12-15 2016-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Erk inhibitors
WO2016095088A1 (en) 2014-12-15 2016-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Erk inhibitors
CN112457310A (zh) 2014-12-18 2021-03-09 豪夫迈·罗氏有限公司 四氢-吡啶并[3,4-b]吲哚雌激素受体调节剂及其用途
CA2982205A1 (en) 2015-04-10 2016-10-13 David W. Andrews Methods and compositions for treating cancers and enhancing therapeutic immunity by selectively reducing immunomodulatory m2 monocytes
GB201506402D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
GB201506389D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
GB201506411D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Bergenbio As Humanized anti-axl antibodies
JP6822980B2 (ja) 2015-05-30 2021-01-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｈｅｒ２陽性転移性乳癌の治療方法
CN108064246A (zh) 2015-06-15 2018-05-22 基因泰克公司 抗体和免疫结合物
IL256299B2 (en) 2015-06-30 2023-11-01 Genentech Inc Immediate-release tablets containing a drug and processes for creating the tablets
WO2017001658A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzoxazepin oxazolidinone compounds and methods of use
SG10201913980SA (en) 2015-07-02 2020-03-30 Hoffmann La Roche Benzoxazepin oxazolidinone compounds and methods of use
US20190008859A1 (en) 2015-08-21 2019-01-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a MEK Inhibitor and a BTK Inhibitor
AR105910A1 (es) 2015-09-04 2017-11-22 Obi Pharma Inc Matrices de glicano y método de uso
MX2018005233A (es) 2015-11-03 2019-04-29 Genentech Inc Combinacion de inhibidor de bcl-2 e inhibidor de mek para el tratamiento de cancer.
WO2017087280A1 (en) 2015-11-16 2017-05-26 Genentech, Inc. Methods of treating her2-positive cancer
ES2824120T3 (es) 2015-11-19 2021-05-11 Hoffmann La Roche Procedimientos de tratamiento del cáncer usando inhibidores de b-raf e inhibidores de los puntos de control inmunitario
AU2016368265B2 (en) 2015-12-08 2021-10-28 Biomatrica, Inc. Reduction of erythrocyte sedimentation rate
CN105330643B (zh) * 2015-12-09 2017-12-05 苏州明锐医药科技有限公司 卡比替尼的制备方法
GB201601431D0 (en) 2016-01-26 2016-03-09 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB201602359D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
GB201602356D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
CA2997859C (en) 2016-02-29 2024-06-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosage form compositions comprising an inhibitor of bruton's tyrosine kinase
JP7085985B2 (ja) 2016-03-04 2022-06-17 大鵬薬品工業株式会社 悪性腫瘍治療用製剤及び組成物
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
KR20180121786A (ko) 2016-03-29 2018-11-08 오비아이 파머 인코퍼레이티드 항체, 제약 조성물 및 방법
US10980894B2 (en) 2016-03-29 2021-04-20 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
JP2019518426A (ja) 2016-04-15 2019-07-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの診断及び治療方法
TWI697333B (zh) 2016-04-22 2020-07-01 台灣浩鼎生技股份有限公司 經由Globo系列抗原之免疫活化或免疫調節之癌症免疫療法
GB201607478D0 (en) 2016-04-29 2016-06-15 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
CN106045969B (zh) * 2016-05-27 2019-04-12 湖南欧亚药业有限公司 一种卡比替尼的合成方法
EP3472162B1 (en) 2016-06-16 2021-11-17 F. Hoffmann-La Roche AG Heteroaryl estrogen receptor modulators and uses thereof
US20170362228A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Genentech, Inc. TETRAHYDRO-PYRIDO[3,4-b]INDOLE ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF
KR20190067765A (ko) 2016-07-27 2019-06-17 오비아이 파머 인코퍼레이티드 면역원성/치료 글리칸 조성물 및 그의 용도
CN106220607B (zh) * 2016-07-27 2018-09-18 成都百事兴科技实业有限公司 一种s-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的合成方法
KR102528998B1 (ko) 2016-07-29 2023-05-03 오비아이 파머 인코퍼레이티드 인간 항체, 제약 조성물 및 방법
TW201811369A (zh) 2016-08-12 2018-04-01 美商建南德克公司 Mek抑制劑、pd-1軸抑制劑及vegf抑制劑之組合療法
TW201815419A (zh) 2016-09-29 2018-05-01 美商建南德克公司 Mek抑制劑、 pd-1軸抑制劑及紫杉烷之組合療法
GB201617466D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine conjugates
WO2018094414A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Obi Pharma, Inc. Conjugated biological molecules, pharmaceutical compositions and methods
PT3544636T (pt) 2017-02-08 2021-05-04 Medimmune Ltd Conjugados de anticorpos-pirrolobenzodiazepinas
GB201702031D0 (en) 2017-02-08 2017-03-22 Medlmmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
WO2018146199A1 (en) 2017-02-08 2018-08-16 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
CN106866624B (zh) * 2017-02-27 2017-12-26 济宁医学院 一种卡比替尼的化学合成方法
WO2018187478A1 (en) 2017-04-04 2018-10-11 University Of Miami Biomarkers indicative of prostate cancer and treatment thereof
HUE059828T2 (hu) 2017-04-18 2023-01-28 Medimmune Ltd Pirrolobenzodiazepin konjugátumok
US11596696B2 (en) 2017-04-20 2023-03-07 Adc Therapeutics Sa Combination therapy with an anti-CD25 antibody-drug conjugate
CA3057748A1 (en) 2017-04-20 2018-10-25 Adc Therapeutics Sa Combination therapy with an anti-axl antibody-drug conjugate
BR112019026564A2 (pt) 2017-06-14 2020-06-30 Adc Therapeutics Sa regimes de dosagem para a administração de um adc anti-cd19
US11426467B2 (en) 2017-06-14 2022-08-30 Adc Therapeutics Sa Dosage regimes for the administration of an anti-CD25 ADC
SI3668874T1 (sl) 2017-08-18 2022-04-29 Medimmune Limited Pirolobenzodiazepinski konjugati
CA3073073A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Diagnostic and therapeutic methods for cancer
US20210008047A1 (en) 2018-02-13 2021-01-14 Vib Vzw Targeting minimal residual disease in cancer with rxr antagonists
GB201803342D0 (en) 2018-03-01 2018-04-18 Medimmune Ltd Methods
AU2019239404B2 (en) 2018-03-19 2021-12-23 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition including sodium alkyl sulfate
WO2019183320A1 (en) 2018-03-21 2019-09-26 Colorado State University Research Foundation Cancer vaccine compositions and methods of use thereof
KR20200122354A (ko) 2018-03-26 2020-10-27 후지필름 가부시키가이샤 감광성 수지 조성물과 그 제조 방법, 레지스트막, 패턴 형성 방법, 및 전자 디바이스의 제조 방법
GB201806022D0 (en) 2018-04-12 2018-05-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
SG11202010469QA (en) 2018-05-23 2020-11-27 Adc Therapeutics Sa Molecular adjuvant
US11203645B2 (en) 2018-06-27 2021-12-21 Obi Pharma, Inc. Glycosynthase variants for glycoprotein engineering and methods of use
GB201811364D0 (en) 2018-07-11 2018-08-29 Adc Therapeutics Sa Combination therapy
CN112740043A (zh) 2018-07-20 2021-04-30 皮埃尔法布雷医药公司 Vista受体
CA3107085A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Adc Therapeutics Sa Combination of anti-cd19 antibody-pyrroloenzodiazepine conjugate and ve netoclax
EP3867409A1 (en) 2018-10-16 2021-08-25 Novartis AG Tumor mutation burden alone or in combination with immune markers as biomarkers for predicting response to targeted therapy
CN113498340A (zh) * 2018-11-20 2021-10-12 恩福莱克逊治疗有限公司 用于治疗皮肤疾病噻吩基苯胺化合物
US20220087989A1 (en) * 2018-11-20 2022-03-24 Nflection Therapeutics, Inc. Aryl-aniline and heteroaryl-aniline compounds for treatment of skin cancers
US11572344B2 (en) 2018-11-20 2023-02-07 Nflection Therapeutics, Inc. Cyanoaryl-aniline compounds for treatment of dermal disorders
WO2020109251A1 (en) 2018-11-29 2020-06-04 Adc Therapeutics Sa Dosage regime
US20220347309A1 (en) 2018-12-19 2022-11-03 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine resistance
GB201820725D0 (en) 2018-12-19 2019-01-30 Adc Therapeutics Sarl Pyrrolobenzodiazepine resistance
CN113195000A (zh) 2018-12-21 2021-07-30 第一三共株式会社 抗体-药物缀合物和激酶抑制剂的组合
WO2020187674A1 (en) 2019-03-15 2020-09-24 Sandoz Ag Crystalline (s)-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)phenyl][3-hydroxy-3-(piperidin-2-yl)azetidin-1-yl]methanone hemisuccinate
CA3129665A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
US20200306243A1 (en) 2019-03-29 2020-10-01 Medimmune Limited Compounds and conjugates thereof
TWI735210B (zh) 2019-04-26 2021-08-01 中國醫藥大學 Ａｄａｍ９抑制劑作為免疫調節劑之用途
GB201908128D0 (en) 2019-06-07 2019-07-24 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
EP3980079A1 (en) 2019-06-10 2022-04-13 ADC Therapeutics SA Combination therapy comprising an anti-cd19 antibody drug conjugate and a pi3k inhibitor or a secondary agent
EP3980078A1 (en) 2019-06-10 2022-04-13 ADC Therapeutics SA Combination therapy comprising an anti-cd25 antibody drug conjugate and a further agent
CN114174303B (zh) 2019-07-22 2024-06-25 印度鲁宾有限公司 作为sting激动剂的大环化合物及其方法和用途
GB201912059D0 (en) 2019-08-22 2019-10-09 Bergenbio As Combaination therapy of a patient subgroup
US20240123081A1 (en) 2019-10-25 2024-04-18 Medimmune, Llc Branched moiety for use in conjugates
CN114761006A (zh) 2019-11-08 2022-07-15 Inserm(法国国家健康医学研究院) 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法
GB201917254D0 (en) 2019-11-27 2020-01-08 Adc Therapeutics Sa Combination therapy
CN114728875A (zh) 2019-12-13 2022-07-08 因思博纳公司 金属盐及其用途
CN111170990B (zh) * 2020-01-16 2021-01-05 广州科锐特生物科技有限公司 一种3-哌啶-2-基-氮杂环丁烷-3-醇衍生物的制备方法
TW202140076A (zh) 2020-01-22 2021-11-01 英商梅迪繆思有限公司 化合物及其軛合物
EP4093439A1 (en) 2020-01-22 2022-11-30 MedImmune Limited Compounds and conjugates thereof
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
GB202004189D0 (en) 2020-03-23 2020-05-06 Bergenbio As Combination therapy
US20230165862A1 (en) 2020-04-10 2023-06-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Cancer therapy using 3,5-disubstituted benzene alkynyl compound and mek inhibitor
IL297027A (en) 2020-04-16 2022-12-01 Regeneron Pharma Diels-Alder compression methods
GB202006072D0 (en) 2020-04-24 2020-06-10 Bergenbio Asa Method of selecting patients for treatment with cmbination therapy
EP3915576A1 (en) 2020-05-28 2021-12-01 Fundació Privada Institut d'Investigació Oncològica de Vall-Hebron Chimeric antigen receptors specific for p95her2 and uses thereof
EP3939999A1 (en) 2020-07-14 2022-01-19 Fundación del Sector Público Estatal Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Interleukin 11 receptor alpha subunit (il11ra) neutralizing antibodies and uses thereof
GB202011993D0 (en) 2020-07-31 2020-09-16 Adc Therapeutics Sa ANTI-IL 13Ra2 antibodies
GB202012161D0 (en) 2020-08-05 2020-09-16 Adc Therapeutics Sa Combination therapy
AU2021326530A1 (en) 2020-08-14 2023-04-20 Guangzhou Lupeng Pharmaceutical Company Ltd. Dosage form compositions comprising an inhibitor of btk and mutants thereof
GB202015226D0 (en) 2020-09-25 2020-11-11 Adc Therapeutics S A Pyrrol obenzodiazepine-antibody conugates and uses thereof
GB202015916D0 (en) 2020-10-07 2020-11-18 Adc Therapeutics Sa Combination therapy
US20230372528A1 (en) 2020-10-16 2023-11-23 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Glycoconjugates
GB202102396D0 (en) 2021-02-19 2021-04-07 Adc Therapeutics Sa Molecular adjuvant
JP2024509269A (ja) 2021-03-09 2024-02-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド 脳がんの治療における使用のためのベルバラフェニブ
JP2024511373A (ja) 2021-03-18 2024-03-13 ノバルティス アーゲー がんのためのバイオマーカーおよびその使用
EP4319749A1 (en) 2021-04-06 2024-02-14 Genentech, Inc. Combination therapy with belvarafenib and cobimetinib or with belvarafenib, cobimetinib, and atezolizumab
GB202107713D0 (en) 2021-05-28 2021-07-14 Medimmune Ltd Combination therapy
GB202107709D0 (en) 2021-05-28 2021-07-14 Adc Therapeutics S A Combination therapy
GB202107706D0 (en) 2021-05-28 2021-07-14 Adc Therapeutics S A Combination therapy
KR102699226B1 (ko) 2021-06-09 2024-08-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 암 치료를 위한 병용요법
MX2023015264A (es) 2021-06-29 2024-01-19 Adc Therapeutics Sa Terapia de combinaicon con conjugados de anticuerpo-farmaco.
WO2023057545A1 (en) 2021-10-06 2023-04-13 Microquin Ltd. Substituted chalcones
EP4426305A1 (en) 2021-11-04 2024-09-11 F. Hoffmann-La Roche AG Novel use of quinazolinone compound for the treatment of cancer
AU2022409717A1 (en) 2021-12-16 2024-05-30 Pags Co., Ltd. Cell penetrating polypeptides (cpps) and their use in human therapy
TW202342018A (zh) 2022-03-04 2023-11-01 美商奇奈特生物製藥公司 Mek激酶抑制劑
WO2023178266A2 (en) * 2022-03-17 2023-09-21 SpringWorks Therapeutics Inc. Fluorinated phenylamino compounds and pharmaceutical compositions
EP4253418A1 (en) 2022-03-29 2023-10-04 Fundació Privada Institut d'Investigació Oncològica de Vall-Hebron Immune cells expressing chimeric antigen receptors and bispecific antibodies and uses thereof
GB202209285D0 (en) 2022-06-24 2022-08-10 Bergenbio Asa Dosage regimen for AXL inhibitor
WO2024033381A1 (en) 2022-08-10 2024-02-15 Vib Vzw Inhibition of tcf4/itf2 in the treatment of cancer
WO2024105144A1 (en) 2022-11-18 2024-05-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinazolinone compound as braf inhibitor for the treatment of advanced solid cancer or metastases
EP4406973A1 (en) 2023-01-27 2024-07-31 Fundació Privada Institut de Recerca de la SIDA-Caixa Antibodies and uses thereof for the treatment of infections caused by enveloped viruses

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999001421A1 (en) * 1997-07-01 1999-01-14 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as mek inhibitors
WO2000042022A1 (en) * 1999-01-13 2000-07-20 Warner-Lambert Company Benzoheterocycles and their use as mek inhibitors
WO2000041505A2 (en) * 1999-01-13 2000-07-20 Warner-Lambert Company Anthranilic acid derivatives
WO2004089876A1 (en) * 2003-04-09 2004-10-21 Smithkline Beecham Corporation Biphenylcarboxylic amide derivatives as p38 kinease inhibitors
WO2004113347A1 (en) * 2003-06-20 2004-12-29 Celltech R & D Limited Thienopyridone derivatives as kinase inhibitors
US20050049276A1 (en) * 2003-07-23 2005-03-03 Warner-Lambert Company, Llc Imidazopyridines and triazolopyridines
WO2005023759A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
WO2005051301A2 (en) * 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
WO2006045514A1 (en) * 2004-10-20 2006-05-04 Applied Research Systems Ars Holding N.V. 3-arylamino pyridine derivatives

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4510139A (en) * 1984-01-06 1985-04-09 Sterling Drug Inc. Substituted aminobenzamides and their use as agents which inhibit lipoxygenase activity
US5155110A (en) 1987-10-27 1992-10-13 Warner-Lambert Company Fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
JPH03192592A (ja) 1989-12-21 1991-08-22 Matsushita Electric Ind Co Ltd 磁気テープ記録再生装置
CA2186947A1 (en) * 1994-04-01 1995-10-12 Kazuo Ueda Oxime derivative and bactericide containing the same as active ingredients
AU6966696A (en) 1995-10-05 1997-04-28 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
US6251943B1 (en) 1997-02-28 2001-06-26 Warner-Lambert Company Method of treating or preventing septic shock by administering a MEK inhibitor
WO1999001426A1 (en) 1997-07-01 1999-01-14 Warner-Lambert Company 4-bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as mek inhibitors
US6974878B2 (en) * 2001-03-21 2005-12-13 Symyx Technologies, Inc. Catalyst ligands, catalytic metal complexes and processes using same
WO2000035435A1 (en) 1998-12-15 2000-06-22 Warner-Lambert Company Use of a mek inhibitor for preventing transplant rejection
AU776788C (en) 1998-12-16 2005-10-27 Warner-Lambert Company Treatment of arthritis with MEK inhibitors
EE200100339A (et) 1998-12-22 2002-10-15 Warner-Lambert Company Kombineeritud kemoteraapia
KR20000047461A (ko) 1998-12-29 2000-07-25 성재갑 트롬빈 억제제
US6696440B1 (en) 1999-01-07 2004-02-24 Warner-Lambert Company Treatment of asthma with MEK inhibitors
WO2000040237A1 (en) 1999-01-07 2000-07-13 Warner-Lambert Company Antiviral method using mek inhibitors
ATE309205T1 (de) 1999-01-13 2005-11-15 Warner Lambert Co Benzenesulfonamid-derivative und ihre verwendung als mek-inhibitoren
US6545030B1 (en) 1999-01-13 2003-04-08 Warner-Lambert Company 1-heterocycle substituted diarylamines
CA2348236A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Stephen Douglas Barrett 4-arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective mek inhibitors
TR200200205T2 (tr) 1999-07-16 2002-06-21 Warner-Lambert Company MEK inhibitörleri kullanılarak kronik ağrının tedavi edilmesi
TR200200204T2 (tr) 1999-07-16 2002-11-21 Warner-Lambert Company MEK inhibitörleri kullanılarak kronik ağrının tedavi edilmesi.
IL147150A0 (en) 1999-07-16 2002-08-14 Warner Lambert Co Method for treating chronic pain using mek inhibitors
AU5786000A (en) 1999-07-16 2001-02-05 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using mek inhibitors
MX226123B (es) 1999-09-17 2005-02-07 Millennium Pharm Inc Benzamidas e inhibidores del factor xa relacionadas.
BR0109188A (pt) 2000-03-15 2003-03-18 Warner Lambert Co Diarilaminas 5-amida substituìdas como inibidores de mex
AR033517A1 (es) 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
EP1301472B1 (en) * 2000-07-19 2014-03-26 Warner-Lambert Company LLC Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids
NZ518726A (en) 2001-05-09 2004-06-25 Warner Lambert Co Method of treating or inhibiting neutrophil chemotaxis by administering a mek inhibitor
DE10141266A1 (de) * 2001-08-21 2003-03-06 Syntec Ges Fuer Chemie Und Tec Elektrolumineszierende Derivate der 2,5-Diamino-terephthalsäure und deren Verwendung in organischen Leuchtdioden
JP2003192592A (ja) 2001-10-17 2003-07-09 Sankyo Co Ltd 医薬組成物
JP2005507411A (ja) 2001-10-31 2005-03-17 ファイザー・プロダクツ・インク 下肢静止不能症候群の治療における、ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
DOP2003000556A (es) 2002-01-23 2003-10-31 Warner Lambert Co Esteres hidroxamato de acido n-(4-fenil-sustituido)-antranilico.
WO2003062191A1 (en) 2002-01-23 2003-07-31 Warner-Lambert Company Llc N-(4-substituted phenyl)-anthranilic acid hydroxamate esters
JP2005526076A (ja) * 2002-03-13 2005-09-02 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ｍｅｋ阻害剤としてのｎ３アルキル化ベンズイミダゾール誘導体
EP3000810B1 (en) * 2002-03-13 2017-07-19 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivative as mek inhibitor
US7235537B2 (en) * 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
AU2003238915B2 (en) 2002-06-11 2008-02-21 Merck & Co., Inc. (halo-benzo carbonyl)heterobicyclic p38 kinase inhibiting agents
GB0214268D0 (en) * 2002-06-20 2002-07-31 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
US20050004186A1 (en) 2002-12-20 2005-01-06 Pfizer Inc MEK inhibiting compounds
US7521447B2 (en) * 2003-03-03 2009-04-21 Array Biopharma Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
JP2005162727A (ja) 2003-03-18 2005-06-23 Sankyo Co Ltd スルファミド誘導体及びその医薬組成物
TW200505834A (en) 2003-03-18 2005-02-16 Sankyo Co Sulfamide derivative and the pharmaceutical composition thereof
WO2005000818A1 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Warner-Lambert Company Llc 5-substituted-4-`(substituted phenyl)!amino!-2-pyridone deviatives for use as mek inhibitors
WO2005007616A1 (en) * 2003-07-23 2005-01-27 Warner-Lambert Company Llc Diphenylamino ketone derivatives as mek inhibitors
DE602004023207D1 (de) * 2003-07-24 2009-10-29 Warner Lambert Co Benzimidazol-derivate als mek-hemmer
US7538120B2 (en) * 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
JP4931419B2 (ja) * 2003-09-19 2012-05-16 中外製薬株式会社 新規４−フェニルアミノ−ベンズアルドオキシム誘導体並びにそのｍｅｋ阻害剤としての使用
US7517994B2 (en) * 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
ES2298840T3 (es) * 2003-12-08 2008-05-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de tiazol.
MY144232A (en) 2004-07-26 2011-08-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 5-substituted-2-phenylamino benzamides as mek inhibitors
AR050084A1 (es) 2004-07-27 2006-09-27 Novartis Ag Derivados de bencimidazolona como inhibidores de hsp90
WO2006061712A2 (en) 2004-12-10 2006-06-15 Pfizer Inc. Use of mek inhibitors in treating abnormal cell growth
US7547782B2 (en) * 2005-09-30 2009-06-16 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
NZ567140A (en) * 2005-10-07 2011-09-30 Exelixis Inc Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases
AU2007284562B2 (en) * 2006-08-16 2013-05-02 Exelixis, Inc. Using PI3K and MEK modulators in treatments of cancer

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999001421A1 (en) * 1997-07-01 1999-01-14 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as mek inhibitors
WO2000042022A1 (en) * 1999-01-13 2000-07-20 Warner-Lambert Company Benzoheterocycles and their use as mek inhibitors
WO2000041505A2 (en) * 1999-01-13 2000-07-20 Warner-Lambert Company Anthranilic acid derivatives
WO2004089876A1 (en) * 2003-04-09 2004-10-21 Smithkline Beecham Corporation Biphenylcarboxylic amide derivatives as p38 kinease inhibitors
WO2004113347A1 (en) * 2003-06-20 2004-12-29 Celltech R & D Limited Thienopyridone derivatives as kinase inhibitors
US20050049276A1 (en) * 2003-07-23 2005-03-03 Warner-Lambert Company, Llc Imidazopyridines and triazolopyridines
WO2005023759A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
WO2005051301A2 (en) * 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
WO2006045514A1 (en) * 2004-10-20 2006-05-04 Applied Research Systems Ars Holding N.V. 3-arylamino pyridine derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2762181C2 (ru) * 2015-06-30 2021-12-16 Экселиксис, Инк. Кристаллическая фумаратная соль (s)-[3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)фенил][3-гидрокси-3-(пиперидин-2-ил)азетидин-1-ил]метанона

Also Published As

Publication number Publication date
GEP20125456B (en) 2012-03-26
LTPA2016016I1 (lt) 2016-06-10
HRP20110498T1 (hr) 2011-08-31
CA2927656C (en) 2019-09-24
PL1934174T3 (pl) 2011-09-30
EA201691142A1 (ru) 2017-02-28
US20200283383A1 (en) 2020-09-10
IL260127B (en) 2022-04-01
IL260127A (en) 2018-07-31
MY162174A (en) 2017-05-31
ES2365070T3 (es) 2011-09-21
EA200801041A1 (ru) 2009-02-27
JP2018058907A (ja) 2018-04-12
FR16C0021I2 (fr) 2017-04-14
KR20130058072A (ko) 2013-06-03
KR101341792B1 (ko) 2013-12-23
NO347091B1 (no) 2023-05-15
CA2622755C (en) 2017-01-31
ATE504565T1 (de) 2011-04-15
IL229136A (en) 2015-11-30
US20090156576A1 (en) 2009-06-18
JP2014111659A (ja) 2014-06-19
FR16C0021I1 (ru) 2016-06-24
WO2007044515A1 (en) 2007-04-19
SI1934174T1 (sl) 2011-08-31
JP2015232045A (ja) 2015-12-24
ZA200802075B (en) 2009-08-26
US11597699B2 (en) 2023-03-07
IL233053A0 (en) 2014-07-31
JP5678019B2 (ja) 2015-02-25
CA2927656A1 (en) 2007-04-19
AU2006302415A1 (en) 2007-04-19
CN109053523B (zh) 2022-03-25
NO20200035A1 (no) 2008-06-17
CA2622755A1 (en) 2007-04-19
US7803839B2 (en) 2010-09-28
US20100249096A1 (en) 2010-09-30
IL189900A0 (en) 2008-08-07
US7915250B2 (en) 2011-03-29
CN104892582B (zh) 2019-09-27
KR20080050601A (ko) 2008-06-09
JP2019089841A (ja) 2019-06-13
NZ567140A (en) 2011-09-30
DE602006021205D1 (de) 2011-05-19
JP2009511490A (ja) 2009-03-19
BRPI0617165B1 (pt) 2023-10-03
CN103524392A (zh) 2014-01-22
US20150141399A1 (en) 2015-05-21
US20190144382A1 (en) 2019-05-16
CY2016015I1 (el) 2016-10-05
HK1119698A1 (en) 2009-03-13
US20200031770A1 (en) 2020-01-30
EA025871B9 (ru) 2017-08-31
CN110668988A (zh) 2020-01-10
US20140275527A1 (en) 2014-09-18
CN103524392B (zh) 2018-06-01
US8362002B2 (en) 2013-01-29
IL189900A (en) 2014-06-30
EA201400111A1 (ru) 2014-09-30
EP1934174A1 (en) 2008-06-25
BRPI0617165A2 (pt) 2015-01-06
US20170166523A9 (en) 2017-06-15
HK1214595A1 (zh) 2016-07-29
CN109053523A (zh) 2018-12-21
US20110263558A1 (en) 2011-10-27
CA3052368A1 (en) 2007-04-19
CY2016015I2 (el) 2016-10-05
CY1111670T1 (el) 2015-10-07
DK1934174T3 (da) 2011-08-01
JP2017101071A (ja) 2017-06-08
JP5129143B2 (ja) 2013-01-23
NO2023022I1 (no) 2023-05-11
JP5856211B2 (ja) 2016-02-09
EA025871B1 (ru) 2017-02-28
CN104892582A (zh) 2015-09-09
PT1934174E (pt) 2011-07-14
IL251185A0 (en) 2017-05-29
NO344876B1 (no) 2020-06-08
LU93078I2 (fr) 2016-07-19
EA032466B1 (ru) 2019-05-31
IL229136A0 (en) 2013-12-31
AU2006302415B2 (en) 2012-09-13
JP2013014601A (ja) 2013-01-24
NO20082088L (no) 2008-06-17
NO2020031I1 (no) 2020-09-04
HUS1600021I1 (hu) 2016-06-28
EP1934174B1 (en) 2011-04-06
NL300809I2 (ru) 2016-10-19
RS51782B (en) 2011-12-31
JP2020189882A (ja) 2020-11-26
LTC1934174I2 (lt) 2018-01-10
CN101365676A (zh) 2009-02-11
CN101365676B (zh) 2013-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019983B1 (ru) Ингибиторы mek и способы их применения
CN111643496A (zh) 使用mek抑制剂的方法
EP2804861B1 (en) Substituted pyrimidine compounds and their use as syk inhibitors
CA3120514A1 (en) Cyclic ureas
EA029842B1 (ru) 2,6-замещенные пуриновые производные и их применение в лечении пролиферативных заболеваний
TW201920153A (zh) 具有環狀構造的化合物
AU2019203638A1 (en) Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases
AU2012261703B2 (en) Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases
AU2013203939B2 (en) Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent